專利名稱：西地那非中間體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鄰乙氧苯甲酸的制備。鄰乙氧苯甲酸是很重要的醫(yī)藥，農(nóng)藥，染料，香料等的生產(chǎn)原料，特別是可作為男性勃起功能障礙治療藥”西地那非”的生產(chǎn)原料，鄰乙氧苯甲酸本身也可作為消炎，退熱鎮(zhèn)痛藥及牙科粘合劑的重要組成部份。由于現(xiàn)有的鄰乙氧苯甲酸制備方法設(shè)備復(fù)雜，工藝難以控制，收率較低導(dǎo)致鄰乙氧苯甲酸價格較貴。這樣，改進鄰乙氧苯甲酸制備方法，尋找方便，價廉的工業(yè)化生產(chǎn)方法便具有重要意義。本發(fā)明提出了一種方便，價廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備鄰乙氧苯甲酸的新方法。
鄰乙氧苯甲酸現(xiàn)有的制備方法有如下幾種 70-82.5％R:Me,Et,iso-butyl該方法所用主要原料鄰氯苯甲酸較貴，反應(yīng)過程中需使用耐壓容器，氯化亞銅等金屬催化劑導(dǎo)致純化分離需柱層析，輔助催化的二甲胺用量較大[Lilitkarntakul,suchart；Nabekawa,shukichi；Takada,Masao et.al,(Nippon chemical Industrial co.Ltd.):Eur.Pat.Appl.EP520,815,30.Dec.1992；CA,118:P233655n]2． R:C1-C8烷基X鹵素該法鄰乙氧苯甲酸收率2/3(66.7％)，反應(yīng)需使用昂貴的冠醚催化劑，由于羧基同時酯化，RX消耗量較大(Kotlyer,S.A.；Klimova,E.I.；Luk’yanenko,N.G.:Zh.Org.Khim,1987,23(3),667-668,CA,107:217198h)3．
R:Et,Pr,Bu該法由于RBr的烷基化收率較低導(dǎo)致總收率為43-47.3％(Rzaev,A.S.；Alieva,S.B.；Nasirova,M.M.et.al.,Azerb.Khim.Zh.,1987,(2),46-49,CA,110:74982h)4． 該法乙基化收率低(薛飛群，汪漢卿，趙榮材等，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)，1997,30(1),77-83)5． 該法報導(dǎo)收率較高，但條件很難控制，一般難以達到報導(dǎo)收率，自該法1957年公開后，再未見使用該法制備鄰乙氧基苯甲酸達到如此報導(dǎo)收率的資料(Sergio pasquino,Boll.Chim.Farm.,1957,96,47-50；CA,51:10425b)
上述五法起始原料中鄰氯苯甲酸較貴，水楊酸(鄰羥基苯甲酸)雖然價格便宜，但由于其中羧基的酸性大于酚羥基，故很難避免在堿性條件下酚羥基烷基化時羧基不酯化，從而導(dǎo)致RX的用量增大。冬青油(鄰羥基苯甲酸甲酯)價格便宜，無水楊酸的酯化副作用，使用冬青油作為原料為一種好的選擇。本發(fā)明是對上述第3、4、5種方法的改進，同樣使用冬青油作為制備鄰乙氧基苯甲酸的起始原料。
冬青油烷基化在方法3、4中均收率較低，在方法5中雖然報導(dǎo)收率較高，但反應(yīng)條件很難控制，一般難以達到所報導(dǎo)的收率，我們分析主要原因是由于在NaOH水溶液中，在酚羥基烷基化同時，冬青油的水解反應(yīng)，特別是烷基化試劑的堿水解反應(yīng)快于酚羥基烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)進程難以控制，反應(yīng)條件難以掌握，收率難以提高。由此，防止堿性條件的各種水解副反應(yīng)成為本方法的關(guān)鍵，本發(fā)明改進了本方法的條件，設(shè)計可控制的條件，先使酚羥基形成堿金屬鹽類，堿金屬鹽分離干燥除水后，再在有機溶劑中與烷基化試劑發(fā)生烷基化反應(yīng)再水解的新的鄰乙氧苯甲酸的制備方法，反應(yīng)式如下 其中R:-CH2CH3X:Cl,Br,IM:Na K本發(fā)明是通過如下方式實現(xiàn)的首先制備冬青油堿金屬鹽類(Ⅰ)制備冬青油堿金屬鹽類同時避免冬青油酯水解的反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度-10-40℃，反應(yīng)溶劑為水溶性有機溶劑(例如丙酮，甲醇，乙醇，四氫呋喃等)或含水5％-30％的上述水溶性有機溶劑，加入順序為冬青油溶于反應(yīng)溶劑后逐步加入5％-40％的NaOH水溶液，攪拌反應(yīng)0.5-5小時，過濾，丙酮，甲醇，乙醇，THF等水溶性有機溶劑洗滌，控溫(≤80℃)干燥或真空干燥除水，得到白色固體的冬青油堿金屬鹽類(Ⅰ)。
隨后將白色固體的冬青油堿金屬鹽類(Ⅰ)加入丙酮，氯仿，二氯甲烷，ROH(R:C1-C5烴基)，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，二甲苯，二噁烷等常用有機溶劑中，再加入RX,R2SO4(R:C1-C4烷基,X:Cl.Br.I)，加入有機堿類(例如三乙胺，吡啶，對二甲氨基吡啶等)或不加有機堿，回流反應(yīng)1-5小時，停止反應(yīng)，用常規(guī)的有機化學(xué)分離手段分離純化反應(yīng)液(不需柱層析)，減壓蒸餾得到鄰乙氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。將鄰乙氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)利用常規(guī)的甲酯水解成酸的技術(shù)進行水解反應(yīng)得到產(chǎn)品鄰乙氧基苯甲酸(Ⅲ)。
從起始原料冬青油及其衍生物開始計算，采用本發(fā)明提出的新制備方法，鄰乙氧苯甲酸(Ⅲ)的總收率達到80-95％。該新制備方法原料價廉易得，條件溫和，工藝穩(wěn)定，收率較高，不需要特殊要求的壓力容器及別的特殊設(shè)備，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下通過實施例進一步理解本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明內(nèi)容的限制。實施例鄰乙氧基苯甲酸的制備1．冬青油鈉鹽的制備將304g(2mol)冬青油溶于650ml丙酮中，用冰浴冷卻上述溶液于-5℃—5℃，攪拌均勻，滴加88g NaOH溶于600ml H2O中的堿液，滴加速度為控制反應(yīng)液溫度≤5℃，滴加完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，控制反應(yīng)液溫度10-30℃，過濾，用丙酮洗白色固體，控溫≤80℃干燥除去水分，得冬青油鈉鹽白色固體345g。2．鄰乙氧基苯甲酸甲酯的制備在上述白色固體中加入DMF 250ml，加入溴乙烷165ml，攪拌均勻，慢慢逐步升溫至回流，反應(yīng)3小時，放冷，反應(yīng)液倒入2000ml H2O中，分出油層，油層中加300ml CHCl3，用H2O洗CHCl3油層至中性，無水Na2SO4干燥，回收氯仿，減壓蒸餾收118-120℃/12mmHg餾份，得到無色液體301g。3．鄰乙氧基苯甲酸的制備將上述無色液體301g加入700ml 10％ NaOH溶液中，回流水解反應(yīng)3小時，用170ml濃HCl酸化反應(yīng)液，用500ml CHCl3分3次抽提反應(yīng)液，氯仿層用水洗2次，無水Na2SO4干燥，回收CHCl3，減壓蒸餾收162-163℃/10mmHg餾份，得產(chǎn)品鄰乙氧基苯甲酸的無色液體269g(1.62mol)，室溫約12℃放置，無色液體慢慢固化(m.p.19-20℃)。從304g(2mol)冬青油開始制備得到鄰乙氧基苯甲酸269g(1.62mol)，總收率為81％。
產(chǎn)品經(jīng)用TLC,HPLC,IR,PMR,GC-MS確證，并與Aldrich,Acros產(chǎn)品對照一致。實施例中的終產(chǎn)物鄰乙氧基苯甲酸可用作制備男性勃起功能障礙藥西地那非的中間體，質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
權(quán)利要求
1．一種制備鄰乙氧苯甲酸(式Ⅲ化合物)的方法，以冬青油為起始原料，經(jīng)烷基化，水解得到式Ⅲ化合物，其特征在于先制備冬青油的堿金屬鹽，從反應(yīng)混合物中分離出冬青油的堿金屬鹽，干燥除水后再烷基化，水解。 其中R:-CH2CH3X:Cl,Br,IM:Na K
2．權(quán)利要求1所述的制備方法，其中形成堿金屬鹽(Ⅰ)的反應(yīng)溶劑為水溶性有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃等)或含水5％-30％的上述水溶性有機溶劑。
3．權(quán)利要求1所述的制備方法，其中形成堿金屬鹽(Ⅰ)的反應(yīng)溫度為-10-40℃，反應(yīng)時間為0.5-5小時。
4．權(quán)利要求1所述的制備方法，其中形成堿金屬鹽(Ⅰ)的過程為在冬青油與反應(yīng)溶劑的混合溶液中逐步加入5％-40％的NaOH水溶液，控制反應(yīng)，反應(yīng)完畢后過濾，水溶性有機溶劑洗滌固體，控溫(≤80℃)干燥或真空干燥除水。
5．權(quán)利要求1所述的制備方法，其中烷基化過程所用的有機溶劑為丙酮，氯仿，二氯甲烷，ROH(R:C1-C5烴基)，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，二甲苯，二噁烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了以冬青油為起始原料,先制備冬青油堿金屬鹽,分離干燥除水后,再烷基化,水解制備鄰乙氧苯甲酸的新方法,鄰乙氧苯甲酸可用作男性勃起功能障礙治療藥“西地那非”的生產(chǎn)原料。
文檔編號C07C65/21GK1305985SQ01102220
公開日2001年8月1日 申請日期2001年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月18日
發(fā)明者胡湘南, 靳紅衛(wèi), 嚴燊和 申請人:重慶康爾威科技開發(fā)有限公司