專利名稱：取代的吡咯類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吡咯類化合物。更具體地，本發(fā)明涉及下式的取代的吡咯類化合物 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽。
本發(fā)明的化合物用于治療和/或控制細(xì)胞增殖性疾病尤其是癌癥，尤其是治療或控制實(shí)體瘤。具體地，本發(fā)明的化合物具有抗增殖活性，尤其是它們能抑制細(xì)胞周期G2/M期的細(xì)胞分裂。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及取代的吡咯類化合物。更具體地，本發(fā)明涉及下式的取代的吡咯類化合物 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或組合，是指含有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，和異丙基，它們是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、鹵素、硫代-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基亞磺?；〈?。被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基的例子包括氯代甲基和三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”，單獨(dú)或組合，是指其中低級(jí)烷基殘基如上定義的基團(tuán)，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，單獨(dú)或組合，是指含有1-4個(gè)相同或不同雜原子的5或6元芳香環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基或氰基取代。該雜原子選自氮、硫和氧。雜芳基的例子有呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，噻唑，咪唑，吡唑，異噁唑，異噻唑，噁二唑，三唑，四唑，噻二唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，單獨(dú)或組合，是指含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的4-7元非芳香環(huán)，其中該環(huán)是部分或完全飽和的，并且其中該環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基或氰基取代。該一個(gè)或多個(gè)雜原子選自氮、硫和氧。未取代的雜環(huán)的例子有吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，吡喃，哌啶，二噁烷，嗎啉，二噻烷，硫代嗎啉，哌嗪，和三噻烷。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、氟或碘。
術(shù)語(yǔ)“氨基”是指未取代的胺基，或被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、?；⑼榛酋；蚍蓟酋；〈陌?。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵的2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)三鍵的2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。
在上式I中，優(yōu)選R1和R1’獨(dú)立為氫、甲基或乙基，它是未取代的，或被低級(jí)烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基取代。最優(yōu)選R1和R1’至少一個(gè)為低級(jí)烷基，最優(yōu)選未取代的甲基。
優(yōu)選當(dāng)R2為低級(jí)烷氧基時(shí)，其為甲氧基或乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。優(yōu)選當(dāng)R2為低級(jí)烷基時(shí)，其為甲基或乙基，它是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷氧基或鹵素取代。最優(yōu)選當(dāng)R2為低級(jí)烷基時(shí)，其為甲基，它是未取代的，或被甲氧基取代。R2還可以優(yōu)選為鹵代烷基，如三氟甲基。
當(dāng)R2’為雜芳基時(shí)，其優(yōu)選為噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，未取代的或被低級(jí)烷基取代的咪唑基，噻唑基，未取代的或被低級(jí)烷基取代的吡唑基，嘧啶基，或異噻唑基。
當(dāng)R2’為雜環(huán)時(shí)，其優(yōu)選為未取代的嗎啉，未取代的吡咯烷，未取代的哌啶，或未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羧基取代的哌嗪。
當(dāng)R2’為被雜芳基取代的乙基時(shí)，優(yōu)選雜芳基為咪唑。此外，R2’可以是被雜芳基取代的甲基或丙基。
除了被雜芳基或雜環(huán)取代的乙氧基外，R2’還可以是被雜芳基或雜環(huán)取代的甲氧基或丙氧基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為噻吩基時(shí)，優(yōu)選R1和R1’同時(shí)為甲基，并且R2為氫或硝基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為呋喃時(shí)，優(yōu)選R1為氫、甲基，R1’為甲基，并且R2為氫或硝基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為未取代的或被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的咪唑時(shí)，優(yōu)選R1為甲基，R1’為甲基，并且R2為氫、硝基、氰基、鹵素或甲氧基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為噻唑基時(shí)，優(yōu)選R1和R1’同時(shí)為甲基，并且R2為氫或硝基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為未取代的或被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代的吡唑時(shí)，優(yōu)選R1和R1’同時(shí)為甲基，并且R2為氫、硝基或鹵素。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為嘧啶基時(shí)，優(yōu)選R1和R1’為甲基，并且R2為氫或硝基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為異噻唑時(shí)，優(yōu)選R1和R1’為甲基，并且R2為氫或硝基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為吡咯烷基時(shí)，優(yōu)選R1為氫或甲基，R1’為氫、甲基或甲氧基甲基，并且R2為氫，硝基，氰基，鹵素，三氟甲基或甲氧基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為哌啶時(shí)，優(yōu)選R1和R1’都為甲基，并且R2為氫。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為嗎啉基時(shí)，優(yōu)選R1為氫、甲基，優(yōu)選R1’為甲基、氫或甲氧基甲基，并且R2為氫，硝基，氰基，鹵素，三氟甲基或甲氧基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R2’為被雜芳基或雜環(huán)(優(yōu)選雜芳基，更優(yōu)選咪唑基)取代的乙氧基時(shí)，優(yōu)選R1和R1’同時(shí)為甲基，并且R2為硝基。
式I化合物的制備如下所示。
按照反應(yīng)路線1可以制備起始原料式4的化合物。
反應(yīng)路線1 當(dāng)R2’為雜環(huán)或雜芳基并且R1為低級(jí)烷基時(shí)，化合物4可以按照反應(yīng)路線1制備。
其中X表示Br或I的式2化合物通過(guò)已知方法制備(Moyer，M.P.；Shiurba，J.F.；Rapoport，H.J.Org.Cher.1986，51，5106.)，并通過(guò)已知方法進(jìn)行烷基化(在0至約25℃下，NaH和烷基碘化物在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃中)，得到相應(yīng)的式3化合物。或者備選地，進(jìn)行烷基化反應(yīng)可以應(yīng)用碳酸二甲酯和堿(如K2CO3)或催化劑(如TBAB)(在DMF中)，通過(guò)將反應(yīng)混合物加熱至回流(大于90℃)。
在溶劑如甲苯或THF中、堿如三乙胺存在下、鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(O)催化下、50℃至回流溫度下，式3化合物與雜芳基取代的錫烷反應(yīng)，得到其中R2’為雜芳基的式4化合物。
或者備選地，在碳酸銫、1，10-菲咯啉和二亞芐基丙酮存在下、三氟甲烷磺酸銅(I)苯復(fù)合物催化下、溶劑如二甲苯中、溫度110-125℃下，式3化合物與咪唑或取代的咪唑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式4化合物，其中R2’為氮原子連接到吲哚環(huán)的咪唑基，其在Kiyoori，A.；Marcoux，J-F.；Buchwald，S.L.TetraSledron letters，1999，40，2657中描述。
當(dāng)R2’為雜環(huán)胺如吡咯烷基或嗎啉基時(shí)，式4化合物可以從式3化合物應(yīng)用Buchwald反應(yīng)制備。[Wolfe，J.P；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.1997，62，6066.]在叔-丁醇鈉、2，2′-二(二苯膦)-1，1′-聯(lián)萘和18-冠醚-6存在下、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)催化下、溶劑如四氫呋喃中、溫度25-65℃下，式3化合物與雜環(huán)胺如吡咯烷反應(yīng)，得到式4化合物。
當(dāng)R2’為嘧啶基時(shí)，式4化合物通過(guò)以下順序步驟制備在-78℃、四氫呋喃中，式3化合物與正-丁基鋰反應(yīng)，隨后與硼酸三烷基酯反應(yīng)。然后將得到的產(chǎn)物用甲醇水溶液處理，得到式5化合物。
在溫度100-110℃、堿如碳酸鈉(在二噁烷中)存在下，式5化合物與溴代嘧啶、四(三苯膦)鈀(O)反應(yīng)，得到其中R2’為嘧啶基的式4化合物。
當(dāng)R2’為乙氧基取代的雜環(huán)或雜芳基如2-咪唑-1-基乙氧基時(shí)，式4化合物通過(guò)以下順序步驟制備式5化合物與過(guò)氧化氫和氫氧化鈉反應(yīng)，得到化合物6。用1-(2-羥基乙基)咪唑，三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理化合物6，得到其中R2’為2-咪唑-1-基-乙氧基的式4化合物。
反應(yīng)路線2 式1化合物可以按照反應(yīng)路線2制備，條件是當(dāng)R2和R1為能與酰基氯反應(yīng)的取代基如例如烷基胺時(shí)，這些取代基用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)取代。
在溫度0-25℃、溶劑如二乙醚或二氯甲烷中，式4化合物與草酰氯反應(yīng)，形成相應(yīng)的式7化合物。
在溫度0-25℃、堿如三乙胺(在二氯甲烷中)存在下，式7化合物與式8化合物(已知化合物(美國(guó)專利號(hào)5,057,614)或通過(guò)已知方法制備的化合物)反應(yīng)。然后在溫度25-65℃、溶劑如二氯甲烷甲醇或THF中，將得到的產(chǎn)物用酸如對(duì)-甲苯磺酸或鹽酸處理，形成相應(yīng)的式1化合物。如果在7和8的反應(yīng)中使用保護(hù)基團(tuán)，在該點(diǎn)上應(yīng)用本領(lǐng)域公知方法將其除去。
反應(yīng)路線3 如反應(yīng)路線3所示，在溫度0-25℃、溶劑如二乙醚或二氯甲烷中或沒(méi)有溶劑下，式4化合物與甲基草酰氯反應(yīng)，形成式9化合物。
在溫度100-110℃、溶劑如二噁烷中、炭上鈀催化下，式9化合物與次磷酸鈉水合物反應(yīng)，得到式10化合物。
式10化合物與氫氧化銨反應(yīng)，得到相應(yīng)的式11化合物。
在溫度0-25℃、溶劑如二乙醚或二氯甲烷中或沒(méi)有溶劑下，式12化合物與甲基草酰氯反應(yīng)，形成式13化合物。
在溫度0-25℃、溶劑如如四氫呋喃中、堿如叔丁醇鉀存在下，式11化合物與式13化合物進(jìn)行反應(yīng)。然后將得到的產(chǎn)物用酸如鹽酸處理，得到式1化合物。
反應(yīng)路線4 如反應(yīng)路線4所示，在溫度0-25℃、溶劑如二乙醚或二氯甲烷中，式3化合物與甲基草酰氯反應(yīng)，形成式14化合物。
在溫度0-25℃、堿如三乙胺(在二氯甲烷中)存在下，式14化合物與式8化合物反應(yīng)。然后在溫度25-65℃、溶劑如二氯甲烷、甲醇或THF中，用對(duì)-甲苯磺酸或鹽酸處理，形成式15化合物。
在溫度80-110℃、堿如三乙胺或碳酸鈉存在下、鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(O)或(二亞芐基丙酮)二鈀(O)三催化下、溶劑如甲苯、乙腈、四氫呋喃或二噁烷中，式15化合物與雜芳基取代的三烷基錫烷或硼酸(boronicacid)如2-(三丁基甲錫烷基)噻吩或2-(三丁基甲錫烷基)噻唑、噻吩-3-硼酸反應(yīng)，得到式1化合物。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方式，用合適的堿處理可將式I的酸性化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。合適的鹽不僅包括衍生于無(wú)機(jī)堿如鈉，鉀或鈣鹽的那些，還包括衍生于有機(jī)堿如乙二胺，單乙醇胺或二乙醇胺的那些。通過(guò)已知的方式，用合適的酸處理可將式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化可藥用的鹽。合適的鹽不僅包括衍生于無(wú)機(jī)酸的那些，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，或硫酸鹽，還包括衍生于有機(jī)酸的那些，如乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽。
如下證明本發(fā)明的化合物的抗增殖活性。這些效果表明本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，尤其是實(shí)體瘤如乳腺和結(jié)腸腫瘤。
上皮乳腺癌細(xì)胞系(MDAMB-435)購(gòu)自ATCC(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心)，并在ATCC推薦的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)。為了分析式1中的各種化合物對(duì)這些細(xì)胞的生長(zhǎng)的作用，將這些細(xì)胞以1500細(xì)胞/孔的濃度鋪板在96孔組織培養(yǎng)板(“測(cè)試板”)中。在細(xì)胞鋪板后的次日，在100％DMSO(二甲基亞砜)中溶解待測(cè)化合物得到10mM的貯備液。在水中稀釋各化合物到1mM，并加入含有培養(yǎng)基的96孔主板的第一排一式三份孔中得到40μm的終濃度。然后，在“主板”中，在培養(yǎng)基中系列稀釋該化合物。然后，將稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到含有細(xì)胞的測(cè)試板。有一排“對(duì)照細(xì)胞”載體接受DMSO。在各孔中的DMSO終濃度為0.1％。加入藥物后的第5天，如下分析平板。
在各孔中加入MTT(3-(4-5甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓；噻唑藍(lán))得到1mg/ml的終濃度。然后，在37℃下溫育該平板2 1/2-3小時(shí)。然后，除去含有MTT的培養(yǎng)基，向各孔中加入50μl的100％乙醇以溶解formazan。然后，用自動(dòng)讀板儀(Bio-tek微板閱讀儀)讀出吸收度。用Reed和Munsch方程，參見(jiàn)Am.J.Hygiene Vol.27第493-497頁(yè)，1938計(jì)算IC50。
下表1中給出了前述體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
表1
在一種備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括至少一種式I化合物或其藥用鹽的藥物組合物。
這些藥物組合物可例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬或軟明膠膠囊劑，溶液劑，乳劑，或懸浮劑的形式口服給藥。它們也可以栓劑的形式直腸給藥。然而，本發(fā)明的化合物尤其適于例如以注射液的形式胃腸外給藥。
包括式I化合物及其前藥或其藥用鹽的藥物組合物可以用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如利用常規(guī)的混合，包囊，溶解，成粒，乳化，包埋，制糖錠，或凍干法?？捎弥委煻栊缘模瑹o(wú)機(jī)或有機(jī)載體配制這些藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸(steric acid)或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬明膠膠囊劑的這種載體。軟明膠膠囊劑的合適載體包括植物油、蠟或脂肪。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況下，沒(méi)有載體是通常需要的。制備溶液劑和糖漿的合適載體是水，多元醇，多糖，惰性糖和葡萄糖。注射液的合適載體是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性劑。栓劑的合適載體是天然或硬化油，蠟，脂肪或半液態(tài)多元醇。
該藥物制劑還可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，矯味劑，調(diào)整滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑，抗氧劑。它們也可含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，包括除式I化合物外的其它活性成分。
如上所述，本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其包括a)式7化合物(反應(yīng)路線2) 與式8化合物(反應(yīng)路線2)反應(yīng)， 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽，b)式11化合物(反應(yīng)路線3) 與式13化合物(反應(yīng)路線3)反應(yīng)， 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽，
c)在堿存在下、鈀催化劑催化下，式15化合物(反應(yīng)路線4)與雜芳基取代的三烷基錫烷或硼酸反應(yīng)， 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽，以及X為Br或I。
如上所述，本發(fā)明的化合物用于治療或控制細(xì)胞增殖疾病，尤其是腫瘤疾病。這些化合物和含有該化合物的制劑尤其有用于治療或控制實(shí)體瘤，如乳腺或結(jié)腸腫瘤。因此，本發(fā)明包括上述化合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于治療或控制細(xì)胞增殖疾病，尤其是腫瘤疾病的藥物，例如用于治療或控制實(shí)體瘤如乳腺或結(jié)腸腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物的治療有效量指有效預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀或延長(zhǎng)被治療的對(duì)象的存活期的化合物的量。治療有效量的確定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可在寬的范圍內(nèi)變化并且在每個(gè)特定的病例中按個(gè)體的要求進(jìn)行調(diào)整。一般地，在對(duì)體重約70Kg的成人口服或胃腸外給藥的情況下，約10mg到10000mg，優(yōu)選地約200mg到1000mg的日劑量應(yīng)該是合適的，盡管需要時(shí)，可超越該上限。日劑量可以單劑量或等份劑量給藥，或?qū)τ谖改c外給藥，其可以連續(xù)輸注形式給藥。實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以按照已知的技術(shù)，例如上述的一般合成路線合成。以下實(shí)施例舉例說(shuō)明合成本發(fā)明的化合物的優(yōu)選方法和本發(fā)明的制劑。實(shí)施例13-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮a)在0℃下，在30分鐘內(nèi)將6-溴代吲哚(10.4g，53.1mmol)(按照Moyer，M.P.；Shiurba，J.F.；Rapoport，H.J.Org.Chers.1986，51，5106.制備)分小部分加入到氫化鈉(2.96g，61.7mmol，50％在礦物油中)在無(wú)水THF(120mL)中的攪拌混懸液中。再連續(xù)攪拌30分鐘。逐滴加入碘代甲烷(4.5ml，71.6mmol)。1小時(shí)后，將該混合物倒入冰-水中，用乙醚(3×200mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)應(yīng)用己烷的硅膠色譜純化殘?jiān)?，得?-溴代-1-甲基-1H-吲哚(10.8g，97％)。
b)通過(guò)向6-溴代-1-甲基-1H-吲哚(6.2g，29.5mmol)的甲苯溶液中鼓入氬氣10-20分鐘，使其脫氣。加入Et3N(8.2mL，59mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(681mg，0.59mmol)和1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)咪唑(Gaare，K.；Repstad，T.；Benneche，T.；Undheim，K.Acta Chem.Scan.1993，47，57.)(11.6g，31.2mmol)(在30mL甲苯中)，將混合物加熱至120℃18小時(shí)，直至Pd黑顏色出現(xiàn)。冷卻該混合物，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用EtOAc很好洗滌該墊。蒸發(fā)濾液，通過(guò)應(yīng)用0.5-1％甲醇(在EtOAc中)的硅膠色譜純化殘?jiān)?，得到灰白色結(jié)晶固體1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(5.21g，84％)。
c)在0℃下，將1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(5.0g，23.7mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)(通過(guò)3A°分子篩干燥)中。在10分鐘內(nèi)逐滴加入草酰氯在CH2Cl2(2M，23.7mL，47.4mmol)中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，并蒸發(fā)。將乙醚(25mL)加入到其固體殘?jiān)?，將該混合物攪?0分鐘。過(guò)濾出得到的黃色固體，用乙醚洗滌，在真空下干燥30分鐘。在0℃下，將2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸(acetimidic acid)異丙酯鹽酸鹽(7.02g，22.5mmol)和CH2Cl2(200mL)加入到該黃色固體中。在10分鐘內(nèi)逐滴加入Et3N(通過(guò)3A°分子篩干燥)(16.5mL，118.6mmol)，在室溫下攪拌該橙紅色混合物過(guò)夜。用CHCl3稀釋該混合物，用Na2CO3水溶液洗滌。將水層再用CHCl3萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。加入MeOH(150mL)和濃HCl(37％，10mL)。將該混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻，用CHCl3稀釋，并用Na2CO3水溶液洗滌。將水層再用CHCl3萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(K2CO3)。將混合物通過(guò)硅膠墊(10×10cm)過(guò)濾，然后將該墊用10％甲醇/EtOAc洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，得到粗產(chǎn)物橙色固體。產(chǎn)物在EtOH/CHCl3中結(jié)晶，得到橙色固體3-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(5.65g，49％)。
a)應(yīng)用1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(422mg，2mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(530mg，2mmol)制備橙色固體3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(391mg，45％)。
b)應(yīng)用1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(316mg，1.5mmol)和2-(1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(445mg，1.5mmol)制備暗棕色固體3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(78mg，11％)。
c)從6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備橙色固體3-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.08g，34％)。
d)應(yīng)用6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(185mg，0.82mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(256mg，0.82mmol)制備3-[6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(155mg，38％)。
e)應(yīng)用1-甲基-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚(200mg，0.61mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(162mg，0.61mmol)反應(yīng)，隨后通過(guò)應(yīng)用20％HCl在EtOH中回流去保護(hù)，制備橙色固體3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(37mg，14％)。
f)從1-甲基-6-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚(160mg，0.49mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(156mg，0.5mmol)反應(yīng)，隨后通過(guò)應(yīng)用20％HCl在EtOH中回流去保護(hù)，制備3-[6-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮鹽酸鹽(45mg，18％)。
g)應(yīng)用6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚(100mg，0.5mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(120mg，0.45mmol)制備橙色固體3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(51mg，27％)。
h)應(yīng)用6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚(100mg，0.5mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(117mg，0.38mmol)制備3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70mg，40％)。
i)從6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-1H-吲哚-3-基]乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，隨后通過(guò)應(yīng)用在甲醇中的NaOMe去保護(hù)，制備3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
j)從1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
k)從1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸制備3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
1)從1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
m)從6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚和2-H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
n)從6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
o)從1-甲基-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，隨后應(yīng)用鹽酸水溶液在乙醇中去保護(hù)，制備3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
a)從3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(108mg，0.25mmol)和2(三丁基甲錫烷基)噻唑(140mg，0.375mmol)制備3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(25mg 23％)
b)從3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(120mg，0.28mmol)和1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)咪唑(0.8mL，含有50％1-甲基-咪唑)(Molloy，K.C.；Waterfield，P.C.；Mahon，M.F.J.Organometallic，Chem.1989，365，61.)制備3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮(46mg，38％)。
c)從3-(6-碘代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(100mg，0.19mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)噻唑(0.107mL)制備3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(21mg，23％)。
d)從3-(6-碘代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(525mg，1mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)噻吩(0.98mL，3.09mmol)制備3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(180mg，37％)。b)在0℃下，將6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(7.0g，35.5mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)(通過(guò)3A°分子篩干燥)中。在10分鐘內(nèi)逐滴加入草酰氯在CH2Cl2(2M，35.5mL，71mmol)中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)，并蒸發(fā)。將乙醚(100mL)加入到其固體殘?jiān)?，將混合物攪?0分鐘后，過(guò)濾出得到的黃色固體，用乙醚洗滌，在真空下干燥30分鐘。在0℃下，將1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(9.6g，36mmol)和CH2Cl2(200mL)加入到該黃色固體中。在10分鐘內(nèi)逐滴加入Et3N(通過(guò)3A°分子篩干燥)。在室溫下攪拌該橙紅色混合物過(guò)夜。用CH2Cl2(300mL)稀釋該混合物，用Na2CO3(2×200mL)水溶液洗滌。將水層再用CH2Cl2(100mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。加入MeOH(150mL)和濃HCl(37％，10mL)，并將該混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(200mL)和EtOAc(200mL)稀釋。應(yīng)用固體碳酸鉀使該混合物呈堿性，用EtOAc(4×200mL)萃取。用Na2CO3水溶液(2×200mL)、鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(K2CO3)。將混合物通過(guò)硅膠墊(10×10cm)過(guò)濾，然后將該墊用10％甲醇(在EtOAc中)洗滌。蒸發(fā)合并的洗出液，得到粗產(chǎn)物橙色固體。產(chǎn)物在EtOAc、MeOH和CHCl3中重結(jié)晶，得到橙色固體3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(5.0g，33％)。
a)從6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(3.70g，18-7mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(5.80g，18.7mmol)制備3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(5.60g，64％)。
b)從2-(1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚(260mg，0.87mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(271mg，0.87mmol)制備3-[1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(23mg，5.5％)。
c)從1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
d)從1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
e)從1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
b)將在二噁烷(100mL)中的粗制(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.40g)置于頂部裝有回流濃縮器和氣囊的圓底燒瓶中。將該系統(tǒng)用氬氣沖洗，然后加入Pd/C(140mg，10％)，隨后加入次磷酸鈉水合物(7.2g)(在10mL水中)，然后將混合物加熱回流過(guò)夜。加入更多的次磷酸鈉水合物(3.0g)(在5mL水中)和Pd/C(50mg)。將該混合物再回流5小時(shí)，并冷卻。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)肊tOAc(100mL)稀釋。將該溶液仔細(xì)用NaHCO3水溶液(9×100mL)洗滌。再用EtOAc(2×200mL)萃取合并的水層。通過(guò)硅膠墊過(guò)濾合并的有機(jī)層，上部硫酸鎂層用10％甲醇(在CH2Cl2中)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，通過(guò)應(yīng)用1-6％甲醇(在CH2Cl2中)的硅膠色譜純化殘?jiān)?，得?6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(230mg，17％)。
c)在100mL燒瓶中，將(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(230mg，0.85mmol)混懸于濃NH4OH(5mL)中，在密封燒瓶中攪拌24小時(shí)。將該混合物凍干，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)應(yīng)用2-8％MeOH(在CH2Cl2中)的硅膠色譜純化，得到(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(145mg，67％)。
d)將6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.0g，6.19mmol)溶解于乙醚(10mL)中，冷卻至0℃。逐滴加入氯代氧代乙酸甲酯(1.17mL，12.4mmol)。在0℃下連續(xù)攪拌6小時(shí)，過(guò)濾混合物，并用乙醚很好洗滌，得到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(621mg，41％)。
f)在0℃下，將叔-BuOK在THF中的溶液(1M，0.53mL，0.53mmol)逐滴加入到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(47mg，0.18mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(46mg，0.18mmol)的混合物中。15分鐘后除去冷水浴，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入濃鹽酸(1mL)，將該混合物攪拌30分鐘。然后通過(guò)碳酸鈉水溶液使其呈堿性，用EtOAc(3×50mL)萃取。用NaHCO3水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(K2CO3)。將萃取液通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，然后將該墊用5％甲醇(在EtOAc中)洗滌。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)應(yīng)用70％EtOAc(在己烷中)的硅膠色譜純化殘?jiān)?，得?2mg橙色固體，將其溶解于1∶1 MeOH/CH2Cl2(1mL)中，用乙醚(8mL)稀釋。過(guò)濾得到的沉淀，用1∶1乙醚/己烷(8mL)洗滌，得到3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(29mg，36％)。(RO 28-4240)Faul，M.M.；Winneroski，L.L.；Krumrich，C.，A.J.Org.Chem.1998，63，6053.
a)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(13mg，19％)從(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(43mg，0.14mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(50mg，0.20mmol)制備。
b)3-[4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈(14mg，16％)從(6氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(44mg，0.18mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(46mg，0.18mmol)
b)將1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚(0.50g，2.31mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液(通過(guò)3A°分子篩干燥)冷卻至0℃。在5分鐘內(nèi)逐滴加入草酰氯(0.4mL，4.62mmol)。將該混合物在0℃下攪拌4小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘余固體用乙醚研制，過(guò)濾，用乙醚洗滌，在真空下干燥30分鐘。在0℃下，將1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.58g，2.20mmol)和CH2Cl2(9mL)加入到該黃色固體中。在10分鐘內(nèi)逐滴加入Et3N(通過(guò)3A°分子篩干燥)(1.8mL)，在室溫下攪拌該橙紅色混合物過(guò)夜。用EtOAc稀釋該混合物，用1N NaOH水溶液洗滌。將水層再用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庥诤蠺sOH.H2O(3.30g，17.3mmol)的MeOH(100mL)中，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，用EtOAc(500mL)稀釋殘?jiān)瑧?yīng)用NaHCO3水溶液使其呈堿性。分離有機(jī)層，將水層再用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。通過(guò)應(yīng)用30-70％EtOAc/己烷的硅膠色譜純化殘?jiān)?，得到橙色固體3-(I-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.30g，30％)。
a)3-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(315mg，25％)從1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚(0.56g，2.56mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.81g，2.56mmol)制備。
b)3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮從6-二甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備。
c)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮從1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-1H-吲哚-3-基]乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，隨后應(yīng)用甲醇鈉(在甲醇中)去保護(hù)進(jìn)行制備。
d)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.96g，28％)，其為暗棕色固體應(yīng)用1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(1.60g，8mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(2.24g，7.2mmol)制備。
e)從6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚制備如下a)將1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(5.0g，28.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)在乙醇(200ml)和四氫呋喃(100ml)中的混合物在大氣壓力下氫化14小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，濃縮，在乙醚/己烷中結(jié)晶得到1-甲基-6-氨基-1H-吲哚(3.8g，80％)。
b)將1-甲基-6-氨基-1H-吲哚(11g，83mmol)和琥珀酸酐(8.3g，83mmol)在甲苯(150ml)中的混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)得到固體(18.0)。將得到的固體(10.1g)和乙酸鈉(3.45g，42mmol)在乙酸酐(36mL)中的混合物加熱回流15分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，緩慢向其中加入冰-水。將該混合物攪拌15分鐘，用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，通過(guò)在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(6.0g)。
c)在室溫下，用氫化鋁鋰(在四氫呋喃中(88ml，1.0M，88mmol))處理1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(3.8g，17.7mmol)(在75ml四氫呋喃中)2小時(shí)。冷卻該混合物，用硫酸鈉水溶液處理。用乙醚萃取該混合物，并濃縮有機(jī)層。通過(guò)應(yīng)用70％己烷/乙酸乙酯的硅膠色譜純化，得到白色固體6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚。
f)從6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.2％)。
g)從1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
按照與實(shí)施例1(a)相同的方法，從6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(實(shí)施例12e)應(yīng)用氯代甲基甲基醚作為烷化劑，制備1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚。
h)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮通過(guò)回流在乙酸和鹽酸水溶液的混合物中的3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(上述)進(jìn)行制備。在水溶液中反應(yīng)后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化。
i)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮通過(guò)1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基丙?；?-1H-吲哚-3-基]乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，隨后應(yīng)用甲醇鈉(在甲醇中)去保護(hù)進(jìn)行制備。
j)應(yīng)用1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(150mg，0.75mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(200mg，0.75mmol)制備3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(41mg，13％)。
k)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(256mg，67％)從1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(192mg，0.84mmol)(如實(shí)施例11(a)所描述制備)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(224mg，0.84mmol)制備。
1)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(56mg，28％)從1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚(96mg，0.45mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(120mg，0.45mmol)制備。
m)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮從1-甲氧基甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚和2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯制備。
n)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮從通過(guò)鹽酸(在回流的THF中)對(duì)3-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮去保護(hù)，隨后在乙酸溶液中回流進(jìn)行制備。
o)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮從1-(4-甲氧基芐基)-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚和1-甲基-3-吲哚乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，隨后通過(guò)應(yīng)用硫酸(在三氟乙酸中)去保護(hù)進(jìn)行制備。
b)將在二噁烷(300mL)中的粗制(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.40g)置于頂部裝有回流濃縮器和氣囊的500mL圓底燒瓶中。將該系統(tǒng)用氬氣沖洗，然后加入Pd/C(2g，10％)，隨后加入次磷酸鈉水合物(20g)(在50mL水中)，然后將混合物加熱回流5小時(shí)，加入更多的次磷酸鈉水合物(10g)(在10mL水中)。將該混合物再回流3小時(shí)，并冷卻。過(guò)濾掉固體，并用EtOAc很好洗滌。用鹽水洗滌濾液，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)應(yīng)用20％EtOAc(在己烷中)的硅膠色譜純化殘?jiān)玫?1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2.79g，54％)。
c)在100mL燒瓶中，將(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2.67g，9.26mmol)混懸于濃NH4OH(20mL)中，密封并攪拌24小時(shí)。將該混合物轉(zhuǎn)移至500mL燒瓶中，加入更多的NH4OH(80mL)。再次將該燒瓶密封，再連續(xù)攪拌24小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，凍干后得到(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(2.39g，94％)。
d)在0℃下，將叔-BuOK在THF中的溶液(1M，18.9mL，18.9mmol)逐滴加入到(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.85g，7.64mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.74g，6.36mmol)的混合物中。15分鐘后除去冷水浴，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入濃鹽酸(37％，10mL)，將該混合物再攪拌30分鐘。然后通過(guò)碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性，用CHCl3(3×500mL)萃取。用Na2CO3水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(K2CO3)。將萃取液通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑，在丙酮/EtOAc中結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈(2.05g，69％)。參考Faul，M.M.；Winneroski，L.L.；Krumrich，C.，A.J.Org.Chem.1998，63，6053。
a)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(103mg，23％)從(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(257mg.1.04mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(259mg，0.95mmol)制備。
b)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(72mg，42％)從(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(95mg，0.40mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.37mmol)制備。
c)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(96mg，83％)從(6-氯-1-甲基-4-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(74mg，0.29mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(67mg，0.245mmol)制備。
d)從(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(190mg，0.64mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(150mg，0.55mmol)制備3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(139mg，49％)。
e)從(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(172mg，0.60mmol)和(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(150mg，0.55mmol)制備3-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(151mg，54％)。
f)從(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(68mg，0.23mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(54mg，0.21mmol)制備3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(49mg，46％)。
g)從(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(57mg，0.23mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(54mg，0.21mmol)制備3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(55mg，58％)。
h)從(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(111mg，0.39mmol)和(1-甲基-6-咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.39mmol)制備3-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(67mg，35％)。
i)從(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(98mg，0.39mmol)和(1-甲基-6-咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.39mmol)制備3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70mg，37％)。
按照類似于實(shí)施例13a)和b)描述的方法制備(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯。
b)將草酰氯在CH2Cl2(2M，1.6mL，3.2mmol)中的溶液逐滴加入到6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(360mg，2.3mmol)的乙醚(5mL)中。在0℃下連續(xù)攪拌30分鐘，除去冷水浴。2小時(shí)后加入更多的2M草酰氯(0.2mL，0.4mmol)。在室溫下再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，用乙醚洗滌，得到(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酰氯(450mg，79％)。參考Troxler，F(xiàn).；Hamisch，A.；Bormann，G.；Seemann，F(xiàn).；Szabo，L.；Helv.Chim Acta，1968，51(1)，1616。
c)在0℃下，攪拌6-氰基-1-甲基-1H-吲哚基-3-乙醛酰氯(260mg，1.05mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(241mg，0.93mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物。加入三乙胺(0.41mL.2.95mmol)，將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空下除去溶劑，向殘?jiān)屑尤爰妆?10mL)和p-TsOH.H2O(0.35g，1.84mmol)。2小時(shí)后，加入甲醇(5mL)，連續(xù)攪拌，直到TLC(40％EtOAc/己烷)檢測(cè)不到起始原料。將該混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，飽和Na2CO3(3×50mL)洗滌。水層再用CH2Cl2(2×50mL)萃取。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到0.30g紫色固體。通過(guò)應(yīng)用5％-20％EtOAc/己烷的硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到紫色固體1-甲基-3[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基]-1H-吲哚-6-腈(0.19g，45％)。
d)在50mL圓底燒瓶中，將1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基]-1H-吲哚-6-腈(0.16g，0.36mmol)溶解于無(wú)水DMF(5mL，通過(guò)3A°分子篩干燥)。向其中加入甲醇(0.1mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.9mL)。在室溫下攪拌該紫色溶液過(guò)夜。加入甲醇(0.03mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.27mL)，攪拌3小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，鹽水洗滌。水層再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用等體積的己烷稀釋合并的有機(jī)萃取液，硫酸鎂干燥，濾過(guò)硅膠墊。將該墊用1∶1乙酸乙酯/己烷(150mL)洗滌，濃縮濾液。通過(guò)應(yīng)用25％-40％EtOAc/己烷的硅膠色譜純化殘?jiān)玫阶仙腆w1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈(71mg，44％)。
b)將1-甲基-1H-吲哚-6-基-硼酸(1.4g，8.0mmol)溶解于乙醚(25mL)中。在5分鐘內(nèi)加入過(guò)氧化氫(15％，6mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物用NaOH(1N，2×50mL)萃取，用乙醚(2×50mL)洗滌水相萃取液。將水層冷卻至0℃，用6N HCl酸化至pH為4.0。將混合物用乙醚(3×100mL)萃取，用水洗滌有機(jī)萃取液。干燥有機(jī)萃取液(MgSO4)，濾過(guò)硅膠墊。將該墊用乙醚(100mL)洗滌。濃縮濾液后，通過(guò)應(yīng)用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠色譜純化殘?jiān)玫近S色固體1-甲基-1H-吲哚-6-醇(0.56g，47％)。
c)在-78℃、氬氣氛下，將1-甲基-1H-吲哚-6-醇(0.36g，2.45mmol)、1-(2-羥基乙基)咪唑(0.315g，2.82mmol)和三苯膦(0.767g，2.92mmol)溶解于無(wú)水THF中。在兩分鐘內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(0.47mL，2.95mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在-78℃下加入更多的三苯膦(0.7g，2.67mmol)和DEAD(0.47mL，2.95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用乙醚(50mL)，水(2×50mL)洗滌。水層再用乙醚(2×50mL)萃取，干燥合并的有機(jī)萃取液(MgSO4)，并蒸發(fā)。將粗制的紅-橙色油通過(guò)硅膠墊，用10％甲醇/二氯甲烷(200mL)洗滌該墊，得到褐紅色油(3.15g)。通過(guò)應(yīng)用0-10％甲醇/氯仿的硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到粘稠棕色油狀6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚(0.19g，32％)。
d)在0℃、氬氣氛下，將6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚(185mg，0.77mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中。向其中加入草酰氯(0.19mL，2.18mmol)(在2mL CH2Cl2中)。在0℃下攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，在真空下干燥2小時(shí)。將2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽(239mg，0.77mmol)和CH2Cl2(3mL)加入到上述綠色固體中。在0℃下緩慢加入三乙胺(0.81mL，5.82mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，加入甲醇(5mL)和12N鹽酸(1mL)。將該混合物加熱至85℃ 1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，加入乙酸乙酯(50mL)，將混合物仔細(xì)用5％碳酸氫鈉(3×50mL)溶液洗滌。水層再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，然后干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)。濾過(guò)硅膠墊，將該墊用10％甲醇/CH2Cl2(400mL)洗滌。濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過(guò)應(yīng)用1％-5％甲醇/乙酸乙酯的硅膠色譜純化，得到橙色固體。通過(guò)將該固體溶解于熱的CH2Cl2(3mL)中、并用乙醚(20mL)沉淀進(jìn)行進(jìn)一步純化，得到橙色固體3-[6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(0.103g，26％)。
b)從1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞氨酸異丙酯鹽酸鹽制備3-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
2.將步驟1的混合物應(yīng)用“00”篩低速下通過(guò)Fitz磨。
3.加入調(diào)節(jié)量的項(xiàng)目4和5并在合適的混合器中混合3分鐘。
4.將步驟3中的混合粉末填充到合適的膠囊內(nèi)。
實(shí)施例21片劑配方
生產(chǎn)工藝1.將項(xiàng)目1，2和3在高剪切混合器中混合5分鐘。
2.將步驟1的粉末混合物用純水制粒。
3.在50℃干燥步驟2的顆粒。
4.將步驟3的顆粒通過(guò)合適的磨碎(milling)裝置。
5.將調(diào)節(jié)量的項(xiàng)目5加入磨碎后的步驟4的顆粒中，并在合適的混合器中混合3分鐘。
6.將步驟5的顆粒在合適的壓片機(jī)上壓片。
7.應(yīng)用適當(dāng)?shù)目諝鈬婌F系統(tǒng)，將步驟6的片芯用項(xiàng)目6、7和8在純水中的薄膜混懸液包衣，達(dá)到所需重量。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中R1和R1’獨(dú)立為氫，或低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R2為氫，硝基，氰基，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基或低級(jí)烷氧基；和R2’為雜芳基，雜環(huán)，被雜芳基取代的乙基，或被雜芳基或雜環(huán)基取代的乙氧基；或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2’為雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為低級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為噻吩基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；c)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和d)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
7-根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為呋喃基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其選自下組化合物a)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；c)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為未取代的或被低級(jí)烷基取代的咪唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其選自下組化合物a)3-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮；c)3-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；d)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；e)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；f)3-[6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；g)3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；h)3-[6-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮鹽酸鹽；i)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；j)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；k)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；l)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；m)3-[4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；n)3-[1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和o)3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為噻唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和b)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為未取代的或被低級(jí)烷基取代的吡唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；c)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；d)3-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；e)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；f)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為嘧啶基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2’為異噻唑基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其選自下組化合物a)3-(6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(6-異噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2’為雜環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為低級(jí)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2’為未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羰基取代的哌嗪。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R2’為被低級(jí)烷基取代的哌嗪。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R2’為4-甲基-哌嗪基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物為3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2’為吡咯烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；c)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；d)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；e)3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；f)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；g)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；h)3-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；i)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；j)1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈；k)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；1)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2’為哌啶基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中所述化合物為3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2’為嗎啉基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其選自下組化合物a)3-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；c)1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈；d)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；e)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；f)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；g)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；h)3-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；i)3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；j)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；k)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；l)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；m)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2’為被雜芳基或雜環(huán)取代的乙氧基。
33.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為低級(jí)烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R1和R1’中至少一個(gè)為甲基。
35.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R2’為被雜芳基取代的乙氧基。
36.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中所述雜芳基為咪唑基。
37.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中所述化合物為3-[6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
38.一種藥物組合物，包括作為活性成分的有效量的權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體或賦型劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，其適合于胃腸外給藥。
40.如權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性疾病的藥物中的用途。
41.如權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
42.一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，其包括對(duì)需要這些治療的患者給藥治療有效量的按照權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)的化合物。
43.按照權(quán)利要求43的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥。
44.按照權(quán)利要求44的方法，其中所述癌癥為實(shí)體瘤。
45.按照權(quán)利要求45的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、結(jié)腸癌或肺癌。
46.一種制備權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)的化合物的方法，包括d)式7化合物 與式8化合物反應(yīng)， 其中R1’、R2’、R1和R2如權(quán)利要求1所定義；e)式11化合物 與式13化合物反應(yīng)， 其中R1’、R2’、和R1如權(quán)利要求1所定義；或f)在堿存在下、鈀催化劑催化下，式15化合物與雜芳基取代的三烷基錫烷或硼酸反應(yīng)， 其中R1、R2、和R2’如權(quán)利要求1所定義，X為Br或I；
47.基本如上文所述的新的化合物、新的組合物、制備工藝和方法、以及這些化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有式(I)的取代的吡咯類化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1411457SQ00817388
公開(kāi)日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2000年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者納德·佛投赫, 諾爾曼·孔, 艾倫·約翰·勒韋伊 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司