專利名稱：具有藥物活性的二氫異吲哚衍生物的制作方法
本申請是美國專利申請(申請?zhí)枮?9/590,344、申請日為2000年6月8日)的部分繼續(xù)(continuation-in-part)，前一專利申請要求保護美國臨時專利申請(申請?zhí)枮?0/165，168、申請日為1999年11月12日)的利益，其公開內(nèi)容全部引入作為參考。
本發(fā)明涉及非多肽二氫異吲哚衍生物，它能夠降低α-腫瘤壞死因子(TNFα)的濃度和抑制磷酸二酯酶(PDEs)，尤其是PDE 4和PDE3；并涉及它們介導(dǎo)的疾病的治療。該化合物能夠抑制血管生成，可用于治療癌癥、炎癥和自身免疫疾病。例如，選擇性抑制PDE 4的化合物可用于治療炎癥，引起氣管平滑肌松弛并帶來最小的不良副作用，如心血管作用和抗血小板作用。本發(fā)明還涉及利用這些化合物的治療方法和藥物組合物。
TNFα涉及骨吸收疾病，包括關(guān)節(jié)炎。當(dāng)被激活時，白細(xì)胞會產(chǎn)生骨-再吸收，有數(shù)據(jù)表明，這是一種TNFα引起的活性{Bertolini等人，Nature，319，516-518(1986)及Johnson等人，Endocrinology，124(3)，1424-1427(1989)}。TNFα還顯示出刺激骨吸收作用，以及在體外和體內(nèi)，通過刺激成骨細(xì)胞的形成和激活，同時抑制成骨細(xì)胞的功能來抑制骨形成。盡管TNFα似乎涉及包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的許多骨吸收疾病，但是，與疾病最令人信服的關(guān)聯(lián)是由腫瘤或宿主組織產(chǎn)生的TNFα和惡性腫瘤引起的高鈣血癥之間的關(guān)系{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。在移植物抗宿主反應(yīng)中，血清TNFα的濃度增加已被認(rèn)為，在急性的同種異體骨髓移植之后，會關(guān)系到嚴(yán)重的并發(fā)癥{HoIIer等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}.
腦性瘧疾是一種致命的、超急性的、神經(jīng)病學(xué)上的綜合征，它與高血液濃度的TNFα有關(guān)，而且是瘧疾患者中最為嚴(yán)重的并發(fā)癥。對于急性發(fā)作的瘧疾病人，血清TNFα濃度與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān){Grau等人.，N.Engl.J.Med.，320(24)，1586-1591(1989)}.
異常的血管生成是許多腫瘤或非腫瘤疾病的病理學(xué)和發(fā)展?fàn)顟B(tài)，包括實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎、一些眼病和牛皮癬。例如參見Moses等人，1991，Biotech.，9630-634；Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763；Auerbach等人，1985，J Microvasc.Res.，29401-411；Folkman，1985，Advances in Cancer Research，Klein和Weinhouse編輯，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.，94715-743；Folkman等人，1983，Science，221719-725；以及Folkman和Klagsbrun，1987，Science，235442-447。此外，角膜、晶狀體和小梁網(wǎng)狀組織保持無血管狀態(tài)，對于視力以及細(xì)胞生理學(xué)是至關(guān)重要的，例如參見以下綜述，Waitman等人，1978，Am.J.Ophthal.，85704-710和Gartner等人，1978，Surv.Ophthal.，22291-312.
因此，血管生成導(dǎo)致各種不同的疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移和內(nèi)皮細(xì)胞的異常生長。由異常血管生成引起的各種病理狀態(tài)，組合在一起就成為血管生成性疾病或血管生成相關(guān)性疾病?？刂蒲苌蛇^程可以減緩這些疾病。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和入侵的血管生成組分部分地受多肽生長因子的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞暴露于含有適當(dāng)生長因子的介質(zhì)時，可以引起部分或整體的血管生成應(yīng)答。在體外對內(nèi)皮生長具有促進活性的多肽包括酸性或堿性成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α和β、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-8、肝細(xì)胞生長因子、增殖蛋白、血管內(nèi)皮生長因子和胎盤生長因子，F(xiàn)olkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763。
在血管生成的內(nèi)源性刺激質(zhì)和抑制劑之間所建立的自然平衡中，抑制性作用占主導(dǎo)地位。Rastinejad等人，1989，Cell 56345-355。在以下情況下，新血管的生成發(fā)生在正常的生理條件下，如創(chuàng)傷的愈合、器官的再生、胚胎的發(fā)育和雌性生殖過程，血管生成是嚴(yán)格控制的，并且在空間上和時間上予以限制。在病理學(xué)狀態(tài)下，例如實體瘤的特定情況下的血管生成，這些控制作用失敗。
巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成已知是TNFα介導(dǎo)的。Leibovich等人(Nature，329，630-632(1987)指出，在體內(nèi)，TNFα誘導(dǎo)大鼠角膜內(nèi)的毛細(xì)血管形成，并且在很低的劑量下，促生小雞的絨毛尿囊膜；并指出TNFα是誘導(dǎo)炎癥、創(chuàng)傷修復(fù)和腫瘤生長的候選原因。
TNFα的生成還獨立地和惡性腫瘤相關(guān)，尤其是誘導(dǎo)性腫瘤{Ching等人，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，和Koch，Progress in MedicinalChemistry，22，166-242(1985)}。無論涉及或不涉及TNFα的生成，血管生成在實體瘤形成、遷移過程中是很明顯的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)血管生成因子和幾種實體瘤相關(guān)，如橫紋肌肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和骨肉瘤。血管生成起重要作用的腫瘤包括實體瘤和良性腫瘤如聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、顆粒性結(jié)膜炎和膿性風(fēng)濕性肉芽腫。不管它對TNFα生成的作用如何，防止血管生成可以中斷這些腫瘤的生長，以及由于腫瘤存在對動物所引起的損害。血管生成與血液生成性腫瘤相關(guān)，如白血病、各種急性和慢性骨髓腫瘤疾病。在這些情況下，血液中白細(xì)胞會發(fā)生無限制增生，通常伴隨著貧血、血液凝固受損，以及淋巴結(jié)、肝和脾的腫大。
血管生成還涉及腫瘤遷移，因此，在腫瘤的血管生成過程中，會發(fā)生血管生成興奮作用，使得腫瘤細(xì)胞進入血流中并在體內(nèi)循環(huán)。腫瘤細(xì)胞離開原始部位后，停留在第二部位，即遷移部位，血管生成必須在先發(fā)生，然后新腫瘤才能生長和增大。
身體所有的各種細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化成良性的或惡性的腫瘤細(xì)胞，最常發(fā)生的腫瘤部位是肺，其次是結(jié)腸直腸、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常見的腫瘤類型包括白血病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥包括腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌，以及頭部和頸部癌癥。
在慢性肺炎疾病區(qū)，TNFα也發(fā)生作用。硅石顆粒的沉積會導(dǎo)致矽肺病、纖維化引起的進行性呼吸衰竭。在小鼠體內(nèi)，TNFα抗體能完全阻斷硅石誘導(dǎo)的肺纖維化{Pignet等人，Nature，344245-247(1990)}。高濃度的TNFα的生成(在血清中和在分離的巨噬細(xì)胞中)已經(jīng)在動物模型中證明了硅石和石棉誘導(dǎo)纖維化{Bissonnette等人，Inflammation，13(3)，329-339(1989)}。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，和正常供體的巨噬細(xì)胞相比較，來自肺肉狀瘤病患者的牙槽巨噬細(xì)胞本能地釋放大量的TNFα{Baughman等人，J.Lab.Clin.Med.，115(1)，36-42(1990)}。
TNFα還涉及再灌注后的炎癥應(yīng)答，稱為再灌注損傷，是失血后組織損傷的主要原因{Vedder等人，PNAS，87，2643-2646(1990)}。TNFα還會改變內(nèi)皮細(xì)胞的性能并具有各種不同的促凝血活性，例如，引起組織因子中促凝血活性的增加，抑制抗凝血蛋白C路徑，以及降低凝血調(diào)節(jié)蛋白的正常表達{Sherry等人，J.Cell Biol.，107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎活性，而且由于它的早期生成(在炎癥的初始階段)，使其在幾種重大疾病中成為組織損傷的可能的介體，這些疾病包括但不限于心肌的梗塞、中風(fēng)和循環(huán)性休克。特別重要的是TNFα-誘導(dǎo)粘著分子的表達，如分子間粘著分子(ICAM)或內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮白細(xì)胞粘著分子(ELAM){Munro等人，Am.J.Path.，135(1)，121-132(1989)}。
現(xiàn)已證明，用單克隆抗-TNFα抗體阻斷TNFα，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Elliot等人，Int J.Pharmac.，1995 17(2)，141-145}和克羅恩氏病{VonDullemen等人，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135}是有益的.
此外，現(xiàn)已知道TNFα是一種有力的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒復(fù)制激活劑，包括HIV-1的激活.{Duh等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-5978(1989)；Poll等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-785(1990)；Monto等人.，Blood，79，2670(1990)；Clouse等人，J.Immunol.，142，431-438(1989)；Poll等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}.AIDS是由于人免疫缺陷病毒(H1V)對T淋巴細(xì)胞感染造成的。至少有三種HIV類型或病毒株已被確定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結(jié)果，T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性被削弱，而被感染的個體出現(xiàn)嚴(yán)重的機會性感染和/或異常贅生物。HIV進入T淋巴細(xì)胞需要T淋巴細(xì)胞的活化。其他病毒，如HIV-1、HIV-2是在T細(xì)胞活化后感染T淋巴細(xì)胞的，并且這些病毒蛋白的表達和/或復(fù)制也是通過這種T細(xì)胞的活化來介導(dǎo)或維持的。一旦活化的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，T淋巴細(xì)胞必須持續(xù)保持活化狀態(tài)，以允許HIV基因的表達和/或HIV復(fù)制。細(xì)胞因子，具體地如TNFα，通過其維持T淋巴細(xì)胞活化的作用，參與由活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白表達和/或病毒復(fù)制。因此，對于HIV感染的個體，通過防止或抑制細(xì)胞因子，特別是TNFα的生成，來干擾細(xì)胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的T淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化。
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞，如枯氏(kupifer)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，同樣參與HIV的持續(xù)感染，這些細(xì)胞，如T細(xì)胞，是病毒復(fù)制的靶目標(biāo)，并且病毒復(fù)制的水平依賴于這些細(xì)胞的活化狀態(tài){Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances inImmunology，57(1989)}。在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞因子，如TNFα對HIV復(fù)制顯示出活化作用{Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，防止或抑制細(xì)胞因子的生成或活化，有助于限制HIV對T細(xì)胞的進擊。另外的研究已經(jīng)確認(rèn)TNFα是HIV體外活化的共同因子，并通過發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的核調(diào)節(jié)蛋白，提供了清楚的活化機制(Osbom，等人，PNAS，86 2336-2340)。該證據(jù)提示，減少TNFα合成對于HIV感染可能具有抗病毒作用，通過減少轉(zhuǎn)錄，從而減少病毒的生成。
潛伏在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系(macrophage lines)的AIDS病毒復(fù)制，可以被TNFα所誘導(dǎo){Folks等人，PNAS，86，2365-2368(1989)}。病毒誘導(dǎo)活性的分子機制，是根據(jù)TNFα對發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的基因調(diào)節(jié)蛋白(NFκB)的活化能力而提出的，這種蛋白通過結(jié)合病毒調(diào)節(jié)基因序列(LTR)，來促進病毒的復(fù)制{Osborn等人，PNAS 86，2336-2340(1989)}。提出AIDS的TNFα與惡病質(zhì)相關(guān)，根據(jù)是患者的血清TNFα升高和外周血液單核細(xì)胞中高濃度TNFα的自發(fā)生成{Wright等人，J.Immunol.，141(l)，99-104(1988)}。由于上述類似的原因，TNFα也參與其他病毒如巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹族病毒感染，并起到各種不同的作用。
核因子κB(NFκB)是一種多效性的轉(zhuǎn)錄激活因子(Lenardo，等人，Cell，1989，58，227-29).NFκB作為轉(zhuǎn)錄因子涉及各種疾病和炎癥，并且認(rèn)為它可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，包括但不限于TNFα的濃度；它還是一種HIV轉(zhuǎn)錄活化劑(Dbaibo，等人，J.Biol，Chem.，1993，17762-66；Duh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，5974-78；Bachelerie等人，Nature，1991，350，709-12；Boswas等人，J.Acquired Immune DeficiencySyndrome 1993，6，778-786；Suzuki等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1993，193，277-83；Suzuki等人，Biochem.And Biophys Res.Comm.，1992，189，1709-15；Suzuki等人，Biochem.Mol.Bio.Int.，1993，31(4)，693-700；Shakhov等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，171，35-47；以及Staal等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1990，87，9943-47).因此，抑制NFκB的結(jié)合，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，并通過這種調(diào)節(jié)和其他機制，能用以抑制多種疾病。本文所述的化合物可以抑制NFκB在細(xì)胞核中的作用，因此可用于治療各種疾病，包括但不限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎病、癌癥、膿毒性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、移植物抗宿主疾病、消瘦、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡(erythrematosis)、麻風(fēng)病ENL、HIV、AIDS和AIDS機會性感染。TNFα和NFκB濃度通過相互反饋回路而彼此影響，如上所述，本發(fā)明的化合物影響TNFα和NFκB兩者的濃度。
許多細(xì)胞功能是受3′，5′-環(huán)腺苷酸(cAMP)濃度的調(diào)節(jié)，這些細(xì)胞功能可以引起炎癥疾病包括哮喘、發(fā)炎，及其他疾病(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。現(xiàn)已證明，對于炎性白細(xì)胞，cAMP的升高能夠抑制其活化和隨后釋放炎性介體，包括TNFα和NFκB的釋放。cAMP濃度升高還引起氣管平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要細(xì)胞機理是，被稱為環(huán)狀核苷磷酸二酯(PDE)的一族同工酶引起的cAMP裂解(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。PDE族有7種已知成員，例如，經(jīng)證實，抑制IV型PDE對于抑制炎癥介體的釋放和松弛氣管平滑肌兩者均有顯著效果(Verghese，等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，對PDE IV有特別抑制作用的化合物，會顯示出令人滿意的抑制炎癥作用和氣管平滑肌松弛作用，而帶來最小的不良副作用，如對心血管的作用和抗血小板作用。目前使用的PDEIV抑制劑，在可接受的治療劑量內(nèi)缺乏選擇性作用。本發(fā)明的化合物可用于抑制磷酸二酯酶，特別是PDE III和PDE IV，并用于治療它們所介導(dǎo)的疾病。
因此，降低TNFα濃度、增加cAMP濃度和抑制PDE IV，對治療許多炎癥、感染、免疫疾病或惡性疾病能提供有價值的治療方案。這些疾病包括但不限于膿毒性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、血液動力性休克和敗血病綜合癥，局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心衰、纖維化疾病、惡病質(zhì)、排異反應(yīng)、癌癥、自身免疫疾病、AIDS機會性感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、麻風(fēng)病ENL、放射性損傷和高氧性牙槽損傷(hyperoxic alveolar injury)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物，其中標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心 在式I中，R1和R2，彼此獨立地是1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氰基、3-18個碳原子的環(huán)烷基氧基、3-18個碳原子的環(huán)烷基，或環(huán)烷基部分具有3-18個碳原子的環(huán)烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一個選自＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二價基團；n的值為1、2或3；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6個碳原子的羥基烷基，其中
Y是1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基，Z是-NR6″R7″、1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基，R6″是氫、1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基或2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基或1-4個碳原子烷基氨基所取代，和R7″是氫或1-4個碳原子的烷基；R4和R5連在一起時為-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
另外，彼此獨立時，R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基團 其中z是0或1；R6，與R7相互獨立時，是氫；1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、2-5個碳原子的烷?；?-6個碳原子的環(huán)烷甲?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲酰基；2-5個碳原子的烷氧羰基；2-5個碳原子的烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲酰基且該取代基是1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基或2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基、甲磺?；?-5個碳原子的烷氧基烷基羰基；優(yōu)選地，當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN，以及(ii)R4或R5是氫時，z不是0。
R6和R7連在一起時，可以是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
此外，R4和R5之一是下式基團 其中R6、R7和z如上所定義，而R4和R5中的另一個是下式基團 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含義，但獨立選自于R6；R7′具有R7的相同含義，但獨立選自于R7。
本申請還涉及易于質(zhì)子化的上述二氫異吲哚衍生物的酸加成鹽，這些鹽衍生于有機酸和無機酸，包括但不限于，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸(丙烯三甲酸)、水楊酸、鄰苯二甲酸、撲酸、庚酸等等。
上述化合物優(yōu)選以基本是手性純異構(gòu)體、(S)-或(R)-異構(gòu)體形式給藥，但也可以(S)-異構(gòu)體和(R)-異構(gòu)體混合物的形式給藥。
上述混合物可以通過多種方法制備，通常，采用保護基是有益的，它們包括但不限于，那些可以轉(zhuǎn)化為所需基團的功能基。例如，本文所描述的反應(yīng)可以通過中間體來完成，其中R4和R5中的一個或兩個為硝基，然后，根據(jù)具體情況，將硝基催化還原(氫化)為胺和二胺化合物。類似地，可以采用R4和R5中的一個或兩個為氰基的中間體，最終化合物可以被還原，生成相應(yīng)的氨甲基化合物。同樣地，包括在R3定義中的羰基可以先制成仲醇的形式，然后，例如采用氯鉻酸吡啶鎓鹽(pyridinium chlorochromate)將其氧化為羰基化合物。
本發(fā)明采用的保護基所表示的基團，通常不出現(xiàn)在最終治療化合物中，而是在合成的某一步驟故意引入的，從而將基團保護起來，否則，被保護的基團在化學(xué)操作過程中會發(fā)生改變，在合成的后續(xù)步驟，這些保護基被除去或轉(zhuǎn)化成所需基因，因此，含有這些保護基的化合物是至關(guān)重要的化學(xué)中間體(盡管某些衍生物也顯示出生物活性)。相應(yīng)地，保護基的確切結(jié)構(gòu)并不關(guān)鍵。用于形成和除去這些保護基的許多反應(yīng)，在很多經(jīng)典著作中均有描述，例如《有機化學(xué)中的保護基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNew York，1973)；Greene，Th.W.《有機合成中的保護基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，1981)；《肽》(″ThePeptides″，Vol.I，Schr_der和Lubke，Academic Press，London and NewYork，1965)；《有機化學(xué)方法》(″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)，其公開內(nèi)容在此引作參考。
氨基可以采用?；Ｗo為酰胺，在溫和條件下，該酰基可以選擇性地除掉，尤其是甲?；?、在羰基的1-或α位有分支的低級烷?；?，特別是叔烷?；缧挛祯；?，或羰基α位被取代的低級烷?；缛阴；?。
如果羧基需要保護，可以將其轉(zhuǎn)化為酯，它在足夠溫和而不破壞所需分子結(jié)構(gòu)的條件下，可以選擇性地除去，尤其是1-12個碳原子的烷基酯，如甲基或乙基酯，特別是在1-或α位有分支的情況，如叔丁酯；以及在1-或2-位被以下基團取代的低級烷基酯(i)低級烷氧基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基和乙氧基甲基；(ii)低級烷硫基，如甲硫基甲基和1-乙硫基乙基；(iii)鹵素，如2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基和2-碘代乙氧羰基；(iv)一個或兩個苯基，各個苯基是未取代的或被以下基團一、二或三取代例如，低級烷基如叔丁基，低級烷氧基如甲氧基，羥基，鹵素如氯，硝基；例如，芐基、4-硝基芐基、二苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-甲基；或(v)芳?；?，如苯甲?；谆?。羧基就可以以有機甲硅烷基基團如三甲基甲硅烷基乙基或三低級烷基甲硅烷基的形式進行保護，例如形成三甲基甲硅烷氧基羰基。
本文所述的許多化合物，但不是所有化合物，都通過一些R4和R5中的一個或兩個為氨基或被保護的氨基的化合物進行反應(yīng)，然后該氨基再進一步處理，如下文所述?？梢圆捎肦4和/或R5是酰胺的起始物，如4-乙酰氨基鄰苯二甲酸或2-氯代乙酰胺，然后，可以將后一反應(yīng)的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)，隨后與三苯基膦反應(yīng)，得到2-氨基-N-取代的乙酰胺。
在一個實施方案中，讓酸酐或內(nèi)酯與α，3，4-三取代的芐胺反應(yīng) 在上文中，X和X′至少一個是＝C＝O。也可以采用二酸，例如，R4，R5二取代的鄰苯二甲酸，并除去所生成的水；也可以采用經(jīng)活化的衍生物。
X為＝CH2的化合物可以從相同的三取代芐胺和甲?；蜾宕谆郊姿狨パ苌镏苽?類似地，R4，R5鄰苯二甲醛可以與上述α，3，4-三取代芐胺的氯化銨鹽形式反應(yīng)。
上述反應(yīng)也可以與R4和R5形成雜環(huán)的的化合物進行，例如，采用呋喃并[3，4-h]喹啉-1，3二酮代替鄰苯二甲酸酐，得到相應(yīng)的2-取代吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3二酮。
如果式I中的R4和R5均為氨基，化合物可以進一步反應(yīng)，例如，采用二甲基甲酰胺縮二甲醇，得到吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑，即R4和R5一起是-N＝CH-NH-。相應(yīng)的氫化吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑可以由二胺和三光氣獲得；如果采用二胺和乙二醛作為替代，產(chǎn)物為相應(yīng)的3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉。
在式I中的R4和R5只有一個是胺的情況下，同樣可以用適當(dāng)?shù)孽｛u或酸酐進行反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺。用氯代甲酸酯進行相同的反應(yīng)，可以得到甲氧基碳酰胺衍生物。
如果酰胺是從胺和氯代乙酰氯形成的，即生成氯代乙酰胺衍生物，則可以隨后與氨、伯胺或仲胺進行作用，生成相應(yīng)的氨基乙酰胺，例如，用二甲胺處理可生成相應(yīng)的二甲氨基乙酰胺。R4和R5之一或兩者為氨基的化合物，也可以進行還原性的甲?；饔?，形成相應(yīng)的N，N-二甲基氨基化合物。
R4和R5之一或兩者為氨基的化合物，可以和二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)，生成相應(yīng)的1-氮雜-2-(二甲氨基)乙烯基化合物。
R4和R5之一是雜環(huán)基的化合物，可以按照許多途徑制備。可以將二氫異吲哚4-或5-甲酸與羰基二咪唑反應(yīng)，然后與乙酰肼反應(yīng)，生成相應(yīng)的4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氫異吲哚或5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氫異吲哚。另外，使一胺和2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)，生成4-或5-吡咯基二氫異吲哚。類似地，使4-氨甲基或5-氨甲基(制備如上)和二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)，生成相應(yīng)的吡咯基甲基化合物。
式I化合物的第一個優(yōu)選亞組中，R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。應(yīng)當(dāng)理解的是，各個不對稱鏈可以排列為兩種取向，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式I化合物的第二個優(yōu)選亞組中，R4和R5之一是氫，而R4和R5的另一個是咪唑基、噁二唑基、吡咯基或三唑基。
式I化合物的第三個優(yōu)選亞組是R4和R5之一是下式基團的那些化合物 其中z是0或1；與R7相互獨立時，R6是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基、2-5個碳原子的烷酰基、2-5個碳原子的鹵代烷?；?、2-5個碳原子的氨基烷?；?、2-5個碳原子的N-烷基氨基烷?；⒈郊柞；?-5個碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲酰基和N-取代的氨基甲?；渲兴鋈〈?-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基；2-5個碳原子的氨基烷?；?、2-5個碳原子的N-烷基氨基烷?；⒈交?、芐基，或甲磺酰基；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
在第三個優(yōu)選亞組中，第一個更優(yōu)選組的化合物是其中R6是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；第二個更優(yōu)選組的化合物，其中R6是2-5個碳原子的烷酰基、2-5個碳原子的鹵代烷酰基、2-5個碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5個碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；患癗-取代的氨基甲?；以撊〈羌谆⒁一腿谆?。而R7是氫。
式I化合物的第四個優(yōu)選亞組中，R4和R5之一是下式基團 而R4和R5中的另一個是下式基團 其中z和z′各自獨立地是0或1；R6具有如上所給出的含義，R6′具有R6的相同含義，但獨立選自于R6；R7具有如上所給出的含義，R7′具有R7的相同含義，但獨立選自于R7。
在第四個優(yōu)選亞組中，第一個更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′彼此獨立地是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；第二個更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′彼此獨立地是是2-5個碳原子的烷酰基、2-5個碳原子的鹵代烷酰基、2-5個碳原子的氨基烷?；?、苯甲?；?-5個碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；?；及N-取代的氨基甲酰基且該取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R7和R7′均為氫。第三個更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′之一是2-5個碳原子的烷?；?-5個碳原子的鹵代烷酰基、2-5個碳原子的氨基烷?；?、苯甲?；?、2-5個碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且該取代基是甲基、乙基和三氟甲基；R6和R6′中的另一個是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基。而R7和R7′均為氫。
對于上述所有的化合物，另一個優(yōu)選組是，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝C＝O、＝CH2或＝SO2；以及其中R1和R2彼此獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
所述化合物具有手性中心，因此，可以以光學(xué)異構(gòu)體形式存在。兩種手性純的(R)-和(S)-異構(gòu)體，以及這些異構(gòu)體的混合物(包括但不限于外消旋混合物)，以及具有兩個手性中心時的非對映異構(gòu)體均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)?；旌衔锟梢允褂闷浔旧恚蛘呷藶榈夭鸱譃樗鼈兊膯我划悩?gòu)體，如采用手性吸附劑經(jīng)色譜分離。另外，單一異構(gòu)體可以直接制備成手性形式，或可以從混合物進行化學(xué)分離，先與手性酸或具有手性的以下酸的單一旋光對映體形成鹽10-樟腦磺酸、樟腦酸、溴代樟腦酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，然后，釋放出一種或兩種被拆分的堿，任選重復(fù)這一過程，從而獲得一種或兩種單一異構(gòu)體，基本不含另一種異構(gòu)體，即光學(xué)純度＞95％的形式。
這些化合物對PDE III、PDE IV、TNFα和NFκB抑制作用，可以采用已知方法方便地進行測定，例如，酶免疫測定法、放射免疫測定法、免疫電泳法、親和標(biāo)記法等。其中下述方法是常見的。
通過Ficoll-Hypaque高強度離心分離獲得正常供體的PBMC，在補充有10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100 U/mL青霉素和100mg/mL鏈霉素的RPMI中進行細(xì)胞培養(yǎng)。
將測試化合物溶解于二甲亞砜(Sigma Chemical)，再用補充的RPMI作進一步稀釋。在含有或不含有藥物的PBMC的懸浮液中，二甲亞砜的最終濃度為0.25wt％。從50mg/mL開始，對測試化合物進行半對數(shù)稀釋(half-log dilutions)測定。在加入LPS前一小時，將測試化合物加入到96孔板中的PBMC(106celIs/mL)。
含有或不含測試化合物的PBMC(106cells/mL)，使用1mg/mL的獲自明尼蘇打R595沙門氏菌[Salmonella minnesota R595(里斯特生物實驗室List Biological Labs，Campbell，CA)]的LPS處理，進行刺激。然后將細(xì)胞在37℃溫育18-20小時，收取上層清液，并馬上測定TNFα濃度，或在測定前將其冷凍在-70℃保存(不超過4天)。
按照制造商的指示方法，用人TNFα ELISA試劑盒(ENDOGEN，Boston，MA)測定上層清液的TNFα濃度。
磷酸二酯酶可以按照常規(guī)模型進行測定，例如，采用Hill和Mitchell方法，將人的前單核細(xì)胞系的U937細(xì)胞培養(yǎng)至1×106細(xì)胞/mL，并通過離心分離收集。將1×109的細(xì)胞團用磷酸鹽緩沖生理鹽水中漂洗，然后在-70℃冷凍以進行后續(xù)凈化，或者立即溶解于冷的勻化緩沖液中(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-巰基乙醇、1mM氯化鎂、0.1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1μM苯甲磺酰氟(PMSF)和1μg/mL亮抑酶肽)。在Dounce勻化器中，將細(xì)胞打漿20次，進行勻化，離心分離獲得含有細(xì)胞質(zhì)成分的上層清液；然后將上層清液裝入用勻化緩沖液平衡過的Sephacryl S-200柱，用勻化緩沖液以大約0.5mL/min的速度，將磷酸二酯酶洗脫，并測定洗脫餾分的磷酸二酯酶活性-/+rolipram，將具有磷酸二酯酶活性的餾分(rolipram敏感)合并、等分備用。
磷酸二酯酶的測定在總體積為100μl的溶液中進行，其中含有不同濃度的測試化合物、50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM氯化鎂和1μMcAMP，其中的1％是3H cAMP。反應(yīng)在30℃孵育30分鐘，煮沸2分鐘終止反應(yīng)。用于這些試驗的含有提取物的磷酸二酯酶IV的用量是預(yù)定的，以使反應(yīng)在線性范圍內(nèi)進行，并且消耗的底物小于總量的15％。反應(yīng)終止后，將樣品冷卻至4℃，然后在30℃用10μl 10mg/mL蛇毒處理15分鐘。加入200μI季銨離子交換樹脂(AG1-X8，BioRad)15分鐘，除去未用的底物。然后將樣品在3000rpm轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5分鐘，取出50μl水相進行計數(shù)。每個數(shù)據(jù)點均進行重復(fù)測定，活性表示為對照樣的百分比。然后，從三次獨立試驗的最小值所給出的劑量應(yīng)答曲線，確定化合物的IC50。
上述化合物可以在專業(yè)資格人員的指導(dǎo)下進行使用，抑制TNFα、NFκB和磷酸二酯酶的不良作用。對于需要治療的哺乳動物，化合物可以口服給藥、直腸給藥或非腸道給藥，可以單獨給藥，也可以和其他的治療劑如抗生素、類固醇等等聯(lián)合給藥。口服劑量形式包括片劑、膠囊劑、糖衣丸和和類似的壓制成形的藥物形式。含有20-100毫克/毫升的等滲生理鹽水溶液，可用于非腸道給藥，包括肌肉、腱鞘、靜脈、動脈內(nèi)給藥途徑；直腸給藥可以采用由常規(guī)載體(如可可脂)制成的栓劑。
服用劑量安排必須根據(jù)患者具體的適應(yīng)癥、年齡、體重和總的身體狀況，以及所要達到的反應(yīng)效果來仔細(xì)確定，但是一般的服用劑量為大約1-1000mg/天，根據(jù)需要，每天單次給藥或多次給藥。一般情況下，使用本發(fā)明化合物治療TNFα介導(dǎo)的其他疾病，最初治療方式可以仿效已知的、影響TNFα活性的方法。被治療的個體應(yīng)當(dāng)正式檢查T細(xì)胞數(shù)量和T4/T8比例，和/或病毒血癥的測量，如逆轉(zhuǎn)錄酶或病毒蛋白的濃度，和/或細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的進程，相關(guān)問題如惡病質(zhì)或肌肉退化。如果按照正常的治療方式，沒有觀察到效果，則加大細(xì)胞因子活性干擾劑的給藥量，例如每周百分之五十。
本發(fā)明化合物也可以局部治療或預(yù)防由于生成過量TNFα介導(dǎo)的或使其惡化的局部疾病，例如，病毒感染，如皰疹病毒引起的疾病或病毒性結(jié)膜炎、牛皮癬、其他皮膚疾病等等。
除了人以外，對于需要預(yù)防或抑制TNFα生成的的哺乳動物，上述化合物也可以用于獸醫(yī)治療。對于動物，要預(yù)防或治療的TNFα介導(dǎo)的疾病，包括如上所述的疾病，但特別是指病毒感染，例子包括貓科動物免疫缺陷病毒、馬感染貧血病毒(equine infectious anaemia virus)/山羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna病毒和maedi病毒，以及其他慢病毒屬。
因此，本發(fā)明包括各種治療方法，包括抑制PDE IV的方法、降低或抑制不良TNFα濃度的方法、降低或抑制不良的基質(zhì)金屬蛋白酶濃度的方法、治療不良血管生成的方法、治療癌癥的方法、治療炎性疾病的方法、治療自身免疫疾病的方法、治療關(guān)節(jié)炎的方法、治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法、治療炎性腸病的方法、治療Crohn′s疾病的方法、治療口瘡潰瘍的方法、治療惡病質(zhì)的方法、治療移植物抗宿主的方法、治療哮喘的方法、治療成人呼吸窘迫綜合癥的方法，治療獲得性免疫缺陷綜合癥的方法，對哺乳動物給藥以有效量的式I化合物的基本上是手性純的(R)-或(S)-異構(gòu)體，或這些異構(gòu)體的混合物。雖然這些方法可以同時進行，但它們可以有所不同，依賴于給藥方法、劑量水平、服用方式(單次或多次劑量)以及并行給藥的治療劑。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其中(i)一定量的基本上是手性純的式I化合物的(R)-或(S)-異構(gòu)體或者這些異構(gòu)體的混合物，根據(jù)單次或多次服用的不同給藥方式，這一量在藥學(xué)上是有效的；它與(ii)可藥用的載體結(jié)合。
藥物組合物可以表現(xiàn)為口服劑量形式，包括片劑、膠囊、糖丸和類似的壓制成形的藥物形式，每單位劑量含有1-100mg的藥。含有20-100mg/mL的混合物可以制成非腸道給藥形式，包括肌肉、腱鞘、靜脈、動脈途徑給藥；直腸給藥可以采用由常規(guī)載體(如可可脂)制成的栓劑。
藥物組合物包括一種或多種本發(fā)明化合物，并結(jié)合至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑，在制備組合物時，通常將活性成分與賦形劑混和，或者用賦形劑稀釋，或者封裝在載體內(nèi)，成為膠囊或藥囊形式。賦形劑作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作賦形劑、載體或活性成分的的介質(zhì)。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉劑。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素，制劑還可以包括潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油，潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑如羥基苯甲酸甲基酯和丙基酯，甜味劑或矯味劑。
組合物優(yōu)選制成單位劑量形式，即適合作為單一劑量的物理分散單位，或單一劑量的預(yù)先核定的分散單位，它們以單次服用或多次服用的方式對受治療的人或其他哺乳動物給藥；每個單位含有經(jīng)過計算的、預(yù)定量的活性物質(zhì)，結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑，達到所需要的治療效果。按照本領(lǐng)域熟知的方法制成組合物，在對患者給藥后，可以產(chǎn)生快速的、持續(xù)的或延遲釋放活性成分的效果。
以下實施例是用來進一步表述本發(fā)明的特征，而不能理解為對其范圍的限定，其范圍僅僅由后面的權(quán)利要求所定義。
將3，4-二硝基鄰苯二甲酸(4.63g，18.1mmol)和2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-甲磺酰基乙-2-基胺(4.94g，18.1g)在甲苯(70mL)中的混合物加熱回流15小時，用Dean-Stark榻分水器除去水，往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，有機層用水、碳酸氫鈉(飽和)、鹽水(各100mL)進行提取，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體。該固體從乙醇中(300mL)重結(jié)晶得到橙色固體狀2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4，5-二氨基二氫異吲哚-1，3-二酮(4.35g，49％產(chǎn)率)mp，122.0-124.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.65(dd，J＝3.9，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.56(dd，J＝11.4，14.1Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝3.9，11.1Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.07-7.11(m，2H，Ar)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.66，41.66，49.57，53.38，55.98，64.61，111.61，112.42，120.64，123.93，126.18，127.85，131.93，136.74，138.10，142.45，148.77，150.17，161.57，163.47；元素分析C20H19N3O10S+0.1乙酸乙酯，計算值C，48.78；H，3.97；N，8.37。實驗值C，48.50；H，3.77；N，8.07。(HNMR表明樣品含有～10％當(dāng)量的乙酸乙酯)。
實驗值C，63.90；H，8.13；N，3.97。
B；0.84g(42％)；1H NMR(CDCl3)δ6.82(m，3H)，5.06-5.03(m，1H)，4.68(m，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.70(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.48-1.40(m，12H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H).
4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]二氫異吲哚-1，3-二酮將4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇鹽酸鹽(1.0g，3.63mmol)、3-氨基-N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(0.85g，3.63mmol)和三乙胺(2.37g，3.63mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80-90℃加熱16小時。真空下將混合物濃縮，殘留物在二氯甲烷(10mL)中攪拌，過濾混合物，將濾液濃縮并通過色譜純化(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固體狀的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.72g，52％)；1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.83-6.80(m，2H)，5.54-5.48(dd，J＝4.1和11.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，3H)，3.77(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.07-1.00(m，1H)，1.67(s，1H)，1.45(t，3H)，1.27(d，3H)。
將4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氫異吲哚-1，3二酮(0.35g，0.92mmol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.12g，0.92mmol)于冰乙酸中的(5mL)混合物加熱回流1小時，混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥并濃縮，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)純化，得到黃色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基-二氫異吲哚-1，3-二酮(0.27g，69％)；mp 93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.55(m，3H)，7.14-7.08(m，4H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.37(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.5 and 9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05-3.93(dd，J＝9.8和18.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31-3.22(dd，J＝5.4和18.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ205.27，167.27，166.13，149.09，148.25，138.39，135.11，133.99，131.39，129.92，122.06，121.28，120.74，120.29，112.69，111.28，110.66，64.38，55.89，50.16，44.69，30.13，14.69；元素分析C25H24N2O5，計算值C，69.43；H，5.59；N，6.48.實驗值C，69.49；H，5.65；N，6.33。
2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺鹽酸鹽將2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.07g，2.34mmol)和N，N-二甲胺(2.0M甲醇溶液，3.5mL，7.0mmol)于四氫呋喃(15mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時，真空除去溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)純化得到白色固體，向該固體的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氫的乙醚溶液(1N，4mL)，過濾所得漿狀物，并用乙醚洗滌得到白色固體狀的2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺鹽酸鹽(0.52g，44％)；mp 100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.27(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，5.63-5.57(dd，J＝6.0和8.8Hz，1H)，4.19(b，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77-367(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.42(dd，J＝6.1和18.1Hz，1H)，2.84(s，6H)，2.12(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 205.81，167.32，167.14，164.84，148.49，147.76，135.85，134.29，131.74，131.48，127.70，119.48，119.27，119.09，112.19，111.76，63.76，58.32，55.48，48.90，44.27，43.47，29.87，14.69；元素分析C25H30N3O6Cl，計算值C，59.58；H，6.00；N，8.34；Cl，7.03。實驗值C，59.18；H，6.03；N，8.14；Cl，6.68。
6，8-二酮………100.0g乳糖……………100.0g小麥淀粉………47.0g硬脂酸鎂………3.0g首先將所有固體組分用0.6mm網(wǎng)格寬度的篩子過篩，然后將活性組分、乳糖、硬脂酸鎂和一半的淀粉進行混合，另一半淀粉懸混于40mL水中，將該懸浮液加入到100mL沸水中，將所得的糊狀物加入到粉狀物中，并使混合物成粒，必要時加入水。將顆粒于35℃干燥過夜，用1.2mm網(wǎng)格寬度的篩子過篩，壓制成兩邊呈凹面的、約6mm直徑的片劑。
組成(1000片)N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺……………100.0g微晶纖維素………30.0g十二烷基硫酸鈉……2.0g硬脂酸鎂…………8.0g將十二烷基硫酸鈉用0.20mm網(wǎng)格寬度的篩子篩入N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺中，并將兩種成分成分混合10分鐘，然后將微晶纖維素經(jīng)過0.9mm網(wǎng)格寬度的篩子加入，再將所有組分充分混合10分鐘，最后，將硬脂酸鎂經(jīng)過0.8mm網(wǎng)格寬度的篩子加入，再混合3分鐘后，將混合物以每份140mg量充入到0號(延長型)干充明膠膠囊中。
步驟2室溫下，向2-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}丙酰胺(500mg，0.9mmol)在乙腈(5mL)中的懸浮液加入二甲胺甲醇溶液(1.5mL，2M，3.0mmol)，將混合物攪拌2天，用二氯甲烷(50mL)和碳酸氫鈉(25mL)稀釋，分出有機層，用鹽水(25mL)洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到油狀物，向該油狀物的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入氯化氫乙醚溶液(1.5mL，1N氯化氫，1.5mmol)。過濾所得懸浮液，并用乙酸乙酯(10mL)洗滌，得到白色固體狀的2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}丙酰胺鹽酸鹽(290mg，58％產(chǎn)率)mp，138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.56(brs，3H，CH3)，2.83(brs，6H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.15(dd，J＝4.4，14.2Hz，1H，CHH)，4.27(s，1H，CH)，4.34(dd，J＝10.6，14.3Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝4.3，10.3Hz，1H，NCH)，6.91-6.99(m，2H，Ar)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H＜Ar)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)，10.4(brs，1H，HCl)，10.71(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.42，14.67，41.07，41.47，47.31，52.98，55.51，52.74，63.84，111.75，112.31，119.70，120.16，128.92，129.47，131.80，134.05，135.87，147.87，148.91，166.66，166.86，167.65，168.53；元素分析C25H31N3O7S+1.1HCl+0.6H2O，計算值C，52.82；H，5.90；N，7.39，Cl，6.86，H2O，1.90。實驗值C，52.57；H，5.77；N，7.10；Cl，6.90；H2O，1.47。
步驟2室溫下，向攪拌中的3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(1.1g，2.3mmol)乙腈(15mL)溶液加入二甲胺的四氫呋喃溶液(3.3mL，2N，6.6mmol)，保持過夜，真空除去溶劑得到固體。該固體用二氯甲烷(50mL)和碳酸氫鈉(25mL)稀釋，分出的有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體，該固體用色譜純化得到白色固體狀的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(640mg，57％產(chǎn)率)。室溫下，向攪拌中的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺的乙酸乙酯(4mL)溶液，加入氯化氫乙醚溶液(2mL，1N，2mmol)，將所得的懸浮液過濾并用乙酸乙酯洗滌，得到白色固體狀的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺鹽酸鹽(580mg，84％產(chǎn)率)mp，92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，2.87(s，6H，2CH3)，2.98(s，3H，CH3)，3.21(dd，J＝5.7，16.6Hz，1H，CHH)，3.61(dd，J＝9.3，16.5Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，5.62(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H，NCH)，6.90-6.91(m，2H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，10.25(brs，1H，HCl)，10.56(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.72，26.37，34.41，34.81，36.59，43.34，50.43，55.52，58.02，63.78，11.79，112.38，119.52，127.79，131.88，131.94，134.19，135.79，147.76，148.47，164.52，167.25，167.40，169.16；元素分析C26H32N4O6+HCl+0.48H2O，計算值C，57.65；H，6.32；N，10.34；Cl，6.55；H2O，1.60。實驗值C，57.70；H，6.28；N，10.28，Cl，6.81；H2O，1.61。
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮將4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.20mmol)、乙二醛(40％，0.46g，3.20mmol)和甲醛(37％，0.26g，3.20mmol)于稀H3PO4(20mL，pH＝2)中的混合物加熱至80-90℃，加入氯化銨(0.17g)于混合物中，并將混合物在80-90℃保持2小時，將其冷卻至15℃，并用K2CO3堿化至pH8，用二氯甲烷萃取混合物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌二氯甲烷溶液并干燥，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶甲醇97∶3)純化，得到白色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮(0.5g，32％)。向該固體的乙酸乙酯(5mL)溶液加入氯化氫乙醚溶液(2mL，1N)，將所得懸浮液過濾并用乙醚洗滌得到白色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(0.26g)mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.89(s，2H)，5.83-5.77(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)，4.40-4.30(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H)，4.21-4.14(dd，J＝4.7，14.4Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.57，166.97，148.94，147.86，136.21，135.41，134.21，133.46，131.76，129.37，127.88，123.59，122.20，120.56，119.86，112.43，111.72，63.82，55.51，52.98，47.53，47.03，41.12，14.67；元素分析C24H26N3O6SCl+0.53H2O，計算值C，54.44；H，5.15；N，7.93；S，6.06；Cl，6.69。實驗值C，54.58；H，5.11；N，7.66；S，6.23；Cl，6.71。
將甲磺酰氯(0.3g，2.62mmol)加入到攪拌著的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.55g，1.31mmol)和三乙胺(0.4g，3.93mmol)于二氯甲烷(60mL)的懸浮液中，將所得的混合物攪拌24小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)、1N鹽酸(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物在甲醇∶四氫呋喃(2∶1)中形成漿狀物，過濾分離后得到白色固體狀的4-[二(甲磺?；?氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.53g，70％)mp 277-279℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.05-7.95(m，3H)，7.11-6.92(m，3H)，5.78-5.74(dd，J＝5.5，9.1Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，6H)，2.95(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.11，165.35，148.96，147.88，138.63，136.05，132.60，129.64，129.31，129.27，125.26，119.89，112.33，111.76，63.73，55.46，53.38，47.92，43.50，43.44，41.15，14.61；元素分析C22H26N2O10S3，計算值C，45.95；H，4.56；N，4.87；S，16.74。實驗值C，45.90；H，4.40；N，4.75；S，16.55。
將N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基戊基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.35g，3.06mmol)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(1.32g，6.12mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物攪拌5小時，混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固體狀的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.08g，81％)mp137～139℃；1H NMR(CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，IH)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76-5.70(dd，J＝5.2，10.1Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02-3.90(dd，J＝10.1，17.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.26-3.17(dd，J＝5.2，17.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ208.03，170.02，169.15，167.86，149.12，148.33，137.34，135.76，131.39，131.22，124.64，120.00，117.87，115.29，112.50，111.27，64.38，55.89，49.94，43.51，36.10，24.92，14.71，7.52；元素分析C24H26N2O6，計算值C，65.74；H，5.98；N，6.39。實驗值C，65.74；H，6.34；N.6.38。
將攪拌著的4-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇鹽酸鹽(1.20g，3.80mmol)，3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(0.78g，3.80mmol)和三乙胺(0.38g，3.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80-90℃加熱7小時，然后將混合物冷卻至室溫，倒入水(80mL)中所得混合物用EtOAC(3×30mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物用色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶EtOAC 8∶2)，得到白色固體狀的N-{2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.3g，73％)1H NMR(CDCl3)δ 9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57-5.51(dd，J＝4.2，11.6Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13-1.60(m，10H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ170.38，169.21，168.06，149.70，147.50，137.33，135.84，131.54，131.20，124.71，120.28，117.93，115.31，115.07，111.55，80.45，64.89，55.97，51.35，39.92，32.73，24.91，24.04，23.76，21.02。
權(quán)利要求
1.一種化合物，選自(a)一種下式的二氫異吲哚 其中每個R1和R2彼此獨立地是1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氰基、3-18個碳原子的環(huán)烷基氧基、3-18個碳原子的環(huán)烷基，或環(huán)烷基部分具有3-18個碳原子的環(huán)烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一個是選自=C=O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二價基團；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6個碳原子的羥基烷基，其中Y是1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；Z是-NR6″R7″、1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R6″是氫、1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基或2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基或1-4個碳原子烷基氨基所取代；R7″是氫或1-4個碳原子的烷基；n是1、2或3；(i)R4和R5連在一起時為-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或者(ii)R4和R5彼此獨立時，(1)R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基團 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時，z不是0；當(dāng)與R7相互獨立時，R6是氫；1-4個碳原子的烷基，3-18個碳原子的環(huán)烷基，2-5個碳原子的烷?；?-6個碳原子的環(huán)烷甲?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲酰基；2-5個碳原子的烷氧羰基；2-5個碳原子的烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基或2-5個碳原子的烷?；鼈兏髯允俏慈〈幕虮畸u素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺酰基；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基、甲磺酰基或2-5個碳原子的烷氧基烷基羰基；R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；或(2)R4和R5之一是下式基團 其中R6、R7和z如上所定義，而R4和R5中的另一個是下式基團 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含義，但獨立選自于R6；R7′具有R7的相同含義，但獨立選自于R7；且標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；和(b)易于質(zhì)子化的所述二氫異吲哚衍生物的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝CH2。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝SO2。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個是咪唑基、吡咯基、噁二唑基或三唑基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝CH2。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝SO2。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基團 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時，z不是0；當(dāng)與R7相互獨立時，R6是氫；1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、2-5個碳原子的烷酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、芐基；苯甲酰基；2-5個碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲?；?，且所述取代基是1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基或2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基或甲磺?；?；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝CH2。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝SO2。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中當(dāng)與R7相互獨立時，R6是氫；1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、2-5個碳原子的烷?；鼈兏髯允俏慈〈幕虮畸u素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、芐基；苯甲酰基；2-5個碳原子的烷氧羰基N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；鵑-取代的氨基甲?；?，且所述取代基是1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基或2-5個碳原子的烷?；鼈兏髯允俏慈〈幕虮畸u素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基或甲磺?；?br> 18.權(quán)利要求17的化合物，其中R6是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺酰基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R6是2-5個碳原子的烷?；俏慈〈幕虮畸u素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯甲?；?；2-5個碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；和N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及R7是氫。
20.權(quán)利要求12的化合物，其中R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基團 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時，z不是0；當(dāng)與R7相互獨立時，R6是氫；1-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲?；?-5個碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲?；以撊〈?-4個碳原子的烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基或2-5個碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺酰基；以及R7是氫、1-4個碳原子的烷基或甲磺酰基；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團取代的1或2個碳原子的亞烷基氨基、每個烷基含有1-4個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；而R4和R5中的另一個是下式基團 其中z′是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時，z不是0；R6′具有R6的相同含義，但獨立選自于R6；和R7′具有R7的相同含義，但獨立選自于R7。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝CH2。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個是＝SO2。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此獨立地是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺?；灰约癛7和R7′均為氫。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此獨立地是2-5個碳原子的烷?；?、2-5個碳原子的鹵代烷酰基、2-5個碳原子的氨基烷酰基、2-5個碳原子的烷氨基烷?；⒈郊柞；?、2-5個碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲?；宜鋈〈羌谆⒁一蛉谆?；以及R7和R7′均為氫。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′之一是2-5個碳原子的烷?；?-5個碳原子的鹵代烷?；?、2-5個碳原子的氨基烷?；?、苯甲酰基、2-5個碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲?；宜鋈〈羌谆?、乙基或三氟甲基；R6和R6′中的另一個是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的鹵代烷基、3-18個碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺?；?；以及R7和R7′均為氫。
29.權(quán)利要求1的化合物，它基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或基本上是手性純的(R)-異構(gòu)體。
30.權(quán)利要求1的化合物，它是(S)-異構(gòu)體和(R)-異構(gòu)體的混合物。
31.一種抑制哺乳動物中PDE IV的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
32.一種降低或抑制哺乳動物中TNFα不良濃度的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
33.一種降低或抑制哺乳動物中基質(zhì)金屬蛋白酶不良濃度的方法，包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
34.一種治療選自以下的哺乳動物疾病的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物，所述疾病是炎癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、惡病質(zhì)、移植物抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和獲得性免疫缺陷綜合征。
35.一種治療哺乳動物癌癥的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物。
36.一種治療哺乳動物不良血管生成的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
37.一種藥物組合物，其中包括(i)一定量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物，根據(jù)單一劑量或多劑量的給藥情形，其量是藥學(xué)上有效的；和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了在2－位被α－(3，4－二取代的苯基)烷基取代、在4－和/或5－位被含氮基團取代的二氫異吲哚－1－酮和二氫異吲哚－1，3－二酮，它們是TNFα和磷酸二酯酶抑制劑，因此可用于治療TNFα和磷酸二酯酶介導(dǎo)的疾病。有代表性的實例為2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4，5－二氨基二氫異吲哚－1，3－二酮。
文檔編號C07D209/49GK1420889SQ00818254
公開日2003年5月28日 申請日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者文漢華, 喬治·馬勒 申請人:塞爾基因公司