專利名稱：因子Xa的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，所述化合物是分離的或者當(dāng)被裝配在凝血酶原酶復(fù)合物中時的因子Xa的有效和高選擇性的抑制劑。這些化合物表現(xiàn)出對因子Xa而不是其它凝血蛋白酶(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或血纖維蛋白溶解級聯(lián)(例如纖溶酶原激活物，纖溶酶)的選擇性。另一方面，本發(fā)明涉及新的含單脒基的化合物，它們的藥物學(xué)上可接受的鹽，及其藥物學(xué)上可接受的組合物，它們在哺乳動物中用作有效和特異性的凝血抑制劑。在另一方面，本發(fā)明涉及用于哺乳動物中以凝血疾病為特征的疾病狀態(tài)的使用這些抑制劑作為治療劑的方法。
背景技術(shù)：
止血、出血的控制通過外科方法進行，或者通過血管收縮和凝血的生理血性質(zhì)而進行。本發(fā)明特別地涉及凝血和方法，所述方法有助于在損傷、炎癥、疾病、先天缺陷、機能障礙或其它破壞后保持哺乳動物循環(huán)的完整性。雖然血小板和凝血都與血栓形成有關(guān)，但凝血級聯(lián)的某些成分主要負(fù)責(zé)在血小板聚集和血纖蛋白沉積中涉及的過程的擴增或加速。
凝血酶是凝血級聯(lián)和止血中的關(guān)鍵酶。凝血酶通過其催化血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白的能力和通過其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。直接或間接抑制凝血酶活性已經(jīng)成為近來各種抗凝策略的焦點，如Claeson，G.，"Synthetic Peptides and Peptidomimetics asSubstrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the BloodCoagulation system(合成肽和肽類似物作為凝血酶與凝血系統(tǒng)中的其它蛋白酶的底物和抑制劑)"，Blood Coag.Fibrinol.5，411-436(1994)所綜述的。目前在臨床中使用的幾類抗凝劑直接或間接影響凝血酶(即肝素、低分子量肝素、肝素樣化合物和香豆素)。
凝血酶原酶復(fù)合物，包括因子Xa(一種絲氨酸蛋白酶，其因子X前體的活化形式，且為鈣離子結(jié)合、含γ羧谷氨?；?Gla)的、維生素K依賴性凝血糖蛋白族的一員)，將酶原凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性促凝劑凝血酶。與作用于各種蛋白質(zhì)底物和特異性受體的凝血酶不同，因子Xa似乎具有單一的生理學(xué)底物，即凝血酶原。由于一分子的因子Xa能產(chǎn)生高達(dá)138分子的凝血酶分子(Elodi等，Thromb.Res.15，617-619(1979))，直接抑制因子Xa作為間接抑制凝血酶形成的方法可能是一種有效的抗凝策略。因此，已經(jīng)提出選擇性地抑制因子Xa的化合物可以用作體外診斷試劑，或者用于某種血栓形成疾病的治療給藥，參見例如WO94/13693。
已經(jīng)報道來自血液寄生生物的多肽，它們是因子Xa的高效和特異性的抑制劑。美國專利4,588,587描述了墨西哥水蛭Haementeria officinalis的唾液中的抗凝活性。Nutt，E.等，"The Amino Acid Sequence ofAntistasin，a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated InternalStructure(Antistasin，一種因子Xa的有效的抑制劑的氨基酸序列顯示重復(fù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu))"，J.Biol.Chem.，263，10162-10167(1988)證明這種唾液的基本成分是多肽因子Xa抑制劑，antistasin(ATS)。Waxman，L.，等，"Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood CoagulationFactor Xa(蜱抗凝肽(TAP)是凝血因子Xa的一種新的抑制劑)"，Science，248，593-596(1990)報道，已從軟蜱Ornithidoros moubata的全體提取物中分離出因子Xa的另一種有效而高特異性的抑制劑，稱為蜱抗凝肽(TAP)。
也已經(jīng)報道了不是大肽型抑制劑的因子Xa抑制化合物，包括Tidwell，R.R.等，"Strategies for Anticoagulation With Synthetic ProteaseInhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors(采用合成蛋白酶抑制劑Xa抑制劑而非凝血酶抑制劑的抗凝策略)"，Thromb.Res.，19，339-349(1980)；Turner，A.D.等，"p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of FactorIXa and Xa and Thrombin(p-脒基酯作為因子IXa和Xa以及凝血酶的不可逆抑制劑)"，Biochemistry，25，4929-4935(1986)；Hitomi，Y.等，"InhibitoryEffect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on the CoagulationSystem(新的合成蛋白酶抑制劑(FUT-175)對血凝系統(tǒng)的抑制作用)"，Haemostasis，15，164-168(1985)；Sturzebecher，J.等，"Synthetic Inhibitorsof Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of Their AnticoagulantEfficiency(牛因子Xa和凝血酶的合成抑制劑，它們的抗凝效果比較)"，Thromb.Res.，54，245-252(1989)；Kam，C.M.等，"Mechanism BasedIsocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine ProteasesNew Anticoagulants(基于機理的胰蛋白酶和凝血絲氨酸蛋白酶的異香豆素抑制劑新的凝血劑)"，Biochemistry，27，2547-2557(1988)；Hauptmann，J.等，"Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects ofSynthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors(合成凝血酶和因子Xa抑制劑的抗凝血和抗血栓形成作用的比較)"，Thromb.Haemost.，63，220-223(1990)，等等。
其它人已經(jīng)報道了小分子有機化合物的因子Xa抑制劑，如具有脒基取代基的含氮雜環(huán)化合物，其中這些化合物的兩個官能團可以結(jié)合于因子Xa的兩個活性部位上。例如，WO 98/28269描述了具有末端C(＝NH)-NH2基團的吡唑化合物；WO 97/21437描述了被堿性基取代的苯并咪唑化合物，所述堿性基通過直鏈或支鏈亞烷基、-C(＝O)或-S(＝O)2橋基連接到萘基上；WO 99/10316描述了具有4-苯基-N-烷基脒基-哌啶基和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基團通過酰胺基亞烷基氨基橋而連接到3-脒基苯基上；而EP 798295描述了具有4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基團通過取代或未取代的氨磺?；蝓０窐蚧B接到脒基萘基基團上。
需要用于調(diào)節(jié)止血，和用于預(yù)防和治療血栓形成以及其它由凝血酶在脈管系統(tǒng)中誘導(dǎo)的病理過程如再狹窄和炎癥的有效治療劑。具體而言，仍需要選擇性地抑制因子Xa或其前體的化合物。需要具有不同于先前發(fā)現(xiàn)的化合物的橋基和官能團的組合的化合物，特別是選擇性地或優(yōu)先地結(jié)合于因子Xa的化合物。期望比結(jié)合于凝血酶更高程度地結(jié)合于因子Xa的化合物，特別是具有良好生物利用度和/或其他藥理學(xué)上所希望的性質(zhì)的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抑制因子Xa的新化合物，它們的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，及其藥物學(xué)上可接受的組合物，它們具有特定的生理學(xué)性質(zhì)并在哺乳動物中用作有效和特定凝血抑制劑。另一方面，本發(fā)明涉及用于哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的或具有凝血疾病的疾病狀態(tài)的使用這些抑制劑作為診斷劑或作為治療劑的方法，如用于治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠脈或腦血管綜合征，任何在靜脈系統(tǒng)中發(fā)生的血栓形成綜合征，任何凝血病，和任何與體外循環(huán)或器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，以及用于抑制生物樣品凝固。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及新的化合物，所述化合物是分離的或當(dāng)裝配在凝血原酶原復(fù)合物時的因子Xa的有效和高選擇性的抑制劑。這些化合物表現(xiàn)出對因子Xa而不是對凝血級聯(lián)的其它蛋白酶(例如凝血酶等)或血纖維蛋白溶解級聯(lián)的其他蛋白酶選擇性，并用作診斷劑和抗血栓形成劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含5元雜環(huán)結(jié)構(gòu)或者包括該5元雜環(huán)的二環(huán)環(huán)系的化合物，所述雜環(huán)結(jié)構(gòu)具有1-4個選自于N、O和S的雜原子，而且該二環(huán)環(huán)系可具有1-4個選自于N、O和S的雜原子，化合物整體具有基本上中性的pH。優(yōu)選的是，pH為約5-8，更優(yōu)選為約6-7.5，并最優(yōu)選為約7.0。根據(jù)本發(fā)明的化合物相對于凝血級聯(lián)的其他蛋白酶(如凝血酶等)或者纖維蛋白溶解級聯(lián)的其他蛋白酶是強效其且選擇性的因子Xa抑制劑，并可用作診斷試劑和抗血栓形成劑。本發(fā)明化合物的具體實施方案見以下優(yōu)選實施方案中所述，并包括所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
在本發(fā)明的某些方面，提供了用作診斷劑的化合物。在另一方面，本發(fā)明包括包含藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明包括使用以上化合物和藥物組合物用于以下用途的方法用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成或凝血過程疾病為特征的疾病狀態(tài)，或者用于防止保存的血產(chǎn)品和樣品的凝固。任選地，本發(fā)明的方法包括將該藥物組合物與其它治療劑如抗血栓形成和/或溶解血栓劑和/或抗凝劑一起給藥。
具體實施例方式
定義根據(jù)本發(fā)明和如本文所用，將以下術(shù)語定義為以下含義，除非另外明確說明。
術(shù)語“鏈烯基”指三價直鏈或支鏈不飽和脂族基。術(shù)語“炔基”指包括至少兩個通過叁鍵連接的碳原子的直鏈或支鏈脂族基。如果沒有特別指明碳數(shù)，則鏈烯基和炔基分別指具有2-12個碳原子的基團。
術(shù)語“烷基”指包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基的飽和脂族基，其具有特別指明的碳原子數(shù)目，或者如果沒有特別指明數(shù)目，則具有多至12個碳原子。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至14個碳原子，優(yōu)選3至7個碳原子的單、二或三環(huán)脂族環(huán)。
如本文所用，術(shù)語“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”和“C3-16碳環(huán)單、二環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)”等分別意指僅有碳原子作為環(huán)原子的穩(wěn)定環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)為選自以下的取代或未取代的基團具有6個環(huán)原子的芳環(huán)(“芳基”)穩(wěn)定單環(huán)；環(huán)中具有3至7個環(huán)原子的穩(wěn)定單環(huán)非芳環(huán)；在兩個環(huán)中總共具有7至12個環(huán)原子的穩(wěn)定二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該二環(huán)結(jié)構(gòu)選自以下環(huán)結(jié)構(gòu)其中兩個環(huán)都為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個都為非芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)；以及在三個環(huán)中總共具有10至16個原子的穩(wěn)定三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該三環(huán)結(jié)構(gòu)選自其中三個環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，和其中三個環(huán)都為非芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)。在各情況中，當(dāng)非芳環(huán)存在于單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)時，它可以獨立地為飽和、部分飽和或完全飽和的。這種碳環(huán)結(jié)構(gòu)的實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(十氫萘)，[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(四氫萘)。而且，本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子連接到一個或多個所指明的側(cè)基上。與碳環(huán)結(jié)構(gòu)一起使用的術(shù)語“取代的”指連接到本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)碳原子上的氫原子可以被一個或多個對于該結(jié)構(gòu)指明的取代基取代，如果這些取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。
術(shù)語“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”中所包含的術(shù)語“芳基”指未取代或取代的芳環(huán)，所述取代的芳環(huán)被1、2或3個選自以下的取代基取代低級烷氧基、低級烷基、低級烷基氨基、羥基、鹵素、氰基、羥基、巰基、硝基、硫代烷氧基、醛(carboxaldehyde)、羧基、烷氧羰基和酰胺(carboxamide)，包括但不限于碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳等，所有這些基團可以任選地是取代的。優(yōu)選的芳基包括苯基、鹵代苯基、低級烷基苯基、萘基、聯(lián)苯、菲基和并四苯基。
術(shù)語“碳環(huán)芳基”中包含的術(shù)語“芳基烷基”指一、二或三個具有指定碳原子數(shù)目的芳基，附加于具有指定碳原子數(shù)目的烷基上。適宜的芳基烷基包括，但不限于芐基、吡啶甲基、萘基甲基、苯乙基、benzyhydryl、三苯甲基等，所有這些基團可以任選地是取代的。
如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)系”意指取代或未取代的選自以下的基團穩(wěn)定的單環(huán)，其本身在環(huán)中具有5-7個原子，并具有1至4個選自N、O和S的雜原子；穩(wěn)定的二環(huán)結(jié)構(gòu)，其在兩個環(huán)中總共具有7至12個原子，其中兩個環(huán)中的至少一個具有1至4個選自于N、O和S的雜原子，包括其中任何所述穩(wěn)定單環(huán)雜環(huán)稠合到己烷或苯環(huán)上的二環(huán)結(jié)構(gòu)；穩(wěn)定的三環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其在三個環(huán)中總共具有10至16個原子，其中三個環(huán)中的至少一個具有1至4個選自N、O和S的雜原子。存在于這種雜環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)中的任何氮和硫原子可以被氧化。除非另外指出，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)系”包括芳環(huán)、以及非芳環(huán)，其可以是飽和、部分飽和或完全飽和的非芳環(huán)。而且，除非另外指出，術(shù)語“雜環(huán)環(huán)系”包括其中所有環(huán)均含有至少一個雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，以及含有至少一個雜原子的環(huán)少于環(huán)結(jié)構(gòu)中的所有環(huán)的結(jié)構(gòu)，例如，術(shù)語“雜環(huán)環(huán)系”包括這樣的二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個環(huán)為苯環(huán)，而另一環(huán)具有一個或多個雜原子；以及這樣的二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個環(huán)每一個均具有至少一個雜原子。而且，本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子而連接于一個或多個所指明的側(cè)基上。而且，術(shù)語“取代的”指本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)中的各環(huán)的環(huán)碳原子或氮原子上的氫原子可以被一個或多個所指明的取代基代替，如果這種代替導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。環(huán)結(jié)構(gòu)中的氮原子可以被季銨化，但這種化合物是特別指明的或者包含在術(shù)語特定化合物的“藥物學(xué)上可接受的鹽”內(nèi)。當(dāng)單雜環(huán)中的O和S原子的總數(shù)大于1時，優(yōu)選這些原子彼此不相鄰。優(yōu)選地，在給定的雜環(huán)結(jié)構(gòu)的同一環(huán)中有不超過1個O或S環(huán)原子。
單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)環(huán)系的實例依字母順序為吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶烷基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑啉基或靛紅基(isatinoyl)。還包括含有例如以上雜環(huán)結(jié)構(gòu)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
如本文所用，術(shù)語“芳香雜環(huán)環(huán)系”基本上具有與關(guān)于單環(huán)和二環(huán)系統(tǒng)相同的定義，除了該環(huán)系統(tǒng)的至少一個環(huán)為芳香雜環(huán)之外，或者除了該二環(huán)具有稠合到芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu)上的芳香或非芳香雜環(huán)之外。
本文所用的術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I取代基。術(shù)語“鹵代烷基”等指具有至少一個被Cl、Br、F或I原子代替的氫原子的脂族碳基團，包括被不同鹵原子的混合物代替。例如，三鹵代烷基包括三氟甲基等優(yōu)選的基團。
術(shù)語“亞甲基”指-CH2-。
術(shù)語“藥物學(xué)上可接受的鹽”包括衍生自化合物與有機或無機酸組合的該化合物的鹽。這些化合物的游離堿和鹽的形式都有用。在實踐中，使用鹽形式相當(dāng)于使用堿形式；酸和堿加成鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽”指這樣的鹽，它保持游離堿的生物有效性和性質(zhì)，且不是生物學(xué)不期望的，它們由以下物質(zhì)形成無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥物學(xué)上可接受的堿加成鹽”包括衍生自無機堿的鹽，如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥物學(xué)上可接受的有機無毒堿的鹽包括以下化合物的鹽伯、仲和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；環(huán)狀胺；以及堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、醇胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機無毒堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
為本文目的的“生物學(xué)性質(zhì)”意指通過本發(fā)明的化合物而直接或間接地進行的體內(nèi)效應(yīng)物或抗原功能或活性，其通常在體外試驗中證明。效應(yīng)物功能包括受體或配體結(jié)合、任何酶活性或酶調(diào)節(jié)活性、任何載體結(jié)合活性、任何激素活性、任何促進或抑制細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面分子的活性，或任何結(jié)構(gòu)作用?？乖δ馨〒碛心軌蚺c由其得到的抗體反應(yīng)的表位或抗原位點。
在本發(fā)明的化合物中，結(jié)合于四個不同取代基上的碳原子是不對稱的。因此，這些化合物可以以非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物存在。本文所述的合成可以采用消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體作為起始原料或中間體。由這種合成得到的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物可以通過色譜或結(jié)晶方法，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。類似地，對映異構(gòu)體產(chǎn)物混合物可以通過相同的技術(shù)，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。每個不對稱碳原子當(dāng)存在于本發(fā)明的化合物中時，可以是兩種構(gòu)型(R或S)之一，它們均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選實施方案本發(fā)明提供以下式(I)的化合物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自于(a) C1-C6-烷基；(b) C3-C8-環(huán)烷基；
(c)-N(R2，R3)、-C(＝NR2)-R3、-C(＝NR2)N(R2，R3)、-N(R3)-C(＝NR2)N(R2，R3)-、以及-N(R2)C(＝NR3)-R2(d)苯基，其獨立地被0-2個R1取代基取代；(e)萘基，其獨立地被0-2個R1取代基取代；以及(f)具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或者稠合二環(huán)雜環(huán)系，其中該環(huán)系的1-4個環(huán)原子選自于N、O和S，而且該環(huán)系可被0-2個R1取代基取代；R1選自于鹵素，-CN，-C(＝O)-N(R2，R3)，-NO2，-SO2N(R2，R3)，-SO2R2，-(CH2)mNR2R3，-(CH2)m-C(＝NR3)-R2，-(CH2)m-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)m-N(R2)-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)mNR2-C3-6雜環(huán)，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-CF3，-OR2，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，其中該雜環(huán)系時的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基以及-NO2；R2和R3獨立地選自于以下組中-H，-ORa，-N(-Ra，-Rb)，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基苯基，以及-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分上的1-4個氫原子可獨立地被選自以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、以及-NO2；或者R2和R3可一起形成3-8元環(huán)烷基或者雜環(huán)系，其中雜環(huán)系可具有3-10個環(huán)原子，該環(huán)系中可有1-2個環(huán)，而且可包含1-4個選自于N、O和S的雜原子，其中雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6
烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，以及-NO2；Ra和Rb獨立地選自于以下組中-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，或者Ra和Rb可與它們所連接的氮原子一起形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)環(huán)系，其中雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、以及-NO2；M是0-2的整數(shù)；Q選自于以下組中直接鍵連，二價-C1-4烷基，二價-C2-4烯基，二價-C2-4炔基，-C(＝O)-，-C(＝NH)-，-C(＝NMe)-，-N(-R4)-，-N(-R4)-CH2-，-C(＝O)-N(-R4)-，-N(-R4)-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-，-S(＝O)2-N(-R4)-和-N(-R4)-S(＝O)2-，其中二價C1-4烷基，二價C2-4烯基以及二價C2-4炔基部分上的一個或者多個氫原子可被-R4基團取代；R4選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團取代鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-CF3，和-NO2；D選自于以下組中(a)直接鍵連；(b)苯基，其獨立地被0-2個R1a取代基取代；(c)萘基，其獨立地被0-2個R1a取代基取代；以及(d)具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或者稠合二環(huán)雜環(huán)系，其中該環(huán)系的1-4個環(huán)原子選自于N、O和S，而且該環(huán)系可被0-
2個R1a取代基取代；R1a選自于以下組中鹵素，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-CN，-NO2，(CH2)nNR2aR3a，SO2NR2aR3a，SO2R2a，CF3，OR2a，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)環(huán)系，其中該芳香雜環(huán)環(huán)系的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨立地選自于以下組中-H，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基苯基以及C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n是0-2的整數(shù)；E選自于以下組中直接鍵連，-(CH2)q-C(＝O)-，-(CH2)q-N(-R5)-C(＝O)-(CH2)x-，-(CH2)q-C(＝O)-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(-R5)-(CH2)x-，，-(CH2)q-N(R5)CO-NR6(CH2)x和-SO2-；q和x獨立地是0-2的整數(shù)；R5和R6獨立地選自于以下組中H，-C1-6烷基，-C1-6烷基oxy，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(單環(huán)雜芳基)和-C1-4烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中碳環(huán)芳基和單環(huán)雜芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8
環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3、以及-NO2；G選自于以下組中苯基，其被0-2個R1b基團取代；以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6原芳香及非芳香雜環(huán)，其中該雜環(huán)被0-2個R1b基團取代；R1b選自于以下組中鹵素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-COOR2b，-CONR2bR3b，-NO2，-S(＝O)2-OH，-N(-R2b，-R3b)，-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-R2b，-CF3，-O-R2b，-O-CH2-CH2-O-R2b，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b，-N(-R2b)-CH2-CH2-O-R2b，-N(-CH2-CH2-O-R2b)2，-N(-R2b)-C(＝O)-R3b，-N(-R2b)-S(＝O)2-R3b，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6原雜環(huán)，其中該雜環(huán)被0-4個R1b′基團取代；或者，當(dāng)兩個R1b出現(xiàn)在G的相鄰環(huán)原子上時，可組合形成被0-4個R1b′基團取代苯環(huán)或者被0-4個R1b′基團取代的具有1-3個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香或非芳香雜環(huán)；或者，G中R1b基團之一可與E中的-N-R5基團成環(huán)形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被0-4個R1b′基團取代，其中連接在相同的環(huán)碳原子上的R1b′基團可形成(＝O)基團；R2b和R3b獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷基oxy，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；R1b′選自于以下組中鹵素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-NO2，-S(＝O)2-OH，-N(-R2b′，-R3b′)，-C(＝O)-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-R2b′，-CF3，-O-R2b′，-O-CH2-CH2-O-R2b′，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b′，-N(-R2b′)-CH2-CH2-O-R2b′，-N(-CH2-CH2-O-R2b′)2，-N(-R2b′)-C(＝O)-R3b′和-N(-R2b′)-S(＝O)2-R3b′；R2b’和R3b′獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8cycloakyl、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；J選自于以下組中直接鍵連，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-(CH2)y-，-S(＝O)2-N(-R7)-(CH2)y-，和-N(-R7)-C(＝O)-(CH2)y-；y是0-2的整數(shù)；R7選自于以下組中-H，-C2-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-6烷基-C(＝O)-OH，-C1-6烷基-OH，-C1-6烷基-O-C1-4烷基，-C0-4烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(具有0-4個選自于N、O和S的雜原子的單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)系)，-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基和-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分或者雜環(huán)系的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；X選自于以下組中苯基，其被0-3個R1c基團取代；萘基，其被0-3個R1c基團取代；包含1-2個氮原子的6元雜芳香環(huán)，其中該環(huán)被0-3個R1c基團取代；以及稠合雜二環(huán)系，其中該環(huán)系包含1-3個選自于N、O和S的雜原子，而且被0-3個R1c基團取代；R1c選自于以下組中鹵素，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CF3，-CN，-NO2，-(CH2)z-N(-R2c，-R3c)，-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NH)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NMe)-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-R2c，-S(＝O)2-OH，-CF3，-O-R2c，-O(-CH2)z-O-R2c，-O(-CH2)z-C(＝O)-O-R2c，-N(-R2c)，-O(-CH2)z-O-R2c，-N[(-CH2)z-O-R2c]2，-(CH2)z-N(-R2c)-C(＝O)-R3c，-(CH2)z-N(-R2c)-S(＝O)2-R3c，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；z是0-4的整數(shù)；R2c和R3c獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷基oxy，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
本發(fā)明還提供以下式(I)的化合物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自于以下組中-C1-6烷基和-C3-8環(huán)烷基；苯基，其被0-2個R1基團取代；萘基，其被0-2個R1基團取代；以及可為單環(huán)環(huán)系或者稠合二環(huán)環(huán)系的5-10元芳香或非芳香雜環(huán)系，其中該雜環(huán)系包含1-4個選自于N、O和S的雜原子并且被0-2個R1基團取代；R1選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)m-N(-R2，-R3)，-C(＝O)-N(-R2，-R3)，-S(＝O)2-N(-R2，-R3)，-S(＝O)2-R2，-(CH2)m-C(＝NR3)-R2，-(CH2)m-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)m-N(R2)-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-CF3，-(CH2)m-O-R2以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)；R2和R3獨立地選自于以下組中-H，-C1-4烷基，或者R2和R3可一起形成3-8元環(huán)烷基或者雜環(huán)系，其中雜環(huán)系可具有3-10個環(huán)原子，在環(huán)系中可有1-2個環(huán)，并包含1-4個選自于N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系上的1-4個氫原子可被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-C4-烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m是0-2的整數(shù)；Q選自于以下組中直接鍵連，-C1-4烷基，-C2-4烯基，-C2-4炔基，-C(＝O)-，-C(＝NH)-，-C(＝NMe)-，-N(-R4)-，-N(-R4)-CH2-，-C(＝O)-N(-R4)-，-N(-R4)-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-，-S(＝O)2-N(-R4)-和-N(-R4)-S(＝O)2-；R4選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基，D選自于以下組中直接鍵連；苯基，其被0-2個R1a基團取代；以及5-10元芳香或非芳香雜環(huán)系，該雜環(huán)系可以是單環(huán)環(huán)系或者稠合二環(huán)環(huán)系，其中雜環(huán)系包含1-4個選自于N、O和S的雜原子，而且環(huán)系被0-2個R1a基團取代；R1a選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)n-N(-R2a，-R3a)，-S(＝O)2-N(-R2a，-R3a)，-S(＝O)2-R2a，-CF3，-(CH2)n-OR2a，-C(＝O)-O-R2a，-C(＝O)-N(-R2a，-R3a)以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)；n是0-2的整數(shù)；R2a和R3a獨立地選自于以下組中-H，-CF3和-C1-4烷基，E選自于以下組中直接鍵連，-(CH2)q-C(＝O)-，-(CH2)q-N(-R5)-C(＝O)-(CH2)x-，-(CH2)q-C(＝O)-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(R5)CO-NR6(CH2)x-和-SO2-；R5和R6分別是H，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，或者-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基；Q和x獨立地是0-2的整數(shù)；G選自于以下組中苯基，其獨立地被0-2個R1b基團取代；以及5-6元芳香和非芳香雜環(huán)環(huán)烯，其包含1-4個選自于O、S和N的雜原子，其中該雜環(huán)被0-2個R1b基團取代；R1b選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-N(-R2b，-R3b)，-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-R2b，-CF3，-O-R2b，-O-CH2-CH2-O-R2b，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b，-N(-R2b)-CH2-CH2-O-R2b，-N(-CH2-CH2-O-R2b)2，-N(-R2b)-C(＝O)-R3b，-N(-R2b)-S(＝O)2-R3b，以及5-6元包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的雜環(huán)；或者，當(dāng)兩個R1b出現(xiàn)在G環(huán)的相鄰環(huán)原子上時，可一并形成被0-4個R1b′基團取代的苯環(huán)或者具有1-3個選自于N、O和S的雜原子并被0-4個R1b′基團取代的5-6元芳香或非芳香雜環(huán)；或者，G中的R1b基團之一可與E中的-N-R5基團成環(huán)形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-7元飽和、不飽和或者部分不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)被0-4個R1b′基團取代，其中連接在相同環(huán)碳原子上的兩個R1b′基團可形成(＝O)基團；R2b和R3b選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；R1b′選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-N(-R2b′，-R3b′)，-C(＝O)-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-R2b′，-CF3，-O-R2b′，-O-CH2-CH2-O-R2b′，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b′，-N(-R2b′)-CH2-CH2-O-R2b′，-N(-CH2-CH2-O-R2b′)2，-N(-R2b′)-C(＝O)-R3b′，-N(-R2b′)-S(＝O)2-R3b′；R2b′和R3b′獨立地選自于以下組中
-H，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；J選自于以下組中直接鍵連，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-(CH2)y-，-S(＝O)2-N(-R7)-，-(CH2)y-和-N(-R7)-C(＝O)-(CH2)y-；y是0-2的整數(shù)；R7選自于以下組中-H，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C0-4烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(雜環(huán)系)，-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基和-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；X選自于以下組中苯基，其被0-3個R1c基團取代；萘基，其被0-3個R1c基團取代；包含1-2個氮原子的6元雜芳香環(huán)，其中該環(huán)被0-3個R1c基團取代；以及稠合雜二環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系包含1-3個選自于N、O和S的雜原子，而且被0-3個R1c基團取代；R1c選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)z-N(-R2c，-R3c)，-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NH)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NMe)-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-R2c，-S(＝O)2-O-，-CF3，-O-R2c，-O-CH2-CH2-O-R2c，-O-CH2-C(＝O)-O-R2c，-N(-R2c)-CH2-CH2-O-R2c，-N(-CH2-CH2-O-R2c)2，-(CH2)z-N(-R2c)-C(＝O)-R3c，-(CH2)z-N(-R2c)-S(＝O)2-R3c，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；z是0-2的整數(shù)；R2c和R3c獨立地選自于以下組中
-H，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
本發(fā)明還提供以下式(I)的化合物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自于以下組中 Q選自于以下組中直接鍵連，-C(＝NH)，-C(＝NMe)-，-C(＝O)-，-CH2-，-NH-，-N(-CH3)-，-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-N(-CH3)-CH2-，和-CH2-N(-CH3)-；D選自于以下組中 E選自于以下組中直接鍵連，-NH-C(＝O)-，-N(-CH3)-C(＝O)-，-N(-CH2CO2H)-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-N(-CH3)-，-NH-CH2-以及-CH2-NH-；G選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-Me，-CF3，-F，-Cl，-Br，-SO2Me，-CN，-CONH2，-CONMe2，-NH2，-NO2，-NHCOMe，-NHSO2Me，-CH2NH2和-CO2H；J選自于以下組中直接鍵連，-NH-，-O-，-S(＝O)2-，-S(＝O)2-NH，-NH-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-NH-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；X選自于以下組中 及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
列于以下53個表中的化合物都是本發(fā)明的實施方案表1 R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3。表2 其中R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3and CF3；以及R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3和-NH2。表3 其中R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3和-NH2。
表4 其中R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c1選自于以下組中-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2。
表5 其中R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3和-NH2。表6 其中R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CF2CF3，-CH2NH2，-CONH2，-SO2CH3，-SO2NH2，-NH2COCH3和-NH2COCF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表7 其中R1選自于以下組中-H，-NH2，-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1i選自于以下組中-H，-NH2，-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CF2CF3，-CH2NH2，-CONH2，-SO2CH3，-SO2NH2，-NH2COCH3和-NH2COCF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表8 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表9 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CF2CF3，-CH2NH2，-CONH2，-SO2CH3，-SO2NH2，-NH2COCH3和-NH2COCF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。
表10 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CF2CF3，-CH2NH2，-CONH2，-SO2CH3，-SO2NH2，-NH2COCH3和-NH2COCF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表11 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表12 其中A選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3表13 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表14 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1b選自于以下組中-H，-CH3，-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表15 其中A選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。
表16 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表17 表17(續(xù)) 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl and Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表18 表18(續(xù)) 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl and Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。表19 表19(續(xù)) 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl and Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2。
表20 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表21 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-CH2-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，-CH2CH2-，-O-CH2-，-NH-CH2-，和-N(CH3)-CH2-；R1c3選自于以下組中-CH2-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，和-CH(NH2)-；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表22 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表23 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表24 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，以及-NO2；R1c2選自于以下組中-CH-，和-N-；R1c3選自于以下組中-NH-，和-O-；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表25 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-CH2-，-O-和-NH-；R1c3選自于以下組中-CH-，-C(NH2)-和-N-；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表26 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表27 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表28 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2；G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表29 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-
C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-CH2-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，-CH2CH2-，-O-CH2-，-NH-CH2-，和-N(CH3)-CH2-；R13選自于以下組中-CH2-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，和-CH(NH2)-；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表30 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2，-C(＝NH)NH2，-C(＝NH)NH(CH3)，-C(＝NH)NH(CH3)2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表31 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，和-NH2；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表32 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表33 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表34 其中A-Q獨立地選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表35 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表36 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-CH2-，-O-和-NH-；R1c3選自于以下組中-CH-，-C(NH2)-和-N-；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表37 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
表38 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H和-NH2。
表39 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。表40 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H和-NH2。
表41 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，Br，-OCH3，-CH2NH2，-CONH2和-C(N＝H)NH2。
表42 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，Br，-OCH3，-CH2NH2，-CONH2和-C(N＝H)NH2。
表43 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，Br，-OCH3，-CH2NH2，-CONH2和-C(N＝H)NH2。表44 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，Br，-OCH3，-CH2NH2，-CONH2和-C(N＝H)NH2。表45 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表46 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。
表47 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表48 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表49 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1和R1a2獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及G選自于以下組中 其中R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1b2選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1b3選自于以下組中-Cl，-NH2，-CH3和-CF3。表50 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3。表51 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3。表52 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3。
表53 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b1選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中
-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，
-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OMe；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中
-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；以及R1c選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中
-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-Me，-CF3，-Et，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OMe；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl and Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-CN，-CH2NH2，-CONH2，-C(＝NH)NH2，，-SO2Me，-SO2NH2，和-NH2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c2和R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。以下化合物是本發(fā)明的實施方案 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br。
本發(fā)明還包括式(I)化合物之所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物以及前藥衍生物。另外，式(I)的化合物可以各種異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體的形式存在，而且所有的此等異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式及其藥物學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物以及前藥衍生物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以游離酸或堿的形式分離，或者轉(zhuǎn)化為各種無機和有機酸及堿的鹽。此等鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。非毒性以及生理相容性鹽是特別有用的，但是其他并不特別希望的鹽也可用于分離和純制步驟中。
許多方法都可用于制備如上所述的鹽，而且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是已知的。例如，游離酸或游離堿形式的本發(fā)明化合物可與一或者多摩爾當(dāng)量的所希望的酸或堿在溶劑或者溶劑混合物中反應(yīng)，而所述鹽則不溶于所述溶劑或者溶劑混合物中，或者諸如水的溶劑能夠通過蒸發(fā)、蒸餾或者凍干來除去。或者，游離酸或者堿形式的產(chǎn)物可由離子交換樹脂中通過，以形成所希望的鹽，或者鹽形式的產(chǎn)物可使用相同的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其他的鹽?；衔锏闹苽浔景l(fā)明的化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)教科書中描述的標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)合成方法來合成。這些方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如參見March，“AdvancedOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York，1992；Joule，Mills andSmith，“Heterocyclic Chemistry”，Chapman & Hall，London，1995。
這些方法中所用的起始物可由化學(xué)品銷售商如Aldrich、Fluka、Lancaster、TCI、Maybridge、Frontier、Fluorochem、Alfa Aesar等處購得，或者可通過已知的方法來合成。
反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)的實驗室玻璃儀器和反應(yīng)容器中于標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力的反應(yīng)條件下進行，除非另有說明。
在合成這些化合物期間，取代基的官能團可任選地用保護基進行保護，以防止交叉反應(yīng)。合適保護基的例子以及它們的應(yīng)用描述在以下文獻中Kocienski，“Protecting Groups”，Thieme，Stuttgart，1994；Greene andWuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，NewYork，1999。這些文獻的內(nèi)容在此并入作為參考。
如下直接概括出非限制性的合成路線，而具體的步驟描述在實施例中。反應(yīng)產(chǎn)物是通過常規(guī)方法來分離和純制的，典型地包括用溶劑萃取至相配適的溶劑中。產(chǎn)物可進一步通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來純制，如快速柱色譜、用高純度的水和乙腈進行的反相制備性高效液相色譜(HPLC)、或者其他合適的方法?？偟暮铣煞椒ㄔ谝韵潞铣陕肪€1中概括了具有N-連接G環(huán)的化合物的總合成法。在合成路線1中，A′、Q′、D′、E′、J′和X′是經(jīng)保護的官能結(jié)構(gòu)，其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(如脫保護法)分別轉(zhuǎn)化為A、Q、D、E、J和X。在形成N-連接的G環(huán)時，合適的芳香胺前體在Joule，Mills andSmith，“Heterocyclic Chemistry”，Chapman & Hall，London，1995，或者其中引用的參考文獻，或者在制備部分中描述的條件下處理，形成G環(huán)。合成路線1 合成路線2 以上所示的合成路線2顯示了具有N-連接的吡唑G環(huán)的化合物的總合成法。通過還原其重氮鹽，經(jīng)合適保護的芳香胺轉(zhuǎn)化為芳香肼。肼與1，3-二酮縮合，產(chǎn)生吡唑結(jié)構(gòu)。
合成路線3顯示了具有N-連接的三唑G環(huán)的化合物的總合成法。由其重氮鹽，經(jīng)合適保護的芳香胺轉(zhuǎn)化為芳香疊氮化物。該疊氮化物與炔縮合，產(chǎn)生三唑結(jié)構(gòu)。
合成路線3 合成路線4
合成路線4顯示了具有N-連接的四唑G環(huán)的化合物的總合成法。經(jīng)合適保護的芳香胺用氯氧代乙酸乙酯進行?；Ｋ玫孽０房赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為四唑。例如參考Journal of Organic Chemistry，56，2395(1991)；Synthesis，767(1993)；Journal of Organic Chemistry，58，32(1993)；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，6，1015(1996)。
合成路線5顯示了具有C-連接的G環(huán)的化合物的總合成法。A′、Q′、D′、E′、J′和X′是經(jīng)保護的官能結(jié)構(gòu)，可分別轉(zhuǎn)化為A、Q、D、E、J和X。在形成C-連接的G環(huán)時，合適的芳香醛前體在Joule，Mills andSmith，“Heterocyclic Chemistry”，Chapman & Hall，London，1995，或者其中引用的參考文獻，或者在制備部分中描述的條件下處理，形成G環(huán)。C-連接的G環(huán)也可使用Suzuki交叉偶聯(lián)法(Chemical Reviews，95，2457(1995))連接在芳香X或者芳香D上。合成路線5 合成路線6顯示了具有C-連接的異惡唑G環(huán)的化合物的總合成法。經(jīng)取代的芳香醛與羥胺反應(yīng)，然后被氯化，形成hydroximinoyl choride(Journal of Organic Chemistry，45，3916(1980))。該化合物用三乙基胺處理，原位產(chǎn)生氧化腈，其與trans-3-甲氧基丙烯酸甲酯或者丙炔酸甲酯反應(yīng)，形成異惡唑結(jié)構(gòu)(Chemical Letters，1，85，(1987))。合成路線6 合成路線7顯示了具有C-連接的噻唑G環(huán)的化合物的總合成法。在氯化錫(II)存在下，經(jīng)取代的芳香醛與疊氮基乙酸乙酯反應(yīng)，形成β-酮基酯。該酯然后轉(zhuǎn)化為噻唑。合成路線7 組合物及制劑可以將本發(fā)明的化合物分離為游離酸或堿，或者將其轉(zhuǎn)化為各種無機和有機酸或堿的鹽。這些鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。無毒和生理學(xué)相容的鹽是特別有用的，雖然其它較不理想的鹽可以用于分離和純化過程中。
許多方法用于制備上述鹽，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，上述結(jié)構(gòu)的化合物的游離酸或游離堿形式與一或多摩爾當(dāng)量的期望的酸或堿在鹽不溶的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，或者在溶劑如水中反應(yīng)，然后蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑?；蛘邔⒂坞x酸或堿形式的產(chǎn)物通過離子交換樹脂形成期望的鹽，或者用同樣的常規(guī)方法將產(chǎn)物的一種鹽形式轉(zhuǎn)化成另一種鹽形式。
本發(fā)明還包括本文所包含的化合物的前藥衍生物。術(shù)語“前藥”指母藥分子的藥理學(xué)非活性衍生物，它需要在生物體內(nèi)自發(fā)或酶促的生物轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物。前藥是本發(fā)明的化合物的變體或衍生物，其具有在代謝條件下可裂解的基團。當(dāng)前藥在生理條件下經(jīng)歷溶劑解或經(jīng)歷酶促降解時，它們成為在體內(nèi)具有藥學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的前藥化合物可以被稱為單、雙、三等，這取決于在生物體內(nèi)釋放活性藥物所需的生物轉(zhuǎn)化步驟的數(shù)目，并代表在前體型形式中存在的官能團的數(shù)目。前藥形式通常提供在哺乳動物生物體內(nèi)的溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見Bundgard，Design of Prodrugs(前藥設(shè)計)，第7-9、21-24頁，Elsevier，Amsterdam 1985和Silverman，The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action(藥物設(shè)計的有機化學(xué)和藥物作用)，第352-401頁，Academic Press，San Diego，CA，1992)。本領(lǐng)域公知的前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸衍生物，例如通過母酸與適宜的醇反應(yīng)制備的酯，或通過母酸化合物與胺，或與反應(yīng)形成?；瘔A衍生物的堿性基團反應(yīng)而制備的酰胺。而且，本發(fā)明的前藥衍生物可以與已知的本文的其它特征組合以提高生物利用度。
本發(fā)明的化合物的診斷應(yīng)用一般采用諸如溶液或混懸液的制劑。在血栓形成疾病的治療中，本發(fā)明的化合物可以以組合物應(yīng)用，如用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，栓劑、無菌溶液或混懸液或注射給藥等，或者摻入成形制品中。可以向需要用本發(fā)明的化合物治療的受試者(一般為哺乳動物)給藥提供最佳功效的劑量。給藥劑量和方法隨受試者而變，并取決于如下因素被治療的哺乳動物的類型、其性別、體重、飲食、共同藥物治療、整體臨床癥狀、所用的特定化合物、所用化合物的具體用途，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的因素。
通過混合具有期望純度的化合物和生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等而制得本發(fā)明的化合物的制劑，用于儲存或給藥，其可以以緩釋或控釋制劑提供。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥學(xué)領(lǐng)域是已知的，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，(A.R.Gennaro edit.1985)中所述。這些材料在所用的劑量和濃度下對接受者是無毒的，它包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和其它有機酸鹽，抗氧化劑如抗壞血酸、低分子量(小于約10個殘基)肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)如血清白蛋白，明膠或免疫球蛋白，親水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖，以及其它碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇，抗衡離子如鈉和/或非離子表面活性劑如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治療給藥的本發(fā)明的化合物的劑型必須是無菌的。無菌可以容易地通過無菌膜如0.2微米的膜過濾，或通過其它常規(guī)方法實現(xiàn)。制劑一般以凍干形式或以水溶液儲存。本發(fā)明的制劑的pH一般為3-11，更優(yōu)選為5-9，且最優(yōu)選為7-8。將會理解用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致形成環(huán)狀多肽鹽。雖然優(yōu)選的給藥途徑是通過注射，但也預(yù)期其它給藥方法，如靜脈內(nèi)(快速濃注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、鼻或腹膜內(nèi)給藥，使用各種劑型如栓劑、植入丸或小圓柱、氣霧劑、口服制劑或局部制劑如軟膏、滴劑和皮膚藥貼。期望地將本發(fā)明的化合物摻入成形制品如植入物中，所述植入物可以采用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡膠、硅酮橡膠或其它可商購的聚合物。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。可以由各種類脂如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。
還可以使用該化合物分子偶合其上的抗體、抗體片斷、生長因子、激素或其它靶向部分而給藥本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以與適宜的作為靶向藥物載體的聚合物偶合。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基乙基-天冬酰胺-酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-多熔素。而且，本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以偶合到用于實現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。聚合物和半滲透的聚合物基質(zhì)可以成形為成形制品，如瓣膜、支架、管、假體等等。
一般將治療化合物液體制劑置于具有無菌入孔的容器內(nèi)，例如具有皮下注射針可刺破的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶。
可以通過體外或體內(nèi)方法測定治療有效劑量。對于本發(fā)明的各具體化合物，可以進行單個測定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍受給藥途徑、治療目的和患者癥狀的影響。對于通過皮下針注射而言，可以認(rèn)為劑量給入體液。對于其它給藥途徑，必須通過已知的藥理學(xué)方法單獨測定各抑制劑的吸收功效。因此，治療學(xué)家可能需要滴定此劑量并改變給藥途徑，以得到最佳的治療效果。有效劑量水平的測定，即實現(xiàn)期望效果所需的劑量水平，將由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。通常，化合物的應(yīng)用起始于低劑量水平，并增大劑量水平直至實現(xiàn)期望的效果。
一般的劑量范圍為約0.001mg/kg至約1000mg/kg，優(yōu)選為約0.01mg/kg至約100mg/kg，更優(yōu)選為約0.10至約20mg/kg。有利地，本發(fā)明的化合物可以每日幾次給藥，并且也可以使用其它給藥方案。
通常，游離酸或堿形式，或者藥學(xué)可接受的鹽的約0.5至500mg的本發(fā)明的化合物或化合物的混合物與以下物質(zhì)復(fù)合生理學(xué)可接受的賦形劑(vehicle)、載體、賦形劑(excipient)、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、調(diào)味料等，這些物質(zhì)是可接受的藥學(xué)實踐需要的。這些組合物中活性成分的量是得到所指明的范圍內(nèi)的適宜劑量的量。
可以摻入片劑、膠囊劑等中的輔劑為粘合劑，如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；以及賦形劑，如微晶纖維素、崩解劑樣玉米淀粉或海藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖或乳糖；或者調(diào)味劑。當(dāng)劑型為膠囊劑時，除了上述材料之外，它還可以含有液體載體，如水、鹽水、脂肪油。各種類型的其它材料可以用作包衣或作為劑量單元物理形式的改性劑?？梢愿鶕?jù)常規(guī)藥學(xué)實踐制劑注射用的無菌組合物。例如，將活性化合物溶解或懸浮在賦形劑如油或合成脂肪賦形劑樣油酸乙酯中，或者期望溶解或懸浮于脂質(zhì)體中。根據(jù)公認(rèn)的藥學(xué)實踐，可以加入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。
在實施本發(fā)明的方法時，可以單獨或組合使用本發(fā)明的化合物，或者與其它治療劑或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以與其它醫(yī)學(xué)實踐普遍接受的這些癥狀的常規(guī)處方化合物聯(lián)合給藥，所述常規(guī)處方化合物如抗凝劑、溶栓劑或其它抗血栓形成劑，包括血小板聚集抑制劑、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、前尿激酶、鏈激酶、肝素、阿斯匹林或華法令。本發(fā)明的化合物可以在體內(nèi)使用，一般用于哺乳動物如靈長類，如人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或在體外使用。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的特征在于它們抑制血栓形成的能力和對與其應(yīng)用相關(guān)的凝血參數(shù)、血小板和血小板功能的可接受的影響、可接受的水平的出血并發(fā)癥。以不期望的血栓形成為特征的癥狀包括涉及動脈和靜脈脈管系統(tǒng)的癥狀。
就冠狀動脈脈管系統(tǒng)而言，異常血栓形成是已形成的動脈粥樣硬化斑破裂的特征，它是急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛的主要原因，它還是由溶栓治療或經(jīng)皮透照冠脈血管成形術(shù)(PTCA)導(dǎo)致的閉塞性冠脈血栓的形成的特征。
就靜脈脈管系統(tǒng)而言，異常血栓形成是在接受下肢或腹部區(qū)域的大外科手術(shù)的患者中觀察到的癥狀的特征，這些患者經(jīng)?；加徐o脈脈管系統(tǒng)中的血栓形成，導(dǎo)致流到受影響肢體的血液減少和肺栓塞的傾向。異常血栓形成還是在敗血癥性休克、某些病毒感染和癌癥期間在兩種血管系統(tǒng)中經(jīng)常發(fā)生的播散性血管內(nèi)凝血的特征，而播散性血管內(nèi)凝血是這樣一種癥狀，其中發(fā)生凝血因子快速消耗和全身性凝血，其導(dǎo)致遍及微脈管系統(tǒng)的危及生命的血栓形成，引起廣泛的器官衰竭。
據(jù)信本文公開的所選擇和使用的本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療以不期望的血栓形成為特征的癥狀，如(a)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠脈綜合征，包括心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓；(b)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征，包括栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作；(c)治療或預(yù)防任何在靜脈系統(tǒng)中發(fā)生的血栓形成綜合征，包括深部靜脈血栓形成或者自發(fā)地或在惡性腫瘤、外科手術(shù)或外傷的環(huán)境中發(fā)生的肺栓塞；(d)治療或預(yù)防任何凝血病，包括播散性血管內(nèi)凝血(包括敗血癥性休克或其它感染、外科手術(shù)、妊娠、外傷或惡性腫瘤的環(huán)境，以及是否與多器官衰竭有關(guān))、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎或與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾??；(e)治療或預(yù)防與體外循環(huán)(如腎透析、心肺動脈分流手術(shù)或其它氧合過程、血漿置換)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥；(f)治療或預(yù)防與器械操作法(例如心或其它血管內(nèi)導(dǎo)管插入、主動脈內(nèi)囊泵、冠脈支架或心瓣膜)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，和(g)與假體裝置安裝有關(guān)的治療或預(yù)防。
抗凝治療還用于防止所儲存的全血凝固，并防止其它用于試驗和儲存的生物樣品凝固。因此，可以將本發(fā)明的化合物加入到或與任何含有或懷疑含有因子Xa的介質(zhì)中，其中期望凝血受到抑制，例如當(dāng)將哺乳動物血液與以下材料接觸時血管移植物、支架、矯形假體、心支架、瓣膜和假體、體外循環(huán)系統(tǒng)等。
在沒有進一步描述的情況下，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用在前的描述和以下的說明性實施例制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物并實施所要求保護的方法。以下實施例僅是具體地指明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但絕不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1 步驟1將2-萘基硼酸(5.00g，29.1mmol)和3-甲基吡唑-5-甲酸乙基酯(4.48g，29.1mmol)溶解在100ml無水二氯甲烷(DCM)中，然后向該溶液中添加吡啶(4.7ml，58.2mmol)和無水乙酸銅(II)粉末(7.94g，43.7mmol)。添加一些經(jīng)活化的分子篩粉末。所得漿液在氬氣中攪拌2天。混合物用DCM稀釋。通過celite過濾，藍(lán)色濾液用水洗滌(×2)，在硫酸鎂上干燥，濃縮，然后用硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯及其區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)，比例為1∶1，產(chǎn)率為70％。Rf 0.59(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，M+H281；區(qū)域異構(gòu)體，5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯，Rf0.44(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+281。
步驟2將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(50mg，0.16mmol)溶解在1ml的DCM中，然后在室溫下于氬氣中向該溶液中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.41ml，0.82mmol)。攪拌30分鐘后，向混合物中添加如上制得的酯(46mg，0.16mmol)在1ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌過夜。用5ml飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用DCM萃取混合物(×3)。有機相合并，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，然后進行快速柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，產(chǎn)率為52％(46mg)。Rf 0.46(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+539。
步驟3如上制得的化合物(42mg，0.078mmol)放置在3ml的三氟乙酸(TFA)中。該溶液在60℃浴中攪拌30分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA。殘留物溶解在甲醇中，并用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。ES-MS(M+H)+483。實施例2 步驟1攪拌氯化錫(II)(2.08g，10.96mmol)和偶氮基乙酸乙酯(2.76ml，26.28mmol)在50ml DCM中的混合物2小時。添加萘-2-甲醛。在室溫下攪拌18小時后，濃縮混合物，溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌(×3)，干燥，然后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進行純制，得到產(chǎn)物3-(2-萘基)-3-氧代丙酸乙基酯。Rf 0.61(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+243。
步驟2在65℃下將如上制得的酯(240mg，1mmol)溶解在15ml的MeCN中，然后在該溶液中添加羥基(甲苯磺酰氧基)碘苯(430mg，1.1mmol)。攪拌1小時后，在該混合物中添加硫脲(83mg，1.1mmol)。所得混合物在65℃下攪拌過夜。冷卻并濃縮該溶液。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)，得到粗的2-甲基-4-(2-萘基)-5-(乙酯基)噻唑。Rf 0.64(1∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+298。
步驟3將如上制得的產(chǎn)物(148mg，0.50mmol)和2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(152mg，0.50mmol)溶解在3ml的DCM中，在該溶液中添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.75ml，1.5mmol)，并在室溫下攪拌混合物20小時。反應(yīng)物用4ml的1N鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后濃縮，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(170mg，61％)。Rf 0.25(1∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+556。
步驟4如上制得的化合物(100mg)放置在3ml的TFA中。該溶液在80℃浴中攪拌60分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA。殘留物溶解在甲醇中，并用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％以上。ES-MS(M+H)+500。實施例3 步驟1將3-氨基-2-萘甲酸(40.4g，216mmol)放入200ml的濃鹽酸中。在0℃下，用機械攪拌槳劇烈地攪拌該漿液。向其中添加亞硝酸鈉(29.8g，432mmol)在70ml水中的冷溶液。添加完全后，在0℃下攪拌該冷的漿液30分鐘。向其中添加冷的四氟硼酸(48重量％的水溶液，56ml，432mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，用Buchner漏斗過濾固體。固體餅小心地用冷水(10ml×2)、冷的四氟硼酸(10ml×2)和冷乙醇(5ml×2)淋洗。真空干燥固體。然后放入300ml的二甲苯中，并回流過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二甲苯。殘留物用鹽酸水溶液酸化至pH為1，然后倒入乙酸乙酯中。用鹽水洗滌(×2)，干燥，蒸發(fā)，得到3-氟-2-萘甲酸(32.6g，78％)。ES-MS(M+H)+191。
步驟2將如上制得的酸(14.7g，77mmol)溶解在200ml的氯仿中。向其中添加0.5ml的無水DMF。然后在室溫下，滴加草酰氯(20ml，232mmol)。攪拌反應(yīng)溶液過夜。真空除去所有的溶劑。將殘留物抽至干燥。將其溶解在150ml的無水二惡烷中，冷卻至0℃，然后劇烈攪拌。在冷的溫度下，向其中分批添加疊氮化鈉(10g，155mmol，在30ml水和15ml二惡烷中)冷溶液。反應(yīng)物在0℃下放置2小時。真空除去溶劑。殘留物傾倒在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(×3)。有機相干燥，然后真空蒸發(fā)至干，得到3-氟-2-萘甲?；B氮化物。Rf 0.83(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。將其溶解在80ml的DMF中。向其中添加40ml的水。回流乳狀混合物過夜。真空除去溶劑。殘留物放入乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌(×2)。有機相干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到3-氟-2-萘基胺(8.1g，65％)。Rf 0.40(1∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+162。
步驟3如上制得的化合物(7.5g，46mmol)放入50ml的濃鹽酸中。在冰浴中劇烈攪拌該混合物。向其中滴加亞硝酸鈉(3.8g，55mmol)在10ml水中的冷溶液。添加完全后，在0℃下攪拌混合物半小時。在0℃下，向其中滴加SnCl2·2H2O(26.3g，116mmol)在20ml濃鹽酸中的冷溶液。該漿液在0℃下攪拌半小時，冷卻，并通過Buchner漏斗過濾，以分離固體肼。真空干燥，將固體肼溶解在100ml冰乙酸中。向其中添加2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙酯(10.4g，56mmol，由2，4-二氧代戊酸乙酯和甲氧基胺鹽酸鹽在乙醇中制得)和50ml的THF。該混合物回流2小時。真空除去溶劑。殘留物放入乙酸乙酯中，用鹽水和水洗滌。有機相干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.0g，65％)。Rf 0.52(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+299。
步驟4將2′-N-叔丁基氨基磺酰基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(77mg，0.25mmol)溶解在1ml的無水DCM中，向其中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.51ml，1.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘。將如上制得的酯(50mg，0.17mmol)溶解在3ml的無水DCM中，并添加在鋁混合物中。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用氯仿萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(85mg，90％)。Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯；己烷)。ES-MS(M+H)+557。
步驟5如上制得的化合物放置在3ml的TFA中。該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)，溶解在甲醇中，并用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％以上。ES-MS(M+H)+501。實施例4 步驟1與實施例3之步驟3相同地制備3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。該酯(13.2g，44mmol)溶解在80ml甲醇中。向其中添加LiOH·H2O(3.7g，49mmol)和40ml的水?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。真空蒸發(fā)除去甲醇。殘留物用1N鹽酸酸化至pH為1。混合物用乙酸乙酯萃取(×4)。有機萃取物合并，干燥，蒸發(fā)，然后抽至干燥，得到3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑甲酸，產(chǎn)率超過90％。ES-MS(M+H)+271。
步驟2如上制得的酸(33mg，0.12mmol)、2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(77mg，0.24mmol)和催化量的DMAP(5mg)溶解在2ml的吡啶中。該溶液在0℃下攪拌，向其中添加POCl3(45μl，0.48mmol)。攪拌該混合物1小時，用冰片使反應(yīng)停止。向其中添加乙酸乙酯。用鹽水洗滌(×2)，干燥，然后濃縮。向殘留物中添加3ml的TFA?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時，濃縮，溶解在甲醇中，然后通過制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％(31mg)。ES-MS(M+H)+519。實施例5 按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+535。實施例6 按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-溴-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+579，581(溴取代時)。實施例7
按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺酰基)苯基)吡啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+502。實施例8 按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)嘧啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+503。實施例9 按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2′-氰基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行TFA處理。ES-MS(M+H)+447。實施例10 將實施例9的標(biāo)題化合物(40mg，0.09mmol)溶解在2ml的無水DMF中。在0℃下，向其中添加硼氫化鈉(27mg，0.72mmol)和無水氯化鈷(II)(23mg，0.18mmol)。該混合物攪拌2小時，然后用1ml乙酸使反應(yīng)停止。蒸發(fā)混合物，溶解在甲醇中，過濾，用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60％。ES-MS(M+H)+451。實施例11 將實施例9的標(biāo)題化合物(40mg，0.09mmol)溶解在2ml的無水DMF中。在0℃下，向其中添加硼氫化鈉(27mg，0.72mmol)和無水氯化鈷(II)(23mg，0.18mmol)。該混合物攪拌2小時，向其中添加10ml丙酮。該混合物在室溫下攪拌1小時。用1ml乙酸使反應(yīng)停止。蒸發(fā)混合物，溶解在甲醇中，過濾，用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60％。ES-MS(M+H)+493。實施例12 按照與實施例4相同的方法制備該化合物，其中用2′-(N-二甲基氨基)甲基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且沒有TFA處理。ES-MS(M+H)+479。實施例13 步驟1與實施例4之步驟1相同地制備3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑甲酸。
步驟2該酸(65mg，0.24mmol)、4-氨基芐腈(57mg，0.48mmol)和DMAP(5mg)溶解在3ml的吡啶中。該溶液在0℃下攪拌，向其中添加POCl3(90μl，0.96mmol)?；旌衔飻嚢?小時。用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，有機相用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(60mg，68％)。Rf 0.40(1∶1乙酸乙酯己烷)。ES-MS(M+H)+371。
步驟3將如上制得的腈溶解在10ml的無水甲醇中。在冰浴中冷卻并攪拌。通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和(用設(shè)置在反應(yīng)燒瓶頂部的氣球指示)。所得溶液攪拌過夜。ES-MS(M+H)+403。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將固體溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加無水N-甲基亞乙基二胺(0.5ml)。該混合物回流1小時，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。ES-MS(M+H)+428。實施例14 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+442。實施例15 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+456。實施例16 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用二甲基胺(市售的為在THF中的2M溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+416。實施例17 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用硫代嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+474。實施例18 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+458。實施例19 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+457。實施例20 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用N-甲基哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+471。實施例21 按照與實施例13相同的方法制備該化合物，但用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+388。實施例22 步驟1將2-氟-4-碘苯胺(5.0g，21mmol)溶解在20ml的無水DMF中。向其中添加CuCN(3.8g，42mmol)和催化量的CuI(200mg)。該漿液回流1小時。用乙酸乙酯稀釋。用celite過濾。真空濃縮，得到固體4-氨基-3-氟芐腈(2.9g，100％)。ES-MS(M+H)+137。
步驟2與實施例4之步驟1相同地制備3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑甲酸。該酸(270mg，1.0mmol)、4-氨基-3-氟芐腈(272mg，2.0mmol)和DMAP(10mg)溶解在15ml的吡啶中。該溶液在0℃下攪拌。向其中添加POCl3(380μl，4.0mmol)。該混合物攪拌1小時。用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌(×2)。干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(350mg，97％)。Rf 0.77(7∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+389。
步驟3將如上制得的腈(30mg，0.077mmol)溶解在10ml的無水甲醇中。在冰浴中冷卻并攪拌。通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和(用設(shè)置在反應(yīng)燒瓶頂部的氣球指示)。所得溶液攪拌過夜。ES-MS(M+H)+421。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將固體溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加無水N-甲基亞乙基二胺(0.5ml)。該混合物回流1小時，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。ES-MS(M+H)+446。實施例23 按照與實施例22相同的方法制備該化合物，但用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+460。實施例24 按照與實施例22相同的方法制備該化合物，但用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+474。實施例25 按照與實施例22相同的方法制備該化合物，但用六亞甲基亞胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+488。實施例26 按照與實施例22相同的方法制備該化合物，但用嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+476。實施例27 按照與實施例22相同的方法制備該化合物，但用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+406。實施例28 步驟1與實施例4之步驟1相同地制備3-甲基-1-(3-氟-2-萘基)-1H-吡唑甲酸。該酸(50mg，0.18mmol)、4-氨基-2，5-二氟芐腈(57mg，0.36mmol)和DMAP(5mg)溶解在8ml的吡啶中。該溶液在0℃下攪拌。向其中添加POCl3(70μl，0.74mmol)。該混合物攪拌1小時。用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌(×2)。干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(70mg，93％)。Rf 0.69(7∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+407。
步驟2將如上制得的腈(30mg，0.074mmol)溶解在10ml的無水甲醇中。在冰浴中冷卻并攪拌。通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和(用設(shè)置在反應(yīng)燒瓶頂部的氣球指示)。所得溶液攪拌過夜。ES-MS(M+H)+439。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將固體溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加無水N-甲基亞乙基二胺(0.5ml)。該混合物回流1小時，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。ES-MS(M+H)+464。實施例29 按照與實施例28相同的方法制備該化合物，但用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+478。實施例30
按照與實施例28相同的方法制備該化合物，但用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+424。實施例31 按照與實施例3之步驟3-5相同的方法制備該化合物，但用3-氯-2-萘基胺替換3-氟-2-萘基胺。ES-MS(M+H)+517。實施例32 按照與實施例3之步驟3-5相同的方法制備該化合物，但用3-溴-2-萘基胺替換3-氟-2-萘基胺。ES-MS(M+H)+561，563(溴取代時)。實施例33 按照與實施例3之步驟3-5相同的方法制備該化合物，但用3-羥基-2-萘基胺替換3-氟-2-萘基胺。ES-MS(M+H)+499。實施例34 步驟1按照與實施例3之步驟3相同的方法合成3-甲基-1-(3-溴-2-萘基)-1H-吡唑-甲酸乙基酯，但用市售的3-溴-2-萘基胺替換3-氟-2-萘基胺。產(chǎn)率為60％。Rf 0.42(1∶3乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+359，361(溴取代時)。
步驟2將如上制得的溴化物(370mg，1.0mmol)溶解在3ml的無水DMF中。向其中添加CuCN(180mg，2.0mmol)和CuI(20mg)?；亓髟摑{液混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，然后由celite過濾。濃縮，并用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-甲酸乙基酯(220mg，70％)。Rf 0.48(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+306。
步驟3將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(164mg，0.54mmol)溶解在2ml的無水DCM中，向其中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，1.1ml，2.2mmol)。該混合物攪拌20分鐘。將如上制得的酯(137mg，0.45mmol)溶解在6ml的無水DCM中，并添加在鋁混合物中。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用氯仿萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯-4-基))羧酰胺(170mg，67％)。Rf 0.40(1∶1乙酸乙酯；己烷)。ES-MS(M+H)+564。
步驟4將如上制得的化合物(30mg，0.05mmol)溶解在5m1的無水DCM中。在0℃下，向其中滴加BF3·OEt2(62μl，0.5mmol)。該混合物攪拌過夜。第二天，在室溫下再分批添加額外的1.0mmol的BF3·OEt2。再攪拌過夜，脫保護為約70％完全。該混合物在短的快速硅膠柱上進行分離。用制備性HPLC純制標(biāo)題產(chǎn)物(55％產(chǎn)率)。ES-MS(M+H)+508。實施例35 步驟1按照與實施例34之步驟3相同的方法合成3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯-4-基))羧酰胺。
步驟2將如上制得的化合物(30mg，0.05mmol)放入3ml的TFA中，然后回流1小時。濃縮后，用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物(85％)。ES-MS(M+H)+526。實施例36 按照與實施例34相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+526。實施例37 按照與實施例35相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+544。實施例38 步驟1按照與實施例34之步驟2相同的方法合成3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-甲酸乙基酯。
步驟2將如上制得的酯(930mg，3.0mmol)溶解在20ml的甲醇中。向其中添加LiOH·H2O(256mg，6.0mmol)和10ml的水。該混合物在室溫下攪拌3小時。真空除去甲醇。殘留物小心地用1N鹽酸酸化至pH為1。用乙酸乙酯萃取(×4)。有機相合并，干燥，然后真空蒸發(fā)至干，得到3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸(720mg，85％)。ES-MS(M+H)+278。
步驟3將如上制得的酸(110mg，0.40mmol)、2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(0.21g，0.60mmol)、DMAP(5mg)溶解在5ml的吡啶中，然后在0℃下攪拌。向其中添加POCl3(120μl，1.2mmol)?；旌衔飻嚢?.5小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1 ′]-聯(lián)苯-4-基))羧酰胺(240mg，95％)。Rf 0.65(1∶1乙酸乙酯；己烷)。ES-MS(M+H)+598。
步驟4將如上制得的化合物(30mg，0.05mmol)溶解在5ml的無水DCM中。在0℃下，向其中滴加BF3·OEt2(62μl，0.5mmol)。該混合物攪拌過夜。第二天，在室溫下再分批添加額外的1.0mmol的BF3·OEt2。再攪拌過夜，脫保護為約70％完全。該混合物在短的快速硅膠柱上進行分離。用制備性HPLC純制標(biāo)題產(chǎn)物(52％產(chǎn)率)。ES-MS(M+H)+542。實施例39 步驟1按照與實施例38之步驟3相同的方法合成3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯-4-基))羧酰胺。
步驟2將如上制得的化合物(30mg，0.05mmol)放入3ml的TFA中，然后回流1小時。濃縮后，用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物(85％)。ES-MS(M+H)+560。實施例40 按照與實施例38相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-溴-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+586，588(溴取代時)。實施例41 按照與實施例39相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-溴-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+604，606(溴取代時)。實施例42 按照與實施例38相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)吡啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+509。實施例43 按照與實施例39相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)吡啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+527。實施例44 按照與實施例38相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)嘧啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+510。實施例45 按照與實施例39相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)嘧啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+528。實施例46 步驟1在0℃下將4-硝基苯胺(1.0g，6.7mmol)溶解在50ml無水乙醇中，然后通過長針向其中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和。所得溶液攪拌過夜。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將其溶解在50ml的無水乙醇中。向其中添加2ml的N-甲基亞乙基二胺。該混合物回流1小時，然后真空蒸發(fā)，得到1-甲基-2-(4-硝基苯基)-2-咪唑啉鹽酸鹽，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+206。
步驟2將如上制得的硝基化合物(500mg，2.4mmol)溶解在4ml的4N鹽酸和50ml甲醇中，然后向其中添加10％的Pd/C(50mg)。該混合物在氬氣下攪拌2小時。通過celite過濾，然后真空濃縮，得到4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯胺鹽酸鹽，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+176。
步驟3在0℃下將如上制得的胺化合物(40mg，0.22mmol)、3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸(15mg，0.054mmol，見實施例38的步驟2)、DMAP(2mg)溶解在2ml的吡啶中，然后添加POCl3(20μl，0.22mmol)。該混合物攪拌2小時。真空濃縮，用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。ES-MS(M+H)+435。實施例47 將實施例46中制得的標(biāo)題化合物(10mg)放入TFA中?；亓?小時，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為85％。ES-MS(M+H)+453。實施例48 步驟1在0℃下將2-氟4-硝基苯胺(300mg，2.2mmol)溶解在20ml無水甲醇中，然后通過長針向其中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和。所得溶液攪拌過夜。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將其溶解在10ml的無水甲醇中。向其中添加1ml的N-甲基亞乙基二胺。該混合物回流1小時，然后真空蒸發(fā)，得到1-甲基-2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-咪唑啉鹽酸鹽，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+224。
步驟2將如上制得的硝基化合物溶解在2ml的4N鹽酸和25ml甲醇中，然后向其中添加10％的Pd/C(20mg)。該混合物在氬氣下攪拌2小時。通過celite過濾，然后真空濃縮，得到2-氟-4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯胺鹽酸鹽，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+194。
步驟3在0℃下將如上制得的胺化合物(100mg，0.51mmol)溶解在2ml的DCM中，然后添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，2ml，4.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘。將3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(765mg，0.25mmol，見實施例34的步驟2)溶解在2ml的DCM中，然后添加在反應(yīng)燒瓶中。該混合物在室溫下攪拌2天。用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止，然后用氯仿萃取(×4)。有機相合并，干燥，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物(55％)。ES-MS(M+H)+453。實施例49 將實施例48中制得的標(biāo)題化合物(10mg)放入TFA中?；亓?小時，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為85％。ES-MS(M+H)+471。實施例50
步驟1按照與實施例34之步驟3相同的方法制備3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基))羧酰胺。
步驟2將如上制得的化合物(70mg，0.12mmol)溶解在2ml的無水DMF中。在0℃下，向其中添加硼氫化鈉(36mg，0.96mmol)和CoCl2(32mg，0.24mmol)。攪拌2天。用乙酸乙酯稀釋，然后攪拌1小時。混合物通過celite過濾。濾液蒸發(fā)，得到粗的3-甲基-1-(3-氨甲基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基))羧酰胺。ES-MS(M+H)+568。
步驟3如上制得的粗產(chǎn)物放入3ml的TFA中。該混合物在60℃下攪拌1小時?；旌衔镎舭l(fā)，然后用制備性HPLC純制，以分離出標(biāo)題化合物(35％產(chǎn)率)。ES-MS(M+H)+512。實施例51 步驟1按照與實施例34之步驟3相同的方法制備3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基))羧酰胺，但用2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替代2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+582。
步驟2在-20℃下將如上制得的化合物(77mg，0.13mmol)溶解在3ml的無水甲醇和3ml的無水乙酸乙酯中，然后通過長針向其中吹入氯化氫氣體直至飽和。該混合物攪拌過夜。真空除去溶劑。干燥的殘留物溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加50mg的乙酸銨?；旌衔飻嚢?.5小時。用制備性HPLC純制，以分離標(biāo)題化合物(55％產(chǎn)率)。ES-MS(M+H)+543。實施例52 步驟1將3-氨基-2-萘甲酸(5.8g，31mmol)放入50ml的濃鹽酸中。在0℃下劇烈地攪拌該漿液。向其中滴加亞硝酸鈉(2.35g，34mmol)在14ml水中的冷溶液。添加完全后，在0℃下攪拌該混合物40分鐘。在劇烈攪拌下向其中滴加冷的SnCl2·2H2O溶液(21g，93mmol，在30ml濃鹽酸中)。在冰浴中攪拌該混合物30分鐘并冷卻。用Buchner漏斗收集粗的3-羧基-2-萘基肼，并真空抽至干燥。
步驟2將如上制得的粗肼放入60ml的冰醋酸和30ml的THF中。向其中添加2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙基酯(2.6g，14mmol)。該混合物回流過夜。真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌(×2)。有機相干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-羧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(4.1g，90％)。Rf 0.15(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+325。
步驟3將2′-N-叔丁基氨基磺酰基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(36mg，0.12mmol)溶解在1ml的無水DCM中，向其中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.5ml，1.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘。將如上制得的酯(38mg，0.12mmol)溶解在3ml的無水DCM中，并添加在鋁混合物中。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用氯仿萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(60％)。ES-MS(M+H)+583。
步驟4如上制得的化合物(15mg)放置在3ml的TFA中，并攪拌過夜。濃縮，并用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+527。實施例53 按照與實施例52相同的方法制備該化合物，但用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替代2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+545。
步驟1將如上制備的粗酸溶解在150ml的無水乙醇中。向其中添加pTSA(3.3g)。該混合物回流4天，直至酯化超過95％。真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(×3)，干燥，通過短的快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-甲硫基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯，產(chǎn)率為80％以上。ES-MS(M+H)+327。
步驟2如上制得的酯(4.95g，15mmol)溶解在150ml的DCM中。在0℃下，在20分鐘的時間內(nèi)向劇烈攪拌的溶液中分批地添加MCPBA(11g，38mmol)。反應(yīng)物放置1小時，然后用氯仿稀釋。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌(×3)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(3-甲基磺?；?2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(3.49g，65％)。Rf 0.52(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+359。
步驟3將2′-N-叔丁基氨基磺酰基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(21mg，0.068mmol)溶解在1ml的無水DCM中，向其中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.14ml，0.28mmol)。該混合物攪拌20分鐘。將如上制得的酯(16mg，0.045mmol)溶解在4ml的無水DCM中，并添加在鋁混合物中。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用氯仿萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(52％)。Rf 0.17(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+617。
步驟4如上制得的化合物溶解在2ml乙腈和2ml的TFA中。混合物在70℃下攪拌1小時，然后蒸發(fā)，并用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％。ES-MS(M+H)+561。實施例54 步驟1按照與實施例53之步驟4相同的方法合成3-甲基-1-(3-甲基磺?；?2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
步驟2將如上制得的酯(3.4g，9.7mmol)溶解在20ml甲醇中。向其中添加LiOH·H2O(0.82g，19.5mmol)和10ml的水。該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物用1N鹽酸酸化至pH為1?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?×4)。有機相合并，干燥，蒸發(fā)至干，得到3-甲基-1-(3-甲磺?；?2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸(3.24g，99％)。ES-MS(M+H)+331。
步驟3將如上制得的酸(102mg，0.31mmol)、2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(150mg，0.46mmol)、DMAP(10mg)溶解在3ml的吡啶中。于0℃下向上述混合物中添加POCl3(87μl，0.93mmol)。該混合物攪拌2小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)化合物(130mg，66％)。Rf 0.29(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+635。
步驟4將如上制得的化合物(100mg)放入5ml的TFA中，然后在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，混合物用制備性HPLC純制，以分離標(biāo)題化合物(90％)。ES-MS(M+H)+579。實施例55 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+595。實施例56 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-溴-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+639，641(溴取代時)。實施例57 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?-苯基)吡啶替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+562。實施例58
按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5-(2-(N-叔丁基氨基磺?；?-苯基)嘧啶替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+563。實施例59 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2′-甲基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+560。實施例60 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2′-氰基-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行TFA處理。ES-MS(M+H)+507。實施例61 將實施例60的標(biāo)題化合物(55mg，0.11mmol)溶解在2ml的無水DMF中。在0℃下攪拌該溶液，并向其中添加硼氫化鈉(33mg，0.88mmol)和CoCl2(30mg，0.22mmol)。反應(yīng)物放置2小時，然后用乙酸使其停止。蒸發(fā)該混合物，用乙酸乙酯稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相干燥，蒸發(fā)，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為55％。ES-MS(M+H)+511。實施例62 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用2′-(N-二甲基氨基甲基)-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行TFA處理。ES-MS(M+H)+539。實施例63 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用3′-(N-tert-Boc-氨基甲基)-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+511。實施例64 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪鹽酸鹽替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行最終的TFA處理。ES-MS(M+H)+504。實施例65 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用1-(N-甲基哌啶-4-基)-哌嗪替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行最終的TFA處理。ES-MS(M+H)+496。實施例66 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用1-(4-吡啶基)-哌嗪替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行最終的TFA處理。ES-MS(M+H)+476。實施例67 按照與實施例54相同的方法制備該化合物，其中用4-(N-吡咯烷基羰基)-苯胺替換2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺，而且不進行最終的TFA處理。ES-MS(M+H)+503。實施例68 步驟1按照與實施例54之步驟2相同的方法合成3-甲基-1-(3-甲基磺?；?2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸。
步驟2將如上制得的酸(200mg，0.61mmol)、4-氨基芐腈(108mg，0.91mmol)、和DMAP(10mg)溶解在6ml的吡啶中。于0℃下攪拌該溶液。向其中添加POCl3(170μl，1.8mmol)。該混合物攪拌1小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)化合物(250mg，95％)。Rf 0.20(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+431。
步驟3將如上制得的腈(70mg，0.16mmol)溶解在6ml的無水甲醇中。在冰浴中冷卻并攪拌。通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和(用設(shè)置在反應(yīng)燒瓶頂部的氣球指示)。所得溶液攪拌過夜。ES-MS(M+H)+463。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將固體溶解在6ml的無水甲醇中。向其中添加無水N-甲基亞乙基二胺(0.5ml)。該混合物回流1小時，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。ES-MS(M+H)+488。實施例69 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+502。實施例70 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+518。實施例71 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用N-甲基哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+531。實施例72 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈(其制備方法見實施例22的步驟1)替換4-氨基芐腈。ES-MS(M+H)+506。實施例73 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用N-甲基-1，3-丙烷二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+520。實施例74 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+520。實施例75 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+534。實施例76 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用二甲基胺(2M的THF溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+494。實施例77 按照與實施例68相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+466。實施例78 步驟1在-78℃下將2-溴-6-甲氧基萘(2.0g，8.4mmol)溶解在20ml的無水THF中，然后用注射器向該溶液中滴加BuLi(1.6M，7.9ml，12.6mmol)。該混合物攪拌30分鐘，然后向其中滴加三異丙基硼烷(2.34ml，10.1mmol)。除去干冰浴。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?5小時后，真空除去THF。向殘留物中添加40ml的3M鹽酸。該混合物在室溫下攪拌8小時。用乙醚萃取產(chǎn)物(×3)。有機相合并，干燥，真空濃縮，然后抽至干燥，得到6-甲氧基-2-萘基硼酸(產(chǎn)率75％)，為白色固體。Rf 0.32(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
步驟2如上制得的硼酸(0.84g，3.2mmol)和3-甲基吡唑-5-甲酸乙基酯(0.49g，3.2mmol)溶解在20ml的無水DCM中，然后向其中添加吡啶(0.77ml，9.5mmol)和無水乙酸銅(II)粉末(1.15g，6.3mmol)。之后添加一些經(jīng)活化的分子篩。所得漿液在氬氣中攪拌4天。混合物用DCM稀釋，然后通過celite過濾。藍(lán)色濾液用水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，單獨形成3-甲基-1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(37％產(chǎn)率，Rf 0.80 (1∶1乙酸乙酯∶己烷)，ES-MS(M+H)+311)以及5-甲基-1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(25％產(chǎn)率，Rf 0.69(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，ES-MS(M+H)+466)，它們的比例為1.5∶1。
步驟3將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(44mg，0.14mmol)溶解在1ml的DCM中，然后在室溫下向其中添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.35ml，0.70mmol)。該混合物攪拌30分鐘，然后向其中添加如上制得的3-甲基-1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(44mg，0.14mmol)在2ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌過夜。用5ml的飽和Rochelle鹽溶液使反應(yīng)停止?；旌衔镉肈CM萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后進行快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，產(chǎn)率為84％(67mg)。Rf 0.41(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+569。
步驟4將如上制得的混合物放入3ml的TFA中，然后在65℃下攪拌30分鐘。蒸發(fā)后，殘留物溶解在甲醇中，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。ES-MS(M+H)+513。實施例79 步驟1按照與實施例83之步驟2相同的方法制備3-甲基-1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
步驟2將如上制得的化合物(150mg，0.48mmol)溶解在2ml的DCM中。在0℃下，攪拌該溶液，并同時向其中添加三溴化硼(1.0M的DCM溶液，0.72ml，0.72mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜。直接進行快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(6-羥基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(78mg，55％)。Rf 0.73(2∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+297。
步驟3將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(80mg，0.26mmol)溶解在1ml的DCM中，然后在室溫下向其中添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.65ml，1.3mmol)。30分鐘后，向該混合物中添加3-甲基-1-(6-羥基-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(78mg，0.26mmol)在3ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌4小時。用5ml的飽和Rochelle鹽溶液使反應(yīng)停止?；旌衔镉肈CM萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后進行快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，產(chǎn)率為65％。Rf 0.32(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+555。
步驟4將如上制得的混合物放入3ml的TFA中，然后在70℃下攪拌30分鐘。蒸發(fā)后，殘留物溶解在甲醇中，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。ES-MS(M+H)+499。實施例80 步驟16-溴-2-萘甲酸(1.11g，4.4mmol)和2ml亞硫酰氯的混合物回流過夜。真空除去亞硫酰氯。將干燥的酰氯溶解在5ml的二惡烷中。在0℃下，向其中滴加疊氮化鈉(0.52g，8.0mmol)在2.5ml水和2.5ml二惡烷中的溶液。該混合物攪拌2小時。真空蒸發(fā)除去溶劑后，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮，得到疊氮基酮(1.22g，99％)。Rf 0.88(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
步驟2將如上制得的化合物溶解在20ml的DMF中。向其中添加10ml的水。該混合物回流過夜，然后用500ml的乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，真空濃縮，得到6-溴-2-萘基胺(1.2g，99％)。Rf 0.73(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+222，224(溴取代時)。
步驟3如上制得的化合物(1.2g，5.4mmol)放入6ml的濃鹽酸中。在0℃下，向其中滴加亞硝酸鈉(0.37g，5.4mmol)在2ml水中的溶液。攪拌混合物30分鐘。在0℃下，向其中滴加SnCl2·2H2O(3.66g，16.2mmol)在6ml濃鹽酸中的冷溶液。攪拌10分鐘后，將該混合物放置在冷凍機中過夜。通過Buchner漏斗收集固體。用冰冷的鹽水(7ml)和冰冷的己烷(7ml)洗滌該固體。將固體餅轉(zhuǎn)移至燒瓶中，并抽至干燥。向其中添加30ml的乙酸、15ml的THF、以及2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙酯(1.3g，7.0mmol)。所得混合物回流過夜。真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(6-溴-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.64g，33％)。Rf 0.71(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+359，361(溴取代時)。
步驟4將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(93mg，0.31mmol)溶解在1ml的DCM中，然后在室溫下向其中添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.70ml，1.4mmol)。30分鐘后，向該混合物中添加如上制得的乙基酯(100mg，0.28mmol)在3ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌過夜。用5ml的飽和Rochelle鹽溶液使反應(yīng)停止?；旌衔镉肈CM萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后進行快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(146mg，85％)。Rf 0.44(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+617，619(溴取代時)。
步驟5將如上制得的化合物放入3ml的TFA中，然后在65℃下攪拌40分鐘。蒸發(fā)后，殘留物溶解在甲醇中，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。ES-MS(M+H)+561，563(溴取代時)。實施例81 按照與實施例80相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+579，581(溴取代時)。實施例82 按照與實施例80相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+595，597(溴取代時)。實施例83 按照與實施例80相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-溴-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+640，642，644(2溴取代時)。實施例84 按照與實施例80相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺酰基-5′-氯-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+595，597(溴氯取代時)。實施例85 按照與實施例80相同的方法制備該化合物，其中用5-(2-N-叔丁基氨基磺?；?1-苯基)-2，3-二氫吲哚替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+587，589(溴取代時)。實施例86 步驟1按照與實施例80之步驟3相同的方法合成3-甲基-1-(6-溴-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
步驟2將如上制得的乙基酯(1.0g，2.8mmol)溶解在20ml甲醇中。向其中添加LiOH·H2O(350mg，8.3mmol)和10ml的水。該混合物攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)。殘留物用1N鹽酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(×4)。有機相合并，干燥，蒸發(fā)至干，得到3-甲基-1-(6-溴-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.97g，100％)。ES-MS(M+H)+331，333(溴取代時)。
步驟3于0℃下將如上制得的酸(33mg，0.10mmol)、2-氨基-5(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)吡啶(61mg，0.20mmol)、DMAP(5mg)溶解在3ml的吡啶中并攪拌。向上述混合物中添加POCl3(55μl，0.6mmol)。該混合物攪拌2小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)化合物(34mg，55％)。Rf 0.35(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+618，620(溴取代時)。
步驟4將如上制得的混合物放入3ml的TFA中，然后在65℃下攪拌40分鐘。蒸發(fā)后，殘留物溶解在甲醇中，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。ES-MS(M+H)+562，564(溴取代時)。實施例87 按照與實施例86相同的方法制備該化合物，其中用2-氨基-5(2-(N-叔丁基氨基磺?；?苯基)嘧啶替換2-氨基-5(2-(N-叔丁基氨基磺酰基)苯基)吡啶。ES-MS(M+H)+563，565(溴取代時)。實施例88 步驟1按照與實施例86之步驟2相同的方法合成3-甲基-1-(6-溴-2-萘基)-1H-吡唑-5-甲酸。
步驟2將如上制得的酸(970mg，2.9mmol)、4-氨基芐腈(700mg，5.8mmol)、DMAP(40mg)溶解在15ml的吡啶中，然后在0℃下攪拌。向上述混合物中添加POCl3(1.1ml，12mmol)。該混合物攪拌1小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)化合物(720mg，58％)。Rf 0.30(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+431，433(溴取代時)。
步驟3將如上制得的腈(40mg，0.09mmol)溶解在6ml的無水甲醇中。在冰浴中冷卻并攪拌。通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和。所得溶液攪拌過夜。ES-MS(M+H)+463，465(溴取代時)。真空除去溶劑。殘留物抽至干燥。將固體溶解在6ml的無水甲醇中。向其中添加無水N-甲基亞乙基二胺(0.5ml)。該混合物回流1小時，濃縮，然后用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為85％。ES-MS(M+H)+488，490(溴取代時)。實施例89 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+502，504(溴取代時)。實施例90 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+516，518(溴取代時)。實施例91 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+518，520(溴取代時)。實施例92 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用N-甲基哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+531，533(溴取代時)。實施例93 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈。ES-MS(M+H)+506，508(溴取代時)。實施例94 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2，5-二氟芐腈替換4-氨基芐腈。ES-MS(M+H)+524，526(溴取代時)。實施例95 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈。ES-MS(M+H)+522，524(溴取代時)。實施例96 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2-氯芐腈替換4-氨基芐腈。ES-MS(M+H)+522，524(溴取代時)。實施例97 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用N-乙基-亞乙基二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+536，538(溴取代時)。實施例98 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用亞乙基二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+508，510(溴取代時)。實施例99 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用N-甲基-1，3-丙烷二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+536，538(溴取代時)。實施例100 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用1，3-丙烷二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+522，524(溴取代時)。實施例101 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+520，522(溴取代時)。實施例102 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用2-甲基吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+534，536(溴取代時)。實施例103 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2，5-二氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+538，540(溴取代時)。實施例104 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+536，538(溴氯取代時)。實施例105 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+536，538(溴氯取代時)。實施例106 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用硫代嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+552，554(溴取代時)。實施例107 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+466，468(溴取代時)。實施例108 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-2，5-二氟芐腈替換4-氨基芐腈，并用甲基胺(2M的甲醇溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+498，500(溴取代時)。實施例109 按照與實施例88相同的方法制備該化合物，其中用4-氨基-3-氯芐腈替換4-氨基芐腈，并用二甲基胺(2M的THF溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+510，512(溴氯取代時)。實施例110 步驟1將6-溴-2-萘甲酸(4.4g，17.5mmol)溶解在50ml的無水DMF中，然后向該溶液中添加CuCl(8.7g，87.5mmol)和CuI(0.2g)。該漿液回流1小時。在室溫下，用300ml的乙酸乙酯稀釋，然后攪拌2小時。通過celite過濾，然后真空蒸發(fā)濾液，得到6-氯-2-萘甲酸(2.7g，75％)。ES-MS(M+H)+207。
步驟2按照與實施例80相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用6-氯-2-萘甲酸替代6-溴-2-萘甲酸。ES-MS(M+H)+517。實施例111 按照與實施例110相同的方法制備該化合物，其中用2′-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+535。實施例112 按照與實施例110相同的方法制備該化合物，其中用2′-甲基磺?；?3-氟-[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺替換2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺。ES-MS(M+H)+534。實施例113 按照與實施例93相同的方法制備該化合物，其中用6-氯-2-萘甲酸替換6-溴-2-萘甲酸。ES-MS(M+H)+462。實施例114 按照與實施例101相同的方法制備該化合物，其中用6-氯-2-萘甲酸替換6-溴-2-萘甲酸。ES-MS(M+H)+476。實施例115 按照與實施例114相同的方法制備該化合物，其中用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+490。實施例116 按照與實施例114相同的方法制備該化合物，其中用二甲基胺(2M的THF溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+450。實施例117 步驟1按照與實施例34之步驟3相同的方法合成3-甲基-1-(3-氰基-2-萘基)-1H-吡唑-5-(N-(2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯-4-基))羧酰胺。
步驟2在0℃下將如上制得的化合物(30mg)溶解在10ml的無水乙醇中，然后通過長的針向該溶液中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和。所得溶液攪拌過夜。真空除去溶劑。干的殘留物溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加0.5ml的N-甲基亞乙基二胺。該混合物回流2小時。ES-MS(M+H)+621。真空濃縮。向殘留物中添加3ml的THF，并在70℃下攪拌混合物1小時。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為20％)。ES-MS(M+H)+565。實施例118 按照與實施例117相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用二甲基胺(2M的THF溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+553。實施例119 按照與實施例117相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+579。實施例120 按照與實施例1相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-N-叔丁基氨基磺?；交鹚崽鎿Q2-萘基硼酸。ES-MS(M+H)+512。實施例121 按照與實施例1相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-甲基磺?；交鹚崽鎿Q2-萘基硼酸。ES-MS(M+H)+511。實施例122 按照與實施例52相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用市售的2-硝基苯基肼替換3-羧基-2-萘基肼。ES-MS(M+H)+478。實施例123 步驟1將4-甲基磺?；?3-硝基苯甲酸(0.90g，3.7mmol)溶解在10ml的乙醇中。向其中添加肼單水合物(0.46ml，15mmol)以及催化量的10％Pd/C。該混合物回流1.5小時，用甲醇稀釋，通過celite過濾，然后真空濃縮，得到3-氨基-4-甲基磺酰基苯甲酸(＞70％)。ES-MS(M+H)+216。
步驟2在冰浴中，使如上制得的苯胺(2.2g，10mmol)在16ml的濃鹽酸中攪拌。向其中滴加亞硝酸鈉溶液(1.1g，15mmol，在7ml水中)。添加完全后，該混合物在0℃下攪拌30分鐘。向其中滴加SnCl2·2H2O的冷溶液(9.2g，40mmol，在14ml的濃鹽酸中)。該混合物攪拌30分鐘，然后由Buchner漏斗中過濾。固體粗產(chǎn)物肼收集并干燥。
步驟3將粗肼溶解在40ml的乙酸中。向其中添加20ml的THF和2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙基酯(2.8g，15mmol)?；旌衔锘亓鬟^夜。真空除去溶劑后，反應(yīng)混合物殘留物溶劑在800ml的醚中。有機溶液用鹽水洗滌(×2)，干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(5-羧基-2-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.1g，60％)。Rf 0.17(純的乙酸乙酯)。ES-MS(M+H)+353。
步驟4將如上制得的酸(2.1g，6.5mmol)溶解在50ml的無水DMF中。向其中順序添加叔丁基胺(1.4ml，13mmol)、DIEA(9.2ml，52mmol)、和PyBOP(13g，26mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去DMF。殘留物放入乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌(×2)。有機相干燥，濃縮，然后用快速硅膠柱純制，以分離3-甲基-1-(5-N-叔丁基氨基羰基-2-甲基磺?；交?-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.74g，30％)。Rf0.70(純的乙酸乙酯)。ES-MS(M+H)+408。
步驟5將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(100mg，0.33mmol)溶解在2ml的DCM中，然后在室溫下于氬氣中向其中添加三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.66ml，1.3mmol)。攪拌30分鐘后，向該混合物中添加如上制得的乙基酯(90mg，0.22mmol)在10ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌過夜。用10ml的飽和Rochelle鹽溶液使反應(yīng)停止?；旌衔镉肈CM萃取(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后進行快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(90mg，62％)。Rf 0.10(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+666。
步驟6將如上制得的化合物(20mg)放入5ml的TFA中，然后在70℃下攪拌1小時，蒸發(fā)并用制備性HPLC純制，分離標(biāo)題化合物(90％)。ES-MS(M+H)+554。實施例124 步驟1將4-聯(lián)苯基硼酸(1.0g，5.1mmol)和3-甲基吡唑-5-甲酸乙基酯(0.78g，5.1mmol)溶解在25ml的DCM中，然后向該溶液中添加吡啶(1.2ml，15mmol)和無水乙酸銅(II)粉末(1.84g，10mmol)。添加-些經(jīng)活化的分子篩粉末。所得漿液在氬氣中回流2天?；旌衔镉肈CM稀釋，然后通過celite過濾。藍(lán)色濾液用水洗滌(×2)，干燥，濃縮，用快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(4-苯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(26％)，Rf 0.67(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，ES-MS(M+H)+307；及其區(qū)域異構(gòu)體，5-甲基-1-(4-苯基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(31％)，Rf 0.50(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+307。
步驟2將4-氯苯胺(24mg，0.18mmol)溶解在1ml的DCM中，然后在室溫下向該溶液中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.43ml，0.86mmol)。30分鐘后，向混合物中添加如上制得的3-甲基-1-(4-苯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(52mg，0.17mmol)在3ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌過夜。用5ml飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止。用DCM萃取混合物(×3)。有機相合并，干燥，濃縮，然后進行快速柱純制，得到標(biāo)題化合物(46mg，70％)。Rf 0.46(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+388。實施例125 按照與實施例124相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用4-甲氧基苯胺替換4-氯苯胺。ES-MS(M+H)+384。實施例126 步驟1將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(1.9g，6.2mmol)放入8ml的濃鹽酸中。在0℃下，向攪拌該混合物并向其中滴加亞硝酸鈉的冷溶液(0.43g，6.2mmol，在2ml的水中)。30分鐘后，向其中添加SnCl2·2H2O的冷溶液(4.2g，18.4mmol，在8ml的水中)。在0℃下攪拌混合物1小時，然后通過Buchner漏斗收集固體。干燥該粗固體肼。
步驟2如上制得的粗肼溶解在20ml的乙酸中。向其中添加10ml的THF和2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙基酯(0.93g，5.0mmol)。該混合物回流3小時。真空除去溶劑。殘留物放入乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，然后通過快速硅膠柱純制，得到3-甲基-1-(4-(2-氨基磺?；交?-苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.95g，40％)。Rf 0.51(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+386。
步驟3將如上制得的乙基酯溶解在20ml的甲醇中。向其中添加LiOH·H2O(0.31g，7.4mmol)和10ml的水。該混合物攪拌3小時，用乙酸酸化至pH為5，然后真空蒸發(fā)。殘留物用乙腈浸泡，然后傾析多次，以萃取出有機產(chǎn)物。合并有機溶液，然后真空蒸發(fā)，得到3-甲基-1-(4-(2-氨基磺?；交?-苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.81g，92％)。ES-MS(M+H)+358。該產(chǎn)物進-步通過制備性HPLC純制。
步驟4將如上制得的酸(20mg，0.056mmol)溶解在1ml的無水DMF中。向其中順序地添加4-溴苯胺(10mg，0.056mmol)、DIEA(30μl，0.17mmol)、和PyBOP(58mg，0.12mmol)。反應(yīng)混合物直接放在制備性HPLC上純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45％。ES-MS(M+H)+511，513(溴取代時)。實施例127 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用4-甲氧基苯胺替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+463。實施例128 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用4-甲氧基-2-硝基苯胺替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+508。實施例129 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用6-溴-2-萘基胺替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+562，564(溴取代時)。實施例130 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-萘基胺替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+483。實施例131 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用7-氨基異喹啉替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+484。實施例132 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-氨基-5-氯吡啶替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+468。實施例133 按照與實施例126相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-氨基-5-溴吡啶替換4-溴苯胺。ES-MS(M+H)+512，514(溴取代時)。實施例134 步驟1使4-氰基苯基肼鹽酸鹽(5.7g，33mmol)、2-N-(甲氧基)亞氨基-4-氧代戊酸乙基酯(7.5g，40mmol)、100ml乙酸和50mlTHF的混合物回流2小時。真空除去溶劑。殘留物放入500ml乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥，然后真空蒸發(fā)，得到3-甲基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(10g，99％)。ES-MS(M+H)+256。
步驟2將如上制得的酯(10g)溶解在100ml的THF中。向其中添加LiOH·H2O(4.2g，100mmol)、100ml甲醇和50ml水。該混合物攪拌1小時。用1N鹽酸酸化至pH為1。蒸發(fā)除去有機溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取(×4)。有機相合并，干燥，然后蒸發(fā)至干，得到3-甲基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(95％)。ES-MS(M+H)+228。
步驟3將如上制得的酸(1.4g，6.2mmol)溶解在20ml的吡啶中。向其中添加2-氨基-5-溴吡啶(2.2g，13mmol)和DMAP(100mg)。在0℃下，向其中添加POCl3(2.3ml，25mmol)。反應(yīng)物放置1.5小時，然后用冰片使反應(yīng)停止。真空蒸發(fā)后，殘留物放入300ml的乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，然后通過快速硅膠柱純制，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(45％)。Rf 0.52(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。ES-MS(M+H)+382，384(溴取代時)。
步驟4在0℃下將如上制得的腈(30mg)溶解在10ml的無水甲醇中，然后通過長針向其中吹入氯化氫氣體，直至達(dá)到飽和。該混合物攪拌過夜。真空除去溶劑。干燥的殘留物溶解在5ml的無水甲醇中。向其中添加0.5ml的N-甲基亞乙基二胺?；旌衔锘亓?小時。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物通過制備性HPLC純制，以分離標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為80％)。ES-MS(M+H)+439，441(溴取代時)。實施例135 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用亞乙基二胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+425，427(溴取代時)。實施例136 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+453，455(溴取代時)。實施例137 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用2-甲基吡咯烷替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+467，469(溴取代時)。實施例138 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用哌啶替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+467，469(溴取代時)。實施例139 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+469，471(溴取代時)。實施例140 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用硫代嗎啉替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+485，487(溴取代時)。實施例141 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用N-甲基哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+482，484(溴取代時)。實施例142 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用六亞甲基亞胺替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+481，483(溴取代時)。實施例143 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用1-甲基高哌嗪替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+496，498(溴取代時)。實施例144 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用二甲基胺(2M的THF溶液)替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+427，429(溴取代時)。實施例145 按照與實施例134相同的方法制備標(biāo)題化合物，其中用乙酸銨替換N-甲基亞乙基二胺。ES-MS(M+H)+399，401(溴取代時)。實施例146 將2′-N-叔丁基氨基磺?；?[1，1′]-聯(lián)苯基-4-基胺(50mg，0.16mmol)溶解在1ml的無水DCM中。攪拌該溶液，并向其中添加三甲基鋁(2.0M的己烷溶液，0.4ml，0.8mmol)。攪拌30分鐘后，向混合物中添加市售的1-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(50mg，0.16mmol)在2ml DCM中的溶液。所得混合物攪拌4小時。用飽和的Rochelle鹽水溶液使反應(yīng)停止，然后用DCM稀釋混合物。該混合物用鹽水洗滌(×2)，干燥，真空蒸發(fā)，然后與3ml的TFA接觸。攪拌過夜后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并通過逆向制備性HPLC純制，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為55％。ES-MS(M+H)+524(氯取代時)。生物活性實施例本發(fā)明化合物的評估是通過體外蛋白酶活性分析(見以下所述)和體內(nèi)研究來進行的，以評估抗血栓形成效力以及對止血和血液學(xué)參數(shù)的影響。
本發(fā)明的化合物溶解在緩沖液中，以形成包含濃縮物的溶液，其中該分析濃縮物的濃度范圍是0-100μM。在用于凝血酶、凝血酶原酶和因子Xa的分析中，將一種合成的生色底物添加至包含測試化合物及目標(biāo)酶的溶液中，然后通過分光光度計測量該酶的殘留催化活性。由底物轉(zhuǎn)換測量化合物的IC50。IC50是50％抑制底物轉(zhuǎn)換時的測試化合物濃度。希望本發(fā)明的化合物在因子Xa分析中具有低于500nM的IC50，優(yōu)選低于200nM，更優(yōu)選為約100nM或更低。在凝血酶原酶分析中，希望本發(fā)明的化合物具有低于4.0μM的IC50，優(yōu)選低于200nM，更優(yōu)選為約10nM或更低。在凝血酶分析作，希望本發(fā)明的化合物具有大于1.0μM的IC50，優(yōu)選大于10.0μM，更優(yōu)選大于100.0。用于測定蛋白酶抑制活性的酰胺分解試驗因子Xa和凝血酶試驗是于室溫下在0.02M的Tris·HCl緩沖液中進行的，pH為7.5，包含0.15M的氯化鈉。在酶與抑制劑于室溫下預(yù)保溫5分鐘后，使用Softmax 96孔板讀數(shù)器(Molecular Devices)測量用于因子Xa的對硝基N-酰苯胺底物S-275(Chromogenix)、以及用于凝血酶的底物Chromozym TH(Boehringer Mannheim)的水解率，在405nm處監(jiān)控，以測量對硝基苯胺隨時間的出現(xiàn)。
在無血漿的體系中進行凝血酶原酶抑制試驗，該體系用Sinha，U.等人，Thromb.Res.，75，427-436(1994)中描述的方法改進。具體而言，使用對硝基N-酰苯胺底物Chromozym TH測量凝血酶產(chǎn)生的時間過程，由此測定凝血酶原酶復(fù)合物的活性。該試驗包括以下步驟20mM的Tris·HCl緩沖液(pH7.5，包含0.15M的氯化鈉、5mM的氯化鈣、和0.1％的牛血清白蛋白)中預(yù)保溫(5分鐘)作為抑制劑選擇的測試化合物以及由因子Xa(0.5nM)、因子Va(2nM)、磷脂酰絲氨酸∶磷脂酰膽堿(25∶75，20μM)。將復(fù)合物-抑制劑化合物的等份液添加至凝血酶原(1nM)和Chromozym TH(0.1mM)中。在405nM處監(jiān)測底物分解率2分鐘。分析8種不同濃度的抑制劑，重復(fù)進行2次。使用由等量的未經(jīng)處理的復(fù)合物產(chǎn)生的凝血酶標(biāo)準(zhǔn)曲線測定百分抑制作用。在靜脈血栓形成的兔模型中的抗血栓形成效力使用Hollenbach，S.等人，Thromb.Haemost.71，357-362(1994)中描述的兔深部靜脈血栓形成模型來測定測試化合物的體內(nèi)抗血栓形成活性。兔子用I.M.注射氯胺酮、賽拉嗪和乙酰丙嗪的混合物麻醉。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程包括在已經(jīng)麻醉的兔子的腹靜脈腔中插入血栓形成性棉線和銅線裝置。在中心靜脈循環(huán)中發(fā)展非閉塞性血栓，并使用對血栓生長的抑制作用作為所研究化合物的抗血栓形成活性的量度。通過邊緣耳靜脈插管給藥測試劑和對照鹽水。在穩(wěn)態(tài)輸入測試化合物之前以及期間，使用股靜脈插管采取血樣。將棉線裝置放入中心靜脈循環(huán)后，立即開始引發(fā)血栓形成。在時間為30分鐘-90分鐘(此時試驗結(jié)束)時給藥測試化合物。殺死兔子，并通過手術(shù)方法取出，然后稱重，進行組織學(xué)檢查。分析血樣在血液學(xué)和凝集參數(shù)方面的變化。化合物在兔靜脈血栓形成模型中的作用在兔靜脈血栓形成模型中給藥化合物，證實在更高的評估劑量時的抗血栓形成效力。在最高劑量(100μg/kg+2.57μg/kg/min)時，化合物對延長aPTT和PT沒有顯著的作用。與鹽水對照相比，化合物對于血液學(xué)參數(shù)沒有顯著的作用。所有的測量都是在穩(wěn)態(tài)給藥載體或者D-Arg-Gly-Arg-噻唑后所有樣品的平均值。數(shù)值以平均值±SD表示。
在沒有進一步說明的情況下，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用前面的描述和例舉性實施例，來制備和使用本發(fā)明的化合物，并實施所要求的方法。應(yīng)該理解前面的討論和實施例只是介紹某些優(yōu)選的實施方案的詳細(xì)說明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思和保護范圍的情況下作各種改進和等同替換。以上討論和引述的所有患者，期刊文章和其它文獻引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.以下式(I)的化合物A-Q-D-E-G-J-X (I)其中A選自于(a)C1-C6-烷基；(b)C3-C8-環(huán)烷基；(c)-N(R2，R3)，-C(＝NR2)-R3，-C(＝NR2)N(R2，R3)，-N(R3)-C(＝NR2)N(R2，R3)-，和-N(R2)C(＝NR3)-R2(d)苯基，其獨立地被0-2個R1取代基取代；(e)萘基，其獨立地被0-2個R1取代基取代；以及(f)具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或者稠合二環(huán)雜環(huán)系，其中該環(huán)系的1-4個環(huán)原子選自于N、O和S，而且該環(huán)系可被0-2個R1取代基取代；R1選自于鹵素，-CN，-C(＝O)-N(R2，R3)，-NO2，-SO2N(R2，R3)，-SO2R2，-(CH2)mNR2R3，-(CH2)m-C(＝NR3)-R2，-(CH2)m-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)m-N(R2)-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)mNR2-C3-6雜環(huán)，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-CF3，-OR2，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系，其中該雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R2和R3獨立地選自于以下組中-H，-ORa，-N(-Ra，-Rb)，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN，和-NO2；或者R2和R3一起形成3-8元環(huán)烷基或者雜環(huán)系，其中該雜環(huán)系可具有3-10個環(huán)原子，在環(huán)系中具有1-2個環(huán)，而且包含1-4個選自于N、O和S的雜原子，其中雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Ra和Rb獨立地選自于以下組中-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，或者Ra和Rb可與它們所連接的氮原子一起形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的3-8元雜環(huán)環(huán)系，其中該雜環(huán)系上的1-4個氫原子可被選自于以下組中的基團置換鹵素、-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；M是0-2的整數(shù)；Q選自于以下組中直接鍵連，二價-C1-4烷基，二價-C2-4烯基，二價-C2-4炔基，-C(＝O)-，-C(＝NH)-，-C(＝NMe)-，-N(-R4)-，-N(-R4)-CH2-，-C(＝O)-N(-R4)-，-N(-R4)-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-，-S(＝O)2-N(-R4)-和-N(-R4)-S(＝O)2-，其中二價C1-4烷基、二價C2-4烯基和二價C2-4炔基部分上的一個或者多個氫原子都可被-R4基團置換；R4選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個氫原子可被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-CF3，和-NO2；D選自于以下組中(a)直接鍵連；(b)苯基，其獨立地被0-2個R1a取代基取代；(c)萘基，其獨立地被0-2個R1a取代基取代；以及(d)具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或者稠合二環(huán)雜環(huán)系，其中該環(huán)系的1-4個環(huán)原子選自于N、O和S，而且該環(huán)系被0-2個R1a取代基取代；R1a選自于以下組中鹵素，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，-CN，-NO2，(CH2)nNR2aR3a，SO2NR2aR3a，SO2R2a，CF3，OR2a，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)環(huán)系，其中該芳香雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨立地選自于以下組中-H，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基C3-8環(huán)烷基，C0-4烷基苯基和C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n是0-2的整數(shù)；E選自于以下組中直接鍵連，-(CH2)q-C(＝O)-，-(CH2)q-N(-R5)-C(＝O)-(CH2)x-，-(CH2)q-C(＝O)-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(-R5)-(CH2)x-，，-(CH2)q-N(R5)CO-NR6(CH2)x和-SO2-；q和x獨立地是0-2的整數(shù)；R5和R6獨立地選自于以下組中H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(單環(huán)雜芳基)和-C1-4烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中碳環(huán)芳基和單環(huán)雜芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；G選自于以下組中苯基，其被0-2個R1b基團取代；以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香以及非芳香雜環(huán)，其中該雜環(huán)被0-2個R1b基團取代；R1b選自于以下組中鹵素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-COOR2b，-CONR2bR3b，-NO2，-S(＝O)2-OH，-N(-R2b，-R3b)，-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-R2b，-CF3，-O-R2b，-O-CH2-CH2-O-R2b，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b，-N(-R2b)-CH2-CH2-O-R2b，-N(-CH2-CH2-O-R2b)2，-N(-R2b)-C(＝O)-R3b，-N(-R2b)-S(＝O)2-R3b，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子并被0-4個R1b′基團取代的5-6元雜環(huán)；或者，當(dāng)兩個R1b出現(xiàn)在G的相鄰環(huán)原子上時，可組合形成被0-4個R1b′基團取代的苯環(huán)或者被0-4個R1b′基團取代的具有1-3個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香或非芳香雜環(huán)；或者，G中R1b基團之一可與E中的-N-R5基團成環(huán)形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被0-4個R1b′基團取代，其中連接在相同的環(huán)碳原子上的R1b′基團可形成(＝O)基團；R2b和R3b獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；R1b′選自于以下組中鹵素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-NO2，-S(＝O)2-OH，-N(-R2b′，-R3b′)，-C(＝O)-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-R2b′，-CF3，-O-R2b′，-O-CH2-CH2-O-R2b′，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b′，-N(-R2b′)-CH2-CH2-O-R2b′，-N(-CH2-CH2-O-R2b′)2，-N(-R2b′)-C(＝O)-R3b′和-N(-R2b′)-S(＝O)2-R3b′；R2b′和R3b′獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；J選自于以下組中直接鍵連，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-(CH2)y-，-S(＝O)2-N(-R7)-(CH2)y-，和-N(-R7)-C(＝O)-(CH2)y-；y是0-2的整數(shù)；R7選自于以下組中-H，-C2-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-6烷基-C(＝O)-OH，-C1-6烷基-OH，-C1-6烷基-O-C1-4烷基，-C0-4烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(具有0-4個選自于N、O和S的雜原子的單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)系)，-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基和-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基或者雜環(huán)系部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；X選自于以下組中苯基，其被0-3個R1c基團取代；萘基，其被0-3個R1c基團取代；包含1-2個氮原子的6元雜芳香環(huán)，其中該環(huán)被0-3個R1c基團取代；以及稠合雜二環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系包含-13個選自于N、O和S的雜原子并被0-3個R1c基團取代；R1c選自于以下組中鹵素，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CF3，-CN，-NO2，-(CH2)z-N(-R2c，-R3c)，-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NH)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NMe)-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-R2c，-S(＝O)2-OH，-CF3，-O-R2c，-O(-CH2)z-O-R2c，-O(-CH2)z-C(＝O)-O-R2c，-N(-R2c)，-O(-CH2)z-O-R2c，-N[(-CH2)z-O-R2c]2，-(CH2)z-N(-R2c)-C(＝O)-R3c，-(CH2)z-N(-R2c)-S(＝O)2-R3c，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；z是0-4的整數(shù)；R2c和R3c獨立地選自于以下組中-H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，-C0-6烷基C3-8環(huán)烷基和-C0-6烷基-(碳環(huán)芳基)，其中碳環(huán)芳基部分的環(huán)原子上的0-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團置換鹵素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2；及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A選自于以下組中-C1-6烷基和-C3-8環(huán)烷基；苯基，其被0-2個R1基團取代；萘基，其被0-2個R1基團取代；以及5-10元芳香或非芳香雜環(huán)系，其可為單環(huán)或者稠合二環(huán)環(huán)系，其中該雜環(huán)系包含1-4個選自于N、O和S的雜原子并被0-2個R1基團取代；R1選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)m-N(-R2，-R3)，-C(＝O)-N(-R2，-R3)，-S(＝O)2-N(-R2，-R3)，-S(＝O)2-R2，-(CH2)m-C(＝NR3)-R2，-(CH2)m-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)m-N(R2)-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-CF3，-(CH2)m-O-R2以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)；R2和R3獨立地選自于以下組中-H，-C1-4烷基，或者R2和R3可一起形成3-8元環(huán)烷基或者雜環(huán)系，其中該雜環(huán)系可包含3-10個環(huán)原子，在該環(huán)系中具有1-2個環(huán)而且包含1-4個選自于N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系上的1-4個氫原子可獨立地被選自于以下組中的基團取代鹵素、C1-C4-烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m是0-2的整數(shù)；Q選自于以下組中直接鍵連，-C1-4烷基，-C2-4烯基，-C2-4炔基，-C(＝O)-，-C(＝NH)-，-C(＝NMe)-，-N(-R4)-，-N(-R4)-CH2-，-C(＝O)-N(-R4)-，-N(-R4)-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-，-S(＝O)2-N(-R4)-和-N(-R4)-S(＝O)2-；R4選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基，D選自于以下組中直接鍵連；苯基，其被0-2個R1a基團取代；以及5-10元芳香或者非芳香雜環(huán)系，其可為單環(huán)或者稠合二環(huán)環(huán)系，其中該雜環(huán)系包含1-4個選自于N、O和S的雜原子并被0-2個R1a基團取代；R1a選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)n-N(-R2a，-R3a)，-S(＝O)2-N(-R2a，-R3a)，-S(＝O)2-R2a，-CF3，-(CH2)n-OR2a，-C(＝O)-O-R2a，-C(＝O)-N(-R2a，-R3a)以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)；n是0-2的整數(shù)；R2a和R3a獨立地選自于以下組中-H，-CF3和-C1-4烷基，E選自于以下組中直接鍵連，-(CH2)q-C(＝O)-，-(CH2)q-N(-R5)-C(＝O)-(CH2)x-，-(CH2)q-C(＝O)-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(R5)CO-NR6(CH2)x-和-SO2-；R5和R6分別是H，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8環(huán)烷基，或者-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基；Q和x獨立地是0-2的整數(shù)；G選自于以下組中苯基，其被0-2個R1b基團取代；以及包含1-4個選自于O、S和N的雜原子的5-6元芳香和非芳香雜環(huán)，其中該雜環(huán)被0-2個R1b基團取代；R1b選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-N(-R2b，-R3b)，-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-R2b，-CF3，-O-R2b，-O-CH2-CH2-O-R2b，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b，-N(-R2b)-CH2-CH2-O-R2b，-N(-CH2-CH2-O-R2b)2，-N(-R2b)-C(＝O)-R3b，-N(-R2b)-S(＝O)2-R3b以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；或者，當(dāng)兩個R1b出現(xiàn)在G環(huán)的相鄰環(huán)原子上時，可一并形成被0-4個R1b′基團取代的苯環(huán)或者具有1-3個選自于N、O和S的雜原子并被0-4個R1b′基團取代的5-6元芳香或非芳香雜環(huán)；或者，G中的R1b基團之一可與E中的-N-R5基團成環(huán)形成包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-7元飽和、不飽和或者部分不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)被0-4個R1b′基團取代，其中連接在相同環(huán)碳原子上的兩個R1b′基團可形成(＝O)基團；R2b和R3b獨立地選自于以下組中-H，-CF3，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；R1b′選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-N(-R2b′，-R3b′)，-C(＝O)-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-R2b′，-CF3，-O-R2b′，-O-CH2-CH2-O-R2b′，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b′，-N(-R2b′)-CH2-CH2-O-R2b′，-N(-CH2-CH2-O-R2b′)2，-N(-R2b′)-C(＝O)-R3b′，-N(-R2b′)-S(＝O)2-R3b′；R2b′和R3b′獨立地選自于以下組中-H，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；J選自于以下組中直接鍵連，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-(CH2)y-，-S(＝O)2-N(-R7)-，-(CH2)y-和-N(-R7)-C(＝O)-(CH2)y-；y是0-2的整數(shù)；R7選自于以下組中-H，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C0-4烷基-(碳環(huán)芳基)，-C0-4烷基-(雜環(huán)系)，-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基和-CH2-C(＝O)-O-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；X選自于以下組中苯基，其被0-3個R1c基團取代；萘基，其被0-3個R1c基團取代；包含1-2個氮原子的6元雜芳香環(huán)，其中該環(huán)被0-3個R1c基團取代；以及稠合雜二環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系可包含1-3個選自于N、O和S的雜原子，而且被0-3個R1c基團取代；R1c選自于以下組中鹵素，-C1-4烷基，-CN，-NO2，-(CH2)z-N(-R2c，-R3c)，-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NH)-N(-R2c，-R3c)，-C(＝NMe)-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-R2c，-S(＝O)2-O-，-CF3，-O-R2c，-O-CH2-CH2-O-R2c，-O-CH2-C(＝O)-O-R2c，-N(-R2c)-CH2-CH2-O-R2c，-N(-CH2-CH2-O-R2c)2，-(CH2)z-N(-R2c)-C(＝O)-R3c，-(CH2)z-N(-R2c)-S(＝O)2-R3c，以及包含1-4個選自于N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)；z是0-2的整數(shù)；R2c和R3c獨立地選自于以下組中-H，-C1-4烷基和-C1-4烷基-(碳環(huán)芳基)；及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A選自于以下組中 Q選自于以下組中直接鍵連，-C(＝NH)，-C(＝NMe)-，-C(＝O)-，-CH2-，-NH-，-N(-CH3)-，-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-N(-CH3)-CH2-，和-CH2-N(-CH3)-；D選自于以下組中 E選自于以下組中直接鍵連，-NH-C(＝O)-，-N(-CH3)-C(＝O)-，-N(-CH2CO2H)-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-N(-CH3)-，-NH-CH2-和-CH2-NH-；G選自于以下組中 R1b選自于以下組中-H，-Me，-CF3，-F，-Cl，-Br，-SO2Me，-CN，-CONH2，-CONMe2，-NH2，-NO2，-NHCOMe，-NHSO2Me，-CH2NH2和-CO2H；J選自于以下組中直接鍵連，-NH-，-O-，-S(＝O)2-，-S(＝O)2-NH，-NH-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-NH-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；X選自于以下組中 及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A選自于以下組中苯基，其被0-2個R1基團取代；萘基，其被1個R1基團取代；以及5-7元芳香或者非芳香單環(huán)雜環(huán)，其中該雜環(huán)包含1-2個選自于N、O和S的雜原子并被0-1個R1基團取代；R1選自于以下組中-S(＝O)2-N(-R2，-R3)，-S(＝O)2-R2，-CH2N(-R2，-R3)，-CN以及鹵素。R2和R3獨立地選自于以下組中-H和-C1-4烷基；Q選自于以下組中直接鍵連，-C(＝NH)，-C(＝NMe)-，-C(＝O)-，-CH2-，-NH-，和-N(-CH3)-；D選自于以下組中直接鍵連；苯基，其被0-2個R1a基團取代；以及5-6元芳香雜環(huán)，其中該雜環(huán)包含1-2個選自于N和S的雜原子并被0-1個R1a基團取代；R1a選自于以下組中-H和鹵素；E選自于以下組中直接鍵連，-NH-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；G選自于以下組中吡唑、吡唑啉、三唑和四唑，它們被0-2個R1b基團取代；以及5元芳香雜環(huán)，其中該雜環(huán)包含2個選自于N、O和S的雜原子并被0-1個R1b基團取代；R1b選自于以下組中-Me，-Et，-CF3，-C(＝O)-NH2，-NH2，-NH-C(＝O)-Me，-NH-S(＝O)2-Me，-SMe-S(＝O)2-Me以及鹵素；或者，當(dāng)兩個R1b基團出現(xiàn)在G的相鄰環(huán)原子上時，可組合形成苯環(huán)；或者，G中的R1b基團之一可與E中的NH基團成環(huán)形成包含1-2個氮原子并被0-2個C＝O基團取代的5-6元非芳香雜環(huán)；J選自于以下組中直接鍵連，-NH-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；X選自于以下組中苯基，其被1-3個R1c基團取代；萘基，其被1-3個R1c基團取代；吡啶基，其被1-3個R1c基團取代；以及9-10元稠合二環(huán)芳香環(huán)，其中該芳香環(huán)包含0-2個選自于N和O的雜原子并被0-3個R1c基團取代；R1c選自于以下組中-H，鹵素，-Me，-CF3，-OH，-OMe，-NH2，-CN，-NO2，-CH2-R2c，-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-R2c，-S(＝O)2-N(-R2c，-R3c)，-S(＝O)2-OH，-C(＝NH)-N(-R2c，-R3c)，2-咪唑啉-2-基和1-甲基-2-咪唑啉-2-基；R2c和R3c獨立地選自于以下組中-H，-OH，-NH2和-C1-4烷基；及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OMe；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；以及R1c選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-Me，-CF3，-Et，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OMe；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OH，-OCH3，-NH2，-CONH2，-CH2NH2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-NH2，-OH，-SO2Me，-SO2Et，-SO2NH2，-NO2，-CH2NH2，-CN，-CONH2，-CH2OH；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a1選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2CH3，-CN，-CONH2，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NH(CH3)，-CH2N(CH3)2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-CH2NH2，-CH2OH，-CONH2，-C(＝NH)NH2，-CO2H，-CO2Me，-SO2Me，-SO2NH2，-OH，-NH2，和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中A-Q獨立地選自于以下組中 其中A選自于以下組中 R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-H，-CH3和-CF3；R1c1選自于以下組中-H，-F，-CN，-CH2NH2，-CONH2，-SO2Me，-SO2NH2和-NO2；R1c2選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br和-OCH3；以及R1c3選自于以下組中-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-NH2，-CH2NH2，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于以下組中 其中R1選自于以下組中-SO2NH2，-SO2Me，-CH2NH2和-CH2NMe2；R1a選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br；R1b選自于以下組中-CH3，-CF3，-CH2CH3，-SO2Me，-CONH2和-NHSO2Me；以及R1c2和R1c3獨立地選自于以下組中-H，-F，-Cl和-Br，及其所有的藥物學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
21.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的藥物組合物，其包括藥物學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
22.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述病癥選自于以下組中急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥以及與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
24.用于抑制生物樣品凝集的方法，其包括施用如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
25.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的藥物組合物，其包括藥物學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物。
26.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述病癥選自于以下組中急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥以及與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
28.用于抑制生物樣品凝集的方法，其包括施用如權(quán)利要求2所述的化合物的步驟。
29.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的藥物組合物，其包括藥物學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的如權(quán)利要求3所述的化合物。
30.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的如權(quán)利要求3所述的化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述病癥選自于以下組中急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥以及與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
32.用于抑制生物樣品凝集的方法，其包括施用如權(quán)利要求3所述的化合物的步驟。
33.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的藥物組合物，其包括藥物學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的如權(quán)利要求4所述的化合物。
34.用于預(yù)防或者治療哺乳動物中以非所希望的栓塞形成為特征的病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的如權(quán)利要求4所述的化合物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述病癥選自于以下組中急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥以及與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
36.用于抑制生物樣品凝集的方法，其包括施用如權(quán)利要求4所述的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗哺乳動物因子Xa的活性的新化合物、它們的鹽以及與其有關(guān)的組合物。該化合物用于體外或體內(nèi)預(yù)防或治療凝血疾病。
文檔編號C07C317/40GK1390206SQ00815757
公開日2003年1月8日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月17日
發(fā)明者朱秉彥, 照中·喬恩·賈, 黃文嶸, 宋永紅, 詹姆斯·坎特, 羅伯特·M·斯卡伯勒 申請人:千嬉藥品公司