專利名稱：2－咪唑啉－5－酮?dú)⒄婢鷦┑闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是中國專利申請(qǐng)?zhí)枮?7196640.0，國際專利申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/FR97/01334的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及用于制備殺真菌劑用的2-咪唑啉-5-酮的中間體新產(chǎn)品。它還涉及這些新產(chǎn)品的制備方法以及從這些新穎的中間體開始獲得2-咪唑啉-5-酮的有效方法。
通過歐洲專利EP551048，EP599749，EP629616和國際專利WO93/24467，人們已了解用作殺真菌劑的2-咪唑啉-5-酮。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提出制取2-咪唑啉-5-酮中使用的新穎中間體。
本發(fā)明的另一目的是提出一種具有改進(jìn)安全性得到2-咪唑啉-5-酮的殺真菌劑的新途徑。
因此，本發(fā)明首次提出了通式(I)的2-硫代-噻唑烷-5-酮 其中-R1是C1-C3烷基或苯基-R2是選自苯基或吡啶基的任意被選自鹵素，硝基，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基的1-3個(gè)取代基所取代的芳基；在Tetrahedron Letters，16，(1977)，1351-1354里揭示的4-乙基-4-苯基-硫代-噻唑烷-5-酮除外。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的鹽以及立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明特別涉及到由不對(duì)稱碳的存在而得到的光學(xué)異構(gòu)體，以及特別是當(dāng)R1和R2不同時(shí)，載有R1和R2的不對(duì)稱碳的存在能引出光學(xué)異構(gòu)體。這些光學(xué)異構(gòu)體是純的光學(xué)化合物或富集形式的對(duì)映體。如下所述，人們通過光學(xué)活性形式的化合物來測(cè)量對(duì)映體，在化合物中含有至少80％的對(duì)映體，較好的是至少90％的對(duì)映體。所有這些化合物被認(rèn)為包括在前述定義的式(I)內(nèi)。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的是其中-R1表示C1-C3烷基；
-R2表示任意被鹵原子，氰基，硝基，甲基或甲氧基取代的苯基。
更好的是在式(I)的化合物中，R2為苯基，R1為甲基。
根據(jù)本發(fā)明的很有利的變體，式(I)化合物中-R1是甲基，和-R2是苯基，該化合物是關(guān)于載有R1和R2的不對(duì)稱碳的對(duì)映體。
在本說明書中，所有出現(xiàn)在下式(I)化合物中的基團(tuán)，已在通式(I)里規(guī)定的基團(tuán)，保持相同的定義，只有當(dāng)明確表示時(shí)，可以不一樣。本文中所述的烷基可以是直鏈或支鏈的。
現(xiàn)在敘述通式(I)化合物的制備方式，該制備方式表現(xiàn)在化合物相對(duì)于載有R1和R2的碳是外消旋的情況下。雖然，本技術(shù)領(lǐng)域人員希望可以使用相同的反應(yīng)來獲得關(guān)于載有R1和R2的碳的式(I)的對(duì)映體化合物。事實(shí)上，后面所述的反應(yīng)完全是立體選擇性的，從道理上說，反應(yīng)不會(huì)導(dǎo)致同一個(gè)碳的絕對(duì)構(gòu)型發(fā)生改變。
這樣得到式(I)的化合物在溶劑或溶劑混合物中，任意地在堿存在的情況下，在0℃到+50℃的溫度下，使化學(xué)式(II)的化合物與二硫化碳反應(yīng)得到式(I)化合物，反應(yīng)流程如下 其中R3是氨基，羥基或有1～6個(gè)碳原子，較佳地有1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或者是任意被鹵原子所取代的芐氧基。
可能使用的堿是無機(jī)堿，諸如氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，或者是有機(jī)堿，諸如伯胺，仲胺，叔胺。堿可以按堿/化合物比率(按摩爾數(shù)表示之)使用，比率包括在0.05和1.2之間，較佳的包括在0.1和1之間。
在此方案中，作為中間體的式(III)的化合物在使用堿后呈鹽狀情況下是可以分離出來的。
作為溶劑可使用水，醚，環(huán)醚，烷基酯，諸如乙腈的偶極溶劑，有1～4個(gè)碳原子的醇類，芳香溶劑，較佳的是甲苯，二氯甲烷或氯仿。作為溶劑混合物可使用一種或多種醇和上述的一種或多種溶劑的混合物。
當(dāng)R3是羥基時(shí)，較佳的是使用水作為溶劑。
當(dāng)R3不是羥基時(shí)，較佳的是使用醇類/水的混合物作為溶劑。
如果分離得到式(III)化合物，可通過將溫度從25℃增加到所用溶劑的回流度以直接將式(III)化合物轉(zhuǎn)變成化合物(I)。中間化合物(III)還可通過強(qiáng)酸處理得以轉(zhuǎn)變成化合物(I)，強(qiáng)酸可以是無機(jī)酸，諸如鹽酸或硫酸，也可以是有機(jī)酸，諸如三氟乙酸。
優(yōu)選的是無堿存在的情況和溫度在20℃到40℃下采用此方法。在此情況下，無需分離式(III)化合物。
按A.C.DAVIS和AJLEVY在化學(xué)學(xué)會(huì)雜志2419-25頁(1951)或由K.HOFMANN等人在美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，74卷，470-476頁(1952)描述，它揭示了從化合物(II)開始制取化合物(I)的另一些方法的模式。
這樣得到R3是烷氧基的化合物(II)的α-氰基酯按照類似于由M.Brenne和W.Huber在HelvCh.Acta(1953)，36卷，1109-1115頁所描述的方法，通過使相應(yīng)的α-烷基酸酯化而獲得。
這樣得到其中R3是氨基的式(II)的α-氨基酰胺根據(jù)J.A.Garbarino在意大利化學(xué)年鑒，59卷，841-849頁(1969)所敘述的方法，從氨基酯開始通過氨的(ammoniac)作用而獲得的。
α-氨基酸是通過已知的反應(yīng)和方法來制得的。
當(dāng)化學(xué)式化合物(II)是氨基酯對(duì)映體時(shí)，它特別可通過下列方式制得-根據(jù)R.S.ATKINSON等人在Tetrahedron，(1992)，48卷，7713-30頁所描述的，隨著手性偶合物的去保護(hù)，前手性化合物進(jìn)行非對(duì)映選擇性胺化作用，或通過-根據(jù)Y.SUGI和S.MITSUI日本化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(1989)，42卷，2984～89頁所描述的，將具有旋光化合物的相應(yīng)的外消旋化合物分成兩份，或通過-使手性的氨基酸酯化，這是由D.J.CRAM等人在美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，1961，.83卷2183-89頁所敘述的。
當(dāng)化學(xué)式化合物(II)是氨基酰胺對(duì)映體時(shí)，它可以按照由H.DAHN等人在Helv.Chim.Acta，53卷，1370-1378頁(1970)所描述的，從旋光的氨基酯開始或者通過將相應(yīng)的外消旋物分成兩份而制得。
式(I)的2-硫代-噻唑烷-5-酮可用于制取化學(xué)式(IV)的2-咪唑啉-5-酮?dú)⒄婢鷦?其中-M表示氧原子或硫原子，
-R30表示含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或直鏈鹵代烷基-R4表示氫原子或?；?R5表示選自苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，或亞甲基二氧基苯基的芳基或雜芳基，它們可任意地被相同或不同的1～7個(gè)，較佳的是1-3個(gè)取代基所取代，所述取代基選自R51的定義；-R51表示-鹵原子，或-有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，硫代烷基硫代，鹵代烷基硫代或烷基磺酰基，或-有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基氧基(alcenyloxy)，炔基氧基(alcynyloxy)，硫代烯基(alcenylthio)，硫代炔基(alcynylthio)，或-硝基或氰基，或-任意被有1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?、或有2～6個(gè)碳原子的烷氧基羰基單取代或雙取代的氨基；及其這些化合物在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽形式和它們的立體異構(gòu)體，特別是當(dāng)R1和R2不同時(shí)，旋光異構(gòu)體是由于載有R1和R2的不對(duì)稱碳的存在而引起的。
現(xiàn)在揭示一種既可用于外消旋系列也可用于對(duì)映體系列的方法，該敘述涉及到本發(fā)明的從式(I)的2-硫代-噻唑烷-5-酮開始制取化學(xué)式(IV)殺真菌劑化合物。
在溶劑里，在+20℃到+100℃，優(yōu)選的是在40-80℃溫度下，使式(I)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，反應(yīng)如下 作為溶劑，可使用諸如二噁烷的醚類，非質(zhì)子傳遞的偶極溶劑，特別是N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜或乙腈，含有1～4個(gè)碳原子的醇，特別的是甲醇，芳烴溶劑，更明確地說是吡啶或單氯苯。
優(yōu)選地使用選自叔胺，例如三乙胺或三丁胺，或該胺的有機(jī)鹽，例如三丁胺乙酸鹽的催化劑來進(jìn)行反應(yīng)。此催化劑的催化劑/化合物(I)(由摩爾數(shù)表示之)比率為0.05～1，較佳的為0.1-0.5，從而獲得改善的純度。
按照EP551048，EP599749，或EP629616專利申請(qǐng)之一所描述的方法，化學(xué)式(VI)的硫代海因被轉(zhuǎn)化成式(IV)的2-咪唑啉-5酮。
下面所提供的實(shí)施例僅僅作為本發(fā)明涉及的化合物和制備方法的說明，并非用作限定。借助于至少下述光譜技術(shù)之一來建立所述衍生物構(gòu)形質(zhì)子的RMN光譜測(cè)定法，碳13的RMN光譜測(cè)定法，紅外線光譜測(cè)定法和質(zhì)譜測(cè)定法，以及測(cè)量旋光能力的常規(guī)方法。
實(shí)施例1從氨基酰胺中制備(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-唑噻烷-5-酮在裝有機(jī)械攪拌器的50毫升的圓底燒瓶里加入3.26克(20毫摩爾)的(2-S)2-氨基-2-苯基丙酰胺，6毫升(100毫摩爾)二硫化碳和4毫升乙腈。非均勻介質(zhì)在20℃下激烈攪拌20小時(shí)。在真空下蒸餾除去過量的二硫化碳和乙腈后，經(jīng)提純和過濾得到呈白色固體狀的3.70克(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮，熔點(diǎn)為104℃。
實(shí)施例2從氨基酯中制備(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮在配置有磁攪拌的25毫升試管內(nèi)加入2克(11.1毫摩爾)的(2-S)2-氨-2-苯基丙酸甲酯，15毫升的四氫化呋喃，1.82毫升(13毫摩爾)的三乙胺和0.78毫升(13毫摩爾)的二硫化碳。真空密封后，將試管保持在45℃溫度下，使均勻介質(zhì)在該溫度攪拌下保持4小時(shí)，經(jīng)冷卻和提純之后，獲得呈白色粉末狀、收率為80％的2克(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮。
實(shí)施例.3制備(4-S)4-甲基-1-苯基氨基-2-硫代海因(thiohydantioine)在配置有磁攪拌的25毫升圓底燒瓶內(nèi)加入893毫克(4毫摩爾)的(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮，8毫升乙腈和100微升(0.4毫摩爾)的三丁胺。混合物被加熱到70℃，繼而在2小時(shí)內(nèi)將520毫克(4.8毫摩爾)的苯肼溶液傾倒在4.5毫升的乙腈內(nèi)。用6小時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)加熱到80℃冷卻后，通過減壓蒸餾除去乙腈。經(jīng)提純后，得到呈白色固化狀的975毫克的(4-S)4-甲基-4-苯基-1-苯基氨基-2-硫代海因，熔點(diǎn)為167℃。其純度通過HPLC測(cè)定為100％，收率為82％。
實(shí)施例4從(2S)-2-氨基-2-苯丙酸制備(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮在配置有磁攪拌的50毫升圓底燒瓶內(nèi)，連續(xù)地注入11克(10-2摩爾)的(2-S)-2-氨基-2-苯丙酸(15重量％混合物形式，在固態(tài)NaCl內(nèi)的氨基酸)，10毫升的N-甲基吡咯烷酮，0.8克(2×10-2摩爾)氫氧化鈉片劑，繼而注入1.8毫升(3×10-2摩爾)的二硫化碳，經(jīng)真空密封后，在劇烈的攪拌下用5個(gè)小時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)加熱到60℃，冷卻后，將50毫升的水，然后將5.4毫升的濃硫酸加進(jìn)反應(yīng)介質(zhì)中。萃取有機(jī)相，清洗，干燥，接著濃縮有機(jī)相。得到(4-S)4-甲基-4-苯基-2-硫代-噻唑烷-5-酮，收率為84％。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)化合物的轉(zhuǎn)化方法， 其中-R1是C1-C3烷基或苯基-R2是選自苯基或吡啶基的任意被選自鹵素，硝基，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基的1-3個(gè)取代基所取代的芳基；當(dāng)R1和R2不同時(shí)，由于載有R1和R2的不對(duì)稱碳的存在而得到了光學(xué)異構(gòu)體；4-乙基-4-苯基-硫代-噻唑烷-5-酮除外，其特征在于，該方法包括，在溶劑里，在+20℃到+100℃，溫度下，使式(I)化合物與式(V)化合物反應(yīng) 其中R4表示氫原子或?；鵕5表示選自苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，或亞甲基二氧基苯基的芳基或雜芳基，它們可任意地被相同或不同的1～7個(gè)取代基所取代，所述取代基選自R51的定義；-R51表示-鹵原子，或-有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，硫代烷基硫代，鹵代烷基硫代或烷基磺?；?，或-有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，烯基氧基，炔基氧基，硫代烯基，硫代炔基，或-硝基或氰基，或-任意被有1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?、或有2～6個(gè)碳原子的烷氧基羰基單取代或雙取代的氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度是較佳地在40℃到80℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)化方法，其特征在于，在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述的催化劑選自叔胺，所述催化劑的存在量為催化劑/化合物(I)的比率為0.05～1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的轉(zhuǎn)化方法，其中所述催化劑的存在量為催化劑/化合物(I)的比率為0.1-0.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及用新穎的2－硫代－噻唑烷－5－酮化合物制備殺真菌劑的2－咪唑啉－5－酮的方法。
文檔編號(hào)C07D277/26GK1356322SQ01116640
公開日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月22日
發(fā)明者A·比豐, A·加德拉 申請(qǐng)人:羅納-普朗克農(nóng)業(yè)公司