專(zhuān)利名稱(chēng)：3－氨基苯甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種作為ADPRT抑制劑的3-氨基苯甲酰胺的制備方法。
近年來(lái)，以ADPRT抑制劑研究此酶在DNA損傷修復(fù)中的作用及抑制劑本身作為輻射、化療增敏劑引起了廣泛的興趣。作為此ADPRT抑制劑的3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，國(guó)外已有合成方法的報(bào)導(dǎo)，而國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)該化合物的成品。
有關(guān)3-氨基苯甲酰胺的合成文獻(xiàn)報(bào)道中，Jacobs等(1917)和Macovski等(1949)先后在以FeSO4+NH4OH和CaCl2+Zn還原硝基化合物成胺的報(bào)告中，包含間硝基苯甲酰胺被還原為間氨基苯甲酰胺(3-AB)。其反應(yīng)式為 1982年日本專(zhuān)利8221320報(bào)道了一系列降血糖藥，通式如I(其中包含3-AB)。以3-氨基苯甲酰異丙胺為實(shí)例。其合成路線如下所示 上述方法，是由3-硝基苯甲酰氯經(jīng)苯甲酰胺及硝基還原獲得3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，合成路線長(zhǎng)，步驟繁雜，得到的油狀物質(zhì)的后處理較為困難。
為了克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種更為簡(jiǎn)便的合成方法，并且使收率較高，后處理較為容易。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明利用容易獲得的原料3-氨基苯甲酸酯，經(jīng)氨解一步制成3-氨基苯甲酰胺(3-AB)。反應(yīng)式如下
上面所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，所述氨解反應(yīng)在室溫至150度下進(jìn)行反應(yīng)。
如上所述制備3-氨基苯甲酰胺的方法，所用3-氨基苯甲酸酯可以為3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸乙酯和3-氨基苯甲酸丙酯。
具體地，所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法包括下述步驟1)3-氨基苯甲酸酯溶于醇形成溶液，置于冷卻的耐壓器內(nèi)，向其中加濃氨水，并通入氨氣使溶液飽和；2)將容器加蓋密閉后，于≤150℃加熱5至10小時(shí)；3)冷卻后啟蓋，用TLC檢測(cè)反應(yīng)液，原料點(diǎn)已消失，揮發(fā)過(guò)剩氨氣后，減壓濃縮容器中物質(zhì)至油狀物；4)加入溶劑溶解油狀物中的可溶雜質(zhì)，結(jié)出固體，過(guò)濾收集固體；5)用水重結(jié)晶上述固體得到產(chǎn)品。
其中，步驟1)所述3-氨基苯甲酸酯為3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸乙酯和3-氨基苯甲酸丙酯，所用相應(yīng)醇為甲醇、乙醇和丙醇；步驟2)溫度最好為室溫至120度；步驟4)所用溶劑為苯和乙酸乙酯。
上述方法比國(guó)外文獻(xiàn)合成法縮短兩步。方法簡(jiǎn)便，收率可達(dá)60％左右。同時(shí)，后處理的改進(jìn)使分離的油狀產(chǎn)物較易成結(jié)晶，從而取得較好的效果。
實(shí)施例中用本發(fā)明方法合成的3-氨基苯甲酰胺(3-AB)經(jīng)化學(xué)分析(元素、質(zhì)譜及紅外光譜分析)證明質(zhì)量可靠。


圖1為本發(fā)明方法合成品質(zhì)譜圖；圖2(a)為本發(fā)明方法合成品紅外光譜圖；圖2(b)為國(guó)外商品紅外光譜圖。
元素分析分析方法使用CHN自動(dòng)微量分析儀(1106元素分析儀，意大利卡勞爾巴公司)進(jìn)行測(cè)試。
結(jié)果元素分析C7H8N2O.H2O計(jì)算值％C54.55，H6.49，N18.18實(shí)測(cè)值％C55.01，H6.46，N18.86質(zhì)譜分析分析方法MS用MAT771型儀。
結(jié)果m/z 137(M++1)，136基峰，272(2M+)，273(2M++1)；質(zhì)譜圖參見(jiàn)圖1。
紅外光譜分析方法Beckman4260型儀，溴化鉀壓片。
結(jié)果合成品與已知樣品(暫稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)品)比較紅外光譜完全一致。IR(cm-1)3390-3190(-NH2)，1690(C＝O)，1400(C-N)，800-640(N-H)圖譜比較見(jiàn)圖2.
生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果3-氨基苯甲酰胺(3-AB)在無(wú)毒濃度下可以抑制Hela S3細(xì)胞DNA鏈斷裂重接，并可降低Hela S3細(xì)胞照后活存率。3-A單獨(dú)與Hela S3細(xì)胞保溫不造成DNA鏈斷裂，同時(shí)未見(jiàn)對(duì)細(xì)胞有毒性反應(yīng)。
另外，觀察到3-AB對(duì)Hela S3細(xì)胞經(jīng)平陽(yáng)霉素處理后DNA鏈斷裂重接修復(fù)的抑制。3-AB能增強(qiáng)平陽(yáng)霉素與熱療對(duì)Hela S3細(xì)胞的殺傷作用從而為臨床上對(duì)腫瘤進(jìn)行放療化療及熱療時(shí)使用3-AB作為增敏劑提供依據(jù)。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)確證3-AB作為新的輻射增敏劑達(dá)到了基礎(chǔ)應(yīng)用研究的要求。
實(shí)施例一3-氨基苯甲酸乙酯(Rf 0.83苯-丙酮1∶1)15g，乙醇30ml和濃氨水(27％)30ml在反應(yīng)器水冷下通氨飽和，加蓋，于浴溫120℃加熱9h，冷后啟蓋，TLC檢測(cè)已無(wú)原料斑點(diǎn)，待氨揮發(fā)后進(jìn)行減壓濃縮，剩余物用苯和乙酸乙酯提去雜質(zhì)，水冷油狀物得固體，經(jīng)水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。
經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品mp112～115℃(文獻(xiàn)值113～114℃；水合物79～80℃)，Rf0.29(苯-丙酮1∶1)，MS m/z137(M++1)，基峰136。元素分析C7H8N2O-H2O計(jì)算值％C54.55，H6.49 N18.18；實(shí)測(cè)值％C55.0，H6.46，N18.86；標(biāo)準(zhǔn)品C55.19，H6.41，N18.86。紅外光譜IR(cm-1)3390-3190(NH2)，1690(C＝O)，1400(C-N)，800-640(N-H)。與標(biāo)準(zhǔn)品IR一致。
實(shí)施例二與實(shí)施例方法相同，采用3-氨基苯甲酸甲酯15g，甲醇30ml和濃氨水(27％)30ml在反應(yīng)器水冷下通氨飽和，加蓋，于室溫下放置過(guò)夜反應(yīng)，至TLC檢測(cè)無(wú)原料斑點(diǎn)，開(kāi)蓋，待氨揮發(fā)后進(jìn)行減壓濃縮，剩余物用苯和乙酸乙酯提去雜質(zhì)，水冷油狀物得固體，經(jīng)水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。
實(shí)施例三與實(shí)施例一方法相同，使用3-氨基苯甲酸丙酯15g，丙醇30ml和濃氨水(27％)30ml在反應(yīng)器水冷下通氨飽和，加蓋，于浴溫120℃至150℃加熱數(shù)小時(shí)，冷后啟蓋，TLC檢測(cè)已無(wú)原料斑點(diǎn)，待氨揮發(fā)后進(jìn)行減壓濃縮，剩余物用苯和乙酸乙酯提去雜質(zhì)，水冷油狀物得固體，經(jīng)水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種制備3-氨基苯甲酰胺的方法，包括以下步驟以3-氨基苯甲酸酯為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)一步制成產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，所述氨解反應(yīng)在室溫至150度下進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，所用3-氨基苯甲酸酯可以為3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸乙酯和3-氨基苯甲酸丙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，反應(yīng)具體步驟包括1)3-氨基苯甲酸酯溶于醇形成溶液，置于冷卻的耐壓器內(nèi)，向其中加濃氨水，并通入氨氣使溶液飽和；2)將容器加蓋密閉后，于≤150℃加熱5至10小時(shí)；3)冷卻后啟蓋，用TLC檢測(cè)反應(yīng)液，原料點(diǎn)已消失，揮發(fā)過(guò)剩氨氣后，減壓濃縮容器中物質(zhì)至油狀物；4)加入溶劑溶解油狀物中的可溶雜質(zhì)，結(jié)出固體，過(guò)濾收集固體；5)用水重結(jié)晶上述固體得到產(chǎn)品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，其中，步驟1)所述3-氨基苯甲酸酯為3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸乙酯和3-氨基苯甲酸丙酯，相應(yīng)醇為甲醇、乙醇和丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，其中，步驟2)溫度為室溫至120度。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備3-氨基苯甲酰胺的方法，其特征在于，其中，步驟4)所用溶劑為苯和乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明利用容易獲得的原料3－氨基苯甲酸酯,經(jīng)氨解一步制成3－氨基苯甲酰胺(3－AB)。氨解反應(yīng)在室溫至150度下進(jìn)行,所用3－氨基苯甲酸酯可以為3－氨基苯甲酸甲酯、3－氨基苯甲酸乙酯和3－氨基苯甲酸丙酯。本發(fā)明方法比國(guó)外文獻(xiàn)合成法縮短兩步,方法簡(jiǎn)便,收率可達(dá)60%左右,同時(shí),后處理的改進(jìn)使分離的油狀產(chǎn)物較易成結(jié)晶,從而取得較好的效果。
文檔編號(hào)C07C237/00GK1382686SQ0111540
公開(kāi)日2002年12月4日 申請(qǐng)日期2001年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月24日
發(fā)明者李魯, 童曾壽, 王林 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所