專利名稱：3,3－二苯基丙胺類化合物的新衍生物的穩(wěn)定鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3，3-二苯基丙胺類化合物的新衍生物的以其鹽形式的高純度的、結(jié)晶狀的穩(wěn)定化合物，一種制備這些化合物的方法以及高純度、穩(wěn)定的中間體產(chǎn)物。
從文獻(xiàn)PCT/EP99/0321可知3，3-二苯基丙胺類化合物的新衍生物。
這些化合物對于尿失禁和其它痙攣性疾病的治療而言是有價值的前藥，其克服了現(xiàn)有活性物質(zhì)的缺陷，也就是說生物膜對現(xiàn)有活性物質(zhì)的不充分吸收或這些活性物質(zhì)的不良代謝作用。
此外，這些新的前藥與奧昔布寧(Oxybutynin)和托特羅定(Tolterodin)相比具有提高了的藥物動力學(xué)特征。
在3，3-二苯基丙胺類化合物的這些新衍生物中優(yōu)選的化合物是脂族或芳族羧酸與下面通式A的酯 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基或者未取代或被取代苯基。這些可以存在于其光學(xué)異構(gòu)體中成為消旋混合物或其各個對映異構(gòu)體的形式。
然而，具有式A的結(jié)構(gòu)的化合物在水中具有低溶解度。這對其口服生物利用度構(gòu)成限制。
還有，如式A所示結(jié)構(gòu)的單酯具有分子內(nèi)酯基轉(zhuǎn)移的傾向。
所以，在長時間的儲藏中，由于具有通式A的結(jié)構(gòu)的化合物的含量減少，可以檢測出二酯類化合物和游離二醇增多。
如果式A的化合物(堿性成分)的溶液用酸的溶液在適當(dāng)?shù)娜軇┲刑幚砜梢曰旧系玫酵ㄊ紸的化合物的鹽，但可以證實所得的固體形式的鹽是完全非晶形和/或吸濕性的，并且無法直接從普通溶劑結(jié)晶。這樣的鹽沒有足夠的化學(xué)穩(wěn)定性來經(jīng)受藥物加工成為藥學(xué)活性物質(zhì)。
令人驚奇的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)如果具有通式A的結(jié)構(gòu)的化合物，一旦它們是在特定反應(yīng)方法下制備，用具有通式H-X的生理兼容性無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其具有通式I的鹽時就可以避免上述缺點，其中-X表示酸根。 所以，本發(fā)明解決的問題是提供以其鹽形式的3，3-二苯基丙胺類化合物的新衍生物的高純度、結(jié)晶狀、穩(wěn)定的化合物，這避免了上述缺陷，而且非常適用于藥物制劑中并且可以加工成為藥物制劑。
本發(fā)明解決的另一問題在于提供一種制備其鹽形式的高純度的、結(jié)晶狀的穩(wěn)定化合物，以及高純度的穩(wěn)定中間體產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明解決的最后問題是提供一種制備上述化合物的方法，利用這種方法可以在化學(xué)-或區(qū)域選擇性上獲得該方法的產(chǎn)物以及各個中間體產(chǎn)物的高收率。
上述問題的解決在于提供其鹽的形式的通式I的3，3-二苯基丙胺類化合物的高純度的、結(jié)晶狀、穩(wěn)定化合物，
其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
按照本發(fā)明的設(shè)計，通式I的鹽可以含有下述酸的酸根X-鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙?；拾彼?、根皮酸(phloretinic acid)(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
按照本發(fā)明的另一設(shè)計形式，提供具有通式2的R-構(gòu)型化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選設(shè)計形式，具備其通式2的鹽的形式的化合物可以含有下述酸的酸根X-鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙?；拾彼?、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下面的鹽-R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽，和-R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物。
而且，優(yōu)選的化合物是其中R代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-(1-環(huán)丙基-甲酰基氧基)苯基、4-(1-環(huán)丁基-甲?；趸?-苯基、4-(1-環(huán)己基-甲酰基氧基)-苯基或4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-苯基并且X-代表氯離子。
具體優(yōu)選[(R)-3-(2-{1-[4-(1-環(huán)丙基-甲酰基氧基)-苯基]-甲?；趸鶀-5-羥甲基-苯基)-3-苯基-丙基]-二異丙基-氯化銨、[(R)-3-(2-{1-[4-(1-環(huán)丁基-甲酰基氧基)-苯基]-甲?；趸鶀-5-羥甲基-苯基)-3-苯基-丙基]-二異丙基-氯化銨、[(R)-3-(2-{1-[4-(1-環(huán)己基-甲?；趸?-苯基]-甲?；趸鶀-5-羥甲基-苯基)-3-苯基-丙基]-二異丙基-氯化銨、[(R)-3-(2-{1-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-苯基]-甲?；趸鶀-5-羥甲基-苯基)-3-苯基-丙基]-二異丙基-氯化銨、{(R)-3-[2-(1-環(huán)丙基-甲?；趸?-5-羥甲基-苯基]-3-苯基-丙基}-二異丙基-氯化銨、{(R)-3-[2-(1-環(huán)丁基-甲?；趸?-5-羥甲基-苯基]-3-苯基-丙基}-二異丙基-氯化銨、{(R)-3-[2-(1-環(huán)戊基-甲酰基氧基)-5-羥甲基-苯基]-3-苯基-丙基}-二異丙基-氯化銨和{(R)-3-[2-(1-環(huán)己基-甲?；趸?-5-羥甲基-苯基]-3-苯基-丙基}-二異丙基-氯化銨。
在本發(fā)明的化合物中表達(dá)詞語“烷基”優(yōu)選代表直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烴基。具體優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基。表達(dá)詞語“環(huán)烷基”代表具有3-10個碳原子的環(huán)狀烴基，其還可以含有代替氫原子的適當(dāng)取代基。
表達(dá)詞語“苯基”代表可以被取代或未取代的-C6H5-基。適當(dāng)?shù)娜〈梢允牵?，烷基、烷氧基、鹵素、硝基和胺。表達(dá)詞語“烷氧基”就其烷基組成部分而言具有與上面已經(jīng)說明的“烷基”相同的含義。適當(dāng)?shù)柠u素是氟、氯、溴和碘原子。
本發(fā)明還包括制備具有通式I的本發(fā)明化合物以及有價值的中間體產(chǎn)物的方法。
所述的方法特征在于化學(xué)-和區(qū)域選擇性。
通式I的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代的苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根，其制備方法是a)式III的化合物 用氫化試劑分解形成式V的化合物 然后，
b)由此所得的式V的化合物用還原劑轉(zhuǎn)化，得到式VI的化合物 將其，c)用?；噭┺D(zhuǎn)化，得到式A的化合物 其中R具有上述定義，將其，d)用生理上兼容性的無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化形成式I的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
按照本發(fā)明，為了制備通式I的化合物可以使用鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選方案描述了一種制備通式2的R-構(gòu)型化合物的方法， 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根，該方法包括a)式3的化合物 用氫化試劑分解形成式5的化合物 然后，b)由此所得的式5的化合物用還原劑轉(zhuǎn)化，得到式6的化合物 將其，c)用?；噭┺D(zhuǎn)化，得到式1的化合物 其中R具有上述定義，將其d)用生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化形成式2的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上可兼容無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
為了更加有利地獲得通式2的化合物，按照所述的方法可以使用鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
特別可取地，在結(jié)晶R-(-)-4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸甲酯的基礎(chǔ)上，制得高純度的、結(jié)晶狀中間體產(chǎn)物R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸甲酯，其被還原為R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚，最終以適當(dāng)?shù)姆绞锦；?，而且隨后用生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸在自發(fā)結(jié)晶下轉(zhuǎn)化為各自高純度、結(jié)晶狀、穩(wěn)定鹽。
根據(jù)所用的酰氯，得到通式1的化合物， 其中R代表C1-C6-烷基，特別是異丙基，C3-C10-環(huán)烷基或者未取代或被取代苯基。
為了獲得其鹽形式的本發(fā)明的化合物，經(jīng)過特定中間體階段的特定反應(yīng)過程以及各個可識別的中間體產(chǎn)物是十分重要的。
這可以用反應(yīng)

圖1(參見附圖1)來解釋，其中描述了R-構(gòu)型化合物的轉(zhuǎn)化，但不限于此。
在此3＝R-(-)-4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸-甲酯4＝R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯基]-甲醇5＝R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸-甲酯6＝R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚1＝R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基-異丁酸酯2a＝R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基-異丁酸酯富馬酸氫鹽2b＝R-(+)-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基-異丁酸酯鹽酸鹽水合物按照實施方案中解釋的反應(yīng)過程，預(yù)備階段3制備結(jié)晶狀、純凈形式的(R-(-)-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸-甲酯)。
利用常規(guī)方法，例如BBr3，AlCl3，但優(yōu)選通過氫氣的方式經(jīng)過阮內(nèi)鎳在作為溶劑的甲醇中和室溫(RT)下，預(yù)備階段3分解成為5(R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸甲酯。該化合物生成為高純度、結(jié)晶形式(熔點143.7℃)。
最后，利用適當(dāng)?shù)倪€原劑-例如NaBH4/EtOH-優(yōu)選LiAlH4，在惰性溶劑中低溫下(-78℃至+10℃)5被還原并且得到化合物6(R-(+)-2-3-二異丙基氨基-1-苯基丙基-4-羥甲基苯酚)。得到高純度狀態(tài)的化合物6并且可以從適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯結(jié)晶。該無色、致密粒狀物質(zhì)具有102.3℃的熔點。令人驚奇的是化合物6在現(xiàn)有技術(shù)的情況中被描述為非晶形固體。
現(xiàn)在以非常好的收率和區(qū)域-和化學(xué)選擇性?；衔?，生成酚酯。該反應(yīng)在RT或低溫下與當(dāng)量的酰氯、在堿的存在下、于適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。適用的溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或甲苯。
該反應(yīng)適宜用異丁酰氯作為酰氯并且用三乙胺作為堿在上述溫度下進(jìn)行。隨后得到1(R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯)，具有所述的純度，其與富馬酸在適當(dāng)溶劑中的溶液自發(fā)結(jié)晶，同時開始形成富馬酸氫鹽2a。
這種鹽具有103℃的高熔點，在RT下穩(wěn)定，不吸濕并且不含有代糖晶試劑。它可以根據(jù)需要經(jīng)常重結(jié)晶。
如果用無水鹽酸代替富馬酸-例如作為醚溶液-也可以發(fā)生鹽的形成，并且得到結(jié)晶產(chǎn)物2b(R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基-異丁酸甲酯鹽酸鹽水合物。
在進(jìn)一步重結(jié)晶后，產(chǎn)物2b具有97-106℃的熔點范圍。
最后，通過多種逆反應(yīng)方法、由反應(yīng)圖1的化合物6開始可以特別適宜地獲得產(chǎn)物2b。這樣得到產(chǎn)物2b，無需加入外源酸截取堿，如下所述。
將6(R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚)滴加至異丁酰氯的溶液內(nèi)，在適當(dāng)極性條件下，迅速結(jié)晶出無水產(chǎn)物2b。2b非常吸濕。
如果上述反應(yīng)是在含水溶劑中進(jìn)行，其含有至少一個摩爾當(dāng)量的水，得到穩(wěn)定的和結(jié)晶狀的、含水合物的產(chǎn)物2b，其具有上述熔點特征。
按照本發(fā)明通式1和2的化合物適宜為松散物質(zhì)。
特別優(yōu)選的是可以獲得的通式III、V、VI、3、5、6和7的高純度化合物。
式III的化合物 式V的化合物 式VI的化合物 式3的化合物 式5的化合物 式6的化合物 式7的化合物 [(R)-3-(2-{1-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-苯基]-甲?；趸鶀-5-{1-[4-(2，2-二甲基-丙?；趸?-苯基]-甲?；趸谆鶀-苯基)-3-苯基-丙基]-二異丙基-氯化銨上述化合物III、V、VI、3、5、6和7在各種情況中特別適合用作藥學(xué)有效化合物的制備中的高純度、結(jié)晶、穩(wěn)定中間體產(chǎn)物。
特別優(yōu)選化合物在R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽和R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物的制備中用作中間體產(chǎn)物。
最后，所述的方法可以特別適宜的途徑進(jìn)行，通式6的化合物(參見反應(yīng)圖1)通過用當(dāng)量的丁酰氯、在三乙胺的存在下、在溶劑乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或甲苯中區(qū)域-和化學(xué)選擇性地轉(zhuǎn)化為R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯。
按照本發(fā)明R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯特別適合用富馬酸或鹽酸轉(zhuǎn)化并且形成各自的鹽。
下列實施方式進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
試驗I.通用所有化合物全面用1H和13C NMR-光譜(Bruker DPX 200)定性。在13C-NMR-光譜(50MHz，所述的ppm值)中所述的化學(xué)位移是參比與CDCl3的溶劑共振(77.10ppm)。1H NMR資料(CDCl3，200MHz，ppm)是指內(nèi)標(biāo)四甲基硅氧烷。
薄層層析(DC，給出的Rf)是在5×10cm E.Merck硅膠薄板(60F254上進(jìn)行，并且通過熒光擦抹或通過堿性高錳酸鉀溶液噴涂來顯示染色。
吸收劑體系是(1)正己烷/丙酮/三乙胺(70/20/10，v/v-％)；(2)甲苯/丙酮/甲醇/乙酸(70/5/20/5，v/v-％)。
在589.3nm(鈉D-線)的波長、室溫下用乙醇作為溶劑測量旋光度(儀器Perkin Elmer Polarimeter Type 241)，熔點(以℃計)未校正且在Mettler FP儀上測量，或在Perkin Elmer Model DSC7上通過差示熱分析法(DSC)測量，并且利用“Pyris”評估軟件。
UV/VIS測量是在分光光度計Lambda7型(Perkin-Elmer)上用1cm的層厚度進(jìn)行。所述的比吸附是對于1％溶液而言(A1％1cm)。
IR光譜記錄在Perkin-Elmer FTIR光譜儀系列1610(分辨度4cm-1)上。
氣相色譜質(zhì)譜(GC-MS，m/z值和參比堿離子的相對強(qiáng)度(％))是在Finnigan TSQ 700 Triple質(zhì)譜儀上以陽性(P-CI)或陰性(N-CI)化學(xué)電離測量方式進(jìn)行，同時用甲烷或銨作為反應(yīng)物氣體或經(jīng)過電子轟擊電離。用三甲基甲硅烷基醚-衍生物測定羥基化合物。
偶聯(lián)液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)Waters Integrity系統(tǒng)，ThermabeamMass檢測儀(EI，70eV)，m/z值和相對強(qiáng)度在50-500a.m.u.的數(shù)量范圍內(nèi)給出。
II.實施方式在括號(3)、(4)、(5)、(6)內(nèi)阿拉伯?dāng)?shù)字是指反應(yīng)圖1中的同一命名。
1.R-(-)-4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸甲酯(3)的制備 將R-(-)-4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸鹽酸鹽(2.30kg，4.77mol)在26.4L甲醇和0.25L濃硫酸中的溶液加熱回流16小時。隨后蒸除三分之一的溶劑，冷卻且在攪拌下與5kg冰和2.5L的25％碳酸鈉水溶液混合。沉積物首先用15L二氯甲烷并且再用5L的二氯甲烷提取。純化有機(jī)相且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮直至干燥。得到1.99kg(理論值的90.7％)的深黃色油，純度約為90％(DC，NMR)。
DC(1)0.5813C-NMR(CDCl3)20.55，20.65，36.83，41.84，43.83，51.82，70.12，111.09，122.46，125.28，127.49，128.02，128.35，128.50，129.22，129.49，133.20，136.39，144.51，159.87，167.09.
重結(jié)晶將69.0g油狀粗原料溶于150ml的沸騰甲醇中。在加入15ml蒸餾水后令其冷卻至0℃，由此沉淀出無色結(jié)晶。過濾這些產(chǎn)物，用少量冷甲醇洗滌并真空干燥。收率41.8g(理論值的60.6％)，無色結(jié)晶，熔點89.8℃；[I]D20＝-30.7(c＝1.0，乙醇)。
2.R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯基]-甲醇(4)的制備 將粗原料(3)(28g)溶于230ml純二乙醚中且在攪拌下滴加至1.8g氫化鋰鋁在二乙醚(140ml)中的混懸液內(nèi)。室溫下攪拌18小時后，加入滴狀的4.6ml的水。分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。得到26g(理論值的98.9％)的R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯基]-甲醇(4)，其為無色油。
DC(2)0.32；[I]D20＝+6.3(c＝1.0，ethanol).13C-NMR(CDCl3)20.53，20.61，36.87，41.65，44.14，48.82，65.12，70.09，111.80，125.77，125.97，126.94，127.55，128.08，128.37，128.44，133.27，134.05，134.27，137.21，144.84.
3.R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-苯基-丙基)-4-羥基苯甲酸甲酯(5)的制備 向5g阮內(nèi)鎳(用水洗滌，隨后用甲醇洗滌)在200ml甲醇中的攪拌混懸液中加入10g(21.8mmol)的R-(-)-4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯甲酸甲酯(3)。隨后短時間加熱，為了使所有(3)完全溶解，將裝置置于氫氣氛下。常壓和室溫下攪拌3小時后，薄層層析證實完全轉(zhuǎn)化。沉積物用氮氣漂洗，加入一些活性炭后，過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該甲醇溶液后，殘留6.0g(理論值的75％)R-(-)-3-(3-二異丙基氨基苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(5)，其為無色結(jié)晶的形式，同時純度為99.6％(HPLC)。
熔點143.7℃；DSC 144.7℃[I]D20＝-26.6(c＝0.93，乙醇)13C-NMR(CDCl3)18.74，19.21，19.62，33.12，39.68，42.36，48.64，51.42，117.99，120.32，126.23，127.81，128.85，129.39，130.26，132.21，144.06，162.43，167.35.
4.R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯酚(6)的制備
a)從中間體階段(4)，R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯基]-甲醇，開始將R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-苯基]-甲醇(19.7g，45.7mmol)溶于220ml甲醇和阮內(nèi)鎳(5g)中。裝置用氫氣漂洗并且室溫下攪拌沉積物2天。隨后再加入5g的阮內(nèi)鎳，室溫下在氫氣氛下繼續(xù)攪拌2天，隨后過濾出催化劑并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將油狀、淺黃色殘余物溶于100ml的二乙醚，用100ml水/次洗滌2次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。得到奶油色、非晶形的14.1g(理論值的90.4％)R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚。重結(jié)晶參見c)。
b)從中間體階段(5)，R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸甲酯，開始將370mg(1.0mmol)的R-(-)-3-(3-二異丙基氨基-苯基-丙基)-4-羥基-苯甲酸甲酯在20ml無水四氫呋喃中的溶液緩慢且在室溫下滴加至干燥四氫呋喃(10ml)與1M氫化鋰鋁的四氫呋喃(3ml)溶液的攪拌混合物中(氮氣保護(hù)氣氛下)。滴加飽和碳酸鈉溶液分解過量的氫化物。隨后分離有機(jī)相，其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥并隨后高真空干燥。得到274mg(理論值的74％)淺黃色油，其緩慢固化為非晶形物塊。
c)重結(jié)晶將粗產(chǎn)物6(1.0g)溶于乙酸乙酯且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上再次濃縮。以這種方式從外源溶劑(乙醚或四氫呋喃，參見上文)釋放的二醇，在略微加熱下向其中加入1.5ml的乙酸乙酯。持續(xù)攪拌直至得到澄清溶液，隨后冷卻至室溫并加入少量晶種。這晶種是通過HPLC純化原料6，收集主要餾分，濃縮且在高真空下干燥殘余物數(shù)小時得到的。一旦澄清的結(jié)晶作用確實開始，將其置于-10℃下。在冷的和干燥的真空下抽濾出結(jié)晶。得到無色結(jié)晶，收率為84％。
熔點102.3℃DC(1)0.57D20＝+21.3(c＝1.0，乙醇)13C-NMR(CDCl3)19.58，19.96，33.30，39.52，42.10，48.00，65.40，118.58，126.31，126.57，127.16，127.54，128.57，132.63，132.83，144.55，155.52.
5.R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚異丁酸酯(1)的制備 將R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚(6)(65.0g，190.3mmol)和三乙胺(20.4g，201.7mmol)在750ml二氯甲烷中的溶液在攪拌和冷卻下加入存在于250ml二氯甲烷中的異丁酰氯(23.4g，201.7mmol)溶液。隨后在0℃下繼續(xù)進(jìn)行攪拌15分鐘，再在室溫下進(jìn)行30分鐘，進(jìn)而依次用水(250ml)和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)相且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。得到酯R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯，其為無色、粘性油；收率77.1g(理論值的98.4％)。
DC(1)0.26；[I]D20＝+2.7(c＝1.0，乙醇)13C-NMR(CDCl3)19.01，19.95，20.59，21.12，34.28，36.89，41.88，42.32，43.90，48.78，64.68，122.57，125.59，126.16，126.86，127.96，128.54，136.88，138.82，143.92，147.90，175.96.
6.R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基-苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽 向41.87g(102mmol)R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯在90ml 2-丁醇中的溶液加入富馬酸(11.81g，102mmol)，同時加熱。酸溶解之后，攪拌下緩慢加入環(huán)己烷(20-30ml)直至渾濁開始。首先將無色、均勻沉積物在室溫下放置18小時，隨后在0℃下放置數(shù)小時。抽濾出沉淀的無色結(jié)晶，用少量的環(huán)己烷/2-丁酮(90∶10，v/v-％)并且真空中30℃干燥。得到無色薄片形式的44.6g(理論值的83.1％)的R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基-苯基異丁酸酯的富馬酸氫鹽。
熔點98.8℃，從相同的溶劑混合物中再次重結(jié)晶，得到熔點為103℃的產(chǎn)物。D20＝+6.0(c＝1.0，乙醇)元素分析C30H41NO7(分子量527.66)計算值C68.29％，H7.83％，N2.6 5％，O21.2％；實測值C68.29％，H7.9 0％，N2.7 2％，O21.0％。
UV/VIS at ∑ in nm(A1％1cm)191(1306)，193(1305)，200(1143)，220(456).
IR3380，2978，2939，2878，2692，2514，1756，1702，1680，1618，1496，1468，1226，1040，1019，806，1H-NMR(CDCl3)1.198，1.285，1.287(CH3)；2.541(CHC＝O)；3.589(NCH)；4.585(CH2OH)；6.832(＝CH，富馬酸鹽)；6.84-7.62(苯基，＝CH).
13C-NMR(CDCl3)17.79，18.95，19.16(CH3)；31.63(CHCH2)；34.09(CH-C＝O)；41.87(CHCH2)；45.83(NCH2)；54.29(NCH)；63.78(OCH2)；122.23，126.48，126.77，127.56，140.46，140.52，142.35，147.54(Aryl CH)；135.54(＝CH，富馬酸鹽)；170.48(C＝O，富馬酸鹽)；175.62(i-Pr-C＝O).
MS在直接入口中，m/z(％)411(1)，396(9)，380(1)，223(2)，165(2)，114(100)，98(4)，91(3)，84(3)，72(10)，56(7).
7.R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基-苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物的制備 將R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基-苯基異丁酸酯(8.54g，25.0mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在0℃緩慢滴加至存在于100ml二氯甲烷中的異丁酰氯(2.66g，25.0mmol)攪拌溶液內(nèi)。1小時后，撤去冷卻并且繼續(xù)進(jìn)行攪拌1小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空中除去揮發(fā)性組分后，殘留下無色、非晶形固體泡沫。將該殘余物溶于丙酮(17ml)，加入0.45-0.50g的水和二乙醚(約20-25ml)直至確實開始渾濁。用超聲短暫處理后，自發(fā)開始結(jié)晶并在攪拌下緩慢加入附加80ml的二乙醚。抽出沉淀的無色結(jié)晶并在真空中經(jīng)五氧化磷干燥過夜。得到10.5g(理論值的93.7％)無色結(jié)晶R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基-苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物，純度為97.0％(HPLC).熔點97.1℃[I]D20＝+4.3(c＝1.03，乙醇)13C-NMR(CDCl3)16.94，17.35，18.24，18.40，18.87，19.05，31.20，33.99，41.64，45.41，54.18，54.42，63.83，122.25，126.50，126.70，126.96，127.34，128.60，133.80，140.55，142.17，147.68，175.79.8.酚酯 制備酚單酯類化合物的通用操作說明在0℃和攪拌下，向120.3mg(0.352mmol)R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯酚(6)在5ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)滴加存在于2ml二氯甲烷中的酰氯(0.352mmol)溶液。隨后加入三乙胺-二氯甲烷(49.1μl/0.353mmol-2ml)。室溫下18小時后，薄層層析顯示轉(zhuǎn)化作用達(dá)到完全。沉積物連續(xù)用5ml水、0.1N含水鹽酸、5ml的5％碳酸氫鈉水溶液、5ml水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且隨后過濾濃縮至干。此后在高真空中干燥直至重量恒定。
下列化合物，通過舉例的方式，利用這種方法制備。
R＝CH2CH(CH3)2R-(+)-3-甲基丁酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯無色油，收率為70％且純度＞95％(NMR)。
13C-NMR(CDCl3)20.45，20.59，22.54，25.70，36，74，42.18，43.27，43.96，48.90，64.67，122.66，125.60，126.20，126.79，127.95，128.37，136.83，138.86，143.83，147.82，171.37.DC(1)0.76.
R＝CH2C(CH3)3R-(+)-3，3-二甲基丁酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，游離堿無色油，收率為69.7％且純度＞95％(NMR)。
13C-NMR(CDCl3)20.40，20.53，29.73，30.99，36.62，42.17，44.01，47.60，49.01，64.65，122.64，125.60，126.20，126.80，127.96，128.36，136.85，138.90，143.80，147.82，170.55.DC(1)0.75.
R＝(CH3)3CR-(+)-3-新戊酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點165-6℃。
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)16.52，16.68，17.98，18.11，26.87，31.46，41.71，45.33，53.89，53.98，62.65，122.61，122.97，125.94，126.09，126.57，126.75，127.87，128.58，131.80，134.94，141.02，142.69，147.17，155.32，163.92，176.21.
R＝環(huán)-C3H5R-(+)-環(huán)丙烷甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色，蠟狀物質(zhì)。
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)173.02，172.49，172.37，153.10，147.12，142.72，142.03，140.78，136.60，134.79，134.35，129.55，129.13，128.80，128.67，127.87，126.96，126.74，125.94，125.84，124.37，123.71，122.80，62.64，53.92，45.34，41.65，31.44，18.05，16.66，12.84，9.58，9.28，8.49，7.89.
R＝環(huán)-C4H7R-(+)-環(huán)丁烷甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色，蠟狀物質(zhì)。
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)173.53，147.12，142.81，140.74，134.77，128.65，127.81，126.74，125.99，125.87，122.75，62.63，53.92，45.34，41.42，37.38，31.54，25.04，24.92，18.03，16.68，16.61.
R＝環(huán)-C5H9R-(+)-環(huán)戊烷甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色，蠟狀物質(zhì)。
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)174.80，147.22，142.86，140.76，134.72，128.66，127.80，126.73，126.04，125.88，122.71，62.62，53.94，45.37，43.24，41.39，31.54，29.78，29.59，25.64，25.59，18.07，16.64.
R＝環(huán)-C6H11R-(+)-環(huán)己烷甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色，蠟狀物質(zhì)。
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)174.08，147.15，142.85，140.77，134.78，128.66，127.77，126.74，126.06，125.87，122.69，62.61，53.91，45.36，42.26，41.24，31.53，28.74，28.62，25.48，25.04，24.98，18.05，16.67，16.60.
R＝4-(C2H5CO2)-C6H4R-(+)-4-乙基羰氧基-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點195-8℃。
1H-NMR(DMSO-d6)9.87(s，1H可以被D2O取代NH)，8.19-8.12(m，2H，苯基-H)，7.55(d，J＝1.0Hz，1H，苯基-H3)，7.41-7.13(m，9H，苯基-H)，5.28(brs，1H可以被D2O取代OH)，4.53(s，2H，CH2)，4.23(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.61-3.50(m，2H，2×CH(CH3)2)，2.97-2.74(m，2H，CH2)，2.67(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，2.56-2.43(m，2H，CH2)，1.23-1.13(m，15H，2×CH(CH3)2，CH3).
R＝4-(異-C3H7CO2)-C6H4R-(+)-4-(異丙基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點202-4℃。
1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H可以被D2O取代NH)，8.19-8.12(m，2H，苯基-H)，7.55(d，J＝1.4Hz，1H，Phenyl-H3)，7.42-7.14(m，9H，苯基-H)，5.27(brs，1H can可以被D2O取代OH)，4.53(s，2H，CH2)，4.23(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.61-3.50(m，2H，2×CH(CH3)2)，2.99-2.78(m，3H，CH2，CH(CH3)2)，2.54-2.47(m，2H，CH2)，1.29-1.13(m，18H，3×CH(CH3)2).
R＝4-(叔-C4H9CO2)-C6H4R-(+)-4-(叔丁基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，游離堿無色油。
1H-NMR(DMSO-d6)8.19-8.12(m，2H，苯基-H)，7.45-7.33(m，3H，苯基-H)，7.25-7.09(m，7H，苯基-H)，5.20(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H，CH2)，4.20(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，2.95-2.80(m，2H，2×CH(CH3)2)，2.38-2.25(m，2H，CH2)，2.09-2.03(m，2H，CH2)，1.33(s，9H，(CH3)3)，0.82-0.76(m，12H，2×CH(CH3)2).
鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點165-6℃。
1H-NMR(CDCl3)8.22-8.16(m，2H，苯基-H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H，苯基-H)，7.27-7.02(m，9H，苯基-H)，4.83-4.60(′m′，2H，CH2)，4.01-3.94(m，1H，CH)，3.66-3.54(m，2H)，3.18-2.80(m，3H)，2.53-2.44(m，1H)(2×CH2，2×CH(CH3)2)，1.43-1.25(m，21H，(CH3)3，2×CH(CH3)2).
R＝4-(環(huán)-C3H5CO2)-C6H4R-(+)-4-(環(huán)丙基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點208-213℃1H-NMR(DMSO-d6)9.04(s，1H can be substituted with D2O，NH)， 8.15-8.09(m，2H，苯基-H)，7.53(′d′，1H，苯基-H3)，7.42-7.13(m，9H，苯基-H)，5.25(brs，1H可以被D2O取代，OH)，4.52(s，2H，CH2)，4.23(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.62-3.53(m，2H，2×CH(CH3)2)，3.05-2.70(m，2H，CH2)，2.51-2.37(m，2H，CH2)，2.01-1.89(m，1H，環(huán)丙基 -CH)，1.20-1.05(m，16H，2×CH(CH3)2，2×環(huán)丙基 -CH2).
13C-NMR(DMSO-d6＝39.7ppm)172.71，163.93，154.92，147.16，142.69，141.03，134.97，131.76，128.60，127.86，126.76，126.56，126.06，125.94，122.95，122.65，62.65，54.00，53.89，45.33，41.63，31.49，18.10，17.98，16.69，16.51，12.86，9.52.R＝4-(環(huán)-C4H7CO2)-C6H4R-(+)-4-(環(huán)丁基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點201-6℃1H-NMR(DMSO-d6)9.50(s，1H 可以被D2O取代NH)，8.17-8.12(m，2H，苯基-H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H，苯基-H3)，7.42-7.14(m，9H，苯基-H)，5.25(br s，1H可以被D2O取代，OH)，4.52(s，2H，CH2)，4.23(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.62-3.47(m，3H，環(huán)丁基 -CH)，2×CH(CH3)2)，3.00-2.70(m，2H，CH2)，2.51-2.26(m，6H，CH2，2×環(huán)丁基-CH2)，2.10-1.85(m，2H，環(huán)丁基 -CH2)，1.22-1.12(m，12H，2×CH(CH3)2).
R＝4-(環(huán)-C6H11CO2)-C6H4R-(+)-4-(環(huán)己基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-羥甲基苯基-酯，鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點212-217℃1H-NMR(DMSO-d6)9.34(s，1H，可以被D2O取代NH)，8.16-8.12(m，2H，苯基-H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H，苯基 -H3)，7.39-7.14(m，9H，苯基 -H)，5.26(′t′，1H，can可以被D2O取代，OH)，4.53(d，J＝4.2Hz，2H，CH2)，4.22(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.62-3.48(m，2H，2×CH(CH3)2)，3.00-2.60(m，3H，環(huán)己基-CH)，CH2)，2.51-2.40(m，2H，CH2)，2.07-1.98(m，2H，環(huán)己基-CH2)，1.80-1.11(m，20H，4×環(huán)己基-CH2)，2×CH(CH3)2)9.相似的二酯類化合物 制備相似二酯的通用操作說明在0℃和攪拌下，向7.30g(21.4mmol)R-(+)-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基苯酚(6)在100mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)滴加存在于50mL二氯甲烷中的酰氯(49.2mmol)的溶液。隨后加入三乙胺-二氯甲烷(6.86ml/49.2mmol-50ml)。室溫下1-3小時后，薄層層析顯示轉(zhuǎn)化達(dá)到完全。沉積物分別連續(xù)用100ml水、0.1N含水鹽酸、5ml的5％碳酸氫鈉水溶液、5ml水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且隨后過濾濃縮至干。此后在高真空中干燥直至重量恒定。
下列化合物，通過舉例的方式，利用這種方法制備。
R＝甲基R-(-)-乙酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-乙酰氧基甲基-苯基-酯，游離堿淺黃色油，純度(HPLC)95.2％。
13C-NMR(CDCl3)20.36，20.69，20.94，20.99，36.41，42.27，43.69，48.79，65.89，122.89，126.28，127.17，127.92，128.36，133.69，136.95，143.61，148.46，168.97，170.76.LC-MS425(15％，M+)，410(97％)，382(4％)，308(3％)，266(7％)，223(27％)，195(13％)，165(8％)，114(100％).[α]D20＝-33.1(c＝1，CH3CN).DC(1)0.79.
R＝環(huán)己基R-(+)-環(huán)己烷甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-環(huán)己基羰氧基甲基-苯基-酯淺黃色油，純度(NMR)＞95％13C-NMR(CDCl3)20.30，25.17，25.58，25.73，28.97，29.12，41.70，43.15，44.03，48.64，65.37，122.67，125.88，126.24，127.06，127.31，127.90，128.37，134，03，136.85，143.55，148.33，174.20，175.72.DC(1)0.96.
R＝異丙基R-(+)-異丁酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-異丁酰氧基甲基-苯基-酯游離堿淺黃色油，純度(HPLC)95.6％
13C-NMR(CDCl3)18.96，19.08，20.59，33.98，34.20，36.86，41.72，43.72，48.72，65.58，122.65，126.19，126.73，127.91，128.11，128.36，133.91，136.96，143.81，148.41，175.15，176.77.DC(1)0.74.
富馬酸氫鹽無色漿，HPLC純度94.4％13C-NMR(CDCl3)17.89，18.07，18.94，18.97，19.07，31.22，33.93，34.13，41.78，45.62，53.93，65.33，122.93，126.82，127.45，127.53，127.91，128.75，134.74，135.29，135.42，142.04，148.44，170.24，175.71，176.79.
R＝4-(叔-C4H9CO2)-C6H4R-4-(叔丁基羰氧基)-苯甲酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-(4-叔丁基羰氧基甲基-苯甲酸)-苯基-酯鹽酸鹽無色結(jié)晶，熔點105-7℃13C-NMR(DMSO-d6)16.49，16.71，17.97，18.06，26.84，31.36，38.45，41.70，45.24，53.79，53.96，55.09，66.11，122.47，122.62，123.59，126.42，126.83，127.21，127.70，127.88，128.02，128.62，131.17，131.86，134.48，135.64，142.52，148.35，154.86，155.39，163.80，165.09，176.14，176.19.10.混合二酯類化合物 R’不等同于R”
制備混合二酯的通用操作說明在0℃和攪拌下，向5.30mmol通式A的酚單酯在40mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)滴加存在于15mL二氯甲烷中的酰氯(5.83mmol)的溶液。隨后加入三乙胺-二氯甲烷(0.589g/5.82mmol-15ml)。室溫下18小時后，薄層層析顯示轉(zhuǎn)化達(dá)到完全。沉積物分別連續(xù)用50ml水、0.1N含水鹽酸、5ml的5％碳酸氫鈉水溶液、5ml水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且隨后過濾濃縮至干。此后在高真空中干燥直至重量恒定。
下列化合物，通過舉例的方式，利用這種方法制備。
R’＝CH(CH3)2R”＝CH3R-(+)-異丁酸-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-乙酰氧基甲基-苯基-酯無色油。
DC(1)0.5613C-NMR(CDCl3)19.12，20.65，21.05，34.24，37.02，41.79，43.79，48.72，65.98，122.75，125.98，126.22，127.94，128.39，128.84，133.55，137.04，143.84，148.58，170.84，175.18.鹽酸鹽無色結(jié)晶13C-NMR(CDCl3)16.89，17.04，18.31，18.92，20.95，31.49，34.07，41，64，46.17，54.55，65.49，122.91，126.61，126.93，127.48，127.83，128.74，134.50，134.88，141.61，148.44，170.67，175.63.[α]D20＝+14.6(c＝1，CHCl3).
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X-在各種情況中是下列酸的酸酯鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙?；拾彼?、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
3.權(quán)利要求1和2所述的化合物，其特征在于它們具有通式2， 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于X-在各種情況中是下列酸的酸酯鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲酰基-甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
5.權(quán)利要求3和4所述的化合物，其特征在于它們是R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽，R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物。
6.權(quán)利要求3和4所述的化合物，其特征在于R代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-(1-環(huán)丙基-甲酰氧基)-苯基、4-(1-環(huán)丁基-甲酰氧基)-苯基、4-(1-環(huán)己基-甲酰氧基)-苯基或4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基，并且X-代表氯離子。
7.權(quán)利要求1-6的化合物，其是松散物質(zhì)的形式。
8.制備通式I的化合物的方法， 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根，其特征在于a)式III的化合物 用氫化試劑分解形成式V的化合物 然后，b)由此所得的式V的化合物用還原劑轉(zhuǎn)化，從而得到式VI的化合物 將其c)用?；噭┺D(zhuǎn)化，得到式A的化合物 其中R具有上述定義，將其d)用生理上兼容性的無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化形成式I的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于制備通式I的化合物使用鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
10.制備通式2的化合物的方法， 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根，其特征在于a)式3的化合物 用氫化試劑分解形成式5的化合物 然后，b)由此所得的式5的化合物用還原劑轉(zhuǎn)化，從而得到式6的化合物 將其c)用?；噭┺D(zhuǎn)化，得到式1的化合物 其中R具有上述定義，將其d)用生理上兼容性的無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化形成式2的化合物 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基，并且X-是生理上兼容性無機(jī)或有機(jī)酸的酸根。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于制備通式2的化合物使用鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天門冬氨酸、L-(+)-抗壞血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、沒食子酸、馬尿酸(N-苯甲?；?甘氨酸)、醋尿酸(N-乙?；拾彼?、根皮酸(3-(4-羥基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。
12.權(quán)利要求8-11所述的方法，其特征在于作為氫化試劑的是阮內(nèi)鎳/H2，其存在于甲醇中，甲醇優(yōu)選用作溶劑。
13.權(quán)利要求8-11所述的方法，其特征在于作為還原劑，使用NaBH4/EtOH，優(yōu)選LiAlH4/THF。
14.權(quán)利要求8-11所述的方法，其特征在于作為?；噭?，采用異丁酰氯，作為堿，采用三乙胺。
15.權(quán)利要求10-14所述的方法，其特征在于通式6的化合物用當(dāng)量異丁酰氯，在三乙胺的存在下，使用一種選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或甲苯的溶劑，區(qū)域-和化學(xué)選擇性地轉(zhuǎn)化為R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯。
16.權(quán)利要求10-15的方法，其特征在于R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯與富馬酸或鹽酸轉(zhuǎn)化形成各自的鹽。
17.權(quán)利要求10-13所述制備R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物的方法，其特征在于R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基甲基苯酚(6)的酚酯化作用是在不加入外源堿下進(jìn)行，其中將(6)的溶液滴加至異丁酰氯的溶液中，其含有至少1摩爾當(dāng)量的水，從而直接得到相應(yīng)的穩(wěn)定、含水合物鹽酸鹽。
18.式III的化合物
19.式V的化合物
20.式VI的化合物
21.權(quán)利要求18-20的化合物在藥學(xué)有效化合物的制備中作為高純度、結(jié)晶狀、穩(wěn)定中間體產(chǎn)物的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求18-20所述的化合物在通式A的酚單酯的制備中作為中間體產(chǎn)物的應(yīng)用， 其中R表示C1-C6-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、被取代或未取代苯基。
23.式3的化合物
24.式5的化合物
25.式6的化合物
26.式7的化合物
27.權(quán)利要求23-26所述的化合物在藥學(xué)有效化合物的制備中作為高純度、結(jié)晶狀、穩(wěn)定中間體產(chǎn)物的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求23-26所述的化合物在通式1的酚單酯的制備中作為中間體產(chǎn)物的應(yīng)用，
29.權(quán)利要求23-26所述的化合物在通式2的酚單酯的鹽的制備中作為中間體產(chǎn)物的應(yīng)用，其中R具有權(quán)利要求3所述的相同含義。
30.權(quán)利要求23-26所述的化合物在R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽和R-(+)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物的制備中作為中間體產(chǎn)物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及3,3－二苯基丙胺類化合物的新衍生物以其鹽形式的高純度、結(jié)晶狀、穩(wěn)定化合物,一種制備方法和高純度、穩(wěn)定中間體產(chǎn)物。所述的方法具體特征在于區(qū)域－和化學(xué)選擇性和高收率。提供了3,3－二苯基丙胺類化合物的酚單酯的鹽,其特別適用于藥物制劑中。優(yōu)選的化合物是R－(+)－2－(3－二異丙基氨基－1－苯基丙基)－4－羥甲基苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽和R－(+)－2－(3－二異丙基氨基－1－苯基丙基)－4－羥甲基苯基異丁酸酯鹽酸鹽水合物。此外,提供獲得上述鹽所必需的穩(wěn)定、結(jié)晶狀中間體產(chǎn)物。優(yōu)選的中間體產(chǎn)物是R－(－)－3－(3－二異丙基氨基－1－苯基丙基)－4－羥基苯甲酸甲酯。
文檔編號C07C219/28GK1390194SQ00815705
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月16日
發(fā)明者C·麥斯 申請人:舒瓦爾茲醫(yī)藥股份公司