專利名稱：苯甲酸－2－[[1－甲基－2－[3－(三氟甲基)－苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及-種制備苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽化合物的新方法。
苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽是一種具有既降血脂、又降血糖作用的藥物，US3607009提供了-種制備方法，由1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷與苯甲酰氯直接反應制得。其反應式如下 該方法將1-(3-氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷溶于苯中，再連續(xù)加入由鹽酸化乙醚和苯甲酰氯與苯配成的溶液，加完后回流反應8小時。降溫，過濾，收集固體產(chǎn)物，用乙酸乙酯精制，得苯甲酸-2{[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)乙基]氨基}乙酯鹽酸鹽化合物。收率38.6％，mp.161℃。
上述方法采用鹽酸化乙醚成鹽，成鹽、?；磻瑫r進行。在溶劑苯中長時間回流，造成副反應多，而且收率低。原料1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷是油狀液體不易提純，如含有雜質帶入成品中很難去掉。鹽酸化乙醚極易揮發(fā)，配制、保存及使用都不方便，且使用毒性大的苯作溶劑，不符合環(huán)保要求，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種收率高，產(chǎn)品質量好，減少環(huán)境污染，適用于工業(yè)化制備苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽的新方法。
本發(fā)明的解決方案是先將1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷制成1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽，再與苯甲酰氯酯化反應制得。
即將1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷在適當濃度的鹽酸水溶液中成鹽，并分離出1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽，經(jīng)干燥后再與苯甲酰氯酯化反應，得成品。其反應方程式如下 上述制備方法，特征是1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷∶HCl(摩爾比)＝1∶(1～1.5)。
上述制備方法，特征是1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽∶苯甲酰氯(摩爾比)＝1∶(1.0～1.5)。
上述制備方法，特征是酯化反應的溫度為120～150℃；反應時間為10～50分鐘。
上述制備方法，可以在1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷成鹽后用乙酸乙酯重結晶除去雜質。
由于目前市面上沒有1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷商品銷售，它是制備苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽(即苯氟雷司)的一個重要中間體，所以在合成苯氟雷司時，都是先合成1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷，如用間三氟甲基苯丙酮和乙醇胺反應制成，因此，1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷中含有某些雜質，易使成品苯氟雷司中的雜質超標，影響其質量。本發(fā)明將反應物1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷在鹽酸水溶液中成鹽，得到1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽可以用乙酸乙酯重結晶的方法進行精制。在1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷含有雜質的情況下，可以除去雜質，使成品中的有關物質數(shù)量及含量大大降低，成品質量有改善，對作為藥品應用的成品來說有重要意義。
1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽在進行酯化之前需加入惰性溶劑回流帶水，以除去其中少量水份，然后蒸掉溶劑，在80℃以上加入苯甲酰氯進行酯化反應，反應溫度控制在120-150℃，反應時間10-50分鐘，粗品經(jīng)乙酸乙酯精制，80℃以下干燥，mp161℃，與文獻值相同。
本發(fā)明的優(yōu)點是使用1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽與苯甲酰氯酯化反應徹底，副反應少，轉化率高；反應條件易于控制，去除了毒性大的溶劑苯和配制使用不方便的鹽酸化乙醚，所有溶劑均可回收套用，有利于環(huán)保；酯化反應約15分鐘(原來是8個小時)，時間大大縮短；收率最高可達85％以上，明顯提高了產(chǎn)品質量；更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下結合實驗實例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1首先由間三氟甲基苯丙酮42克和乙醇胺12.5克反應制備1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷，得49.4克。
在200ml燒杯中，加入含HCL9％g/ml的鹽酸水溶液90ml，攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷49.4克，充分攪拌后，降溫至0-2℃下結晶，過濾，在45℃下真空干燥得1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽粗品56g。粗品用240ml乙酸乙酯重溶，降溫，結晶過濾，真空干燥得精制品53.2g，將精制品1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽加到250ml四口反應瓶中，加入135ml環(huán)己烷，回流帶水2小時，蒸掉環(huán)已烷，加熱到80℃時，加入苯甲酰氯25.6g，升溫到130℃，保持120-140℃反應15分鐘，最后反應物完全固化，既得苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽粗品。取出粗品用1250ml乙酸乙酯溶解，加活性炭3g脫色得苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽成品66.0g，收率85.1％。mp.161.0℃實施例2首先由間三氟甲基苯丙酮42克和乙醇胺12.5克反應制備1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷，得49.4克。
在200ml燒杯中，加入含HCL含量5％g/ml的鹽酸水溶液146ml，攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷49.4g，充分攪拌后降溫至0-2℃，結晶，過濾，40℃下真空干燥得1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽粗品43.0g，粗品用190ml乙酸乙酯重溶，降溫，結晶過濾，真空干燥得精制品1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽41.0g，將其加入250ml四口反應瓶中加入120ml環(huán)己烷回流帶水2小時，蒸掉環(huán)己烷，升溫到100℃，加入苯甲酰氯20.4g，130-150℃反應30分鐘，反應物完全固化，即為苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽粗品，將固化物用1220ml乙酸乙酯溶解，加入活性炭2.0g脫色，得成品50.5g，收率65％，mp161℃。
實施例3首先由間三氟甲基苯丙酮42克和乙醇胺12.5克反應制備1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷，得49.4克。
在200ml燒杯中，加入含HCL含量9％g/ml的鹽酸水溶液121.5ml，攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷49.4g，充分攪拌后降溫至0-2℃，結晶，過濾，40℃下真空干燥得1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽粗品55.0g，粗品用247ml乙酸乙酯重溶，降溫，結晶過濾，真空干燥得精制品1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽52.2g，將其加入250ml四口反應瓶中加入130ml環(huán)己烷回流帶水2小時，蒸掉環(huán)己烷，升溫到100℃，加入苯甲酰氯38.5g，120-150℃反應50分鐘，反應物完全固化，即為苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽粗品，將固化物用1250ml乙酸乙酯溶解，加入活性炭2.0g脫色，得成品60.0g，收率77.4％，mp161℃。
權利要求
1.一種制備苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽的方法，由間三氟甲基苯丙酮和乙醇胺反應制成1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷，再由1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷與苯甲酰氯酯化反應制得，其特征是先將1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷制成1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽，再與苯甲酰氯酯化反應制得。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷∶HCl(摩爾比)＝1∶(1～1.5)。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽∶苯甲酰氯(摩爾比)＝1∶(1.0～1.5)。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是酯化反應的溫度為120～150℃，反應時間為10～50分鐘。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽用乙酸乙酯重結晶。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于酯化反應前1-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽除去其中的水分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備苯甲酸－2－[[1－甲基－2－[3－(三氟甲基)－苯基]乙基]氨基]乙酯鹽酸鹽化合物的新方法,將1－(3－三氟甲基苯基)－2－(2－羥基乙基)氨基丙烷制成1－(3－三氟甲基苯基)－2－(2－羥基乙基)氨基丙烷鹽酸鹽,再與苯甲酰氯酯化反應制得。其優(yōu)點是:酯化反應徹底,副反應少,轉化率高,收率最高可達85%以上;反應條件易于控制,酯化反應時間大大縮短;產(chǎn)品質量提高;而且有利于環(huán)保。
文檔編號C07C215/20GK1377876SQ01107939
公開日2002年11月6日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權日2001年3月29日
發(fā)明者李成林, 王軍 申請人:山東新華制藥股份有限公司