專利名稱：黃連素及其鹽類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素藥物的制備方法，特別是涉及一種黃連素及其鹽類的制備方法。
黃連素又名小蘗堿，是治療腸炎、菌痢的傳統(tǒng)用藥，歷史悠久，療效確切，臨床上應(yīng)用的黃連素有鹽酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽等、黃連素最初由黃柏、黃連、三棵針等含小蘗堿植物的樹皮和根莖中提取而得。七十年代，為解決黃連素植物資源短缺問題，東北制藥總廠首創(chuàng)了以苯酚為起始原料全合成黃連素及其鹽酸鹽的制備工藝，從而結(jié)束了黃連素多年來僅靠植物提取的歷史。
黃連素，俗名小蘗堿，英文名berberine結(jié)構(gòu)式 分子式C20H19NO5黃連素鹽酸鹽，英文名berberine chloride結(jié)構(gòu)式 分子式C20H18ClNO4·2H2O黃連素硫酸氫鹽berberine bisulfate結(jié)構(gòu)式 分子式C20H19NO8S黃連素硫酸鹽英文名berberine sulfate 分子式C40H36N2O12S黃連素單寧酸鹽英文名berberine Tannate 黃連素及其鹽酸鹽的合成路線在1980年國家醫(yī)藥管理總局出版的全國原料藥工藝匯編1120-1125頁有詳細報導(dǎo)。
其中介紹了兩種制備工藝 從胡椒乙胺至小蘗堿鹽酸鹽之制備與第一種方法相同。
上述兩種制備方法雖各有優(yōu)點，但均存在收率低、成本高、操作步驟繁瑣等不足，有些試劑如苯、二甲亞砜不僅對環(huán)境污染較重，而且也直接影響操作者的身體健康，這些都是黃連素及其鹽類擴大再生產(chǎn)的不利因素。上述第一種方法總收率15％，第二種方法總收率為26％。
本發(fā)明的目的在于提供一種制備黃連素及其鹽類的新方法，以克服現(xiàn)有工藝收率低、成本高、對環(huán)境污染嚴重等缺點，并有利于保護綠色資源。
黃連素的制備方法，包括A、以兒茶酚為起始原料，與氫氧化鈉反應(yīng)先制成兒茶酚鈉，再注入裝有CH2Cl2(二氯甲烷)、溴代四丁基胺的高壓釜內(nèi)，在90-100℃保溫反應(yīng)2小時，降至室溫先回收CH2Cl2，再收集胡椒環(huán)(1)兒茶酚、氫氧化鈉、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比計為1∶2.0～2.1∶2.5～8.0∶0.01～0.05；B、以收取的胡椒環(huán)(1)為原料加入三聚甲醛，攪拌全溶后加入鹽酸，在20-30℃滴加PCl3，然后保溫反應(yīng)1.5～3小時，靜置分出氯芐油。將氰化鈉、四丁基溴化胺、苛性鈉、水一起攪拌加熱，在70-90℃滴加上述制得的氯芐油液，然后在65～85℃保溫反應(yīng)0.5～2小時，加水靜置分出油層后，真空蒸餾先除水，再收集胡椒乙腈(2)。胡椒環(huán)、三聚甲醛、鹽酸、三氯化磷、氰化鈉、四丁基溴化胺、苛性鈉的配料比按克分子比計為1∶0.35～0.5∶2.5～2.9∶0.1～0.15∶0.11～0.14∶0.025～0.1∶0.03～0.04；C、將制得的胡椒乙腈(2)、氨、甲醇、Ni觸媒依次加入高壓釜，密閉后，用氫氣置換凈釜內(nèi)空氣后，開始通H2，釜壓保持4.0Mpa，85～120℃反應(yīng)至不吸氫為止，再保溫反應(yīng)1.5～2.5小時，冷卻，過濾，所得氫化液，先常壓蒸餾除去氨和甲醇，再高真空蒸餾收集胡椒乙胺(3)。其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、之配料比按克分子比計為1∶2.1～3.03∶8.5～10.1；Ni觸媒用量為胡椒乙腈的2％～4％(重量/重量)；D、將制得的胡椒乙胺(3)，甲基鄰位香蘭醛，依次加入反應(yīng)瓶，攪拌升溫，在真空度0.08Mpa以下，內(nèi)溫50-80℃進行縮合反應(yīng)，然后將縮合液轉(zhuǎn)入高壓釜，加入甲醇、Ni觸媒，密閉反應(yīng)釜，置換空氣后通H2，在4.0Mpa壓力下，攪拌，溫度在85～115℃下反應(yīng)至不吸氫為止，再保溫1.5-2.5小時，降溫、過濾，氫化液用鹽酸甲醇中和至PH4～5，冷卻結(jié)晶得縮合物鹽酸鹽(4)，其中胡椒乙胺、甲基鄰位香蘭醛、無水甲醇配料比按克分子比為1∶1.01～1.05∶12～15；Ni觸媒為胡椒乙胺的1％～4％(重量/重量)；E、將乙酐、乙酸、氯化銅、氯化鈉依次加入反應(yīng)瓶，在80～90℃下加乙二醛，升溫回流20～40分鐘，再降溫90℃以下，加入上述制得的縮合物鹽酸鹽(4)，繼續(xù)回流反應(yīng)1.5～2.5小時，然后先減壓蒸出乙酸，再加水，升溫至80℃，攪拌20～40分鐘，過濾，得黃連素銅鹽(5)。將黃連素銅鹽(5)加水稀釋，通氨氣，在25～30℃下脫銅反應(yīng)2～3小時，過濾、洗滌得黃連素即小蘗堿(6)。其中縮合物鹽酸鹽、乙二醛、氯化銅、氯化鈉、乙酐、乙酸的配料比按克分子比計為1∶1.2～1.5∶2.0～2.3∶0～4.4∶2.5～3.0∶6.3～7.3。
黃連素鹽類的制備方法，包括A、將黃連素(6)加入反應(yīng)瓶，加水熱溶后加炭，80℃脫色30分鐘，熱濾，濾液(7)倒入計算量10％的HCl中，攪拌，冷卻至15℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素鹽酸鹽。其中黃連素(6)∶水∶炭=1∶20～30倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；10％HCl用量為折純量的克分子數(shù)是黃連素(6)克分子數(shù)的1.5～2.2倍。
B、將濾液(7)倒入計算量15％H2SO4中，攪拌，冷卻至10℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素硫酸氫鹽。其中黃連素∶水∶炭；=1∶15-25倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；15％的H2SO4用量為折純的克分子數(shù)是黃連素(6)克分子數(shù)的1.1～2.0倍。
C、將濾液(7)倒入計算量8％H2SO4中攪拌冷卻至10℃以下放置小時以上過濾得黃連素硫酸鹽，其中黃連素∶水∶碳=1∶15～25倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，8％的H2SO4用量折純量的克分子數(shù)是黃連素克分子數(shù)0.6～1.2倍。
D、將濾液(7)例入計算量鞣酸水溶液中，攪拌，冷卻至10℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素鞣酸鹽，其中黃連素∶水∶炭=1∶20～30倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，鞣酸為計算量，其克分子數(shù)為黃連素克分子數(shù)的1.2～2.0倍。
本發(fā)明對原工藝進行了多處改進，如成環(huán)反應(yīng)和氯氰化反應(yīng)中，割掉了有機溶媒二甲亞砜、苯。催化劑由芐基三乙基改用四丁基溴化銨。在環(huán)合反應(yīng)中，脫氫劑由硫酸銅改為氯化銅。脫酸劑由氧化鈣改用氨水。成環(huán)反應(yīng)由常壓變?yōu)榈蛪悍磻?yīng)等。使各步收率均有提高。黃連素的總收率較原工藝提高了20％以上，原料成本大幅度降低。這不僅增加了企業(yè)效益，也減輕了患者的用藥負擔(dān)。另外本發(fā)明還減少了對環(huán)境造成的污染，有利于保護綠色植物資源。
為進一步加強對本發(fā)明的理解，提供如下實施例實施例一黃連素的制備方法，包括A、將兒茶酚169.9g(含量97.12％,1.5moL)，水500mL及氫氧化鈉126g(3.15moL)依次加入1000mL滴加漏斗中，攪拌使其全溶，得到兒茶酚鈉溶液。
將二氯甲烷542ml(8.4moL)和溴代四丁基銨12g(0.03727moL)加入2000ml高壓釜中，開動攪拌，升溫到110℃，用柱塞泵將上述配好的兒茶酚鈉溶液用8hr勻速打入高壓釜內(nèi)反應(yīng)，打料畢，保溫110℃再反應(yīng)2hr。冷卻到室溫后，出料，過濾，除去不溶物，濾液進行常壓蒸餾回收CH2Cl2，再進行水汽蒸餾，得到胡椒環(huán)粗品，再精餾得到精品胡椒環(huán)167.8g，氣層分析含量99.47％，收率91.21％。
B、將胡椒環(huán)30g(含量99％,0.24moL)，三聚甲醛7.7g,(0.085moL)加入250mL三頸瓶中，20～30℃攪拌至全溶，再加入鹽酸22.09g(折純量0.6059moL)，然后鹽水冷卻，控制溫度在18℃～32℃，勻速滴加三氯化磷3.37g(0.025moL)，之后維持在25℃～32℃，保溫反應(yīng)2-2.5小時后倒入分液漏斗中，靜置0.5～1小時，將胡椒氯芐油分至另一個漏斗里，稱量得氯芐油40.3g，后進行氰化反應(yīng)。
將定量氰化鈉11.78g(含量95％,0.2403moL)、四丁基溴化銨1.98g(0.0061moL)、苛性鈉0.294g(0.0074moL)與水20mL加入三頸瓶中(250mL)在攪拌下升溫70℃～90℃之間，勻速滴加胡椒氯芐，滴加完畢，65℃～85℃保溫反應(yīng)30～60分鐘，然后加水40mL將鹽全部溶解，再倒入分層漏斗中，靜置20分鐘，分出氰芐油，再以35mL水進行第二次水洗，洗水分至三廢處理瓶中。
氰芐油先用水沖泵蒸凈料中之水和低沸物后換高真空泵，真空度達290～300pa，氣溫在115～130℃為中間餾份，收集130℃以上餾份直至不出為止。為胡椒乙腈，得量32.1g，胡椒乙腈含量93.16％，收率75.73％。
C、將胡椒乙腈122g(含量96.84％,0.7570moL)液氨含量10～20％的甲醇275mL(液氨1.6moL，甲醇8.5moL)，加入2立升高壓釜內(nèi)。
密閉高壓釜，換氣三次排盡里面的空氣后通入氫氣，壓力達4Mpa，加熱升溫至70℃，氫化反應(yīng)開始，保持釜壓4.0Mpa不降，為吸氫結(jié)束，控制溫度85～120℃，保溫2小時后降至室溫停攪拌，出料。
氫化液過濾，濾液加入500ml蒸餾瓶中，常壓下溫度控制在70℃以下蒸餾除去氨和甲醇，得粗品胡椒乙胺170.9g，含量68％，粗品收率94.5％。
粗品胡椒乙胺在真空30pa下加熱，蒸餾控制溫度110～140℃，蒸出精品胡椒乙胺，在無流出物為止。得精品胡椒乙胺，含量96.5％，收率90.5％，D、將30g(0.1876mol)胡椒乙胺和31.23g(0.1879mol)甲基鄰位香蘭醛，依次加入250ml反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至全溶，保持真空度在0.08Mpa下，內(nèi)溫60～80℃進行縮合反應(yīng)，并蒸除反應(yīng)生成的水，然后降溫至50℃以下加甲醇50ml，將溶解的席夫堿轉(zhuǎn)入高壓釜內(nèi)，再用100ml甲醇洗滌席夫堿反應(yīng)瓶，洗液一并倒入高壓釜內(nèi)，再加入2gNi觸媒，釜內(nèi)換氣三次后通氫氣壓力達4.0Mpa，攪拌加熱升溫，控制溫度85～115℃，維持釜內(nèi)氫氣壓力4.0Mpa至不吸取氫為反應(yīng)終點，再保溫2小時，降溫，停攪拌出料。
氫化液過濾，濾液用30％鹽酸甲醇中和至PH4-5，再降溫至5℃以下，析晶6小時，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌至白色松散結(jié)晶為止，干燥稱重，產(chǎn)量56.3g，含量98.79％，熔點143.6～146.2℃，收率88.17％。
E、在500ml干燥的四頸玻璃瓶中依次加入乙酐19.9g(0.195mol)，乙酸155g(2.580mol)，氯化銅21.2g(0.157mol)，氯化鈉20.3g(0.3473mol)升溫至80～90℃，再加入乙二醛10.5g(0.1173mol)(含量65％)，升溫至回流狀態(tài)，保持回流20分鐘，然后降溫至90℃以下，加入制得的縮合物27.8g(0.07901mol)，保持回流(112～114℃)反應(yīng)2小時。然后減壓蒸出乙酸(約130ml)，加入水250ml，升溫至80℃，攪拌20分鐘，立即過濾，干燥，得黃連素銅鹽34.2g，收率94％。
將上述黃連素銅鹽加入1立升燒杯中，加水稀釋到800ml，通入氨氣9.8g(0.5757mol)，保持25～30℃，脫銅反應(yīng)2.5小時，過濾，用200ml冷水分數(shù)次洗滌濾干，得小蘗堿即黃連素濕品。
實施例二黃連素鹽的制備方法1、黃連素鹽酸鹽的制備將制得的小蘗堿濕品用800mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入事先已加有60mL10％HCl的燒杯中，攪拌均勻，冷卻至15℃以下，放置4小時，過濾，濾餅用適量水洗滌，取出濾餅于80℃以下干燥至恒重。得黃連素鹽酸鹽26.4g。收率83％；2、黃連素硫酸氫鹽的制備將制得的小蘗堿濕品用650mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入已加有65mL，15％H2SO4的燒杯中，攪拌均勻，冷卻至10℃以下，放置6小時，過濾，濾餅用冷水洗滌，濾餅于80℃干燥至恒重，得黃連素硫酸氫鹽27.37g，收率80％。
3、黃連素硫酸鹽的制備制備方法基本同2，不同之處在于所用成鹽的硫酸含量為8％，用量65ml，得量48.55g收率81％。
4、黃連素鞣酸鹽的制備
將制得的小蘗堿濕品用700mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入150mL溶有74g(0.116mol)鞣酸的水溶液中，攪拌10～20分鐘，然后冷卻至10℃以下，放置4小時過濾濾餅用常水洗滌后80℃以下干燥至恒重，得黃連素鞣酸鹽66.01g收率86％。
實施例三黃連素的第二種制備方法，包括上述的胡椒環(huán)合成、胡椒乙腈合成、胡椒乙胺合成、縮合物鹽酸鹽制備和由縮合物鹽酸鹽制備小蘗堿即黃連素過程。
A、胡椒環(huán)的制備1、本實施例的制備胡椒環(huán)的方法與實施例一基本相同，其不同之處是溴代四丁基銨用量為10g(0.03106moL)，胡椒環(huán)得量為163.8g，含量99.48％，收率89.04％。溴代四丁基銨用量也可為8g(0.02484mL)，胡椒環(huán)得量為156.7g，含量99.51％，收率85.19％。
2、本實施例的制備胡椒環(huán)的方法與實施例一基本相同，其不同之處是CH2Cl2用量為350mL(4.65moL)，胡椒環(huán)得量為162.1g，含量99.50％，收率88.1％。
3、本實施例的制備胡椒環(huán)的方法與實施例一基本相同，其不同之處是溴代四丁基銨用量為10g、CH2Cl2用量為450mL(6.97moL)，胡椒環(huán)得量為164.2g，含量99.53％，收率89.3％。
B、胡椒乙腈的合成1、本實施例的制備胡椒乙腈的方法與實施例一基本相同，不同之處在于鹽酸用量22.97g(0.630moL)、三氯化磷4.4g(0.032moL)、氯甲基化氯芐油得量40.2g，氰化得量胡椒乙腈32.2g，胡椒乙腈中的氯芐油含量2.21％，胡椒乙腈含量93.38％，收率76.16％。
2、制備胡椒乙腈的方法與實施例一基本相同，不同之處在于鹽酸用量25.6g(0.7027mol)，三氯化磷用量4.7g(0.0342moL)、氯芐油得量40.1g，氰化得胡椒乙腈31.6g，胡椒乙腈中氯芐含量0.66％，胡椒乙腈含量94.33％，收率75.98％。
3、制備胡椒乙腈的方法與實施例一基本相同，不同之處在于氰化反應(yīng)溫度和滴加氯芐油的溫度找出最佳溫度70～80℃，胡椒乙腈中氯芐含量0.4％，胡椒乙腈含量94.98％，產(chǎn)量31.9g，收率77.4％。
4、制備胡椒乙腈的方法與實施例一基本相同，不同之處在于延長氰化反應(yīng)時間15分鐘，胡椒乙腈中的氯芐含量0.25％，胡椒乙腈得量32g，含量93.79％，收率76.68％。
C、胡椒乙胺的合成本實施例制備胡椒乙胺的方法與實施例一基本相同，其不同之處在于液氨用量40g(2.35moL)，胡椒乙胺得量110.7g，含量99.5％，收率89.6％其他條件操作同例一，甲醇用量為300mL(7.49moL)，得胡椒乙胺114g，含量98.6％，收率91.38％。
D、縮合物鹽酸鹽的制備1、本實施例的縮合物鹽酸鹽的制備方法與實施例一基本相同，其不同之處在于甲基鄰位香蘭醛用量30.75g(0.185moL)，得量57.28g，縮合物含量99.26％，熔點144.6～146.8℃，收率為88.98％。
2、本實施例的縮合物鹽酸鹽的制備方法與實施例一基本相同，其不同之處在于無水甲醇用量為100mL(2.4345moL)，制得鹽酸縮合物58.17g，測得含量98.08％，熔點144.8～146.8℃，收率為89.3％。
E、本實施例的小蘗堿的制備方法，是在500mL干燥的四頸玻璃瓶中依次加入乙酸155g(2.580mol)乙醇23.9g(0.234moL)，氯化銅24.4g(0.1814moL)，升溫至70～80℃，再加入乙二醛8.4g(0.0941moL)，升溫至回流保持116～118℃，反應(yīng)20分鐘，然后降溫至100℃以下，加入縮合物27.8g(0.07906moL)，保溫114～116℃反應(yīng)2小時，然后減壓蒸出乙酸約130mL，加入水250mL，升溫至80℃攪拌20分鐘，攪拌均勻立即過濾，用適量冷水洗滌，取出濾餅，干燥得黃連素銅鹽33.5g，收率92％。
將上述黃連素銅鹽加至1立升燒杯中加水稀釋至800mL，通入氨氣8.5g(0.4994moL)，保持25～30℃脫銅反應(yīng)2.5小時，過濾，用200mL冷水分數(shù)次洗滌、濾干、得小蘗堿濕品。
實施例四黃連素鹽的第二種制備方法1、黃連素鹽酸鹽的制備制備方法基本條件同例二的1，不同之處在于水用量為750mL，10％HCl用量為65mL，放置時間5小時，黃連素鹽酸鹽得量26.8g收率84.5％。
2、黃連素硫酸氫鹽的制備制備方法基本條件同例二的2，不同之處在于所用15％H2SO4為60mL，冷卻時間7小時，得量27.7g收率81％。
3、黃連素硫酸鹽的制備制備方法基本條件同例二的3，不同之處在于所用8％硫酸70ml，黃連素硫酸鹽得量49.16g收率81％。
4、黃連素鞣酸鹽的制備制備方法基本條件同例二的3，不同之處在于所用鞣酸為78g，黃連素鞣酸鹽得量66.78g收率87％。
權(quán)利要求
1.黃連素的制備方法，其特征在于該制備方法包括A、以兒茶酚為起始原料，與氫氧化鈉反應(yīng)先制成兒茶酚鈉，再注入裝有CH2Cl2(二氯甲烷)、溴代四丁基胺的高壓釜內(nèi)，在90-100℃保溫下反應(yīng)2小時，降至室溫先回收CH2Cl2，再收集胡椒環(huán)(1)；兒茶酚、氫氧化鈉、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比計為1∶20～2.1∶2.5～8.0∶0.01～0.05；B、以收取的胡椒環(huán)(1)為原料加入三聚甲醛，攪拌全溶后加入鹽酸，在20-30℃滴加PCl3，然后保溫反應(yīng)1.5～3小時，靜置分出氯芐油，將氰化鈉、四丁基溴化胺、苛性鈉、水一起攪拌加熱，在70-90℃滴加上述制得的氯芐油液，然后在65～85℃保溫反應(yīng)0.5～2小時，加水靜置分出油層后，真空蒸餾先除水，再收集胡椒乙腈(2)，胡椒環(huán)、三聚甲醛、鹽酸、三氯化磷、氰化鈉、四丁基溴化胺、苛性鈉的配料比按克分子比計為1∶0.35～0.5∶2.5～2.9∶0.1～0.15∶0.11～0.14∶0.025～0.1∶0.03～0.04；C、將制得的胡椒乙腈(2)、氨、甲醇、Ni觸媒依次加入高壓釜，密閉后，用氫氣置換凈釜內(nèi)空氣后，開始通H2，釜壓保持4.0Mpa,85～120℃反應(yīng)至不吸氫為止，再保溫反應(yīng)1.5～2.5小時，冷卻，過濾，得氫化液，然后常壓蒸餾除氨和甲酸，再高真空蒸餾收集胡椒乙胺(3)，其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、配料比按克分子比計為1∶2.1～3.03∶8.5～10.1；Ni觸媒用量為胡椒乙腈的2～4％(重量/重量)；D、將制得的胡椒乙胺(3)，甲基鄰位香蘭醛，依次加入反應(yīng)瓶，攪拌升溫，在真空度0.08Mpa以下，內(nèi)溫50-80℃進行縮合反應(yīng)，然后將縮合液轉(zhuǎn)入高壓釜，加入甲醇、Ni觸媒，密閉反應(yīng)釜，置換空氣后通H2，在4.0Mpa壓力下，攪拌，溫度在85～115℃下反應(yīng)至不吸氫為止，再保溫1.5-2.5小時，降溫、過濾，氫化液用鹽酸甲醇中和至PH4～5，冷卻，結(jié)晶得縮合物鹽酸鹽(4)，其中胡椒乙胺、甲基鄰位香蘭醛、無水甲醇的配料比按克分子比計為1∶1.01～1.05∶12～15；Ni觸媒用量為胡椒乙胺的1～4％(重量/重量)；E、將乙酐、乙酸、氯化銅、氯化鈉依次加入反應(yīng)瓶，在80～90℃下加乙二醛，升溫回流25～40分鐘，降溫90℃以下，加入上述制得的縮合物鹽酸鹽(4)，繼續(xù)回流反應(yīng)1.5～2.5小時，然后先減壓蒸出乙酸，再加水，升溫至80℃，攪拌25～40分鐘，過濾，干燥得黃連素銅鹽(5)。將黃連素銅鹽(5)加水稀釋，通氨氣，在25～30℃下脫銅反應(yīng)2～3小時，過濾、洗滌得黃連素即小蘗堿(6)。其中縮合物鹽酸鹽、乙二醛、氯化銅、氯化鈉、乙酐、乙酸的配料比按克分子比計為1∶1.2～1.5∶2.0～2.3∶0～4.4∶2.5～3.0∶6.3～7.3。
2.黃連素鹽類的制備方法，其特征在于該方法包括A、將黃連素(6)加入反應(yīng)瓶，加水熱溶后加炭，80℃脫色30分鐘，熱濾，濾液(7)倒入計算量10％的HCl中，攪拌，冷卻至15℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素鹽酸鹽，其中黃連素(6)、水∶炭∶=1∶20～30倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；10％HCl用量為其折純量克分子數(shù)是黃連素(6)克分子數(shù)的1.5～2.2倍；B、將濾液(7)倒入計算量15％H2SO4中，攪拌，冷卻至10℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素硫酸氫鹽，其中黃連素∶水∶炭=1∶15-25倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；15％H2SO4用量為折純量的克分子數(shù)是黃連素(6)克分子數(shù)的1.1～2.0倍；C、將濾液(7)倒入計算量8％H2SO4中攪拌冷卻至10℃以下放置小時以上過濾得黃連素硫酸鹽，其中黃連素∶水∶碳=1∶15～25倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，8％的H2SO4用量折純量的克分子數(shù)是黃連素克分子數(shù)0.6～1.2倍；D、將濾液(7)例入計算量鞣酸水溶液中，攪拌，冷卻至10℃以下，放置4小時以上，過濾得黃連素鞣酸鹽，其中黃連素∶水∶炭=1∶20～30倍(體積/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，鞣酸為計算量，其克分子數(shù)為黃連素克分子數(shù)的1.2～2.0倍；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素的制備方法，其特征是A、將兒茶酚169.9g(含量97.12％,1.5moL)水500mL及氫氧化鈉126g(3.15moL)依次加入1000mL滴加漏斗中，攪拌使兒茶酚全溶，得到兒茶酚鈉溶液；將二氯甲烷542ml(8.4moL)和溴代四丁基銨12g(0.03727moL)加入2000ml高壓釜中，開動攪拌，升溫到110℃，用柱塞泵將上述配好的兒茶酚鈉溶液用8hr勻速打入高壓釜內(nèi)反應(yīng)，打料畢，保溫110℃再反應(yīng)2hr；冷卻到室溫后，出料過濾除去不溶物，濾液進行常壓蒸餾回收CH2Cl2，再進行水汽蒸餾，得到胡椒環(huán)粗品，精制得到精品胡椒環(huán)167.8g，氣層分析含量99.47％，收率91.21％；B、將胡椒環(huán)30g(含量99％,0.24moL)，三聚甲醛7.7g(0.085moL)，加入250mL三頸瓶中，20℃～30℃之間攪拌至全溶再加入鹽酸22.09g(折純量0.6059moL)，然后在鹽水冷卻下，控制溫度在18℃-32℃，勻速滴加三氯化磷3.37g(0.025moL)，然后維持在25℃～32℃，保溫反應(yīng)2-2.5小時后倒入分液漏斗中，靜置0.5～1小時，將胡椒氯油分至另一個漏斗里，計量得氯芐油40.3g后進行氰化反應(yīng)，廢酸送樣化驗；將定量氰化鈉11.78g(含量95％,0.2403moL)、四丁基溴化銨1.98g(0.0061moL)、苛性鈉0.294g(0.0074moL)與水20mL加入三頸瓶中(250mL)在攪拌下升溫70℃～90℃之間，勻速滴加胡椒氯芐，滴加完畢，65℃～85℃保溫反應(yīng)30～60分鐘，然后加水40mL將鹽全部溶解，再倒入分層漏斗中，靜置20分鐘，氰芐油，再以35mL水進行第二次水洗，洗水分至三廢處理瓶中；氰芐油先用水沖泵蒸凈料中之水和低沸物后換高真空泵，真空度達290～300pa，氣溫在115～130℃以下為中間餾份，收集130℃以上餾份直至不出為止，得胡椒乙腈32.1g，胡椒乙腈含量93.16g，收率75.73g；C、將胡椒乙腈122g(含量96.84％,0.7570moL)液氨含量10～20％的甲醇275mL(液氨1.6moL、甲醇8.5moL)，加入2立升高壓釜內(nèi)；密閉高壓釜，換氣三次排盡里面的空氣后通入氫氣，壓力達4Mpa，加熱升溫至70℃，氫化反應(yīng)開始，保持釜壓4.0Mpa不降為吸氫結(jié)束，控制溫度85～120℃保溫2小時后降至室溫停攪拌，出料；氫化液過濾，濾液加入500ml蒸餾瓶中，常壓下溫度控制在70℃以下蒸氨、甲醇，無流出物為終點，得粗品胡椒乙胺，稱重170.9g粗品收率94.5％，含量68％；粗品胡椒乙胺在真空30pa下加熱，蒸餾控制溫度110～140℃，蒸出精品胡椒乙胺，在無流出物為止。精品胡椒乙胺，收率90.5％，含量96.5％；D、將30g(0.1876mol)胡椒乙胺和31.23g(0.1879mol)甲基鄰位香蘭醛，依次加入250mml反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至全溶，保持真空度在0.08Mpa下，內(nèi)溫60～80℃進行縮合反應(yīng)，并蒸除反應(yīng)生成的水，然后降溫至50℃以下加甲醇50mml，將溶解的席夫堿轉(zhuǎn)入高壓釜內(nèi)，再用100ml甲醇洗滌席夫堿反應(yīng)瓶，洗液一并倒入高壓釜內(nèi)，再加入2gNi觸媒，釜內(nèi)換氣三次后通氫氣壓力達4.0Mpa，攪拌加熱升溫到，控制溫度85～115℃，維持釜內(nèi)氫氣壓力4.0Mpa至不吸取氫為反應(yīng)終點，再保溫2小時，降溫，停攪拌出料。氫化液過濾，濾液用30％鹽酸甲醇中和至PH4-5，再降溫至5℃以下，析晶6小時，過濾，濾餅用冷甲醇洗滌至白色松散結(jié)晶為止，干燥稱重產(chǎn)量56.3g，取樣化驗含量98.79％，熔點143.6～146.2℃，收率88.17％。E、在500ml干燥的四頸玻璃瓶中依次加入乙酐19.9g(0.1915mol)乙酸155g(2.580mol)，氯化銅21.2g(0.157mol)，氯化鈉20.3g(0.3473mol)升溫至80～90℃，再加入乙二醛10.5g(0.1173mol)，升溫至回流狀態(tài)，保持回流20分鐘，然后降溫至90℃以下，加入制得的縮合物27.8g(0.079mol)，保持回流(112～114℃)反應(yīng)2小時。然后減壓蒸出乙酸(約130ml)，加入水250ml，升溫至80℃，攪拌20分鐘，立即過濾，干燥，得黃連素銅鹽34.2g，收率94％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃連素鹽的制備方法，其特征是A、黃連素鹽酸鹽的制備將制得的小蘗堿濕品用800mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入事先已加有60mL10％HCl的燒杯中，攪拌均勻，冷卻至15℃以下，放置4小時，過濾，濾餅用適量水洗滌，取出濾餅于80℃以下干燥至恒重。得黃連素鹽酸鹽26.4g。收率83％；B、黃連素硫酸氫鹽的制備將制得的小蘗堿濕品用650mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入已加有65mL15％H2SO4的燒杯中，攪拌均勻，冷卻至10℃以下，放置6小時，過濾，濾餅用冷水洗滌，濾餅于80℃干燥至恒重，得黃連素硫酸氫鹽27.37g，收率80％。C、黃連素硫酸鹽的制備制備方法基本同2，不同之處在于所用成鹽的硫酸含量為8％用量65ml，得量48.55g收率81％。D、黃連素鞣酸鹽的制備將制得的小蘗堿濕品用700mL熱水溶解，加炭2g，脫色30分鐘，趁熱過濾，以適量熱水洗滌炭餅，濾液與洗液合并，倒入150mL溶有74g(0.116mol)鞣酸的水溶液中，攪拌10～20分鐘，然后冷卻至10℃以下，放置4小時過濾濾餅用常水洗滌后80℃以下干燥至恒重，得黃連素鞣酸鹽66.01g收率86％。
全文摘要
一種廣譜抗菌素黃連素及其鹽類的制備方法,其特征在于以兒茶酚為起始原料,經(jīng)[成環(huán)反應(yīng)]得胡椒環(huán),經(jīng)[氯氰化反應(yīng)]得胡椒乙腈,經(jīng)[縮合、催化、氫化]得縮合物鹽酸鹽,經(jīng)[環(huán)合反應(yīng)]得黃連素粗品,經(jīng)[堿化]、[成鹽]可制得黃連素鹽酸鹽或黃連素硫酸鹽,黃連素鞣酸鹽。該工藝具有操作簡使、收率高、成本低等優(yōu)點。
文檔編號C07D455/00GK1312250SQ01106089
公開日2001年9月12日 申請日期2001年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月19日
發(fā)明者陳紹全, 林維鳳, 臧家惠, 劉久和, 齊淑華, 張麗秋, 宋桂麗 申請人:東北制藥總廠