專利名稱：取代的吡啶類化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的吡啶類化合物的制備方法，所述的取代的吡啶類化合物是合成B-腎上腺素能受體拮抗劑的中間體，可用作降血糖藥劑和抗糖尿病藥劑，也能夠增加可食動物的瘦肉沉積和/或提高瘦肉與脂肪的比例。該β-腎上腺素能受體拮抗劑還可以用于治療腸蠕動疾病、抑郁癥、前列腺疾病、脂質(zhì)代謝障礙(dyslipidemia)和呼吸道炎癥疾病如哮喘和阻塞性肺病。
糖尿病的特點在于，在產(chǎn)生和/或使用糖的過程中的代謝缺陷，從而造成無法維持適當?shù)难撬健＿@種缺陷的結果就是使得血糖含量升高或血糖過多。所以，治療糖尿病的研究主要集中在使空腹和飯后血糖含量正?；哪康纳稀Ｄ壳暗寞煼ㄓ蟹猛庠砸葝u素、口服藥物和飲食療法。
現(xiàn)在，人們已經(jīng)認識到糖尿病的兩種主要形式。Ⅰ型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是胰島素(調(diào)節(jié)用糖的激素)絕對缺乏的結果。Ⅱ型糖尿病或不依賴胰島素的糖尿病通常在胰島素的含量正?；蛏踔辽邥r發(fā)生，并且實際上是對胰島素有適當反應的組織喪失能力所造成的。大多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者也都是過度肥胖者。
當給患有血糖過高癥或糖尿病的哺乳動物口服β-腎上腺素能受體拮抗劑時，能夠有效降低血糖含量。
當給哺乳動物服用β-腎上腺素能受體拮抗劑時，它也能夠降低體重或減少體重增加。β-腎上腺素能受體拮抗劑影響體重增加的能力是由于激活了促進脂肪組織代謝的β-腎上腺素能受體的緣故。
β-腎上腺素能受體可分為β1-、β2-和β3-亞型。β-受體拮抗劑能夠促進腺嘌呤環(huán)化酶的激活。β1-受體的激活能夠引起心率的增加而β2-受體的激活會誘發(fā)骨骼肌組織的松馳，從而產(chǎn)生血壓的下跌和平滑肌震顫的發(fā)作。β3-受體的激活會促進脂肪分解(脂肪組織的三甘油酯分解為丙二醇和游離的脂肪酸)和代謝率(能量消耗)，由此加快脂肪質(zhì)量的消耗。所以，刺激β-受體的化合物可用作抗糖尿病藥劑，并且還能用來增加可食動物的瘦肉含量。此外，β3-受體拮抗劑的化合物具有降血糖和/或抗糖尿病活性，但是這種作用的機理尚不清楚。
到目前為止，人們認為β3-腎上腺素能受體主要存在于脂肪組織中。還已知β3-受體也位于象腸(J.Clin.Invest.,91,344(1993))和腦(Eur.J.Pharm.,219,193(1992))兩種不同的組織中?，F(xiàn)已證實β3-受體的激活會引起結腸、氣管和支氣管中平滑肌的松馳。生活科學，44(19),1411(1989)；Br.J.Pharm.,112,55(1994)；Br.J.Pharmacol.,110,1311(1993)。例如，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)β3-受體的激活會誘發(fā)組胺-緊縮的豚鼠回腸的松馳，J.Pharm.Exp.Ther.,160,1,192(1992)。
在人的前列腺中也會表達β3-受體。因為β3-受體的激活會引起平滑肌的松馳，這是表達β3-受體(例如，腸)的顯示，本領域技術人員因此會預料到β3-受體能使前列腺平滑肌松馳。所以，β3-受體可以用于治療或預防前列腺疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下列通式的化合物的制備方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫原子或鹵素；每個R2各自是氫原子、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可用羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5或NR4CO2R4取代或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5每個存在時各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中的烷基被下組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基被一種到四種下列基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；該方法包括在堿存在下把下列通式化合物 其中n、R1、R2和X如上述所定義，與甲硅烷基化試劑反應。
本文中所用的術語“烷基”以及本文所指的其他基團(如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，它們也可以是環(huán)狀的(如環(huán)丙基、烷丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)或者直鏈或支鏈并且含有環(huán)狀部分。除非另有說明，鹵素包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，本文所用的術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本文使用的(C2-C9)雜環(huán)烷基，包括但不限定為吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并二氫吡喃基(chromenyl)、二乙基丙二酰脲基(barbituryl)、異噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜基(tetrahydroazepinyl)、哌嗪基、苯并二氫吡喃基等。
本文使用的(C2-C9)雜芳基，包括但不限定為呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑[3,4-b]吡啶基、肉啉基、蝶啶烷基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基(pyrindinyl)、苯并[b]硫代苯基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹噁唑啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。
當本文使用術語“甲硅烷基”時，它包括，但不限定為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基已基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧苯基甲硅烷基。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中甲硅烷基化試劑是叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或二苯基甲基氯硅烷。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中堿是三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中該通式化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式的化合物 在堿存在下與磺酰氯反應而形成的，并且在其中的X是鹵素時，還用金屬鹵化物進一步處理。
本發(fā)明的方法還涉及其中磺酰氯是對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、間硝基苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯或苯并磺酰氯。
本發(fā)明的方法也涉及其中堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,4,6-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
本發(fā)明的方法又涉及其中金屬鹵化物是氯化鋰。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將在有或沒有助氧化劑和/或配位體存在下把下列通式的化合物 其中n、R1和R2是如上述所定義的，與二羥基化試劑反應形成的。
本發(fā)明的方法也涉及其中二羥基化試劑是四氧化鋨或高錳酸鉀。
本發(fā)明的方法又涉及其中助氧化劑是鐵氰化鉀、過氧化氫、叔丁基氫過氧化氫或N-甲基嗎啉-N-氧化物。
本發(fā)明的方法還涉及其中配位體是氫化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚(hydroquinidine 1,4-phthalazinediyl diether)或氫化奎寧1,4-酞嗪二基二醚(hydroquinine 1,4-phthalazinediyl diether)。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中把下列通式的化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式的化合物與甲基化試劑反應而形成的。 本發(fā)明的方法還涉及其中甲基化試劑是由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇鉀制得。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式的化合物 與還原劑反應接著用酸或堿水解而形成的。
本發(fā)明的方法還涉及其中還原劑是氫化二異丁基鋁。
本發(fā)明的方法也涉及其中的酸是硫酸。
本發(fā)明還涉及一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5各自是選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下列組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一種到四種下列基團取代或不取代的羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；該方法包括(a)把下列通式的化合物 其中n、R1和R2如上述所定義，與還原劑反應接著用酸或堿水解；(b)把這樣形成的通式ⅩⅢ中間體 其中n、R1和R2如上述所定義，與甲基化試劑反應形成下列通式的乙烯吡啶化合物 (c)在有或沒有助氧化劑和/或配位體存在下把步驟(b)中形成的乙烯吡啶化合物與二羥基化試劑反應形成下列通式的化合物 其中n、R1和R2如上述所定義；(d)把這樣形成的通式Ⅺ化合物在堿存在下與磺酰氯反應形成下列通式的化合物 其中n、R1、R2和X如上述所定義；和(e)把這樣形成的通式Ⅹ的化合物在堿存在下與甲硅烷基化試劑反應。
本發(fā)明也涉及制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，各自是選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一種到四種下列基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；和Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或雜環(huán)，選自于下組中-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中所述的-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以用一個或多個鹵原子各自取代或不取代的(C1-C8)烷基所取代或不取代；其中每個雜環(huán)都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組的基團取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以用一個或多個各自選自于下列的取代基取代或不取代可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、羥基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G3；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基的雜環(huán)；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中各雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下列的取代基取代或不取代氫、各自任選用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qOG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8是Q9各自是共價鍵、氧、硫NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳環(huán)、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CH2)pO11、(CH2)q-CO2H、(CH2)q-COR13、(CH2)q-SO2NR11R12、(CH2)q-NR11SO2R10、(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或(CH2)q-O-(CH2)pNR11SO2R10；其中R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；和其中G1和G2每個存在時，各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或G1和G2與它們連接的氮原子一起形成飽和的3到7個碳原子的雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；每個存在的G3各自是氫或(C1-C6)烷基；每個存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，各自存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)烷氧基或(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基；或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中所述的吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何一個碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；
每個存在的R13各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或R11；每個存在的p各自是1到6的整數(shù)；和每個存在的q各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；并且條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括把下列通式的化合物 其中n、R2、R6和Y如上述所定義；并且R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；與叔正丁銨氟化物反應。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定義的下列通式的化合物 是通過將其中R1是鹵素并且其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定義的下列通式的化合物 在鈀碳存在下用甲酸胺處理而形成的。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將其中R1是氫或鹵素，并且其中n、R2、R3和Y如上述所定義下列通式的化合物 與有機酸酸酐、碳氫酸鹽或有機酸氯化物處理而形成的。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中碳氫酸鹽是二叔丁基碳氫酸鹽。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將其中n、R1、R2、R3和X如上述所定義的下列通式的化合物 在N,N-二異丙基乙胺存在下與其中Y如上所定義的通式H2NY的胺反應而形成的。
本發(fā)明也涉及一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中Q1是氧、氮或硫；
Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子任意取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接的氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；每個存在的G3各自是氫或(C1-C6)烷基；每個存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且每個存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上任意被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；每個存在的R13各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；每個存在的p各自是1到6的整數(shù)；和每個存在的q各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括(a)在N,N-二異丙基乙胺存在時，把下列通式的化合物 其中R1是氫或鹵素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定義，與通式H2NY的胺反應，其中Y如上所定義；(b)把這樣形成的下列通式Ⅳ的化合物 其中R1是氫或鹵素，其中n、R2、R3和Y如上所定義，與有機酸酸酐、碳酸氫鹽或有機酸氯化物反應形成下列通式的化合物 (c)在鈀-碳存在下，用甲酸銨處理步驟(b)中所形成的通式Ⅲ的化合物，其中R1是鹵素，形成下列通式的化合物 其中n、R2、R3、R6和Y如上所定義，并且(d)這樣形成的通式Ⅱ的化合物用四正丁基胺氟化物處理。
本發(fā)明涉及一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以任意被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；
Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接的氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；每個存在的G3各自是氫或(C1-C6)烷基；每個存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且各自存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；每個存在的R13各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；每個存在的p各自是1到6的整數(shù)；和每個存在的q各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括在鈀-碳存在下，把下列通式的化合物 其中R1是鹵素，其中n、R2、R3和Y如上所定義與甲酸銨反應。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將其中R1是氫或鹵素并且其中n、R2和Y如上述所定義的下列通式的化合物 與有機酸酸酐、碳氫酸鹽或有機酸氯化物反應而形成的。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中碳氫酸鹽是二叔丁基碳氫酸鹽。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中下列通式的化合物 是通過將其中n、R1、R2和X如上述所定義的下列通式的化合物 在N,N-二異丙基乙胺存在下與其中Y如上所定義的通式H2NY的胺反應而形成的。
本發(fā)明涉及一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中
Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基或-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接的氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；每個存在的G3各自是氫或(C1-C6)烷基；每個存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且每個存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；每個存在的R13各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；每個存在的p各自是1到6的整數(shù)；和每個存在的q各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；
條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括(a)在N,N-二異丙基乙胺存在時，把下列通式的化合物 其中R1是氫或鹵素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定義，與通式H2NY的胺反應，其中Y如上所定義；(b)把這樣形成的下列通式Ⅶ的化合物 其中R1是氫或鹵素，其中n、R2和Y如上所定義，與有機酸酸酐、碳酸氫鹽或有機酸氯化物反應形成下列通式的化合物 (c)這樣所形成的其中R1是鹵素的通式Ⅵ的化合物在鈀-碳存在下與甲酸胺反應。
本發(fā)明涉及一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基任選可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4；R4和R5各自存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四多個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述；該方法包括把下列通式的化合物 其中n、R1、R2和X如上所定義，與非親核堿反應。
本發(fā)明也涉及一種方法，其中的非親核堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、四丁基氧化鉀或1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十二-7-烯。
本發(fā)明涉及一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2，其中R4如上所述。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1是氯而R2是氫。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。
本發(fā)明涉及一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或烷個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本發(fā)明也涉及一種化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1是氯而R2是氫。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。本發(fā)明涉及一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四多個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本發(fā)明也涉及一種化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R對映體 其中R1是氯；R2是氫；R3是叔丁基甲基甲硅烷基；并且X是對甲苯磺酰氧基。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。
本發(fā)明涉及一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；m是1或2；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
本發(fā)明也涉及一種化合物，其中m是2,R1是氯，并且R2是氫。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中m是2，并且R2和R3是氫。
本發(fā)明也涉及一種化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R對映體 其中m是2,R1和R2是氫。
本發(fā)明還涉及一種化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R對映體 其中m是2,R1是氯，并且R2是氫。
本發(fā)明也涉及下列通式的化合物 其中R1是氫或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
本發(fā)明也涉及下列通式的化合物 其中R1是氫或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
本發(fā)明也涉及下列通式的化合物 其中BOC是叔丁氧基羰基。
本發(fā)明也涉及下列通式的化合物 其中R1是氫或氯。
發(fā)明的詳細描述下列反應流程詳細說明了本發(fā)明化合物的制備。除非另有說明，在后面反應流程和討論中的n、R1、R2、R3、R6、X和Y如上所定義。
制備A 制備A(續(xù)) 流程

圖1 流程圖1(續(xù)) 流程圖2 流程圖3
在制備A的反應1中，在有質(zhì)子惰性溶劑如甲苯存在下，通過還原劑如二異丁基鋁氫化物與ⅩⅣ反應把通式ⅩⅣ的5-氰基吡啶化合物轉化為相應的通式ⅩⅢ的5-甲酰吡啶化合物。在0℃到10℃之間優(yōu)選大約5℃的溫度下攪拌該反應大約15到45分鐘，優(yōu)選大約30分鐘。然后把所得到的中間體用酸或堿優(yōu)選甲醇和硫酸水解。把這樣得到反應混合物溫熱到室溫并再攪拌大約30分鐘到90分鐘，優(yōu)選大約1小時。
在制備A的反應2中，在有極性的質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃存在下，通過優(yōu)選由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇鉀制得的甲基化試劑，與ⅩⅢ反應把通式ⅩⅢ的5-甲酰吡啶化合物轉化為相應的通式為Ⅻ的5-乙烯基吡啶化合物。在大約-40℃到大約50℃之間的溫度優(yōu)選大約5℃下，把所得到的反應混合物攪拌大約15到大約45分鐘，優(yōu)選大約30分鐘。
在制備A的反應3中，在叔丁醇和水存在下，有或沒有共氧化劑如鐵氰化鉀、過氧化氫、叔丁基過氧化氫或N-甲基嗎啉-N-氧化物，優(yōu)選鐵氰化鉀，通過二羥基化試劑如四氧化鋨或高錳酸鉀，優(yōu)選四氧化鋨與Ⅻ反應把通式Ⅻ的5-乙烯基吡啶化合物轉化為相應的通式為Ⅺ的二醇化合物。這種氧化是在能夠提供對映體富含二醇的配位體存在下進行的，其中配位體如氫化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚或氫化奎寧1,4-酞嗪二基二醚。在大約-30℃到大約10℃的溫度之間優(yōu)選大約5℃下把反應混合物攪拌大約4小時到大約18小時之間，優(yōu)選大約6小時。
在制備A的反應4中，在堿存在下，通過適當?shù)幕酋Ｂ热鐚妆交酋Ｂ?、甲基磺酰氯、間硝基磺酰氯、對硝基苯磺酰氯或苯磺酰氯優(yōu)選對甲苯磺酰氯，與Ⅺ反應把通式Ⅺ的化合物轉化為相應的通式Ⅹ的化合物?？梢允褂玫倪m當堿包括低級三烷基胺、吡啶和吡啶衍生物。優(yōu)選的堿包括但不限定為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶。吡啶是最優(yōu)選的堿。優(yōu)選該溶劑是極性溶劑如(a)醚衍生物，包括但不限定為四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；(b)氯化的烴類，包括但不限定為四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；(c)芳烴類，包括但不限定為苯、甲苯和二甲苯；(d)二甲基甲酰胺；(e)N-甲基-2-吡咯烷酮；(f)二甲基乙酰胺；或(g)吡啶或這些溶劑的混合物。一般最優(yōu)選的溶劑是吡啶。在大約0℃到10℃之間的溫度，優(yōu)選大約5℃下，把反應混合物攪拌大約6小時到大約24小時，優(yōu)選大約12小時。為了制備通式Ⅹ的化合物，其中X是鹵素，在反應惰性溶劑中把通式Ⅺ的化合物，其中X是甲苯磺酸鹽，與鹵化劑反應。該反應是在25℃到所用溶劑的回流溫度之間，優(yōu)選溶劑的回流溫度下進行的。鹵化劑是能夠轉化含有離去基團即能夠被鹵化物離子替換的磺酸鹽(sylate)的有機底物的化合物。優(yōu)選的鹵化劑是鹵化鋰、如氯化鋰并且優(yōu)選的溶劑是極性質(zhì)子惰性溶劑如乙醇。
在制備A的反應5中，在堿和極性質(zhì)子惰性溶劑存在下，通過甲硅烷基化試劑與Ⅹ反應把通式Ⅹ的化合物轉化為相應的通式Ⅺ的化合物，其中的甲硅烷基化試劑包括，但不限定為，三烷基氯硅烷如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三乙基氯硅烷和三異丙基氯硅烷或烷基芳基氯硅烷類如二苯基甲基氯硅烷。適當?shù)膲A包括，但不限定為，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡咯和N-甲基嗎啉，優(yōu)選咪唑。適當?shù)臉O性質(zhì)子惰性溶劑包括，但不限定為，二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿，優(yōu)選二甲基甲酰胺。該反應是在大約0℃到大約10℃的溫度之間，優(yōu)選大約5℃下進行的，然后在14小時到大約22小時之間優(yōu)選大約18小時內(nèi)溫熱到室溫。
在流程圖1的反應1中，在N,N-二異丙基乙胺和極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基亞砜存在下，通過通式為H2NY的胺與Ⅴ反應把通式Ⅴ的化合物轉化為相應的通式Ⅳ化合物。在70℃到90℃左右之間的溫度，優(yōu)選大約80℃下攪拌該反應大約5小時到大約9小時優(yōu)選大約7小時。
在流程圖1的反應2中，通過有機酸酐、碳酸氫鹽如二叔丁基碳酸氫鹽或有機酸氯化物與Ⅳ其中R6是胺保護基反應把通式Ⅳ的化合物轉化為相應的通式Ⅲ的化合物。術語“胺保護基”包括容易與胺氮原子連接并且阻止該氮原子與試劑和所用的底物以及后來化學轉化中所形成的中間體和轉換狀態(tài)分子反應的有機自由基。在室溫把所得到的反應混合物攪拌大約2小時到大約6小時之間的時間，優(yōu)選大約4小時。
在流程圖1中的反應3中，在鈀-碳和極性質(zhì)子惰性溶劑如甲醇存在下，通過甲酸銨與Ⅲ反應把通式Ⅲ的化合物其中R1是鹵素轉化為相應的通式為Ⅱ的化合物。在室溫把所得到的反應混合物攪拌大約1小時到大約3小時之間的時間，優(yōu)選大約2小時。
在流程圖1中的反應4中，在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃存在下，通過叔正丁基銨氟化物與Ⅱ反應把通式Ⅱ的化合物轉化為相應的通式為Ⅰ的化合物。在室溫把所得到的反應混合物攪拌大約3小時到大約12小時之間的時間，優(yōu)選大約8小時。
在流程圖2的反應1中，按照與流程圖1的反應1中所述的步驟相似的步驟把通式Ⅷ的化合物轉化為相應的通式為Ⅶ的化合物。
在流程圖2的反應2中，按照與流程圖1的反應2中所述的步驟相似的步驟把通式Ⅶ的化合物轉化為相應的通式為Ⅵ的化合物。
在流程圖2的反應3中，按照與流程圖1的反應3中所述的步驟相似的步驟把R1是鹵素的通式Ⅵ化合物轉化為相應的通式為Ⅰ的化合物。
在流程圖3的反應1中，通過非親核堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀或1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十二-7-烯與X反應把通式Ⅹ的化合物轉化為相應的通式Ⅸ的化合物。該反應在大約-20℃到大約100℃逐漸的溫度下，在惰性反應溶劑中攪拌反應。優(yōu)選的惰性反應溶劑是極性的非羥基溶劑如醚的衍生物包括，但不限定為，四氫呋喃、二噁烷和二甲氧乙烷；氯化烴類包括但不限定為四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；芳烴類包括但不限定為苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；二甲基磺酰胺或這些溶劑的任意混合物。通常最優(yōu)選的是四氫呋喃。
實施例12-氯-5-甲?；拎ぴ?0分鐘內(nèi)向冷卻到5℃攪拌過的2-氯-5-氰基吡啶(25.0g)的無水甲苯(540mL)溶液中加入1M的二異丁基鋁氫化物(189mL)。把所得到的紅色冷卻的溶液各自用甲醇(50mL)和2M硫酸(150mL)處理。把所得到的雙相溶液溫熱到室溫并攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水沖洗合并的有機相。加入活性炭后把有機相攪拌20分鐘，在無水硫酸鹽上干燥并真空濃縮得到標題化合物，一種淡黃色固體，23.5g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=10.08(s,1H)；8.85(s,1H)；8.12(d,1H)；7.50(d,1H)。
實施例22-氯-5-乙烯基吡啶在5分鐘內(nèi)向冷卻到5℃攪拌過的甲基三苯基磷溴化物(75.7g)的四氫呋喃溶液(530mL)中滴加叔丁醇鉀(23.8g)生成一種黃色淤漿。30分鐘后，加入一份2-氯-5-甲?；拎?25.0g)生成紫色淤漿。又30分鐘后，把反應混合物用飽和氯化銨溶液(200mL)處理并且大多數(shù)四氫呋喃真空去除。用乙酸乙酯沖洗所得到的混合物，并用飽和鹽水沖洗合并的有機相。加入活性炭后把有機相攪拌20分鐘，在無水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。用2∶1的乙二醚/石油醚(375mL)把所得到的半固體攪拌30分鐘，過濾并用另外一份2∶1的二乙醚/石油醚(300mL)沖洗該固體。把合并的濾液真空濃縮，預裝在60g硅膠柱上并在700g的硅膠柱上用乙酸乙酯(0-8％)/己烷的梯度溶液洗脫來色譜層析得到標題化合物，一種無色油，15.2g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.35(s,1H)；7.69(d,1H)；6.65(d,1H)；5.79(dd,1H)；5.40(dd,1H)。
實施例3(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙-1,2-二醇向冷卻到5℃攪拌過的AD_Mix-β(150g)的水(530mL)和正丁醇(450mL)的淤漿加入2-氯-5-乙烯基吡啶(15.0g)正丁醇(80mL)溶液。6小時后，加入固體亞硫酸鈉(160g)并在室溫下把所得到的淤漿攪拌30分鐘。用乙酸乙酯把該混合物萃取(3次)，用飽和鹽水沖洗合并的有機相，并在硫酸鈉上干燥并真空濃縮。把所得到的油在500g硅膠柱上用乙酸乙酯(70-80％)/己烷的梯度溶液洗脫來色譜層析得到標題化合物，一種無色油，17.8g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.35(s,1H)；7.71(d,1H)；7.30(d,1H)；4.85(dd,1H)；3.63(dd,1H)。
實施例4(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羥基-乙酯向冷卻到5℃攪拌過的(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙-1.2-二醇(17.8g)的無水吡啶(100mL)的溶液中加入一份對甲苯磺酰氯(19.5g)。20分鐘后，除掉冷浴并再繼續(xù)攪拌12小時。真空濃縮反應溶液，用甲苯共沸(2次)，用乙酸乙酯稀釋，用半飽和的鹽水、飽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮。把所得到的固體在乙酸乙酯/己烷中重結晶得到標題化合物，一種無色晶體，23.3g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.29(s,1H)；7.72(d,2H)；7.64(d,1H)；7.32(d,2H)；7.28(d,1H)；5.00(dd,1H)；4.09(AB類型，2H)；2.44(s,3H)。
實施例5(R)-甲苯-4-磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)乙酯向冷卻到5℃攪拌過的(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羥基乙酯(4.9g)和咪唑(2.0g)的無水二甲基甲酰胺(14mL)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.8g)。把混合物溫熱到室溫并繼續(xù)攪拌18小時。加入乙酸乙酯，接著用水沖洗(2次)，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮得到一種油狀物。使用10％乙酸乙酯/己烷色譜層析(Flash 40M)得到標題化合物，一種無色油，5.6g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.24(s,1H)；7.64(d,2H)；7.56(d,1H)；7.28(d,2H)；7.23(d,1H)；4.88(dd,1H)；3.95(AB類型，2H)；2.44(s,3H)；0.83(s,6H)；0.06(s,3H)；-0.07(s,3H)。
實施例6[2r-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-[2-(4-硝基苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯把(R)-甲苯-4-磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)乙酯(2.2g)、4-硝基苯乙胺(1.6g)和N,N-二異丙基乙胺(0.8g)的DMSO溶液在80℃加熱7小時。冷卻后，加入二叔丁基碳酸氫鹽(2.1g)并在室溫攪拌所得到的溶液4小時。加入乙酸乙酯，接著用水洗滌(2次)，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮得到一種油狀物。使用5-10％乙酸乙酯/己烷色譜層析(Flash12S)得到標題化合物，一種無色油，1.2g。
實施例7[2R-(4-氨基苯基)-乙基]-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-2-吡啶-3-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向攪拌過的[2-(叔丁基-二甲基硅氧烷基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-[2-(4-硝基苯)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.6g)和甲酸銨(1.4g)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的鈀-碳(0.6g)。2小時后，用Celite過濾混合物，真空濃縮濾液并且把殘余物分配在乙酸乙酯和水中。用鹽水沖洗有機相，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮得到標題化合物，一種黃色油，0.5g。
權利要求
1．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5或NR4CO2R4取代或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5每個存在時各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中的烷基可以被下組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一個到四個下列基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；該方法包括在堿存在下把通式為 其中n、R1、R2和X如上述所定義，與甲硅烷基化試劑反應。
2．按照權利要求1所述的方法，其中甲硅烷化劑是叔丁基二甲基甲硅烷化氯、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷或二苯基甲基氯硅烷。
3．按照權利要求1所述的方法，其中堿是三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉。
4．按照權利要求1所述的方法，其中該通式化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式的化合物 在堿存在下與磺酰氯反應而形成的，并且在其中的X是鹵素時，還用金屬鹵化物進一步處理。
5．按照權利要求4所述的方法，其中磺酰氯是對甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、間硝基磺酰氯、對硝基苯磺酰氯或苯磺酰氯。
6．按照權利要求4所述的方法，其中堿是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
7．按照權利要求4所述的方法，其中金屬鹵化物是氯化鋰。
8．按照權利要求4所述的方法，其中該通式化合物 是通過在有或沒有助氧化劑和/或配位體存在下將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式化合物 與二羥基化試劑反應而形成的。
9．按照權利要求8所述的方法，其中二羥基化試劑是四氧化鋨或高錳酸鉀。
10．按照權利要求8所述的方法，其中助氧化劑是鐵氰酸鉀、過氧化氫、叔丁基過氧化氫或N-甲基嗎啉-N-氧化物。
11．按照權利要求8所述的方法，其中配位體是氫化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚或氫化奎寧1,4-酞嗪二基二醚。
12．按照權利要求8所述的方法，其中該通式化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式的化合物 與甲基化試劑反應而形成的。
13．按照權利要求12所述的方法，其中甲基化試劑是由溴化甲基三苯基磷和叔丁醇鉀制得。
14．按照權利要求12所述的方法，其中該通式化合物 是通過將其中n、R1和R2是如上述所定義的下列通式化合物 與還原劑反應接著用酸或堿水解而形成的。
15．按照權利要求14所述的方法，其中還原劑是二異丁基鋁氫化物。
16．按照權利要求14所述的方法，其中酸是硫酸。
17．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5每個存在時各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一個到四個下列基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；該方法包括(a)把下列通式的化合物 其中n、R1和R2如上述所定義，與還原劑反應接著用酸或堿水解；(b)把這樣形成的通式ⅩⅢ中間體 其中n、R1和R2如上述所定義，與甲基化試劑反應形成下列通式的乙烯基吡啶化合物 c)在有或沒有助氧化劑和/或配位體存在下把步驟(b)中形成的乙烯吡啶化合物與二羥基化試劑反應形成下列通式的化合物 其中n、R1和R2如上述所定義；d)把這樣形成的通式Ⅺ化合物在堿存在下與磺酰氯反應形成下列通式的化合物 其中n、R1、R2和X如上述所定義；和(e)把這樣形成的通式Ⅹ的化合物在堿存在下與甲硅烷基化試劑反應。
18．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時各自選自氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C6)芳基，其中烷基可以被下列組中的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基；并且其中的芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一種到四種下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中烷基可以被一個到四個下列基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)烷氧基；或者R5是N(R4)2，其中R4如上述所定義的；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；和Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2或選自于下組中的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中所述的-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基所取代或不取代；其中每個雜環(huán)都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組的基團取代或不取代可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以用一個或多個各自選自于下列的取代基取代或不取代可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G3；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基的雜環(huán)；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中各雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上可以被一個或多個各自選自于下列的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CONG1G2、-(CH2)qOG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8是Q9各自是共價鍵、氧、硫NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳環(huán)、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(CH2)pO11、(CH2)q-CO2H、(CH2)q-COR13、(CH2)q-SO2NR11R12、(CH2)q-NR11SO2R10、(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或(CH2)q-O-(CH2)pNR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；和其中每個存在的G1和G2各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或G1和G2與它們連接的氮一起形成飽和的3到7個碳原子的雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；每個存在的G3各自是氫或(C1-C6)烷基；每個存在的R10各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，各自存在時是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)烷氧基或(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基；或者R11和R12與它們連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中所述的吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何一個碳原子上可以被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；每個存在的R13各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；每個存在的p是1到6的整數(shù)；和每個存在的q是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；并且條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括把下列通式的化合物 其中n、R2、R6和Y如上述所定義；并且R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；與叔正丁基銨氟化物反應。
19．按照權利要求18所述的方法，其中n、R2、R3、R6和Y如上述所定義的通式Ⅱ化合物 是通過將其中R1是鹵素并且n、R2、R3、R6和Y如上述所定義的通式Ⅲ化合物 在鈀碳存在下用甲酸銨處理而形成的。
20．按照權利要求19所述的方法，其中通式Ⅲ化合物 是通過將其中R1是氫或鹵素并且n、R2、R3和Y如上述所定義的通式Ⅳ化合物 用有機酸酸酐、碳氫酸鹽或有機酸氯化物處理而形成的。
21．按照權利要求20所述方法，其中碳酸氫鹽是二叔丁基碳酸氫鹽。
22．按照權利要求20所述的方法，其中通式Ⅳ化合物 是通過將其中n、R1、R2、R3和X如上述所定義通式Ⅴ化合物 在N,N-二異丙基乙胺存在下與其中Y如上所定義的通式H2NY的胺反應而形成的。
23．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5各自存在時選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraxiqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上可以被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接的氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以任意被氧、氮或硫替換；G3每個存在的各自是氫或(C1-C6)烷基；R10每個存在的各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且各自存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；R13每個存在的各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；p每個存在的各自是1到6的整數(shù)；和q每個存在的各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括(a)在N,N-二異丙基乙胺存在時，把下列通式的化合物 其中R1是氫或鹵素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定義，與通式H2NY的胺反應，其中Y如上所定義；(b)把這樣形成的下列通式Ⅳ的化合物 其中R1是氫或鹵素，其中n、R2、R3和Y如上所定義，與有機酸酸酐、碳酸氫鹽或有機酸氯化物反應形成下列通式的化合物 (c)在鈀-碳存在下，用甲酸銨處理步驟(b)中所形成的通式Ⅲ的化合物，其中R1是鹵素，形成下列通式的化合物 其中n、R2、R3、R6和Y如上所定義，并且(d)將這樣形成的通式Ⅱ的化合物用四正丁銨氟化物處理。
24．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基和-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；G3每個存在的是氫或(C1-C6)烷基；R10每個存在的是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且各自存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；R13每個存在的各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；p每個存在的各自是1到6的整數(shù)；和q每個存在的各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括在鈀-碳存在下，把下列通式的化合物 其中R1是鹵素，其中n、R2、R3和Y如上所定義，與甲酸銨反應。
25．按照權利要求24所述的方法，其中通式Ⅳ化合物 是通過將其中R1是氫或鹵素并且n、R2和Y如上述所定義的通式Ⅶ化合物 用有機酸酸酐、碳氫酸鹽或有機酸氯化物處理而形成的。
26．按照權利要求25所述的方法，其中碳酸氫鹽是二叔丁基碳氫酸鹽。
27．按照權利要求25所述的方法，其中通式Ⅶ化合物 是通過將其中n、R1、R2和X如上述所定義通式Ⅷ化合物 在N,N-二異丙基乙胺存在下與其中Y如上所定義的通式H2NY的胺反應而形成的。
28．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所定義；R6是COR7或CO2R7其中R7是(C1-C8)烷基；并且Y是 其中Q1是氧、氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氫、-(CH2)q-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、或者選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-吡啶基、-(CH2)q-嘧啶基、-(CH2)q-吡嗪基(pyraziqyl)、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-(1,2,4-噁二唑基)、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基的環(huán)氮原子之一可以各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基取代或不取代；其中每個雜環(huán)可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個取代基取代或不取代，這些取代基各自選自于下組中各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C8)烷基、硝基、氰基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)q-SO2NG1G2；其中-(CH2)q-苯基的苯基部分可以被一個或多個各自選自于下組的取代基取代或不取代各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、羥基、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)q-NG1G2、-(CH2)q-CO2G3、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)q-OG3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2；-(CH2)q-NG3-SO2-G3和-(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2；Q4是-(CH2)q-CN、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-SO2NG1G2、-(CH2)qCH2OH、-(CH2)q-CHO、-(CH2)q-CO-G3、-(CH2)q-CONG1G2或選自于下組的雜環(huán)-(CH2)q-噻唑基、-(CH2)q-噁唑基、-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基、-(CH2)q-1,2,4-噁二唑基、-(CH2)q-異噁唑基、-(CH2)q-四唑基就-(CH2)q-吡唑基；其中-(CH2)q-咪唑基、-(CH2)q-三唑基和-(CH2)q-四唑基中的環(huán)氮原子之一可以被各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基取代或不取代；其中雜環(huán)中的每一個都可以在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個各自選自于下組中的取代基取代或不取代氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)q-CO-NG1G2、-(CH2)qCO2G3、-(CH2)q-SO3G3、-(CH2)q-SO2-(C1-C6)烷基或-(CH2)q-SO2NG1G2；Q5是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q6是共價鍵、氧或硫；Q7是氫或各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9各自是共價鍵、氧、硫、NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是硝基、氨基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR13、-(CH2)qSO2NR11R12、-(CH2)q-NR11SO2R10、-(CH2)qP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)q-O-(CH2)pCOR13、-(CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9)、-(CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12或-(CH2)q-O-(CH2)p-NR11SO2R10；R8和R9各自是氫或(C1-C6)烷基；并且其中G1和G2每個存在時，它們各自是氫、各自用一個或多個鹵原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或者G1和G2與它們連接的氮原子一起形成3到7個碳原子的飽和雜環(huán)，其中碳原子之一可以被氧、氮或硫替換或不替換；G3每個存在的各自是氫或(C1-C6)烷基；R10每個存在的各自是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11和R12是分開的，并且每個存在時，它們各自是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者R11和R12與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，其中吡咯烷、哌啶或嗎啉可以在任何碳原子上被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或不取代；R13每個存在的各自是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR11R12、(C3-C8)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R11和R12是如上所定義的；R14和R15各自是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、SO2R10、SO2NR11R12、NR11R12、COR13、CO2R11、(C1-C6)烷氧基、NR11SO2R10、NR11COR13、NR11CO2R11或OR11；每個存在的p各自是1到6的整數(shù)；和每個存在的q各自是0或1到6的整數(shù)；條件是當Q9是O或S時，n不是0；條件是當Q1是氧或硫時，Q3不存在；和條件是當Q2是氮時，Q5不存在；該方法包括(a)在N,N-二異丙基乙胺存在時，把下列通式的化合物 其中R1是氫或鹵素，并且n、R1、R2、R3和X如上所定義，與通式H2NY的胺反應，其中Y如上所定義；(b)把這樣形成的下列通式Ⅶ的化合物 其中R1是氫或鹵素，其中n、R2和Y如上所定義，與有機酸酸酐、碳酸氫鹽或有機酸氯化物反應形成下列通式的化合物 (c)這樣所形成的其中R1是鹵素的通式Ⅵ的化合物在鈀-碳存在下與甲酸銨反應。
29．一種制備下列通式化合物的方法 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R1各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述；該方法色括把下列通式的化合物 其中n、R1、R2和X如上所定義，與非親核堿反應。
30．按照權利要求29所述的方法，其中的非親核堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀或1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十二-7-烯。
31．一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
32．按照權利要求31所述的化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1是氯而R2是氫。
33．按照權利要求31所述的方法，其中其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。
34．一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
35．按照權利要求34所述的化合物，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中其中R1是氯而R2是氫。
36．按照權利要求34所述的方法，其中通式Ⅺ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。
37．一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R3是四氫呋喃基、四氫吡喃基或甲硅烷基保護基團；X是鹵素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或對硝基苯磺酰氧基；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺酰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2，其中R4如上所述。
38．按照權利要求37所述的化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R對映體 其中R1是氯；R2是氫；R是叔丁基二甲基甲硅烷基；并且X是對甲苯磺酰氧基。
39．按照權利要求37所述的化合物，其中通式Ⅸ的化合物是R對映體 其中R1和R2是氫。
40．一種下列通式的化合物 其中n是0、1、2或3；m是1或2；R1是氫或鹵素；每個R2各自是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、SR4、OR4、SO2R4、OCOR5或(C1-C10)烷基，其中烷基可以被羥基、鹵素、氰基、N(R4)2、SR4、三氟甲基、OR4、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、NR4COR5、COR5、SO2R5、OCOR5、NR4SO2R5和NR4CO2R4取代或不取代；R4和R5每個存在時，它們各自選自于氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基或(C1-C10)芳基，其中烷基可以被羥基、鹵素、羧基、(C1-C10)烷基-CO2、(C1-C10)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C6)烷基取代或不取代；并且其中芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基可以被一個或四個下列基團取代或不取代鹵素、硝基、氧、((C1-C6)烷基)2氨基、吡咯烷、哌啶、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫和(C1-C10)烷基，其中的烷基可以被一個或四個選自于下組的基團取代或不取代羥基、鹵素、羧基、(C1-C6)烷基-CO2、(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基；或R5是N(R4)2其中R4如上所述。
41．按照權利要求40所述的化合物，其中m是2，R1是氯，并且R2是氫。
42．按照權利要求40所述的化合物，其中m是2，并且R1和R2是氫。
43．按照權利要求40所述的化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R對映體 其中m是2,R1和R2是氫。
44．按照權利要求40所述的化合物，其中通式ⅩⅦ的化合物是R對映體 其中m是2,R1是氯，并且R2是氫。
45．一種下列通式的化合物 其中R1是氫或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
46．一種下列通式的化合物 其中R1是氫或氯并且BOC是叔丁氧基羰基。
47．一種下列通式的化合物 其中BOC是叔丁氧基羰基。
48．一種下列通式的化合物 其中R1是氫或氯。
全文摘要
一種制備下列通式化合物的方法,其中n、R
文檔編號C07F7/18GK1320596SQ01112348
公開日2001年11月7日 申請日期2001年4月2日 優(yōu)先權日2000年3月31日
發(fā)明者羅伯特·L·道, 斯蒂芬·R·施奈德 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司