專利名稱：4β－芐硒基－4－脫氧－4'－去甲基鬼桕毒素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是用于制備抗腫瘤藥物的化合物。
70年代發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物鬼桕毒素的半合成糖甙衍生物Etoposide(VP-16)，其已成為目前臨床上使用的最重要抗腫瘤藥物之一，但其毒性較大，特別是有骨髓抑制作用，使臨床應(yīng)用受到限制。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有藥用價值、使其抗腫瘤活性能夠保持甚至有所提高且毒性比VP-16顯著降低的鬼桕毒素衍生物。
本發(fā)明用于制備抗腫瘤藥物的化合物，其化學(xué)名稱為4β-芐硒基-4-脫氧-4′-去甲基鬼桕毒素衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示 式中R表示芐硒基、硝基芐硒基或鹵代芐硒基。
上文所述的硝基芐硒基是指鄰、間或?qū)ο趸S硒基，優(yōu)選對硝基芐硒基。
上文所述的鹵代芐硒基是指鄰、間或?qū)u代芐硒基，所述的鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，最好為對氟代芐硒基。
本發(fā)明所說的上述結(jié)構(gòu)式(I)化合物，可以由簡單化工原料鬼桕毒素經(jīng)溴代反應(yīng)后與具有R結(jié)構(gòu)的二硒醚進(jìn)行取代反應(yīng)制備得到，這樣R就取代了鬼桕毒素C4位置上的羥基。
利用本發(fā)明化合物來制備的抗腫瘤藥物使抗腫瘤活性得到較大提高，而且毒性比VP-16顯著降低，使其成為臨床上抗腫瘤用藥。
本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以采用按下述路線進(jìn)行的具體實施例制備得到，其制備采用常規(guī)反應(yīng)。但下列所示的路線并非是在制備本發(fā)明所述化合物(I)時可被采用的唯一路線。
所得上述結(jié)構(gòu)式(I)產(chǎn)物的有關(guān)檢測數(shù)據(jù)如下質(zhì)譜(FAB-MS) 相對峰度(％)m/z(1)100 383(2)6 341(3)25299(4)6 267(5)31229IR(KBr，cm-1)3440(OH)，1750(γ-內(nèi)酯，C＝O)，1610、1510、1500(苯環(huán)，C＝C)，1238、1190(C-O-C)，930(OCH2O)。
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm7.31(m，2H，2″、6″-H)，7.28(m，3H，3″、4″、5″-H)，6.77(s，1H，5-H)，6.45(s，1H，8-H)，6.36(s，2H，2′、6′-H)，5.93、5.90(d，J＝1.2Hz，2H，-OCH2O-)，5.42(s，1H，4′-OH)，4.28(d，J＝5.0Hz，1H，4-H)，4.17(q，1H，11a-H)，3.93(s，2H，4-CH2)，3.86(q，1H，11b-H)，3.81(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.13(m，1H，2-H)，3.08(m，1H，3-H)。
所得上述結(jié)構(gòu)式(I)產(chǎn)物的有關(guān)檢測數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3500(OH)，1755(γ-內(nèi)酯，C＝O)，1620、1510、1480(苯環(huán)，C＝C)，1540、1335(NO2)，1285、1150(C-O-C)，935(OCH2O).
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm7.93(d，2H，3″、5″-H)，7.51(d，2H，2″、6″-H)，6.66(s，1H，5-H)，6.57(s，1H，4-H)，6.34(s，2H，2′、6′-H)，5.95、5.91(brs，J＝1.2，7.5Hz，2H，-OCH2O-)，5.46(s，1H，-OH)，4.42(d，1H，4-H)，4.31(d，J＝3.0，1H，1-H)，4.09(dd，J＝5.8、9.0Hz，1H，11a-H)，3.78(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.76(d，J＝3.9、9.0Hz，1H，11b-H)，3.03(m，1H，2-H)，2.95(dd，1H，3-H)。
所得上述結(jié)構(gòu)式(I)產(chǎn)物的有關(guān)檢測數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3500(OH)，1755(γ-內(nèi)酯，C＝O)，1620、1510、1480(苯環(huán)，C＝C)，1285、1150(C-O-C)，1050(C-F)，935(OCH2O)。
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm7.28、7.06、7.01、6.95(each m，1H，2″、4″、5″、6″-H)，6.50(s，1H，5-H)，6.39(s，2H，2′、6′-H)，6.01、5.97(brs，J＝1.2、7.5Hz，2H，-OCH2O-)，5.4 3(s，1H，-OH)，4.47(d，1H，4-H)，4.03(d，J＝3.0，1H，1-H)，3.87(dd，J＝5.8、9.0Hz，1H，11a-H)，3.78(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.73(d，J＝3.9，9.0Hz，1H，11b-H)，2.95(m，1H，2-H)，2.74(dd，1H，3-H)。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)化合物 其中R表示芐硒基、硝基芐硒基或鹵代芐硒基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R表示硝基芐硒基，硝基在芐硒基的鄰、間或?qū)ξ簧稀?br> 3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R為對硝基芐硒基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R表示鄰鹵代芐硒基、間鹵代芐硒基或?qū)u代芐硒基，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
5.按照權(quán)利要求1或4的化合物，其中R為對氟代芐硒基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的通式(I)的鬼桕毒素衍生物,其中R表示芐硒基、硝基芐硒基或鹵代芐硒基。本發(fā)明使其抗腫瘤活性得到提高,而且毒性小,其結(jié)構(gòu)式如右。
文檔編號C07D493/00GK1371909SQ01103528
公開日2002年10月2日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者陳紹明 申請人:陳紹明