專利名稱：制備托特羅定及其類似物的方法以及在該方法中制備的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備托特羅定(tolterodine)及其類似物的新方法，并涉及在該方法中制備的新中間體。
在US-A-5,382,600中描述的方法之一包括以下步驟制備內(nèi)酯3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，還原性打開內(nèi)酯環(huán)以制備對(duì)應(yīng)的醇，將醇與異丙胺反應(yīng)，并拆分形成的外消旋物以分離出托特羅定。
US-A-5,922,914公開了一種制備托特羅定的改進(jìn)方法，其為通過(guò)將上述內(nèi)酯還原為其對(duì)應(yīng)的醇，3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，還原性胺化該醇，并拆分形成的外消旋物以分離出托特羅定。
為獲得目的托特羅定對(duì)映異構(gòu)體，必須對(duì)根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)方法產(chǎn)生的外消旋物進(jìn)行分離，然而Andersson，Pher G.等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1998，63，8067-8070公開了托特羅定的對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成，其避開了對(duì)對(duì)映異構(gòu)體分離步驟的需要。該方法包括溴化銅催化將2-甲氧基-5-甲基苯基溴化鎂不對(duì)稱加成至3-苯基-丙-2-烯酰-噁唑烷酮，以產(chǎn)生(5S)-苯基-(3R)-(2-芐氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙?；?2-噁唑烷酮，將噁唑烷酮水解為對(duì)應(yīng)的丙酸，與二異丙胺反應(yīng)以形成酰胺，再將酰胺還原為托特羅定。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成托特羅定的另一種方法，其比上面所列的現(xiàn)有技術(shù)方法更便于進(jìn)行，且給出高對(duì)映異構(gòu)體純度的終產(chǎn)物。本方法的關(guān)鍵步驟是通過(guò)對(duì)映異構(gòu)體選擇性反應(yīng)，以富集對(duì)映異構(gòu)體的形式制備上述內(nèi)酯，3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(也稱為6-甲基-4-苯基苯并二氫吡喃-2-酮)，。
這樣，本發(fā)明第一方面提供了對(duì)映異構(gòu)體選擇性制備通式(Ia)或(Ib)化合物或其鹽的方法， 其中R1、R2和R3相互獨(dú)立地為氫、甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨甲?；被酋；螓u素，R4和R5相互獨(dú)立地為C1-6-烷基，該方法包括以下步驟a)對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原式(II)化合物的羰基官能團(tuán)， 其中R1、R2和R3的定義如上，以形成富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IIIa)或(IIIb)化合物或其鹽 其中R1、R2和R3的定義如上；b)將式(IIIa)或(IIIb)化合物進(jìn)行σ遷移重排以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IVa)或(IVb)化合物或其鹽 其中R1、R2和R3的定義如上；c)將式(IVa)或(IVb)化合物進(jìn)行拜爾-維利格氧化以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(Va)或(Vb)化合物或其鹽 其中R1、R2和R3的定義如上；d)轉(zhuǎn)化式(Va)或(Vb)化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物或其鹽；以及e)任選地將堿形式的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或?qū)Ⅺ}形式轉(zhuǎn)化為游離堿。
在本發(fā)明第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟d)包括d1)將式(Va)或(Vb)化合物與通式(VI)的胺反應(yīng)， 其中R4和R5的定義如上，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(VIIa)或(VIIb)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5的定義如上；以及d2)還原式(VIIa)或(VIIb)化合物的羰基官能團(tuán)，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物。
任選地，在一步反應(yīng)中同時(shí)進(jìn)行步驟d1)和d2)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟d)包括d1′)還原式(Va)或(Vb)化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(VIIIa)或(VIIIb)的羥基化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義的；以及d2′)用式(VI)的胺還原性胺化式(VIIIa)或(VIIIb)的羥基化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物。
在第二方面，本發(fā)明提供了對(duì)映異構(gòu)體選擇性制備通式(Va)或(Vb)化合物或其鹽的方法 其中R1、R2和R3的定義如上，該方法包括以下步驟a)對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原式(II)化合物或其鹽的羰基官能團(tuán)， 其中R1、R2和R3的定義如上，以形成富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IIIa)或(IIIb)化合物或其鹽 其中R1、R2和R3的定義如上；b)將式(IIIa)或(IIIb)化合物進(jìn)行σ遷移重排，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IVa)或(IVb)化合物或其鹽； 其中R1、R2和R3的定義如上，以及c)將式(IVa)或(IVb)化合物進(jìn)行拜爾-維利格氧化，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(Va)或(Vb)化合物或其鹽。
可通過(guò)將通式(IX)化合物或其鹽進(jìn)行還原性環(huán)合反應(yīng)來(lái)制備式(II)化合物 其中R1、R2和、R3如權(quán)利要求1中所定義的，Hal為鹵素(優(yōu)選溴)，可通過(guò)通式(X)化合物與通式(XI)化合物的反應(yīng)制備式(IX)化合物 其中R1和Hal的定義如上， 其中R2和R3的定義如上。
在所制備的式Ia或Ib化合物中，優(yōu)選地在第5位上的R1為甲基或羥甲基，R2和R3為氫，且R4和R5均為異丙基。
第三方面，本發(fā)明提供了如上所述的式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)和(IX)的新化合物，其中在第5位上的R1為甲基或羥甲基，R2和R3為氫，并提供式(IX)化合物，其中在第5位上的R1為羥甲基，R2和R3為氫，鹵素為Br、J或F。發(fā)明詳述本發(fā)明的基本觀點(diǎn)為將式(II)化合物對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原為富含對(duì)映異構(gòu)形式的式(IIIa)或(IIIb)化合物，然后將式(IIIa)或(IIIb)化合物重排形成內(nèi)酯(Va)或(Vb)。然后，通過(guò)本領(lǐng)域本身公知的方法，例如上面提及的US-A-5,382,600和US-A-5,922,914中所述的方法，可將各自的內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)一步反應(yīng)成為托特羅定。
可在具有多種還原劑的有機(jī)溶劑中將式(II)化合物對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原為式(IIIa)或(IIIb)化合物，且反應(yīng)條件為本領(lǐng)域本身公知的用于羰基的對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原的條件。此類方法描述在例如Houben-Weyl，立體選擇性合成(Stereoselective Synthesis)，編輯Giinter Helmchen等人，第7卷，第2.3章，Thime，斯圖加特-紐約1996。優(yōu)選地，在約0℃至約室溫下進(jìn)行反應(yīng)。一個(gè)可作為例子的方法包括使用手性催化劑，例如可從商業(yè)途徑獲得的(R)-或(S)-MeCBS(3，3-二苯基-1-甲基四氫-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1.3.2] oxazaborole)，硼烷復(fù)合物和堿。在化合物(II)的不對(duì)稱硼烷還原中，用MeCBS oxazaborolidine催化劑的R或S對(duì)映異構(gòu)體可以指導(dǎo)立體化學(xué)。類似底物的還原在例如WO 97/17341中進(jìn)行了描述。不對(duì)稱硼烷還原的對(duì)映異構(gòu)體選擇性對(duì)空間電子效應(yīng)不是很敏感。
化合物(IIIa)或(IIIb)的σ遷移1，3-重排(氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移)可通過(guò)在有機(jī)溶劑中用堿(如三乙胺)和鈀催化劑(如Pd(dppe)Cl2([1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(II)氯化物)處理進(jìn)行，以形成式(IVa)或(IVb)化合物(見例如上面的WO 97/17341)。另外，可在有機(jī)溶劑中用DABCO(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)和堿(如三乙胺)處理進(jìn)行重排反應(yīng)(見下面的實(shí)施例1)。所得到的二氫茚酮(IVa)或(IVb)通常為高度結(jié)晶的固體，這使得如果需要的話，從合適的溶劑中通過(guò)重結(jié)晶提高對(duì)映異構(gòu)體的純度變?yōu)榭赡?例如可得到99％或更多的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(如下所定義的))。
正如本領(lǐng)域公知的，多種氧化劑如過(guò)氧化氫或過(guò)氧酸(如3-氯過(guò)苯甲酸)優(yōu)選地在存在酸催化劑(如對(duì)甲苯磺酸(TsOH))時(shí)，進(jìn)行化合物(IVa)和(IVb)的拜爾-維利格氧化，。優(yōu)選地在有機(jī)溶劑中和例如在約0℃至約室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)映異構(gòu)體的純度或?qū)τ钞悩?gòu)體的豐度通常表達(dá)為＂對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量＂，以下縮寫為“ee”，并定義為(R-S)/(R+S)，其中R和S分別為R-和S-對(duì)映異構(gòu)體的量。為了本發(fā)明目的，在對(duì)映異構(gòu)體選擇性的加工步驟中對(duì)映異構(gòu)體純度通常至少約50％，優(yōu)選地至少約85％。
因?yàn)橥刑亓_定為胺，它可與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成鹽。根據(jù)藥物劑型，可藥用鹽可能優(yōu)于對(duì)應(yīng)的游離胺，因?yàn)榍罢弋a(chǎn)生的化合物更具水溶性和更易結(jié)晶。作為例子的可藥用鹽包括含酸鹽，其中所述酸的例子有甲烷磺酸、鹽酸、溴化氫、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、延胡索酸和馬來(lái)酸。
現(xiàn)在將進(jìn)一步以下列非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明。
在實(shí)施例中TLC指薄層色譜法。
MeCBS指3，3-二苯基-1-1-甲基四氫-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1.3.2]oxazaborole。
DABCO指1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
ChiralCel OD-H(商標(biāo))指用于液相色譜的手性固定相，其由硅膠基片上的纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(Daicel Chemical Industries，Ltd)組成。
mCPBA指3-氯過(guò)苯甲酸“ee”指如上所定義的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
實(shí)施例11-(2-溴-4-甲基苯基)-3-苯基丙烯酮于0℃向2-溴-4-甲基苯乙酮(7.20g，34.0mmol)和苯甲醛(3.65g，34.0mmol)在無(wú)水甲醇(50ml)中的溶液加入新鮮制備的在無(wú)水甲醇(30ml)中的甲醇鈉(35.7mmol)。所得混合物于0℃攪拌5小時(shí)，并升至室溫過(guò)夜。緩慢加入10ml HCl(10％)，并將混合物于減壓下幾乎蒸干。將殘余物懸浮在飽和NaHCO3(50ml)中，并用3×50ml乙醚提取，鹽水洗滌并用MgSO4干燥。通過(guò)使用乙醚∶戊烷5∶95洗脫的快速色譜進(jìn)行純化，給出10.1g(95％)標(biāo)題化合物。Rf0.66(乙醚∶戊烷20∶80)。1H NMRδ2.25(s，3H)，6.96(d，J＝10.2Hz，1H)，7.15(d，J＝10.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.6Hz，2.6Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.34(m，2H)，7.40(m，3H).13C NMRδ21.4，112.5，117.3，122.5，122.8，123.7，124.9，128.4，132.2，133.6，133.9，143.6，145.3，186.6。
5-甲基-3-苯基二氫茚-1-酮向無(wú)水K2CO3(9.76g，70.6mmol)在無(wú)水DMF(100ml)中的懸液加入1-(2-溴-4-甲基苯基)-3-苯基丙烯酮(8.40g，28.3mmol)，該混合物用無(wú)水氬脫氣15分鐘。加入三苯膦(0.73g，2.83mmol)，然后加入PdCl2(0.20g，1.13mmol)。該混合物于80℃加熱，直至NMR樣本指示起始物質(zhì)消失為止(5小時(shí))。在減壓下將混合物減少至一半體積并傾倒于冰∶水(200ml)上。用CH2Cl2提取，然后通過(guò)使用乙醚∶戊烷5∶95洗脫的快速色譜進(jìn)行純化，給出4.2g(72％)標(biāo)題化合物。Rf0.62(乙醚∶戊烷20∶80)。IR(凈cm-1)1704，1606，1355，1101，815，743。1H NMRδ2.40(s，3H)，5.99(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.66(m，2H)。13C NMRδ22.1，122.7，122.9，123.5，127.4，128.6，128.9，129.2，129.9，130.3，133.2，143.7，144.4，162.4。MS(EI 70 eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)220(100)[M+]，205(75)，191(51)，177(10)，165(15)。
5-甲基-3-苯基-(S)-1H-茚-1-酚將(R)-MeCBS催化劑(0.22ml，1M，0.22mmol)混合于5ml無(wú)水THF中，室溫下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，加入2.5ml 2M在THF中的BH3Me2S(4.99mmol)。通過(guò)注射器泵用2小時(shí)以上的時(shí)間加入5-甲基-3-苯基-二氫茚-1-酮(1.00g，4.54mmol)在甲苯(2ml)中的溶液。反應(yīng)后進(jìn)行TLC。結(jié)束后，于0℃加入甲醇(0.6ml，17mmol)，并將混合物蒸干。通過(guò)使用乙酸乙酯∶戊烷10∶90洗脫的快速色譜，給出0.96g(95％)標(biāo)題化合物。Rf0.35(乙酸乙酯∶戊烷20∶80)(ChiralCel OD-H)0.5ml/分鐘己烷/異丙醇95/5(S)-異構(gòu)體24.53分鐘，(R)-異構(gòu)體27.22分鐘，93％ee.IR(凈cm-1)3300，1605，1446，949，813。1H NMRδ1.40(s，1H)，2.40(s，3H)，5.27(d，J＝8Hz，1H)，6.43(dJ＝2Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.47(m，4H)，7.59(m，2H)。13C NMRδ21.6，76.2，121.6，123.6，126.9，127.6，128.2，128.6，134.1，134.9，138.2，142.1，143.7，145.6。MS(EI 70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)220(100)[M+]，207(71)，178(66)，144(42)，116(23)。
5-甲基-3-(S)-苯基二氫茚-1-酮將5-甲基-3-苯基-(S)-1H-茚-1-酚(750mg，3.41mmol)和DABCO(190mg，1.71mmol)溶于無(wú)水THF三乙胺20∶1(15ml)，并回流3小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物。通過(guò)用乙酸乙酯∶戊烷5∶95洗脫的快速色譜，給出690mg(92％)標(biāo)題化合物。Rf0.62(乙酸乙酯∶戊烷20∶80)(ChiralCel OD-H)0.5ml/分鐘己烷/異丙醇95/5(S)-異構(gòu)體19.12分鐘，(R)-異構(gòu)體22.33分鐘，89％ee。IR(凈cm-1)3027，2361，1710，1605，1280，1238，1040。1H NMRδ2.39(s，3H)，2.69(dd，J＝3.0，19.2Hz，1H)，3.23(dd，J＝8.0，19.2Hz，1H)，4.53(q，J＝4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.26(m，2H)，7.33(m，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMRδ22.1，44.3，46.9，123.2，126.9，127.0，127.6，128.9，134.5，143.8，146.3，158.4，205.5。MS(EI70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)220(100)[M+]，207(55)，194(19)，178(60)，144(10)。
6-甲基-4-(S)-苯基苯并二氫吡喃-2-酮于0℃將5-甲基-3-(S)-苯基-二氫茚-1-酮(400mg，1.8mmol)和mCPBA(98％，485mg，2.8mmol)懸于無(wú)水CH2Cl2(6ml)中，之后懸浮在TsOHH2O(20mg)中。反應(yīng)于4℃維持48小時(shí)。混合物用10ml CH2Cl2稀釋，并用2×10ml飽和Na2SO3、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。通過(guò)用乙酸乙酯∶戊烷10∶90洗脫的快速色譜，給出390mg(90％)標(biāo)題化合物。Rf0.83(乙酸乙酯∶戊烷20∶80)(ChiralCel OD-H)0.5 mL/分鐘己烷/異丙醇95/5(S)-異構(gòu)體15.18分鐘，(R)-異構(gòu)體17.42分鐘，89％ee。IR(凈cm-1)2900，2360，1769，1495，1208，1145。1H NMRδ2.28(s，3H)，3.05(m，1H)，4.32(t，J＝6.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.33(m，3H)13C NMRδ20.7，37.1，40.7，116.8，125.3，127.5，127.6，128.6，129.1，129.3，134.3，140.5，149.6，167.8。MS(EI 70 eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)238(55)[M+]，220(57)，195(100)，181(10)，165(12)，152(9).
(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(托特羅定)可通過(guò)用相應(yīng)于如上所提及的US 5,922,914的實(shí)施例3和4的方法步驟(此處將其全部公開并入作為參考)從以上獲得的6-甲基-4-(S)-苯基苯并二氫吡喃-2-酮制備托特羅定，即(i)在甲苯溶液中用二異丁基氫化鋁于-20至-25℃還原內(nèi)酯6-甲基-4-(S)-苯基苯并二氫吡喃-2-酮，得到其對(duì)應(yīng)的羥基化合物6-甲基-4-(S)-苯基-苯并二氫吡喃-2-醇；(ii)于甲醇中通過(guò)在45-50 psi的壓力和48℃下與二異丙胺反應(yīng)并用碳載鈀進(jìn)行氫化，而還原性胺化6-甲基-4-(S)-苯基-苯并二氫吡喃-2-醇，接下來(lái)過(guò)濾(solka floc)，以便以基本上純對(duì)映異構(gòu)體的形式獲得標(biāo)題化合物(托特羅定)。
權(quán)利要求
1.對(duì)映異構(gòu)體選擇性制備通式(Ia)或(Ib)化合物或其鹽的方法 其中R1、R2和R3相互獨(dú)立地為氫、甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、氨甲?；被酋；螓u素，R4和R5相互獨(dú)立地為C1-6-烷基，該方法包括以下步驟a)對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原式(II)化合物的羰基官能團(tuán)， 其中R1、R2和R3的定義如上，以形成富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IIIa)或(IIIb)化合物 其中R1、R2和R3的定義如上；b)將式(IIIa)或(IIIb)化合物進(jìn)行σ遷移重排以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IVa)或(IVb)化合物 其中R1、R2和R3的定義如上；c)將式(IVa)或(IVb)化合物進(jìn)行拜爾-維利格氧化以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(Va)或(Vb)化合物 其中R1、R2和R3的定義如上；d)轉(zhuǎn)化式(Va)或(Vb)化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物；以及e)任選地將式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)包括d1)將式(Va)或(Vb)化合物與通式(VI)的胺反應(yīng)， 其中R4和R5同權(quán)利要求1的定義，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(VIIa)或(VIIb)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5的定義如上；以及d2)還原式(VIIa)或(VIIb)化合物的羰基官能團(tuán)，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在一步反應(yīng)中同時(shí)進(jìn)行步驟d1)和d2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)包括d1′)還原式(Va)或(Vb)化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(VIIIa)或(VIIIb)的羥基化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義的；以及d2′)用式(VI)的胺還原性胺化式(VIIIa)或(VIIIb)的羥基化合物，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(Ia)或(Ib)化合物。
5.對(duì)映異構(gòu)體選擇性制備通式(Va)或(Vb)化合物或其鹽的方法， 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中定義的，該方法包括以下步驟a)對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原式(II)化合物或其鹽的羰基官能團(tuán)， 其中R1、R2和R3的定義如上，以形成富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IIIa)或(IIIb)化合物或其鹽 其中R1、R2和R3的定義如上；b)將式(IIIa)或(IIIb)化合物進(jìn)行σ遷移重排，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的式(IVa)或(IVb)化合物或其鹽； 其中R1、R2和R3的定義如上，以及c)將式(IVa)或(IVb)化合物進(jìn)行拜爾-維利格氧化，以形成對(duì)應(yīng)的富含對(duì)映異構(gòu)體的通式(Va)或(Vb)化合物或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)將通式(IX)化合物或其鹽進(jìn)行還原性環(huán)合反應(yīng)制備式(II)化合物 其中R1、R2和、R3為如權(quán)利要求1中所定義的，Hal為鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)通式(X)化合物 其中R1和Hal如上所述，與通式(XI)化合物的反應(yīng) 其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義的，制備式(IX)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的方法，其中在第5位上的R1為甲基或羥甲基，R2和R3為氫，R4和R5均為異丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4和6至8中任意一項(xiàng)的方法，其中制備的是托特羅定。
10.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、和(Vb)的化合物，其中在第5位上的R1為甲基或羥甲基，R2和R3為氫，以及式(IX)化合物，其中在第5位上的R1為羥甲基，R2和R3為氫，鹵素為Br、J或F。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體選擇性制備托特羅定(tolterodine)及其類似物及其鹽的方法，該方法包括以下步驟a)對(duì)映異構(gòu)體選擇性還原式(II)化合物的羰基官能團(tuán)，其中R
文檔編號(hào)C07B53/00GK1414944SQ0081800
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月30日
發(fā)明者P·G·安德松, C·赫德貝里 申請(qǐng)人:法馬西雅公司