專利名稱：7－氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯類的制備方法
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本發(fā)明涉及7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法。由本發(fā)明獲得的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可以用作為由下式表示的GS4104的合成中間體。GS4104是一種正在開發(fā)的作為預(yù)防和治療流感的新藥的化合物，這是建立在通過抑制存在于流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶而預(yù)防病毒生長的作用之上的(下文中，通常稱為抗流感藥)[參見有機化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)；美國化學(xué)會雜志(Journal ofAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.))，vol.119，p.681(1997)]。

用莽草酸和奎尼酸作為原材料合成(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常規(guī)方法產(chǎn)量小而且代價昂貴。所有上述方法需要許多反應(yīng)步驟。眾所周知，流感經(jīng)常會變成世界范圍的流行病，而抗流感藥必須是經(jīng)濟又能能大量供應(yīng)的。從產(chǎn)業(yè)角度出發(fā)，上述生產(chǎn)方法作為正在開發(fā)作為抗流感藥的GS4104的中間體的生產(chǎn)方法并非有利，從而需要能夠大量地經(jīng)濟生產(chǎn)的合成方法。
根據(jù)本發(fā)明，可以如下實現(xiàn)上述目的通過提供(1)一種制備式(VII)的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基；R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基[下文中簡稱為7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)]，該方法包含(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義[在下文中簡稱為環(huán)氧化物(I)]與式(II)的胺反應(yīng)R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基[在下文中簡稱為胺(II)]，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義[在下文中簡稱為氨基二醇(III)]，(B)讓所獲得的氨基二醇(III)與磺酰化試劑在堿的存在下反應(yīng)，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，并且A是一個有機磺?；鵞在下文中簡稱為氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)]，(C)讓獲得的氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)與式(V)的醇，其中R3如上所定義[在下文中簡稱為醇(V)]，R3OH(V)在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義[在下文中簡稱為氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)]，以及(D)當(dāng)R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(2)一種生產(chǎn)7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含步驟(A)讓環(huán)氧化物(I)和胺(II)反應(yīng)，得到氨基二醇(III)，(B)保護獲得的氨基二醇(III)的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，并且R4是一個氨基保護基團[在下文中簡稱為氨基二醇(VIII)]，(C)讓獲得的氨基二醇(VIII)與磺?；噭┰谝环N堿的存在下反應(yīng)，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定義，并且A是一個有機磺?；鵞在下文中簡稱為二磺酸酯(IX)]，(D)從獲得的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基團，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義[在下文中簡稱為二磺酸酯(X)]，(E)讓獲得的二磺酸酯(X)與一種堿反應(yīng)，得到氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，(F)讓得到的氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)與醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)得到氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)，和(G)當(dāng)R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(3)一種生產(chǎn)7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含從氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2，其中R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，(4)一種生產(chǎn)氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)的方法，它包括讓氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)與醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)，(5)一種生產(chǎn)氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)的方法，它包括讓氨基二醇(III)與磺酰化試劑在一種堿的存在下反應(yīng)，(6)一種生產(chǎn)氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)的方法，它包括讓二磺酸酯(X)與一種堿反應(yīng)，(7)一種生產(chǎn)氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)的方法，它包括(A)保護氨基二醇(III)的氨基基團得到氨基二醇(VIII)，(B)讓得到的氨基二醇(VIII)與磺酰化試劑在一種堿的存在下反應(yīng)以得到二磺酸酯(IX)，(C)從得到的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基團以得到二磺酸酯(X)，和(D)讓得到的二磺酸酯(X)與一種堿反應(yīng)，以及(8)一種生產(chǎn)氨基二醇(III)的方法，它包括讓環(huán)氧化物(I)與胺(II)反應(yīng)。
在上述各式中，由R1，R2和R3表示的烷基基團是優(yōu)選地有1至10個碳原子，更優(yōu)選的是1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團。其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，己基等。這些烷基基團可以有取代基，并且該取代基的例子包括優(yōu)選地有1至10個碳原子的，更優(yōu)選的是有1至6個碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R1，R2和R3表示的環(huán)烷基基團是優(yōu)選地有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其例子是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)辛基等。由R1，R2和R3表示的芳基基團是優(yōu)選有6至10個碳原子的芳基基團，其例子是苯基，萘基等。由R1，R2和R3表示的芳烷基基團是其中的烷基部分是優(yōu)選有1至6個碳原子的烷基而芳基部分有1至3個如上文所定義的芳基基團的芳基的芳烷基。其例子包括苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。這些環(huán)烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，并且該取代基的例子包括優(yōu)選有1至6個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等；優(yōu)選有1至6個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R2和R3表示的鏈烯基基團是優(yōu)選有2至10個碳原子的，更優(yōu)選的是有2至6個碳原子的直鏈和支鏈的鏈烯基基團。其例子包括烯丙基，異丙烯基，2-甲基烯丙基等。這些鏈烯基可以有取代基，并且該取代基的例子包括優(yōu)選有1至6個碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
作為R2，任選地具有取代基的芳烷基(例如，苯甲基，二苯甲基)是優(yōu)選的。
對用R4表示的氨基的保護基沒有任何特別限定，只要它通常用于保護氨基基團，其例子有烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-碘代乙氧基羰基，三甲代甲硅烷基乙氧基羰基，2-甲硫基乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基羰基，1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，肉桂基氧羰基，1，1-二甲基丙炔氧羰基等；芳烷基氧羰基，如9-芴基甲氧基羰基，苯甲基氧羰基，對甲氧基苯甲氧羰基，3，5-二甲氧基苯甲氧羰基，對硝基苯甲氧羰基，鄰硝基苯甲氧羰基等；芳烷基，如苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基，對甲氧苯甲基，3，5-二甲氧苯甲基，對硝基苯甲基，鄰硝基苯甲基，鄰氯苯甲基，對氯苯甲基，鄰溴苯甲基，對溴苯甲基，2，4-二氯苯甲基，對氰苯甲基，間氯對酰基氧苯甲基，9-蒽基甲基，二苯基甲基，苯基(鄰硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，(4-吡啶基)甲基，三苯基甲基等；?；缂柞；?，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；?，三氟乙?；?，鄰硝基苯基乙?；瑢ο趸揭阴；徬趸窖跻阴；?，對硝基苯氧乙?；?，乙酰乙?；?，吡啶乙?；龋坏鹊?。
對用A表示的有機磺?；鶝]有任何特別限定，只要它與有機基團鍵合，其例子有任選地具有取代基的烷基磺酰基，任選地具有取代基的芳基磺酰基，任選地具有取代基的芳烷基磺?；取Ｍ榛酋；耐榛糠质莾?yōu)選地有1至6個碳原子的烷基。芳磺?；姆蓟糠质?，例如，苯基。芳烷基磺酰基的芳基部分是，例如，苯基，并且其烷基部分是優(yōu)選地有1至6個碳原子的烷基。烷基磺?；梢杂腥〈⑶以撊〈睦影ㄍ檠趸?優(yōu)選地有1至6個碳原子的烷氧基)，鹵原子，氰基，硝基等。芳基磺?；头纪榛酋；梢栽诜辑h(huán)上有取代基，并且該取代基的例子包括烷基(優(yōu)選地有1至6個碳原子的烷基)，烷氧基(優(yōu)選地有1至6個碳原子的烷氧基)，鹵原子，氰基，硝基等。用A表示的有機磺酰基的例子有甲磺?；?，乙磺酰基，苯磺?；妆交酋；?，對甲氧基苯磺?；?，4，6-三甲基苯磺?；郊谆酋；?，對甲基芐基磺?；谆酋；?。
本發(fā)明的制備7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法在以下流程圖中給出，它包括途徑(i)和途徑(ii)兩種制備方法，這取決于所使用的胺(II)的種類。 其中R1，R2，R3，R4和A如上所定義。
下面解釋了每個步驟。(a)讓環(huán)氧化物(I)與胺(II)反應(yīng)得到氨基二醇(III)的步驟胺(II)的例子包括氨，甲胺，乙胺，丙胺，正丁胺，環(huán)己胺，環(huán)辛胺，烯丙胺，異丙烯胺，苯胺，4-甲基苯基胺，苯甲胺，二苯甲基胺等。其中，特別優(yōu)選的是苯甲胺和二苯甲基胺。胺(II)的用量對每1摩爾環(huán)氧化物(I)，一般優(yōu)選的是1至10倍摩爾，特別優(yōu)選的是1至1.5倍摩爾。
反應(yīng)可以在溶劑的存在或不存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制只要它對反應(yīng)沒有不利的作用。它的例子包括脂族烴如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等，等等。當(dāng)使用溶劑時，溶劑的用量沒有特別限制，但是相對于環(huán)氧化物(I)，一般優(yōu)選的是1至10倍重量，更優(yōu)選的是1至3倍重量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是20至200℃，更優(yōu)選的是50至80℃。反應(yīng)時間的變化取決于環(huán)氧化物(I)，胺(II)和溶劑的種類和數(shù)量，它總的說來在1至48小時范圍內(nèi)。
反應(yīng)是通過，例如，混合環(huán)氧化物(I)，胺(II)和必要時的溶劑并且在給定溫度下攪拌混合物而進行的。
這樣獲得的氨基二醇(III)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，濃縮該反應(yīng)混合物，并且所獲得的濃縮物可以用蒸餾，柱色譜法等提純。(b)讓氨基二醇(III)與磺酰化試劑在一種堿的存在下反應(yīng)得到氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)的步驟堿的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，三乙胺，吡啶和二甲基吡啶是優(yōu)選的。堿的用量對每1摩爾氨基二醇(III)，優(yōu)選的是2至100倍摩爾，更優(yōu)選的是2至25倍摩爾。
磺?；噭┑睦影ㄓ袡C磺酰鹵化物，如甲磺酰氯，甲磺酰氟，乙基磺酰氯，乙基磺酰溴，苯基磺酰氯，苯基磺酰溴，苯基磺酰氟，甲苯基磺酰氯，甲苯基磺酰溴，甲苯基磺酰氟，對甲氧基苯基磺酰氯，2，4，6-三甲基苯基磺酰氯，苯甲基磺酰氯，對甲基苯甲基磺酰氯，三氟甲磺酰氯等；磺酸酐如甲磺酸酐，對甲苯磺酸酐，三氟甲磺酸酐等，等等?；酋；瘎┑挠昧繉γ?摩爾氨基二醇(III)，優(yōu)選的是2至10倍摩爾，更優(yōu)選的是2至5倍摩爾。
反應(yīng)優(yōu)選的在溶劑中進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制只要它對反應(yīng)沒有不利的作用。它的例子包括脂族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵化烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對于氨基二醇(III)，一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是-20至150℃，更優(yōu)選的是10至80℃。反應(yīng)時間的變化取決于氨基二醇(III)，堿，磺?；瘎┖腿軇┑姆N類和數(shù)量，它一般說來在1至48小時范圍內(nèi)。
反應(yīng)是通過，例如，在一種溶劑中溶解氨基二醇(III)和堿，加入磺?；噭┎⑶以诮o定溫度下攪拌該混合物而進行。
這樣獲得的氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂族烴如正己烷等，芳香烴如甲苯等，鹵化烴如二氯甲烷等，醚如乙醚，二異丙醚等，等等萃取，并且濃縮萃取液，獲得的濃縮物用蒸餾，柱色譜法等提純。(c)讓氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)與醇(V)在路易斯酸存在下反應(yīng)得到氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)的步驟醇(V)的例子包括伯醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，烯丙基醇，苯甲醇等；仲醇，如異丙醇，2-丁醇，3-戊醇，環(huán)戊醇，環(huán)己醇等。其中，從合成是GS4104合成中間體的(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的角度出發(fā)，使用3-戊醇作為醇(V)是特別優(yōu)選的。醇(V)的用量對每1摩爾氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，優(yōu)選的是1至200倍摩爾，更優(yōu)選的是10至100倍摩爾。
路易斯酸的例子包括醚合三氟化硼，氯化鋁，氯化鋅，碘化鋅，四氯化鈦等。路易斯酸的用量對每1摩爾氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，優(yōu)選的是0.1至30倍摩爾，更優(yōu)選的是1至10倍摩爾。
反應(yīng)可以在溶劑的存在或不存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應(yīng)沒有不利的作用。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。當(dāng)使用溶劑時，溶劑的用量沒有特別限制。相對于氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。
為了使反應(yīng)能有效進行，反應(yīng)過程中堿可以存在。堿的例子包括胺，如三乙胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。當(dāng)堿被共-使用時，其用量沒有特別限制，但是相對于氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，優(yōu)選的是2至100倍摩爾，更優(yōu)選的是2至25倍摩爾。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是0至100℃，更優(yōu)選的是10至80℃。反應(yīng)時間的變化取決于氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和溶劑的種類和數(shù)量，它總的說來在0.5至10小時范圍內(nèi)。
反應(yīng)是通過，例如，混合氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和必要時的溶劑，并且在給定溫度下攪拌混合物而進行。當(dāng)為了反應(yīng)進一步共-使用堿時，如上所述，堿優(yōu)選的是在攪拌開始后加入。在這種情況下，所給定的堿的量可以一次性加入，也可以分幾次加入。
這樣獲得的氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等萃取，并且濃縮萃取液，并將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。
如果R2是氫原子，目的產(chǎn)物7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)就在這一階段獲得了，而不用完成下一步(d)。(d)通過從氮雜雙環(huán)庚-2-烯(VI)中消去7位取代基R2而獲得7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的步驟通過，例如，用酸處理或者根據(jù)已知的使用催化氫化的方法(T.W.Green，“有機合成中的保護基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))從氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2。
對于用酸處理，氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)與，例如，氯化氫或溴化氫在醇如乙醇等中的溶液接觸。催化氫化的例子包括一種包括讓氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)與氫源，如氫，甲酸等在一種催化劑，如阮內(nèi)鎳，披鈀碳等存在下反應(yīng)的方法。
特別地，當(dāng)7位取代基R2是芳烷基，如苯甲基和二苯甲基時，特別優(yōu)選的是使用披鈀碳作為催化劑和甲酸作為氫源的消去7位取代基的方法，因為只有7位取代基可以被選擇性地消去而不還原環(huán)己烯環(huán)的雙鍵。要使用的披鈀碳可以是市場上可購得到的用來氫化的那些，其中攜帶的鈀的量等沒有限制。要使用的披鈀碳的重量相對于氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)，優(yōu)選的是0.1至10倍重量，更優(yōu)選的是0.5至3倍重量。要使用的甲酸的量相對于氮雜雙環(huán)庚-3-烯(VI)，優(yōu)選的是1至100倍摩爾，更優(yōu)選的是1至10倍摩爾。反應(yīng)優(yōu)選地是在溶劑中進行。作為溶劑，舉例說，有醇，如甲醇，乙醇等；脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。其中，脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；醇，如甲醇，乙醇等是更優(yōu)選的。對使用的溶劑的量沒有任何特別限制，但是相對于氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)，一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。反應(yīng)溫度優(yōu)選的是-50至100℃，更優(yōu)選的是-20至50℃。
這樣獲得的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物中和或過濾，然后濃縮，并且用蒸餾法，柱色譜法等提純獲得的濃縮物。(e)保護氨基二醇(III)的氨基以得到氨基二醇(VIII)的步驟作為用于保護氨基二醇(III)的氨基的保護基團，可以使用的是通常用于保護氨基的保護基團。在這些保護基團中，特別優(yōu)選的是那些在反應(yīng)條件下穩(wěn)定，在這些條件下在下一步驟(f)中生產(chǎn)二磺酸酯(IX)，以及能夠當(dāng)在下述步驟(g)中迅速除去保護基團時能夠被除去，而不干擾二磺酸酯(X)的其它部分的。氨基保護基團的例子包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧羰基等；芳烷基氧羰基，如對甲氧基苯甲基氧羰基等。其中，特別優(yōu)選的是叔丁氧基羰基。這些氨基保護基團可以用已知方法引入(T.W.Green，“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))。例如，叔丁氧羰基可以通過使用二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)而引入，相對于氨基二醇(III)，其用量為1至3倍摩爾，更優(yōu)選的是1至1.2倍摩爾。
保護氨基的反應(yīng)優(yōu)選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應(yīng)沒有不利的作用。溶劑的例子包括鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；乙腈；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對于氨基二醇(III)，其一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是-20至150℃，更優(yōu)選的是20至80℃。
這樣獲得的氨基二醇(VIII)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等萃取。萃取液經(jīng)濃縮后，獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(f)讓氨基二醇(VIII)與磺酰化劑在堿的存在下反應(yīng)得到二磺酸酯(IX)的步驟作為磺?；噭梢允褂蒙鲜霾襟E(b)中提到的化合物?；酋；噭┑挠昧繉γ?摩爾氨基二醇(VIII)，優(yōu)選的是2至10倍摩爾，更優(yōu)選的是2至5倍摩爾。
堿的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，優(yōu)選的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。堿的用量相對于每1摩爾氨基二醇(VIII)，優(yōu)選的是2至10倍摩爾，更優(yōu)選的是2至5倍摩爾。
反應(yīng)優(yōu)選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它不參與反應(yīng)。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對于氨基二醇(VIII)，一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是0至50℃，更優(yōu)選的是10至30℃。反應(yīng)時間的變化取決于氨基二醇(VIII)，堿，磺?；噭┖腿軇┑姆N類和數(shù)量，它一般說來在1至48小時范圍內(nèi)。
反應(yīng)優(yōu)選的進行方式是，例如，在溶劑中溶解氨基二醇(VIII)和堿，調(diào)節(jié)到給定溫度，加入磺?；噭┎嚢杌旌衔?。
這樣獲得的二磺酸酯(IX)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類，如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，并且濃縮該萃取液，將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(g)從二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基以得到二磺酸酯(X)的步驟從二磺酸酯(IX)中用已知的方法除去氨基保護基(T.W.Green，“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))。當(dāng)該氨基保護基是叔丁氧基羰基時，它可以通過使用相對于二磺酸酯(IX)是1至100倍重量，優(yōu)選的是1至10倍重量的比例的三氟乙酸，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷等，以及鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿等作為溶劑，在0-50℃，優(yōu)選的是10-30℃的反應(yīng)溫度下來除去。獲得的二磺酸酯(X)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類，如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，并且濃縮該萃取液，獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(h)讓二磺酸酯(X)與堿反應(yīng)以得到氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)的步驟堿的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，優(yōu)選的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。堿的用量相對于每1摩爾二磺酸酯(X)，優(yōu)選的是2至100倍摩爾，更優(yōu)選的是2至25倍摩爾的堿。
反應(yīng)優(yōu)選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它不參與反應(yīng)。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，并且相對于二磺酸酯(X)，一般優(yōu)選的是1至100倍重量，更優(yōu)選的是1至10倍重量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選的是0至150℃，更優(yōu)選的是20至80℃。反應(yīng)時間的變化取決于使用的二磺酸酯(X)，堿和溶劑的種類和數(shù)量，它一般說來在1至48小時范圍內(nèi)。
反應(yīng)優(yōu)選的進行方式是，例如，在溶劑中溶解二磺酸酯(X)和堿，在給定溫度攪拌混合物。
這樣獲得的氮雜雙環(huán)庚-2-烯(IV)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應(yīng)混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，并且濃縮該萃取液，將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。
環(huán)氧化物(I)，也即本發(fā)明的原材料，可以用下述參考實施例1-3所述的方法制備，其中呋喃和式(XI)的丙烯酸酯 其中R1如上所述，在路易斯酸，如碘化鋅，氯化鋅，四氯化鈦等的存在下，進行第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)，得到的化合物與一種堿，如二異丙基氨基化鋰， 六甲基二硅疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等進行分子內(nèi)向后邁克爾(retro-Michael)反應(yīng)以得到式(XII)的二烯醇 其中R1如上所述[參見四面體通訊(Tetrahedron Letters)，vol.23，p.5299(1982)]，并且這種二烯醇與過氧化物如單過氧鄰苯二甲酸鎂(magnesium monoperoxyphthalate)，過乙酸，間氯過苯甲酸等反應(yīng)[參見Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，vol.104，p.7036(1982)]。
根據(jù)有機化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)描述的方法，GS4104可以從通過本發(fā)明的方法獲得的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯合成。
實施例下述實施例更詳細地描述了本發(fā)明，但這些實施例不能理解為是對本發(fā)明的限制。參考實施例12-乙氧羰基-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯的合成把呋喃(2.04ml，28mmol)，丙烯酸乙酯(2.06ml，20mmol)和碘化鋅(1.92g，6mmol)放在密封的管子中并把該混合物在40℃加熱兩天。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯(100ml)稀釋。加入10％硫代硫酸鈉水溶液(20ml)，把該混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分開，并用飽和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/10(體積比))提純以得到2-乙氧羰基-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯，它是一種外向式∶內(nèi)向式＝7∶3的混合物(1.75g，10.4mmol，產(chǎn)率52.0％)。IR(凈，cm-1)2986，1734，1450，1369，1340，1315，1277，1192，1095，1047，10241H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ外向式6.42-6.32(2H，m)，5.19(1H，s)，5.08(1H，d，J＝4.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.22-2.19(1H，m)，1.68-1.48(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)內(nèi)向式6.46-6.43(1H，m)，6.25-6.22(1H，m)，5.18-5.16(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18-3.05(1H，m)，2.18-2.02(1H，m)，1.68-1.52(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z139[(M-C2H5)+]，123[(M-C2H5O)+]，99，68，55，39，28HRMS 理論值C9Hl2O3(M+)168.0786，實測值m/z＝168.0771參考實施例25-羥基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯的合成向六甲基二硅疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)在呋喃的溶液(10.72ml，1.0mol/l，10.72mmol)中加入四氫呋喃(60ml)，把混合物冷卻到-78℃。向此溶液中一滴滴地加入2-乙氧羰基-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯(在參考實施例1中得到的外向式∶內(nèi)向式＝7∶3的混合物，1.64g，9.75mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液。在一滴滴地加入之后，把混合物加熱到0℃并攪拌1.5小時。向這一反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液(50ml)，用氯仿(100ml)萃取該混合物。把有機層分開，并用飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到5-羥基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯(1.52g，9.06mmol，產(chǎn)率92.9％)。IR(凈，cm-1)3412，3045，2982，2937，2906，1705，1641，1577，1446，1402，1367，1255，1203，1099，1059，10261H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.12-7.03(1H，m)，6.31-6.18(2H，m)，4.45-4.32(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，3.00-2.85(1H，m)，2.71-2.54(1H，m)，1.58(1H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)參考實施例3(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把按照參考實施例2獲得的5-羥基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯(2.84g，16.88mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入碳酸氫鈉(7.09g，84.4mmol)。把混合物冷卻到0℃，并且向此溶液中一滴滴地加入80％間氯過苯甲酸(4.00g，18.57mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在一滴滴地加入之后，把混合物加熱到室溫并攪拌12小時。把反應(yīng)混合物中的固體過濾掉，把濾液用5％亞硫酸鈉水溶液(30ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(2.61g，14.17mmol，產(chǎn)率83.9％)。IR(凈，cm-1)3435，2984，2908，1712，1645，1373，1251，1188，1091，10571H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.03-7.00(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22-4.06(1H，m)，3.69-3.61(1H，m)，3.56-3.45(1H，m)，3.01-2.83(1H，m)，2.00(1H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z166[(M-2H2O)+]，155[(M-C2H5)+]，138[(M-C2H5-H2O)+]，110[(M-CO2C2H5)+]，82，53HRMS理論值C9H12O4(M+)184.0735，實測值m/z＝184.0726實施例1(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的合成把在參考實施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(245mg，1.33mmol)溶解在四氫呋喃(0.5ml)中，并加入二苯甲胺(365mg，2.00mmol)。把混合物在65℃攪拌兩天。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/1(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(457mg，1.24mmol，產(chǎn)率93.5％)。IR(凈，cm-1)3437，3061，3028，2984，2906，1709，1649，1452，1367，1265，1076，10471H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.46-7.22(10H，m)，6.99-6.98(1H，m)，5.16(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53-3.38(2H，m)，2.55-2.54(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z367(M+)，307[(M-C2H4O2)+]，200[(M-CHPh2)+]，167HRMS理論值C22H25NO4(M+) 367.1784，實測值m/z＝367.1785實施例2(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺?；?7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把在實施例1中得到的(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(110mg，0.299mmol)溶解在四氫呋喃(2ml)中，并加入三乙胺(1ml)。把混合物在室溫攪拌5分鐘并冷卻至0℃。向此溶液中一滴滴地加入甲磺酰氯(103mg，0.687mmol)，并且在一滴滴地加入之后，把混合物加熱到65℃并攪拌24小時。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。把剩余物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(71.3mg，0.167mmol，產(chǎn)率55.7％)。IR(凈，cm-1)3022，1705，1359，1267，1217，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.23-7.19(11H，m)，5.32-5.28(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(1H，s)，3.09-2.98(1H，m)，2.97(3H，s)，2.68-2.55(2H，m)，2.41-2.32(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z331[(M-O3SCH3)+]，167HRMS 理論值C23H25NO5S(M+)427.1454，實測值m/z＝427.1452實施例3(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把按照實施例2的方法得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺?；?7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(235mg，0.55mmol)，3-戊醇(6ml)和二氯甲烷(2ml)混合并溶解。向此溶液中在室溫下加入醚合三氟化硼(390mg，2.45mmol)，把混合物在室溫攪拌3小時。向此反應(yīng)混合物中在室溫下加入三乙胺(556mg，5.49mmol)，把此混合物再在室溫攪拌1小時。把反應(yīng)混合物濃縮，并把剩余物用乙醚(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(197mg，0.47mmol，產(chǎn)率85.6％)。IR(凈，cm-1)2968，2934，2876，1714，1660，1493，1302，1248，1080，10601H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.41-7.21(10H，m)，6.81-6.75(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.10-4.01(1H，m)，3.71(1H，s)，3.17-3.07(1H，m)，2.7 6-2.65(1H，m)，2.64-2.48(1H，m)，2.18-2.08(1H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.49-1.34(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，0.86-0.78(6H，m)EIMS m/z419(M+)，346[(M-CO2C2H5)+]，305，167HRMS理論值C27H33NO3(M+)419.2461，實測值m/z＝419.2464實施例4(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例3中得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(17mg，0.0405mmol)和10％披鈀碳(17mg)放在一個燒瓶內(nèi)并把混合物冷卻至0℃。向其中加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)冷卻至0℃，把混合物在0℃攪拌3小時。把反應(yīng)混合物過濾并把濾液濃縮。把剩余物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(4.3mg，0.0169mmol，產(chǎn)率41.7％)，并且回收原始材料(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(6.75mg)(0.0161mmol，回收率39.7％)。IR(凈，cm-1)2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS理論值C14H23NO3(M+)253.1678，實測值m/z＝253.1695實施例5(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的合成把參考實施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(1.00g，5.42mmol)溶解在四氫呋喃(1ml)中，并加入苯甲胺(0.652g，5.96mmol)。把混合物在50℃攪拌18小時并把反應(yīng)混合物冷卻至室溫。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝5/1(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-己烯-1-羧酸乙酯(1.49g，5.10mmol，產(chǎn)率94.1％)。IR(凈，cm-1)3402，2982，2905，1709，1651，1454，1367，1255，10801H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.39-7.26(5H，m)，6.96(1H，s)，4.29-4.21(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.93(2H，dd，J＝53，13Hz)，3.48(1H，s)，3.52-3.40(1H，m)，2.82-2.45(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z291(M+)，255[(M-2H2O)+]，231，91HRMS 理論值C16H21NO4(M+)291.1471，實測值m/z＝291.1457實施例6(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的合成把實施例5中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(1.48g，5.07mmol)溶解在乙腈(10ml)中，并加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.22g，5.58mmol)。把混合物在室溫攪拌1.5小時并當(dāng)反應(yīng)完成之后，把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(1.75g，4.47mmol，產(chǎn)率88.2％)。IR(凈，cm-1)3441，3011，2980，2934，1693，1454，1410，1367，1253，1165，1084EIMS m/z391(M+)，335[(M-C4H8)+]，290[(M-C4H9CO2)+]，231，91HRMS 理論值C21H29NO6(M+)391.1995，實測值m/z＝391.1987實施例7(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的合成把實施例6中得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(1.73g，4.42mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并加入三乙胺(1.12g，11.05mmol)。把混合物在室溫攪拌5分鐘并把該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在5分鐘期間，一滴滴地加入甲磺酰氯(1.11g，9.72mmol)，并且在一滴滴地加入之后，把混合物在室溫攪拌1.5小時。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(2.41g，4.40mmol，產(chǎn)率99.6％)。IR(凈，cm-1)2980，2939，1701，1454，1419，1359，1246，1176，1091，1057，1005EIMS m/z491[(M-C4H8)+]，381，244，150，106，91HRMS 理論值C19H25NO10S2[(M-C4H8)+]491.0920，實測值m/z＝491.0901實施例8(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的合成把按照實施例7中的方法得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(2.11g，3.85mmol)溶解在二氯甲烷(66ml)中，并加入三氟乙酸(4.4g，38.5mmol)。把混合物在室溫攪拌18小時。把反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺酰基氧-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(1.65g，3.69mmol，產(chǎn)率96.0％)。IR(凈，cm-1)3028，2984，2939，2361，1712，1653，1454，1359，1249，1176，1095，1045，10031H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.38-7.25(5H，m)，6.87-6.79(1H，m)，5.28-5.18(1H，m)，4.89-4.79(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，dd，J＝22.5，14.2Hz)，3.81-3.70(1H，m)，3.12(1H，s)，3.19(1H，s)，2.88-2.78(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)實施例9(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺?；?7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例8中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺酰基氧-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(0.278g，0.62mmol)溶解在四氫呋喃(1ml)中，并加入三乙胺(1ml)。把混合物在50℃攪拌兩天。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺?；?7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(0.124g，0.352mmol，產(chǎn)率56.7％)。IR(凈，cm-1)1707，1358，1265，1209，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.39-7.20(6H，m)，5.47-5.37(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，3.59(2H，dd，J＝75，14Hz)，3.00(1H，s)，3.05-2.89(1H，m)，2.65-2.38(2H，m)，2.34-2.22(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z351(M+)，256[(M-O3SCH3)+]，164，91HRMS 理論值C17H21NO5S(M+)351.1141，實測值m/z＝351.1110實施例10(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例9中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺?；?7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(50mg，0.142mmol)溶解在3-戊醇(1ml)中，并在室溫加入醚合三氟化硼(22.2mg，0.156mmol)。把混合物在65℃攪拌3小時。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(21.6mg，0.213mmol)并把混合物在室溫攪拌1小時。把反應(yīng)混合物濃縮，并把剩余物用乙醚(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和飽和鹽水(3ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(42.8mg，0.125mmol，產(chǎn)率87.7％)。IR(凈，cm-1)2968，2934，2876，1714，1454，1369，1302，1248，1080，10591H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.33-7.28(5H，m)，6.78-6.77(1H，m)，4.30-4.20(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.58(1H，s)，3.40-3.21(1H，m)，2.83-2.66(1H，m)，2.65-2.48(1H，m)，2.11-2.00(1H，m)，2.00-1.88(1H，m)，1.68-1.43(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)EIMS m/z343(M+)，314[(M-C2H5)+]，272[(M-C5H11)+]，256，200，91HRMS 理論值C21H29NO3(M+)343.2148，實測值m/z＝343.2147實施例11(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例10中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(19mg，0.055mmol)和10％披鈀碳(19mg)放在一個燒瓶內(nèi)并在室溫加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)。把混合物在室溫攪拌10分鐘。把反應(yīng)混合物過濾并把濾液濃縮。把剩余物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(8.1mg，0.0319mmol，產(chǎn)率58.0％)。IR(凈，cm-1)2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS 理論值C14H23NO3(M+)253.1678，實測值m/z＝253.1695α和β顯示的是取代基在環(huán)上的相對構(gòu)型。實施例化合物的相對構(gòu)型在下圖中給出，其中α方便地置于紙片的上方而β在下方，但是這些結(jié)構(gòu)式并不表示絕對構(gòu)型。Dpm指的是二苯基甲基，Bzl指的是苯甲基，Boc指的是叔丁氧基羰基，Ms指的是甲磺?；珽t指的是乙基。
實施例1實施例2 實施例3 實施例4 實施例5實施例6實施例7 實施例8 實施例9實施例10實施例11
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可以經(jīng)濟地，工業(yè)上有利地，并且有效地大量地生產(chǎn)用作為正在開發(fā)為抗流感藥的GS4104的一種合成中間體的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。本發(fā)明方法的原材料環(huán)氧化物(I)可以從一種經(jīng)濟的原材料合成。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯可以從經(jīng)濟原材料生產(chǎn)，而不使用昂貴的原材料。本發(fā)明的方法適合于在工業(yè)上大量地生產(chǎn)7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申請基于在日本提交的第11-312616號專利申請，其內(nèi)容引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種式(VII)的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含步驟(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應(yīng)R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，(B)讓所獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與磺?；噭┰趬A的存在下反應(yīng)，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，并且A是一個有機磺酰基，(C)讓獲得的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)R3OH(V)其中R3如上所定義，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，以及(D)當(dāng)R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
2.一種式(VII)的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含步驟(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應(yīng)R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，(B)保護獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，并且R4是一種氨基保護基團，(C)讓獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與磺酰化試劑在堿的存在下反應(yīng)，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定義，A是一個有機磺酰基，(D)從獲得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中除去氨基保護基團，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義，(E)讓獲得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與堿反應(yīng)，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義，(F)讓得到的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)R3OH(V)其中R3如上所定義，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2，和R3如上所定義，和(G)當(dāng)R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
3.一種式(VII)的7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含消去式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2 其中R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R1和R3如上所定義。
4.一種式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含讓式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中A是一個有機磺?；⑶襌1和R2如上所定義，與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)R3OH(V)其中R3如上所定義。
5.一種式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基并且R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基并且A是一個有機磺?；摲椒ò屖?III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與一種磺酰化劑在堿的存在下反應(yīng) 其中R1和R2如上所定義。
6.一種式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且A是一個有機磺?；?，該方法包含讓式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與一種堿反應(yīng) 其中R1，R2和A如上所定義。
7.一種式(IV)的5-磺酰氧-7-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，并且A是一個有機磺?；摲椒ò?A)保護式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的氨基基團 其中R1和R2如上所定義，以得到式的(VIII)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，并且R4是一個氨基保護基團，(B)讓得到的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與磺?；噭┰谝环N堿的存在下反應(yīng)得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯， 其中R1，R2，R4和A如上所定義，(C)除去得到的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的氨基-保護基團得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯， 其中R1，R2和A如上所定義，(D)讓得到的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯與一種堿反應(yīng)。
8.一種式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基并且R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環(huán)烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包括讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應(yīng)R2NH2(II)其中R2如上所定義。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)濟地，工業(yè)上有利地，有效地并且大規(guī)模地制備7－氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯(VII)的方法。該方法特征在于包括讓一種環(huán)氧化物(I)與一種胺(II)反應(yīng)以獲得一種氨基二醇(III)，讓這種氨基二醇(III)在一種堿的存在下與一種磺?；噭┓磻?yīng)以獲得氮雜雙環(huán)庚－2－烯(IV)，讓所獲得的化合物(IV)與一種醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應(yīng)以獲得氮雜雙環(huán)庚－3－烯(VI)，并且從氮雜雙環(huán)庚－3－烯(VI)中消去7位取代基R
文檔編號C07C227/08GK1420866SQ00818117
公開日2003年5月28日 申請日期2000年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月2日
發(fā)明者寺島孜郎, 宇治田克爾, 石渡明弘 申請人:財團法人相模中央化學(xué)研究所, 可樂麗股份有限公司