專利名稱：乙磺酰哌啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備下列通式化合物 其中R1-R4彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級(jí)烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基或低級(jí)烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法。
確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備通式Ⅰ-a化合物的方法。
式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型選擇性阻滯劑，它們?cè)谡{(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性中具有關(guān)鍵作用，這使它們?cè)诮閷?dǎo)包括學(xué)習(xí)與記憶形成和官能在內(nèi)的CNS發(fā)育過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。
在急性和慢性神經(jīng)變性的病理學(xué)條件下，NMDA受體活動(dòng)過(guò)度是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NMDA受體由來(lái)自兩個(gè)亞單位家族的成員組成，即來(lái)源于不同基因的NR-1(8種不同的剪接變體)和NR-2(A至D)。來(lái)自兩個(gè)亞單位家族的成員在不同的腦區(qū)顯示不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞單位的異數(shù)組合導(dǎo)致NMDA受體顯示不同的藥理學(xué)性質(zhì)。可能的NMDA受體亞型特異性阻滯劑的治療適應(yīng)征包括急性神經(jīng)變性，例如由中風(fēng)或腦創(chuàng)傷導(dǎo)致；慢性神經(jīng)變性，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性；諸如精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥等疾?。缓图毙?慢性疼痛。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法加以制備，例如WO 95/25721，例如通過(guò)下述方法，它包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中各取代基定義同上，X表示離去基團(tuán)，并且如果需要的話，b)使所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，并且如果需要的話，c)在式Ⅲ階段或式Ⅰ階段使外消旋混合物分別轉(zhuǎn)化為對(duì)映異構(gòu)化合物Ⅲ-a、Ⅲ-b 或Ⅰ-a、Ⅰ-b，從而得到旋光純的化合物。不過(guò)，上述方法關(guān)于所需化合物的收率通常為10％或以下，這是由于所用方法、即通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)鹽的結(jié)晶進(jìn)行拆分的效率較低。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果按照下述反應(yīng)流程，那么制備式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物可以更加高效和獲得非常高的收率流程1 1)或分別為相應(yīng)的順式構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體7b、Ⅲ-b和Ⅰ-b
其中R1-R8定義同上；R9是氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基；R10和R10’獨(dú)立地是羧酸保護(hù)基團(tuán)；Y和X獨(dú)立地代表離去基團(tuán)；和AZ表示無(wú)機(jī)酸，選自HBF4、H2SO4、HPF6、HBr、HI、HCl、HSbF6或HClO4，或強(qiáng)有機(jī)酸，選自C1-8-烷基SO3H、苦味酸、甲酸、低級(jí)烷基羧酸(例如乙酸、丙酸或三氟乙酸)、或二元羧酸(例如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸或鄰苯二甲酸)。
步驟5(不對(duì)稱氫化)和步驟6(環(huán)氮去保護(hù))可以互換(步驟6*和步驟5*)。
該新方法涉及若干關(guān)鍵步驟，例如式Ⅱ 和式Ⅲ中間體的新制備方法，尤其是通過(guò)式Ⅲ中間體、即下式中間體的對(duì)映選擇性新制備方法， 其中各符號(hào)定義同上。
式Ⅲ-a和Ⅲ-b中間體的新制備方法涉及兩步關(guān)鍵反應(yīng)a)式(4)化合物或其鹽的新制備方法，開(kāi)始于被保護(hù)的甘氨酸(1)和丁酸衍生物(2)。該新方法非常短，并且比下述常用方法獲得更高的收率《瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helv.Chim.Acta),1954,20,178；《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.),1948,71,896或《英國(guó)化學(xué)會(huì)志，柏爾金匯刊第1輯》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1),1998,3673。
流程2 其中Y表示離去基團(tuán)；R10和R10’獨(dú)立地表示羧酸保護(hù)基團(tuán)；R9表示氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基；和AZ定義同上。
式(4)化合物然后按照反應(yīng)流程1所述標(biāo)準(zhǔn)程序加以轉(zhuǎn)化，通過(guò)哌啶環(huán)4位的芐基化，生成式(5)化合物(步驟3)。隨后的脫羧作用和穩(wěn)定的鹽的生成，得到式(6)化合物(步驟4)。
b)式(6和6bis)游離堿及其鹽都可以受到不對(duì)稱氫化反應(yīng)，伴隨進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。不過(guò)，由于游離堿的穩(wěn)定性有限，按照本發(fā)明，在均相手性催化劑、手性二胺和有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，其鹽優(yōu)先受到不對(duì)稱氫化反應(yīng)(分別為步驟5和步驟5*)。
流程3 其中R9是氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基，AZ和R5-R8定義同上。
在步驟6*中，可以在未保護(hù)的式(6bis)化合物受到不對(duì)稱氫化(步驟5*)之前除去氨基保護(hù)基團(tuán)R9 或
其中AZ和R5-R8定義同上。
此外，本發(fā)明涉及式(Ⅱ)中間體的新制備方法，該化合物按照慣例是從取代的苯硫酚(8)和2-溴乙醇開(kāi)始制備的，隨后用SOCl2轉(zhuǎn)化，得到高度誘變的和不穩(wěn)定的取代的(2-氯乙硫基)苯。經(jīng)過(guò)改進(jìn)的式(Ⅱ)中間體的新制備方法避免所述高度誘變的不穩(wěn)定化合物的存在流程4 其中X是離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素，R1-R4定義同上。
本發(fā)明因此分別涉及式Ⅰ-a和Ⅰ-b手性化合物的新制備方法，包括步驟1，在堿的存在下，使被保護(hù)的氨基酸酯(1)與4-取代的丁酸衍生物(2)反應(yīng)，生成N-保護(hù)的烷氧基羰基甲氨基丁酸衍生物(3)；該反應(yīng)優(yōu)選的堿是有機(jī)堿，例如三乙胺、乙基二異丙胺，或無(wú)機(jī)堿，例如K2CO3或Na2CO3。反應(yīng)在惰性極性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選為二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷或乙腈。反應(yīng)在0℃與120℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為40℃與80℃之間的溫度。
步驟2，在狄克曼縮合作用中環(huán)化被保護(hù)的烷氧基羰基甲氨基丁酸衍生物(3)，得到被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)，從無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸中分離到鹽的形式，優(yōu)選為鹽酸鹽。反應(yīng)優(yōu)選在非極性芳族溶劑中進(jìn)行，例如甲苯，在約40℃至約120℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約85℃的溫度下。
步驟3，芐基化被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)鹽。該反應(yīng)是本領(lǐng)域所熟知的，例如可以在堿和適當(dāng)溶劑的存在下進(jìn)行，例如與叔丁醇鉀在四氫呋喃(THF)中、與NaH在THF中、與NaOC2H5在乙醇中、與K2CO3在THF中或在二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。
步驟4，芐基化N-保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)的脫羧作用。脫羧反應(yīng)通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如在強(qiáng)酸的存在下，如鹽酸、硫酸等，加熱。所得的鹽確定為式(6)或(6bis)。
步驟5和5*，在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，式(6)或(6bis)鹽的不對(duì)稱氫化作用。
典型的步驟5和5*是這樣的事實(shí)，物質(zhì)(6)和(6bis)是在手性碳原子上含有弱酸性質(zhì)子的外消旋化合物。在不對(duì)稱氫化過(guò)程中，手性催化劑首先僅轉(zhuǎn)換(6)或(6bis)的一種對(duì)映異構(gòu)體。在此期間，由于手性中心的構(gòu)型不穩(wěn)定性，另一種對(duì)映異構(gòu)體被堿就地外消旋化。由于需要被氫化的(6)和(6bis)對(duì)映異構(gòu)體連續(xù)從所不需要的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生，最終可以得到100％收率的產(chǎn)物(7a)或(Ⅲ-a)的單一所需對(duì)映異構(gòu)體。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(6)哌啶衍生物的鹽是穩(wěn)定的，可以通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法加以氫化，光學(xué)與化學(xué)收率都較高。氫化作用也可以用式(6bis)未保護(hù)的哌啶衍生物進(jìn)行。
不對(duì)稱氫化作用在由下式代表的釕膦配合物的存在下進(jìn)行Ru(E)2(L)(A)Ⅳ其中E是鹵原子；L是手性二膦配體；和A是手性二胺。
Ⅳ型配合物具體可以按照類似于《應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版》(Angew.Chem.Int.Ed.)1998,37,1703-1707及其引用的參考文獻(xiàn)所述的方法加以制備、分離和特征鑒定，或者可以從上述參考文獻(xiàn)所述組分“就地”加以制備，無(wú)需中間體分離即可用在催化性不對(duì)稱氫化作用中。當(dāng)Ⅳ型配合物是“就地”制備的時(shí)，用在反應(yīng)中的手性二膦配體(L)的量相對(duì)于釕而言，可以從0.5至2.5當(dāng)量不等，優(yōu)選為0.8至1.2當(dāng)量。類似地，手性二胺的量基于釕配合物的量，可以從0.5至2.5當(dāng)量不等，優(yōu)選為1至2當(dāng)量。
適合的手性二膦配體是本領(lǐng)域已知的。這樣的配體例如阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的聯(lián)苯膦或聯(lián)萘膦衍生物。進(jìn)一步可用于該氫化作用的配體是如USP5171892所述的1,2-雙(2,5-二甲基phospholano)苯；如EP 0564406所述的1-[2-(二苯膦基)二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦；如EP 0646590所述的1-[2-(二-(4-三氟甲基)苯基)-膦基)二茂鐵基]乙基-二苯膦；4,12-雙(二苯膦基)-[2.2]二聚二甲苯一羧酸(《四面體快報(bào)》1998,39,4441-4444)；4,4’-雙二苯膦-2,2’,5,5’-四甲基-3,3’-二噻吩(WO 96/01831)；2,2’-雙(二苯氧膦基)-3,3’-二苯并[b]噻吩(WO 96/01831)；(2R,2’R)-雙(二苯膦基)-(1R,1’R)-二環(huán)戊烷和對(duì)映異構(gòu)體(WO 97/47633)；1,2-雙{(1R,2R,4R,5R)-2,5-雙異丙基-8-苯基磷雜二環(huán)[2.2.1]庚基}苯和對(duì)映異構(gòu)體(WO 97/47633)；2,2’,3,3’-四苯基-4,4’,5,5’-四甲基-6,6’-雙磷雜降冰片-2,5-二烯基(《歐洲化學(xué)雜志》(Chem Eur Journal)1997,3,1365-1369)；(αR-αR’)-2,2’-雙(α-N,N-二甲氨基丙基)-(S,S)-1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵和對(duì)映異構(gòu)體(《四面體不對(duì)稱》1999,10,375-384)；和((5,6),(5’,6’)-雙(亞甲二氧基)聯(lián)苯-2,2’-二基)雙(二苯膦)(EP850945)。
優(yōu)選使用下式的手性二膦配體 其中R11和R12彼此獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、可選被取代的苯基或雜環(huán)。
優(yōu)選的殘基R11和R12是 尤其優(yōu)選的手性二膦配體是 (S)-或(R)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP BIPHEMP (S)-或(R)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP上述二膦配體是本領(lǐng)域已知的，例如可以按下述文獻(xiàn)中描述的方法制備EP 0398132和WO 92/16535(MeOBIPHEP；3,5-iPr-MeOBIPHEP)、EP 0104375(BIPHEMP)和EP 0580331(BINAP)。
為了以高光學(xué)純度分別得到高收率的式Ⅲ-a和Ⅲ-b順式構(gòu)型產(chǎn)物，有必要使反應(yīng)在與手性配合物構(gòu)型“不同”的手性二胺的存在下進(jìn)行，也就是說(shuō)，重要的是若二膦為(S)，則二胺是(R,R)，或者若二膦是(R)，則二胺是(S,S)。反應(yīng)在下述手性二胺的存在下進(jìn)行 進(jìn)一步適合的手性二胺是丙二胺和丁二胺類。尤其優(yōu)選的手性二胺是DPEN(Ⅴ)，即(R,R)或(S,S)-1,2-二苯基乙二胺。手性二胺是商業(yè)上可得到的，或者可以按照已知方法制備。
氫化作用優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該有機(jī)溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的?？梢蕴岬降娜軇┨貏e是低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇、三氟乙醇或這些醇與鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、六氟苯等)的混合物，或與醚(例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷)的混合物。反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是低級(jí)醇，尤其優(yōu)選的是異丙醇。反應(yīng)在約1至50％的濃度下進(jìn)行，理想的濃度約為5至30％。
反應(yīng)物與催化劑的摩爾比(S/C比)為10-1′000′000，優(yōu)選為100-800′000。氫化作用在105-108Pa的壓力下進(jìn)行，理想的壓力約為105至107Pa，在約0℃至約50℃的溫度下進(jìn)行，理想的溫度為20℃至40℃。
除了用于分別中和式(6)或(6bis)反應(yīng)物的酸鹽所必需的1摩爾當(dāng)量堿以外，反應(yīng)中堿的含量關(guān)于反應(yīng)物而言為1.0-0.001、優(yōu)選為0.05-0.2摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選用在不對(duì)稱氫化中的堿例如無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物或硅烷醇化物，例如LiOH、LiOCH3、LiOC2H5、LiOCH(CH3)2、LiOC(CH3)3、NaOH、NaOCH3、NaOC2H5、NaOCH(CH3)2、NaOC(CH3)3、KOH、KOCH3、KOC2H5、KOCH(CH3)2、KOC(CH3)3、KOSi(CH3)3或Cs2CO3，優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿是醇化物，尤其是KOC(CH3)3。優(yōu)選的有機(jī)堿是叔胺，例如三乙胺、乙基-二異丙胺、三丙胺等。
步驟5的不對(duì)稱氫化可以分批進(jìn)行，也可以以連續(xù)方式進(jìn)行。
步驟6，式(7a)化合物或異構(gòu)體(7b)在因N保護(hù)基團(tuán)而異的標(biāo)準(zhǔn)條件下的去保護(hù)，例如N-芐基化化合物在Pd/C的存在下的氫化，分別生成未保護(hù)的胺Ⅲ-a和Ⅲ-b。
步驟6*，指式(6)化合物類似于步驟6的去保護(hù)，得到化合物(6bis)，隨后受到不對(duì)稱氫化(上文討論的步驟5*)。
步驟7，用堿處理式Ⅱ砜中間體，生成相應(yīng)的乙烯基砜衍生物，隨后分別與式Ⅲ-a或Ⅲ-b哌啶衍生物反應(yīng)，得到所需的式Ⅰ-a或Ⅰ-b產(chǎn)物。反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，例如三乙胺，在溶劑中進(jìn)行，例如CH2Cl2。
已如前文所述，式Ⅱ砜通常是這樣制備的，鹵化式(9)羥基硫醚，生成高毒性、不穩(wěn)定的氯硫醚，隨后氧化生成式Ⅱ中間體。本發(fā)明現(xiàn)在提供制備該式Ⅱ中間體的新方法，見(jiàn)流程4，該方法避免高毒性中間體的生成。根據(jù)本發(fā)明的方法由下列步驟組成步驟a)，在無(wú)機(jī)或有機(jī)強(qiáng)堿的存在下，將取代的苯硫基衍生物(8)去質(zhì)子化，隨后與2-鹵乙醇反應(yīng)，生成式(9)硫醚；步驟b)，在氧化劑的存在下，例如3-氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)、H2O2/AcOH、KMnO4、tBuOOH、NMO/OsO4或oxone，硫醚(9)氧化得到相應(yīng)的式(10)砜；和步驟c)，在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用鹵原子取代砜衍生物的羥基，例如用SOX’2，其中X’是鹵素，例如氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸所形成的鹽，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、乳酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指具有1至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基；而術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指具有1至5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基磺酰氨基”指被如上所定義的“低級(jí)烷基”取代的磺酰氨基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。這樣的基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語(yǔ)“可選被取代的苯基”指未取代的苯基，或一、二或三取代的苯基，取代基例如低級(jí)烷基、烷氧基或鹵代烷基(如三氟甲基、五氟乙基)，者被鹵素、羥基、氨基、二烷基氨基或乙酰氨基取代，或者被苯基或三烷基甲硅烷基取代等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)例子是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶和嘧啶。雜環(huán)可以是未取代的，或者被如“取代的苯基”所定義的取代基取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”指常用的易被取代的官能團(tuán)，例如鹵素，如氯、溴或碘，或有機(jī)酸殘基，如磺酸衍生物，例如對(duì)甲苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等。
離去基團(tuán)的親核取代(步驟1和7)按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如在惰性有機(jī)溶劑中，在堿性條件下。“惰性有機(jī)溶劑”指極性溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)，或者指醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，或者指環(huán)醚，例如二噁烷或四氫呋喃(THF)，或者指鹵代烴，例如二氯甲烷，或者指芳烴，例如甲苯，或者指腈，例如乙腈，或者指所指定溶劑的混合物。堿采用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物或硅烷醇化物。優(yōu)選的有機(jī)堿是叔胺，例如三乙胺、乙基-二異丙胺、三丙胺等。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”在本發(fā)明范圍內(nèi)指諸如用在肽化學(xué)中的基團(tuán)，例如芐基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等；取代的烷氧基羰基，例如三氯乙氧基羰基等；可選被取代的芳烷氧基羰基，例如對(duì)硝基芐氧基羰基或芐氧基羰基；芳烷基，例如三苯甲基或二苯甲基；烷?；?，例如甲酰基或乙?；畸u代烷?；?，例如氯乙?；?、溴乙?；?、碘乙酰基或三氟乙?；换蚣坠柰榛Ｗo(hù)基團(tuán)，例如三甲基甲硅烷基。尤其優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是芐基、叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(Z)。為了使氫化步驟(步驟5)的對(duì)映選擇性非常高，有必要使被保護(hù)的氮是堿性的，因此芐基是尤其優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羧酸保護(hù)基團(tuán)”在本發(fā)明范圍內(nèi)指常用于代替羧酸的酸質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)例子描述在Greene,T.《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Synthesis)第5章第152-192頁(yè)中(John Wiley and Sons,Inc.1981)。優(yōu)選地，這些例子包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、芐基、三苯基甲基(三苯甲基)、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基。優(yōu)選為二苯甲基、叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基和烯丙基。尤其優(yōu)選的羧酸保護(hù)基團(tuán)是甲基、乙基、叔丁基或芐基。
適合的保護(hù)基團(tuán)及其裂解方法都是本領(lǐng)域任何技術(shù)人員所熟悉的，不過(guò)當(dāng)然也可以使用僅在一定條件下裂解除去的保護(hù)基團(tuán)，而化合物中的其它結(jié)構(gòu)元素不受該條件的影響。
術(shù)語(yǔ)“含氧酸或配酸”在本發(fā)明范圍內(nèi)表示下列酸H2SO4、HClO4、HBrO4、HIO4、HNO3、H3PO4、CF3SO3H或C6H5SO3H，以及鹵素與元素硼、磷、砷、銻或鉍的配合物。HClO4、CF3SO3H、HPF6、HBF4、HB(Ph)4、HB(3,5-(CF3)2-C6H3)4、HSbF6和HAsF6是優(yōu)選的代表，HSbF6和HBF4是最優(yōu)選的。
在實(shí)施例的說(shuō)明中采用下列縮寫MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙(二苯膦)BIPHEMP (6,6’-二甲基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙(二苯膦)BINAP [(1,1’-聯(lián)萘)-2,2’-二基]雙(二苯膦)mTol-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(間甲苯基)膦](3,5-Xyl)-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-二甲基苯基)膦](3,5-Et)-MeOBIPHEP(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-二乙基苯基)膦](3,5-iPr)-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-二異丙基苯基)膦](3,5-CF3)-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦](3,5-iPr,4-MeO)-MeOBIPHEP: (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-二異丙基-4-甲氧基苯基)膦](3,5-Me,4-MeO)-MeOBIPHEP: (6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦](3,5-tBu)-MeOBIPHEP:(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-叔丁基苯基)膦](3,5-TMS)-MeOBIPHEP:(6,6’-二甲氧基聯(lián)苯-2,2’-二基)雙[雙(3,5-三甲基甲硅烷基苯基)膦]COD:1,5-環(huán)辛二烯DPEN: 1,2-二苯基乙二胺DACH 反式-1,2-二氨基環(huán)己烷DTBEN: 1,2-二叔丁基乙二胺DABN: 2,2’-二氨基-1,1’-聯(lián)二萘DCEN: 1,2-二環(huán)己烷-乙二胺DAIPEN: 1,1-二(對(duì)甲氧基苯基)-2-異丙基乙二胺S/C 反應(yīng)物與催化劑的摩爾比S/堿 反應(yīng)物與堿的摩爾比下列實(shí)施例將進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1(步驟1)4-(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的制備 實(shí)施例1.1將4.9ml(25.8mmol)N-芐基甘氨酸乙酯與7.7ml(51.7mmol)4-溴丁酸乙酯的40ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室溫下用9.0ml(64.3mmol)三乙胺處理。反應(yīng)混合物加熱至65℃，攪拌23小時(shí)，隨后冷卻至室溫，蒸發(fā)DMF。將殘余物用100ml水和100ml乙酸乙酯處理。萃取后發(fā)生相分離，有機(jī)相用總量為100ml的水洗滌兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，得到7.1g(88.8％)產(chǎn)物，為黃色的油。
MS(ISP):308(100,[M+H]+)。
實(shí)施例1.2在100℃下，向2.57 l(17.25mol)4-溴丁酸乙酯的10 l二噁烷溶液中加入1.72kg(8.54mol)N-芐基甘氨酸乙酯。在回流下，歷經(jīng)6小時(shí)向反應(yīng)混合物中滴加3.10 l(22.24mol)三乙胺進(jìn)行處理，隨后在回流下攪拌16小時(shí)。懸浮液冷卻至50℃，用10 l甲苯處理，在0℃下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。濾液濃縮，得到3.08kg粗產(chǎn)物。
實(shí)施例2(步驟2)鹽酸外消旋-N-芐基-3-氧代-4-哌啶羧酸乙酯的制備 實(shí)施例2.1將2.8g(9.1mmol)4-(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的18ml甲苯溶液在室溫下用980.0mg(13.7mmol)乙醇鈉處理。反應(yīng)混合物加熱至85℃，攪拌3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在50ml冰水上，用50ml甲苯處理，隨后萃取。含水相用總量為100ml的乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用總量為100ml的水洗滌兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到2.2g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用3.7ml 20重量％HCl的甲醇溶液處理，隨后在減壓下除去溶劑，得到2.4g粗產(chǎn)物，為白色晶體。將該晶體在回流下溶于30ml異丙醇，溶液冷卻至室溫，在該溫度下攪拌2小時(shí)。在過(guò)濾漏斗上分離所生成的晶體，用3ml異丙醇(4℃)洗滌，干燥，得到1.8g(67.5％)產(chǎn)物，為白色晶體。
MS(ISP):262(100,[M+H]+)。
實(shí)施例2.2將2.02kg(5.60mol)來(lái)自實(shí)施例1.2的粗的4-(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的10 l甲苯溶液在室溫下用0.79kg(11.03mol)乙醇鈉處理(放熱)。反應(yīng)混合物加熱至85℃，攪拌3.5小時(shí)。所形成的懸浮液冷卻至室溫，用5 l甲苯和0.5kg dicalitespeedex處理。緩慢加入0.7 l乙酸進(jìn)行中和后，過(guò)濾懸浮液。濾液濃縮至體積為9 l，用1.4 l(6.86mol)HCl的乙醇溶液(4.9M)處理。生成晶體后，在減壓下加入8 l甲苯置換乙醇。所形成的懸浮液用5 l甲苯處理，在0℃下攪拌16小時(shí)，隨后過(guò)濾。晶體干燥，得到1.62kg(94％)產(chǎn)物。
實(shí)施例3(步驟3)外消旋-1,4-二芐基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯的制備 將38.3g(341.0mmol)叔丁醇鉀與625ml絕對(duì)四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。所得乳狀溶液冷卻至0℃，然后通過(guò)粉末滴液漏斗加入50.0g(168.0mmol)鹽酸N-芐基-3-氧代-4-哌啶羧酸乙酯。溫度保持在5℃以下?；旌衔餃囟壬潦覝?，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，得到黃色溶液。冷卻至0℃后，在0.5小時(shí)內(nèi)滴加30.2g(176.0mmol)芐基溴的20.0ml絕對(duì)四氫呋喃溶液。觀察到最高溫度為2℃。反應(yīng)混合物溫度升至室溫，攪拌4小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻至0℃，緩慢加入200ml飽和氯化銨溶液。萃取和相分離后，含水相用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物干燥，得到58.3g(99.3％)粗產(chǎn)物。
MS(ISP):352(100,[M+H]+),174(15)。
實(shí)施例4(步驟4)鹽酸外消旋-1,4-二芐基-3-氧代哌啶的制備 將118.0g(336mmol)粗的外消旋-1,4-二芐基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯的118.0ml絕對(duì)乙醇溶液冷卻至0℃，隨后小心地加入405ml(4.9mol)37％鹽酸。反應(yīng)溫度保持在7℃以下。最后，混合物在回流下加熱19小時(shí)。向暗棕色溶液中加入一些鹽酸外消旋-1,4-二芐基-3-氧代哌啶晶體，然后使混合物冷卻至室溫，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。所得晶體在布氏漏斗上回收并用60ml去離子水洗滌兩次后，干燥，得到102.2g粗產(chǎn)物。然后向粗產(chǎn)物加入400ml乙酸乙酯，混合物回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。過(guò)濾所得米色懸浮液，晶體用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，干燥，得到82.2g(兩步共78％)產(chǎn)物。
MS(ISP):280(100,[M+H]+),262(9)。
M.p.202-203℃。
實(shí)施例5(步驟5)順式-1,4-二芐基-3-羥基哌啶的制備 實(shí)施例5.1在手套箱內(nèi)(O2含量＜=2ppm)，向20ml量瓶?jī)?nèi)裝入14.03mg的[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.050mmol)，用20ml異丙醇補(bǔ)足至刻度標(biāo)記處。將該澄清的黃色催化劑溶液用磁攪拌棒在室溫下攪拌20分鐘。按照類似于《應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版》1998,37,1703-1707的方法，已經(jīng)通過(guò)(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、[RuCl2(COD)]n和(R,R)-DPEN的反應(yīng)制得Ru-配合物。在手套箱內(nèi)，向玻璃燒瓶?jī)?nèi)裝入41.06g(0.130mol)鹽酸1,4-二芐基哌啶-3-酮、205ml異丙醇和17.51g(0.156mol)叔丁醇鉀。所得懸浮液攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)移到380ml攪拌著的不銹鋼高壓釜內(nèi)，然后加入4.0ml催化劑溶液，S/C=50’000。然后將高壓釜密封，連接到氫化管線上。進(jìn)行氫化的條件是在4×106Pa的總壓力下，在室溫下攪拌。3小時(shí)后，從高壓釜內(nèi)除去氫化混合物(黃色懸浮液)。將其樣本過(guò)濾，蒸發(fā)至干，進(jìn)行如下分析a)將25mg樣本溶于0.8ml吡啶，用0.2ml商品N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)+5％三甲基氯硅烷(TMS)溶液進(jìn)行甲硅烷基化。在Permaphase PVMS/54柱上的氣相色譜分析顯示，轉(zhuǎn)化是完全的，順/反比為99∶1。保留時(shí)間10.65min(反式-1,4-二芐基哌啶-3-醇)，10.80min(順式-1,4-二芐基哌啶-3-醇)，11.15min(外消旋-1,4-二芐基哌啶-3-酮)。
b)將約0.6ml反應(yīng)混合物樣本溶于水/乙酸乙酯混合物，用5％氯化銨溶液處理。有機(jī)相干燥(Na2SO4)。含有約5-10mg產(chǎn)物的等分試樣的HPLC分析證實(shí)，順/反比為99∶1，顯示(S,S)-順式-1,4-二芐基哌啶-3-醇的對(duì)映異構(gòu)純度(ee)為91％。柱2×Chiralpak AS,(250×4.6mm),Daicel Chemicals Industries,Cat.No.20025；移動(dòng)相1％(v/v)乙醇的正己烷溶液；流速1.2ml/min；壓力6×105Pa。觀察到下列保留時(shí)間11.2min順式-(R,R)-產(chǎn)物；12.5min順式-(S,S)-產(chǎn)物；17.5和19.5min原料(兩種對(duì)映異構(gòu)體)，17.5和19.5min反式產(chǎn)物(兩種對(duì)映異構(gòu)體)。
實(shí)施例5.2(按比例放大)在手套箱內(nèi)(O2含量＜=2ppm)，向100ml量瓶?jī)?nèi)裝入68.3mg的[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.0633mmol)，用異丙醇補(bǔ)足至刻度標(biāo)記處。將該澄清的黃色催化劑溶液用磁攪拌棒在室溫下攪拌20分鐘，然后轉(zhuǎn)移到催化劑加入設(shè)備內(nèi)。向12LHastelloyC4攪拌著的高壓釜內(nèi)裝入1.00kg(3.17mol)鹽酸外消旋-1,4-二芐基哌啶-3-酮、5 l異丙醇和426.36g(3.8mol)叔丁醇鉀，密封，S/C=50’000。然后將高壓釜密封，用氬置換空氣，最后將高壓釜連接到氫化管線上。進(jìn)行氫化的條件是在4×106pa的總壓力下，在室溫下攪拌。4小時(shí)后，從高壓釜內(nèi)除去氫化混合物(黃色懸浮液)。將其樣本過(guò)濾，蒸發(fā)至干，如實(shí)施例5.1所述進(jìn)行分析轉(zhuǎn)化完全，順/反產(chǎn)物99.1∶0.6,91％ee(具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物)。
實(shí)施例5.3-5.12使用各種具有S-構(gòu)型的手性二膦，按照類似于實(shí)施例5.1的方法進(jìn)行表1中的實(shí)驗(yàn)a)。
表1
a)185ml高壓釜，1.3g規(guī)模，c=5％b)185ml高壓釜，10g規(guī)模，c=10％c)用于中和鹽酸化物的1摩爾當(dāng)量除外d)就地從[RuCl2(二膦)(DMF)n]+DPEN制備的釕配合物e)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物f)就地從[RuCl((S)-BIPHEMP)(苯)]Cl和(R,R)-DPEN制備的釕配合物實(shí)施例5.13-5.15在下列條件下進(jìn)行表2中的實(shí)驗(yàn)185ml高壓釜，1.3g規(guī)模，c=5％，異丙醇中，20℃,4×106Pa氫。如下已經(jīng)在手套箱內(nèi)制得釕催化劑，將配合物[RuCl2((S)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP)(DMF)n]與1摩爾當(dāng)量手性二胺在室溫下攪拌1小時(shí)。
表2
a)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物的ee實(shí)施例5.16-5.22采用不同的條件，按照類似于實(shí)施例5.1的方法進(jìn)行表3中的實(shí)驗(yàn)。催化劑[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]；堿KOtBu；S/堿=5c),185ml高壓釜，9.5g規(guī)模。
表3
a)185ml高壓釜，32g規(guī)模b)380ml高壓釜，41g規(guī)模c)用于中和鹽酸化物的1摩爾當(dāng)量除外d)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物的eee)S/堿=10。
實(shí)施例5.23按照類似于實(shí)施例5.1的方式，在1.4mg[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=100’000的存在下，將41.06g鹽酸外消旋-1,4-二芐基哌啶-3-酮不對(duì)稱氫化16小時(shí)，操作后得到97％ee的(S,S)-順式-1,4-二芐基哌啶-3-醇。
實(shí)施例5.24按照類似于實(shí)施例5.23的方式，但是在30℃溫度下，在3.0mg[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=50’000的存在下，將41.06g鹽酸外消旋-1,4-二芐基哌啶-3-酮不對(duì)稱氫化，操作后得到96％ee的(S,S)-順式-1,4-二芐基哌啶-3-醇。
實(shí)施例5.25-5.28在下列條件下進(jìn)行表4中的實(shí)驗(yàn)30ml高壓釜，0.45g外消旋-1,4-二芐基哌啶-3-酮，c=10％，異丙醇中，20℃,4×106Pa氫。催化劑[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=300,S/堿=5(用于中和鹽酸化物的1摩爾當(dāng)量除外)。
表4
a)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物的ee。
實(shí)施例5.29-5.32在下列條件下進(jìn)行表5中的實(shí)驗(yàn)185ml高壓釜，9.5g規(guī)模，異丙醇(23ml)與助溶劑(23ml)的混合物，20℃,4×106Pa氫。催化劑[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=50’000,S/KOC(CH3)3=5(用于中和鹽酸化物的1摩爾當(dāng)量除外)。
表5
a)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物的ee。
b)異丙醇(18ml)與CH2Cl2(18ml)的混合物。
實(shí)施例6(步驟6)(3S,4S)-4-芐基-哌啶-3-醇的制備(氫化和氨基去保護(hù)后的操作)實(shí)施例6.1將來(lái)自實(shí)施例5.1的反應(yīng)混合物用300ml乙酸乙酯、170ml水、50ml 5％NH4Cl水溶液和固體NaCl處理，使含水相飽和。相分離后，含水相用200ml乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)相用150ml鹽水洗滌兩次。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到35.6g粗物質(zhì)，為淺黃色晶體。將該物質(zhì)溶于400ml乙醇，在室溫下用6.7g(6.3mmol)Pd/C 10％處理，在55℃H2下攪拌2小時(shí)。隨后過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到25.3g粗產(chǎn)物，為無(wú)定形物。將該粗產(chǎn)物在100℃下溶于100ml甲苯，冷卻至65℃，用125ml己烷處理。將形成的懸浮液冷卻至35℃，再次用125ml己烷處理。懸浮液在0℃下攪拌48小時(shí)，然后過(guò)濾，得到10.0g(ee=99.8％)產(chǎn)物，為白色晶體。將母液(13.9g)在90℃下溶于45ml甲苯，在55℃下用55ml己烷處理，冷卻至45℃，再加入55ml己烷。懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)，在0℃下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，得到9.7g(ee=99.9％)產(chǎn)物，為白色晶體。(總收率81.5％)MS(EI):191(100,[M]),118(76),91(44),30(100)。
M.p.91.5-92.5℃。
實(shí)施例6.2(在拆解試劑的存在下，氫化、氨基去保護(hù)和結(jié)晶后的操作)
將來(lái)自實(shí)施例5.1的反應(yīng)混合物用10ml 5％NH4Cl水溶液處理，減壓濃縮至總體積為50ml。將該殘余物用50ml水、16g NaCl、50ml5％NH4Cl水溶液處理，用100ml乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用100ml鹽水洗滌兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于105ml乙醇，在室溫下用1.8g(1.7mmol)Pd/C 10％處理，在55℃H2下攪拌2.5小時(shí)。隨后過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到6.2g粗產(chǎn)物，為黃色的油。將粗產(chǎn)物溶于180ml甲醇，在65℃下用6.2g(15.73mmol)(+)-二-O,O’-對(duì)甲苯基-D-酒石酸的25ml甲醇溶液處理。懸浮液冷卻至室溫，在該溫度下攪拌48小時(shí)，冷卻至0℃，攪拌2小時(shí)。懸浮液過(guò)濾，得到9.2g(ee=98.9％)鹽，為白色晶體。將9.09g該產(chǎn)物溶于460ml甲醇，在回流下攪拌1小時(shí)，緩慢冷卻至室溫，在室溫下攪拌16小時(shí)。懸浮液冷卻至0℃，用460ml二乙醚處理，攪拌3小時(shí)。懸浮液過(guò)濾，得到8.65g(72.5％)鹽。將4.02g該鹽溶于40ml CH2Cl2,用20ml含水NaOH 1N處理。萃取和相分離后，含水相用20ml CH2Cl2萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到2.0g(100％,ee=99.6％)產(chǎn)物?？偸章蕿?2.5％。
實(shí)施例7(步驟7)(3S,4S)-4-芐基-1-[2-(4-羥基苯磺酰)乙基]哌啶-3-醇的制備 實(shí)施例7.1將5.5g(24.4mmol)4-(2-氯乙磺酰)苯酚的50ml CH2Cl2溶液在37℃下用3.7ml(26.4mmol)三乙胺處理，攪拌3.25小時(shí)。然后歷經(jīng)15分鐘加入4.5g(22.0mmol)(3S,4S)-4-芐基哌啶-3-醇的40mlCH2Cl2溶液。反應(yīng)混合物在37℃下攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，用80ml水和固體NaCl處理。萃取和相分離后，水相用70ml CH2Cl2萃取3次。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至體積為70ml，用75ml甲苯處理，濃縮至體積約為100ml。在0℃下3天后，將懸浮液濃縮至50ml，過(guò)濾，得到9.2g粗產(chǎn)物，為白色晶體。SiO2上色譜法純化(CH2Cl2/叔丁基甲基醚(tBME)=19/1)得到7.2g(87.1％)產(chǎn)物，為白色粉末。
MS(ISP):398(8,[M+Na]+),376(100,[M+H]+),358(12)。
M.p.155.5-156.2℃。
實(shí)施例7.2同實(shí)施例7.1，但是代替色譜法純化的是，將粗產(chǎn)物用結(jié)晶法純化(溶于甲醇，然后用甲苯置換甲醇)。
實(shí)施例8(流程4的步驟a)4-(2-羥基乙硫基)苯酚的制備 在-5℃下，歷經(jīng)30分鐘向5.0g(35.7mmol)4-巰基苯酚的50ml甲醇溶液中滴加39.2ml(39.2mmol)含水NaOH 1N，在-5℃下攪拌1小時(shí)。然后在-5℃下歷經(jīng)15分鐘滴加5.2ml(39.2mmol)2-溴乙醇的16.5ml甲醇溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，濃縮，殘余物用10ml水和30ml tBME處理。萃取和相分離后，有機(jī)相用20ml飽和NaHCO3和20ml鹽水洗滌。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到6.03g粗產(chǎn)物。在40℃下將粗產(chǎn)物溶于18ml tBME,隨后滴加25ml己烷進(jìn)行處理。將所形成的懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)，在4℃下攪拌1小時(shí)。在過(guò)濾漏斗上分離晶體，用5ml己烷(4℃)洗滌，得到4.8g(77.7％)產(chǎn)物，為白色晶體。
MS(ISN):229(100,[M+OAc]-),169(29,[M-H]-)。
M.p.:71.5-72.0℃。
實(shí)施例9(流程4的步驟b)4-(2-羥基乙磺酰)苯酚的制備
將5.0g(28.5mmol)4-(2-羥基乙硫基)苯酚的25ml甲醇溶液在10℃下用26.3g(42.8mmol)oxone分批處理，歷時(shí)20分鐘。懸浮液在室溫下攪拌(放熱反應(yīng))2小時(shí)，過(guò)濾，濾液用1ml亞硫酸氫鈉水溶液(38-40％)處理。反應(yīng)混合物的pH用2ml含水NaOH(28％)調(diào)至7，懸浮液過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用20ml甲苯處理，隨后蒸發(fā)溶劑。該程序重復(fù)兩次，得到6.81g粗產(chǎn)物，為白色晶體。
MS(EI):202(9,[M]),174(13),157(30),109(32),94(100)M.p.:125.9-127.6℃。
實(shí)施例10(流程4的步驟c)4-(2-氯乙磺酰)苯酚的制備 將6.81g粗的4-(2-羥基乙磺酰)苯酚的35ml CH2Cl2溶液在室溫下用5.3ml(65.9mmol)吡啶處理。在0℃下，歷經(jīng)15分鐘向反應(yīng)混合物中滴加4.2ml(57.1mmol)亞硫酰氯的10ml CH2Cl2溶液。在室溫下65小時(shí)后，反應(yīng)混合物用35ml鹽水處理，萃取，有機(jī)相用總計(jì)100ml的半飽和NaCl水溶液洗滌兩次。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到6.77g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于2.5ml CH2Cl2和25ml甲苯，在50℃下攪拌24小時(shí)，在室溫下攪拌24小時(shí)，再在0℃下攪拌48小時(shí)。所形成的懸浮液過(guò)濾，得到5.44g(2步收率86.5％)產(chǎn)物，為白色晶體。
MS(EI):220(17,[M]),157(100),109(18),94(17),93(60),65(41)。
M.p.:72.5-73.5℃。
實(shí)施例11(流程1的步驟6*)鹽酸外消旋-4-芐基哌啶-3-酮的制備
將由50.0g鹽酸外消旋-1,4-二芐基-3-氧代哌啶(0.158mol)、0.50 l水與10.0g 5％披鈀木炭(Pd/C)組成的懸浮液在氫氣氛下攪拌，直到消耗掉3.5 l氣體為止(1小時(shí))。然后濾出Pd/C，用水清洗，蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于異丙醇。自發(fā)地開(kāi)始結(jié)晶，在5℃下完成結(jié)晶過(guò)夜。濾出沉淀，濾餅用冷的異丙醇清洗，干燥至恒重(0.2毫巴，室溫，2小時(shí))，得到30g鹽酸外消旋-4-芐基哌啶-3-酮，為淺黃色晶體。
元素分析C H N Cl (％)63.867.15 6.21215.71(計(jì)算)63.917.21 6.25 15.59(實(shí)測(cè))實(shí)施例12(流程1的步驟5*)(S,S)-順式-4-芐基-3-羥基哌啶的制備 實(shí)施例12.1在手套箱內(nèi)(O2含量＜=2ppm)，向20ml量瓶?jī)?nèi)裝入7.82mg[RuCl2((S)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.0060mmol)，用20ml異丙醇補(bǔ)足至刻度標(biāo)記處。將該澄清的黃色催化劑溶液用磁攪拌棒在室溫下攪拌20分鐘。在手套箱內(nèi)，向玻璃燒瓶?jī)?nèi)裝入40.63g(0.180mol)鹽酸外消旋-4-芐基哌啶-3-酮、187ml異丙醇和24.24g(0.216mol)叔丁醇鉀。所得懸浮液攪拌15分鐘，轉(zhuǎn)移到380ml攪拌著的不銹鋼高壓釜內(nèi)，然后加入催化劑溶液，S/C=30’000。然后將高壓釜密封，連接到氫化管線上。進(jìn)行氫化的條件是在4×106Pa的總壓力下，在室溫下攪拌。22小時(shí)后，從高壓釜內(nèi)除去氫化混合物(黃色懸浮液)，過(guò)濾。向橙色濾液中加入2.07ml乙酸和3.44g活性碳(CPL)。懸浮液在室溫氬下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。將黃色濾液在42℃和1毫巴下蒸發(fā)至干。將黃色固體殘余物溶于600ml叔丁基甲基醚，用270ml 1N HCl(0.27mol)萃取。酸性含水相用300ml叔丁基甲基醚洗滌，最后用46.3ml 28％NaOH溶液(0.324mol)處理，使pH為11。含水相用總計(jì)為1 l的叔丁基甲基醚萃取，醚相用0.60 l鹽水萃取，在硫酸鈉上干燥，最后在42℃和1毫巴下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于100ml甲苯，再次蒸發(fā)至干，得到34.69g粗的(S,S)-順式-4-芐基-3-羥基哌啶，ee為96.8％，順/反比為98.6∶1.4。在0℃下，粗產(chǎn)物從120ml甲苯與300ml己烷中結(jié)晶，過(guò)濾并在40℃/l毫巴下干燥后，得到19.35g(S,S)-順式-4-芐基-3-羥基哌啶，為灰白色晶體，m.p.為86-88℃。
對(duì)樣本進(jìn)行如下分析通過(guò)用三氟乙酸酐的吡啶溶液處理，將20mg樣本轉(zhuǎn)化為其三氟乙酸鹽，在手性柱上進(jìn)行氣相色譜分析(BGB-174，商業(yè)上可從BGBAnalytic AG獲得，Laufrainweg 139,CH-4469 Anwil,15m×0.25mm,100-220℃，程序設(shè)定為2℃/min)。保留時(shí)間35.19min(R,R)-順式-4-芐基-3-羥基哌啶，35.78min(S,S)-順式-4-芐基-3-羥基哌啶，37.87和39.20min反式-4-芐基-3-羥基哌啶。
實(shí)施例12.2按照類似于實(shí)施例12.1的方法進(jìn)行了表6的實(shí)施例，條件是在35ml高壓釜內(nèi)，按0.34g規(guī)模，反應(yīng)物-催化劑之比為300(實(shí)驗(yàn)號(hào)12.2.1-12.2.4)，或者在185ml高壓釜內(nèi)，按9g規(guī)模，反應(yīng)物-催化劑之比為50’000(實(shí)驗(yàn)號(hào)12.2.5-12.2.7)，并使用各種具有S-構(gòu)型的手性二膦。
表6
a)催化劑RuCl2((S)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)b)該實(shí)驗(yàn)所采用的二膦是外消旋的c)用于中和鹽酸化物的1摩爾當(dāng)量除外d)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物實(shí)施例12.3按照類似于實(shí)施例12.1的方法進(jìn)行了表7的實(shí)施例，條件是在185ml高壓釜內(nèi)，按9g規(guī)模，在20℃下，在40巴氫氣壓下，以20％濃度，歷時(shí)20小時(shí)，S/堿=5(堿是KOtBu),S/C=50000，使用[RuCl2((S)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]作為催化劑。各種參數(shù)已經(jīng)改變了。
表7
a)具有(S,S)-構(gòu)型的順式產(chǎn)物b)該順式產(chǎn)物具有(R,R)-構(gòu)型
權(quán)利要求
1.制備下式化合物 其中R1-R4彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級(jí)烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基或低級(jí)烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法；該方法包括a)在堿的存在下，使被保護(hù)的氨基酸酯(1) 與4-取代的丁酸衍生物(2)反應(yīng)， 其中R9是氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基；R10和R10’獨(dú)立地是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和Y代表離去基團(tuán)；b)環(huán)化被保護(hù)的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3) 其中各符號(hào)定義同上；c)芐基化被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的鹽 其中AZ表示無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸；d)在強(qiáng)酸的存在下，使芐基化了的被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脫羧基 其中各符號(hào)定義同上；e)在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，不對(duì)稱氫化式(6)鹽 其中R9是氨基保護(hù)基團(tuán)；f)去保護(hù)式(7a)或(7b)化合物 其中各符號(hào)定義同上；或者按照可供選擇的方式，g)去保護(hù)式(6)化合物；和h)不對(duì)稱氫化式(6bis)鹽 隨后ⅰ)在堿的存在下，使式Ⅲ-a或Ⅲ-b哌啶衍生物 其中各符號(hào)定義同上；與式Ⅱ砜衍生物反應(yīng)， 其中R1-R4定義同上；和X是離去基團(tuán)；該衍生物預(yù)先用堿處理過(guò)，生成相應(yīng)的反應(yīng)性乙烯基砜中間體 生成所需的式Ⅰ-a或Ⅰ-b化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備了通式Ⅰ-a化合物。
3.制備下式化合物的方法， 其中R1-R4彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級(jí)烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基或低級(jí)烷氧基；R9是氨基保護(hù)基團(tuán)；AZ表示無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸；該方法包括a)在堿的存在下，使被保護(hù)的氨基酸酯(1) 與4-取代的丁酸衍生物(2)反應(yīng)， 其中R9是氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基；R10和R10’獨(dú)立地是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和Y代表離去基團(tuán)；b)環(huán)化被保護(hù)的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3) 其中各符號(hào)定義同上；c)芐基化被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的鹽 其中AZ表示無(wú)機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸；d)在強(qiáng)酸的存在下，使芐基化了的被保護(hù)的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脫羧基 其中各符號(hào)定義同上；e)如果需要的話，去保護(hù)式(6)化合物，得到式(6bis)化合物。
4.制備下式化合物的方法， 和 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求2所定義的；該方法包括a)在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，不對(duì)稱氫化式(6)鹽 其中各符號(hào)定義同上；和b)隨后去保護(hù)式(7a)或(7b)化合物 其中各符號(hào)定義同上；或者按照可供選擇的方式，a)去保護(hù)式(6)化合物，生成式(6bis)化合物 其中各符號(hào)定義同上；和b)隨后在釕與手性二膦配體、手性二胺的配合物和有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，不對(duì)稱氫化式(6bis)鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該不對(duì)稱氫化的特征在于該釕配合物是下式配合物Ru(E)2(L)(A)Ⅳ其中E是鹵原子；L是手性二膦配體；和A是手性二胺，該手性二膦配體是下式配體 其中R11和R12彼此獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、可選被取代的苯基或雜環(huán)；該手性二胺是下式化合物 其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表環(huán)己烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R11和R12彼此獨(dú)立地是 其中iPr是異丙基，tBu是叔丁基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其特征在于該手性二胺是式Ⅴ化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7任意一項(xiàng)的方法，其中該手性二胺的構(gòu)型“不同”于該手性配合物，也就是說(shuō)，該手性二膦配體為(S)而該二胺為(R,R)，或者該二膦為(R)而該二胺為(S,S)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至7任意一項(xiàng)的方法，其中該手性二胺在反應(yīng)中的用量基于Ru-配合物而言，為0.5至2.5當(dāng)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至9任意一項(xiàng)的方法，其中除了用于中和反應(yīng)物(分別為6或6bis)的酸鹽所必需的1摩爾當(dāng)量以外，該堿的含量關(guān)于反應(yīng)物而言為1.0-0.001摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.05-0.2摩爾當(dāng)量。
11.根據(jù)權(quán)利要求4至10任意一項(xiàng)的方法，其中該堿是叔丁醇鉀。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于制備下式化合物 其中R1-R4彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級(jí)烷基磺酰氨基或乙酰氨基；R5-R8彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基或低級(jí)烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；該方法包括a)在強(qiáng)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的存在下，去質(zhì)子化取代的式(8)苯硫酚衍生物 其中各符號(hào)定義同上；隨后使其與2-鹵乙醇反應(yīng)；b)在氧化劑的存在下，氧化式(9)硫醚 其中各符號(hào)定義同上；c)在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用鹵原子替代式(10)砜衍生物的羥基 其中各符號(hào)定義同上；和d)將式Ⅱ砜衍生物 其中R1-R4定義同上；和X’是鹵素；用堿處理，生成相應(yīng)的式Ⅱ*反應(yīng)性乙烯基砜中間體 然后在堿的存在下，使其與下式哌啶衍生物反應(yīng)， 或 其中各符號(hào)定義同上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于制備下式化合物 其中R1-R4彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、低級(jí)烷基磺酰氨基或乙酰氨基；X’是鹵素；該方法包括a)在強(qiáng)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的存在下，去質(zhì)子化取代的式(8)苯硫酚衍生物 其中各符號(hào)定義同上；隨后使其與2-鹵乙醇反應(yīng)；b)在氧化劑的存在下，氧化式(9)硫醚 其中各符號(hào)定義同上；c)在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用鹵原子替代式(10)砜衍生物的羥基 其中各符號(hào)定義同上。
14.式(6)化合物 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備下列通式化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的新方法,其中,R
文檔編號(hào)C07C315/04GK1315319SQ0111187
公開(kāi)日2001年10月3日 申請(qǐng)日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月22日
發(fā)明者Y·克拉米爾, M·斯卡隆, P·瓦爾德梅爾, U·維德米爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司