專利名稱：(4S,5S)－和(4R,5R)－γ－甲基－δ－羥基－烷基酸及其烷基酯、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(4S,5S)-和(4R,5R)-γ-甲基-δ-烷基酸及其烷基酯、制備方法及用途。該類化合物由手性丙酰化合物與醛進(jìn)行不對(duì)稱Evans aldol縮合，再經(jīng)羥基保護(hù)、還原、氧化、氫化而得。該化合物可用于制備具光學(xué)活性的4-甲基-5-烷基-δ-戊內(nèi)酯。化合物 和/或 其中R3為正戊基時(shí)為蘭科植物Aemgis confusa和Aerangis Kirkii在夜間散發(fā)出的幽香的重要化學(xué)組分(Kaiser,R.The scent of orchids:Olfactory and chemical investigations,Elsevier,Amsterdam,1993.)。當(dāng)R3為C3-C8烷基時(shí)均能促進(jìn)許多香水和調(diào)味品產(chǎn)生依蘭油(ylang-ylang)、阿爾俾斯山草藥(alpine herb)及奶油香氣息。消旋的4-甲基-5-烷基-δ-戊內(nèi)酯由3-甲基-2-戊基-環(huán)戊-2-烯-1-酮經(jīng)催化氫化、Bayer-Villiger氧化而得(Kaiser,R.Eur.Pat.Appl.EP513627 A1 19 Nov1992.)。光學(xué)活性的3和4僅有文獻(xiàn)提到該兩化合物已被合成(Masuzawa,Y.；Tamogami,S.；Kitahara,T.Nat.Prod.Lett.1999,13,239-246)，但具體內(nèi)容尚未見(jiàn)任何報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明的目的是提供一種γ-甲基-δ-烷基酸及其烷基酯，其分子式為 和 其中R1為H或C1-C4烷基，R2為C3-C8烷基。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述化合物的方法。
本發(fā)明還提供一種上述化合物的用途。
本發(fā)明的方法由如下反應(yīng)通式表示 反應(yīng)式中R1為H或C1-C4烷基，R2為C3-C8烷基，當(dāng)R3為氫時(shí)R4為苯基、異丙基、芐基；當(dāng)R4為氫時(shí)R3為苯基、異丙基、芐基；R5為芐氧甲基(BnOCH2)、甲氧基甲基(MOM)、特戊?；?Piv)、二甲基叔丁基硅基(TBS)、乙?；?Ac)、苯甲酰基(Bz)、芐基(Bn),X為氧原子(O)或硫原子(S)。Y=Cl、Br、AcO(當(dāng)R5=Ac時(shí))。
伍貽康，沈鑫、唐朝軍等人發(fā)明了化合物(R,S)-或(S,R)-7和合成方法(CN 01105270.8)，化合物(R,S)-或(S,R)-7在有機(jī)溶劑中和堿或酸作用下，用羥基保護(hù)試劑對(duì)新生成的羥基進(jìn)行保護(hù)后得化合物8。所述羥基保護(hù)試劑為芐氧基氯甲烷、甲氧基氯甲烷、三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酰氯、氯甲酸甲(乙)酯、醋酐、芐氯(溴)、二氫吡喃、2-甲氧基丙-2-烯或乙氧基乙烯。所述堿是三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、N,N-四甲基乙二胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，簡(jiǎn)稱DBU)、氨基鈉或氫化鈉等。所述酸包括硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟化硼在內(nèi)的質(zhì)子酸或路易斯(Lewis)酸?；衔?、羥基保護(hù)試劑、堿或酸的摩爾比為1∶1～10∶0.01～1，采用堿時(shí)，化合物7與堿的摩爾比以1∶1～10為好，化合物7與酸的摩爾比以1∶0.01～1為好。反應(yīng)溫度為-80℃～+40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～40h；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或苯等。
化合物8在有機(jī)溶劑中用金屬硼氫化物或鋁鋰氫還原去除手性輔基，得化合物9。反應(yīng)物與還原劑的摩爾比為1∶0.25～20。在-80℃～+40℃溫度時(shí)，反應(yīng)0.1～40h。所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇等。所述金屬硼氫化物是鋰硼氫、鈉硼氫、鉀硼氫、鈣硼氫、鋅硼氫。溶劑為四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇。
化合物9在有機(jī)溶劑中用Swern氧化((a)Omura,K.；Swern,D.
Tetrahedron1978,34,1655.(b)Mancuso,A.J.；Huang,S.-L.；Swern,D.J.Org.Chem.1978,43,2480.)、PDT氧化(Taber,D.F.；Amedio,J.C.,Jr.；Jung,K.-Y.J.Org.Chem.1987,52,5621.)、PDC(Corey,E.J.；Schmidt,G.Tetrahedron Lett.1979,399.)或PCC(Corey,E.J.；Suggs,J.W.Tetrahedron Lett.1975,2647.)氧化等得化合物10,反應(yīng)溫度為-10℃～+80℃,反應(yīng)物與氧化劑的摩爾比為1∶1～10。反應(yīng)時(shí)間為0.1～24h。上述的氧化劑為草酰氯-二甲亞砜-三乙胺(Swem氧化劑)、五氧化二磷-二甲亞砜-三乙胺(PDT)、氯鉻酸吡啶(PCC,pyridiumchlorochromate)、或二氯鉻酸吡啶(PDC,pyridium dichlorochromate)。
化合物10在有機(jī)溶劑中與Wittig試劑反應(yīng)得化合物11。反應(yīng)時(shí)間為0.1～48h。反應(yīng)溫度為-10℃～+80℃，化合物12與Wittig試劑的摩爾比為1∶1～4。所述的Wittig試劑分子式為 其中R1為H或C1-C4烷基；化合物11在有機(jī)溶劑中在催化劑存在下與氫氣作用，經(jīng)去除羥基保護(hù)基后生成化合物1或2。
氫化反應(yīng)溫度為-10℃～+50℃。反應(yīng)物與催化劑的摩爾比為1∶0.0001～1，反應(yīng)時(shí)間為0.1～24h。所用催化劑為Ra-Ni(雷氏鎳)或Pd/C(鈀-碳)。所用氫氣壓力為0.1～3MPa。得到化合物11的雙鍵飽和的衍生物。當(dāng)所用保護(hù)基R5為芐基或芐氧甲基時(shí)，去除羥基保護(hù)基在氫化雙鍵時(shí)同時(shí)完成，直接得到化合物1或2而無(wú)需其他附加條件。當(dāng)所用保護(hù)基R5為其他保護(hù)基時(shí)，還需再脫除保護(hù)基，得化合物1或2。
去除羥基保護(hù)基反應(yīng)條件視所用保護(hù)基性質(zhì)而定。如上所述，當(dāng)所用保護(hù)基R5為芐基或芐氧甲基時(shí)，去除羥基保護(hù)基在氫化雙鍵時(shí)同時(shí)完成，直接得到化合物1或2(R1=C1-C4烷基)而無(wú)需其他附加條件；當(dāng)所用保護(hù)基R5為縮醛類保護(hù)基，即保護(hù)羥基時(shí)使用的試基為芐氧基氯甲烷、甲氧基氯甲烷、二氫吡喃、2-甲氧基丙-2-烯或乙氧基乙烯時(shí)，上述雙鍵飽和的衍生物或氫化反應(yīng)液用0.01～10N的酸(水溶液)處理，得化合物1或2；當(dāng)所用保護(hù)基R5為苯甲酰、乙酰、特戊酰、甲或乙氧羰基、三甲硅基或二甲基叔丁基硅基時(shí)，氫化反應(yīng)液用0.01～10N的堿的水、甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶液處理，再調(diào)至pH中性，得到去除羥基保護(hù)基而且酯基被水解的化合物1或2，其中R1=H。所述的酸為醋酸、硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸等。所述堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物碳酸鹽或甲(乙)氧基化合物。去除羥基保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h。酸或堿的用量為0.1～10ml上述酸或堿的溶液/摩爾反應(yīng)物。
上述反應(yīng)均在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，氯仿，醋酸乙酯、二甲亞砜(DMSO)或N,N′-二甲基甲酰胺等。羥基保護(hù)反應(yīng)和氧化反應(yīng)推薦使用溶劑為二氯甲烷，氯仿等。還原反應(yīng)推薦使用溶劑為四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等，Wittig反應(yīng)推薦使用溶劑為二氯甲烷，氯仿，二甲亞砜(DMSO)，甲醇，乙醇，N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)，或四氫呋喃等。氫化反應(yīng)推薦使用溶劑為醋酸乙酯、甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等。
采用本發(fā)明方法中當(dāng)化合物11中保護(hù)基R5為縮醛類保護(hù)基，即保護(hù)羥基使用的試基為芐氧基氯甲烷、甲氧基氯甲烷、二氫吡喃、2-甲氧基丙-2-烯或乙氧基乙烯時(shí)，上述氫化反應(yīng)液在較劇烈條件下，可直接得化合物3或4。較劇烈條件指較高反應(yīng)溫度，較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或使用較高濃度的酸。
本發(fā)明的烷基酸酯化合物可以用于制備具光學(xué)活性的4-甲基-5-烷基-δ-戊內(nèi)酯3或4。上述化合物1或2在pH＜0.01～5反應(yīng)得6-員環(huán)內(nèi)酯化合物3或4。反應(yīng)溶劑為水或有機(jī)溶劑或二者混合物。有機(jī)溶劑可以為甲醇，乙醇，四氫呋喃，二甲亞砜，N,N′-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六環(huán)。反應(yīng)時(shí)間為0.2～80h。反應(yīng)溫度為-10℃～+180℃。
如上所述，本發(fā)明的化合物不僅合成方法簡(jiǎn)便，而且可直接用于香料和調(diào)味品的合成。
以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1
N-丙酰-(S)-4-芐基-硫唑啉-2-硫酮(1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰水浴冷卻下滴加TiCl4(1mmol)。攪拌30分鐘后加入鷹爪豆堿(2mmol)。然后加入正己醛(2mmol)。反應(yīng)1h后，加水淬滅反應(yīng)，乙醚稀釋，分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得略帶黃色的油狀產(chǎn)物，收率60％。1H NMRδ7.40-7.20(m,5H),5.37(m,1H),4.51(dq,J=3,7Hz,1H),3.92(m,1H),3.40(dd,J=6.4,11Hz,1H),3.23(dd,J=3.8,13.2Hz,1H),2.29(d,J=11.5Hz,1H),2.69(OH,1H),1.40-1.20(m,8H),1.26(d,J=8.5Hz,3H),0.90(t,J=6.5Hz,3H).IR(film):3401,1692,1455,1342,1262,1164,1030cm-1。
實(shí)施例2 N-丙酰-(R)-4-苯基-噁唑啉-2-酮(1mmol)溶于二氯甲烷(5ml),-78℃冷卻下加入Bu2BOTf(1mmol)和三乙基胺(1.2mmol)。攪拌1h后。然后加入正庚醛(2mmol)。反應(yīng)1h后，加水淬滅反應(yīng)，再滴加30％雙氧水(1ml)。反應(yīng)液用乙醚稀釋，分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得油狀產(chǎn)物，收率70％。1H NMRδ7.5-7.2(m,5H),5.5(dd,J=9,4Hz,1H),4.7(t,J=9Hz,1H),4.3(dd,J=4,9Hz,1H),4.0(m,1H),3.8(dd,J=7,3Hz,1H),2.9(brs,1H),1.65-1.21(m,10H),1.2(d,J=7Hz,3H),0.9(t,J=7Hz,3H).IR(film):3539,1782,1753cm-1.MS m/z316(M-17,45),262(5),233(55),178(56),120(43),104(100)。
實(shí)施例3
N-((2S,3R)-2-甲基-3-羥基)己酰-(R)-4-芐基-噁唑啉-2-酮(1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴冷卻下依次加入三乙胺(3mmol)及特戊酰氯(1mmol)。室溫?cái)嚢?4h，用乙醚稀釋，分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，得略帶黃色的油狀產(chǎn)物，溶于乙醇(5ml)，冰浴冷卻下加入Ca(BH4)2(3mmol)。室溫?cái)嚢?h，用乙醚稀釋，分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得油狀產(chǎn)物，收率30％(2步)。1H NMRδ5.02(m,1H),3.40(m,1H),3.13(m,1H),2.95(m,1H),1.80-1.20(m,5H),1.20(s,9H),0.88(t,J=6Hz,3H),0.80(d,J=7Hz,3H).MS m/z 199(M-17,80),115(40),97(55),85(42),57(100)。
實(shí)施例4 (2R,3R)-2-甲基-3-二甲基叔丁基硅氧基-癸醇(1mmol)溶于氯仿(5ml)，冰浴冷卻下加入PCC(3mmol)。室溫?cái)嚢?h，用乙醚稀釋，水洗后分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干得油狀產(chǎn)物，溶于乙醇(5ml)，冰浴冷卻下加入Wittig試劑Ph3P=CHCO2Et(3mmol)。室溫?cái)嚢?4h，用乙醚稀釋，濾除固體，有機(jī)相旋干，硅膠柱層析得油狀產(chǎn)物(順、反式混合物)，溶于醋酸乙酯(15ml)，加入10％的Pd/C(10mg，約含0.01mmol Pd)。室溫常壓下氫化24h，濾除固體，有機(jī)相旋干，得油狀產(chǎn)物，收率60％(3步)。1H NMRδ4.15(q,J=7Hz,2H),3.50(dt,J=3,6Hz,1H),2.29(m,2H),1.82(m,1H),1.62-1.22(m,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.90(s和t,J=5.8Hz，共16H),0.84(d,J=6.6Hz,3H),0.04(s,6H).IR1740cm-1.MS m/z357(M-15,18),327(18),315(100),301(11),283(5),269(51),243(60),73(54)。
實(shí)施例5 (4R,5R)-2-甲基-3-芐氧基-癸-2烯酸甲酯(1mmol)溶于醋酸乙酯(15ml)，加入10％的Pd/C(10mg，約含0.01mmol Pd)。室溫常壓下氫化24h，濾除固體，有機(jī)相旋干，得油狀產(chǎn)物，收率95％。1H NMRδ4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.50(m,1H),2.35(m,2H),1.82(m,1H),1.58-1.28(m,10H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,3H).IR(film)3480,1740cm-1.MS m/z217(M+1,3).199(63),171(5),153(24),74(100)。
實(shí)施例6 (4R,5R)-2-甲基-3-羥基-癸酸異丙酯(1mmol)溶于四氫呋喃(15ml)，加入1N的H2SO4(1ml)。室溫下反應(yīng)24h，用乙醚稀釋，Na2CO3水溶液洗滌，分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濾除固體，有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，硅膠柱層析后得具芳香氣味的油狀物，收率75％。1H NMRδ4.29(m,1H),2.54(brt,J=7.3Hz,2H),2.30-1.95(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.60-1.40(m,2H),1.40-1.20(m,5H),0.90(d,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=6.6Hz,3H).IR1735cm-1.MS m/z185(M+1,2),167(0.7),128(3),113(25),84(40),56(100),41(35)。
權(quán)利要求
1．一種(4S,5S)-和(4R,5R)-β-甲基-γ-羥基-烷基酸及其烷基酯化合物，其分子式如1和2所示 和 其中R1為H或C1-C4烷基，R2為C3-C8烷基。
2．一種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征是經(jīng)下述(1)、(2)、(3)、(4)和(5)，或者(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)，或者(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(7)的方法制得(1)在有機(jī)溶劑中和堿或酸作用下，化合物7用羥基保護(hù)試劑對(duì)羥基實(shí)行保護(hù)，得化合物8，化合物7∶羥基保護(hù)試劑∶堿或酸=1∶1～10∶0.01～10，反應(yīng)溫度為-80℃～+40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～40h，所述的堿是三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N,N-四甲基乙二胺，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯、氨基鈉或氫化鈉，所述的酸是包括硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟化硼在內(nèi)的質(zhì)子酸或路易斯酸；所述的保護(hù)試劑為芐氧基氯甲烷、甲氧基氯甲烷、三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酰氯、氯甲酸甲或乙酯、醋酐、芐氯或芐溴、二氫吡喃、2-甲氧基丙-2-烯或乙氧基乙烯；(2)在有機(jī)溶劑中化合物8用金屬硼氫化物或鋁鋰氫還原去除手性輔基，得相應(yīng)的化合物11，反應(yīng)物與還原劑的摩爾比為1∶0.25～20，反應(yīng)溫度為-60℃～+60℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～30h，所述的金屬硼氫化物是鋰硼氫、鈉硼氫、鉀硼氫、鈣硼氫、鋅硼氫；(3)在有機(jī)溶劑中，化合物9與氧化劑作用得化合物10，反應(yīng)物與氧化劑的摩爾比為1∶1～10，反應(yīng)溫度為-10℃～+80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～24h；所述的氧化劑為草酰氯-二甲亞砜-三乙胺(Swern氧化劑)、五氧化二磷-二甲亞砜-三乙胺(PDT)、氯鉻酸吡啶(PCC)、或二氯鉻酸吡啶(PDC)；(4)在有機(jī)溶劑中和-10℃～+80℃溫度下，化合物10與Wittig試劑的摩爾比為1∶1～4，反應(yīng)0.1～48h，得化合物11，所述的Wittig試劑分子式為 其中R1為H或C1-C4烷基；(5)在有機(jī)溶劑中和催化劑存在下，化合物11與氫氣作用，得到化合物11的雙鍵飽和的衍生物或當(dāng)所用保護(hù)基R5為芐基或芐氧甲基時(shí)，去除羥基保護(hù)基在氫化雙鍵時(shí)同時(shí)完成，直接得到化合物1或2，氫化反應(yīng)溫度為-10℃～+50℃，反應(yīng)物與催化劑的摩爾比為1∶0.0001～1，反應(yīng)時(shí)間為0.1～24h，氫氣壓力為0.1～3Mpa，所用催化劑為Ra-Ni(雷氏鎳)或Pd/C(鈀-碳)；(6)當(dāng)所用保護(hù)基R5為苯甲酰、乙酰、特戊酰、甲或乙氧羰基、三甲硅基或二甲基叔丁基硅基時(shí)，上述的雙鍵飽和的衍生物或氫化反應(yīng)液用0.01～10N的堿的水、甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶液處理，調(diào)至pH中性，得到去除羥基保護(hù)基和酯基被水解的化合物1或2，其中R1=H，反應(yīng)溫度為20℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h，酸或堿的用量為0.1～10ml上述酸或堿的溶液/摩爾反應(yīng)物；(7)當(dāng)所用保護(hù)基R5為縮醛類保護(hù)基，即保護(hù)羥基時(shí)使用的試基為芐氧基氯甲烷、甲氧基氯甲烷、二氫吡喃、2-甲氧基丙-2-烯或乙氧基乙烯時(shí)，上述氫化反應(yīng)液用0.01～10N的酸(水溶液)處理，得化合物1或2，所述的酸為醋酸、硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸；反應(yīng)溫度為20℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h，酸或堿的用量為0.1～10ml上述酸或堿的溶液/摩爾反應(yīng)物；上述化合物7,8,9,10，和11分別具以下分子式 其中R1為H或C1-C4烷基，R2為C3-C8烷基，當(dāng)R3為氫時(shí)R4為苯基、異丙基、芐基；當(dāng)R4為氫時(shí)，R3為苯基、異丙基、芐基；R5為芐氧甲基、甲氧基甲基、特戊?；?、二甲基叔丁基硅基、乙酰基、苯甲?；蚱S基，X為氧原子或硫原子。
3．如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是化合物8、9、10可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
4．如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述溶劑可以是二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，氯仿，苯、甲苯、醋酸乙酯、二甲亞砜或N,N′-二甲基甲酰胺。
5．如權(quán)利要求1所述烷基酸及其烷基酯化合物的用途，其特征是用于制備香料和調(diào)味劑。
6．如權(quán)利要求1所述烷基酸其烷基酯化合物的用途，其特征是用于制備(4S,5S)-和(4R,5R)-4-甲基-5-烷基-δ-戊內(nèi)酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(4S,5S)－和(4R,5R)－γ－甲基－δ－烷基酸及其烷基酯化合物、制備方法及用途。該類化合物由手性丙酰化合物與醛進(jìn)行不對(duì)稱Evans aldol縮合所得的手性醇化合物,經(jīng)羥基保護(hù),還原,氧化,Wittig反應(yīng),氫化及去除羥基保護(hù)基而得。該化合物可用于制備香料和調(diào)味劑,如具光學(xué)活性的4－甲基－5－烷基－δ－戊內(nèi)酯。
文檔編號(hào)C07D309/30GK1321632SQ01105880
公開(kāi)日2001年11月14日 申請(qǐng)日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月6日
發(fā)明者伍貽康, 沈鑫 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所