專利名稱：使用新型硫代羧酸合成方法及新型提純方法制備氟替卡松及其相關的17β－硫代羧酸酯 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種將羧酸轉變?yōu)榱虼人岬男路f的方法，該方法在制備雄甾烷17β-硫代羧酸中的用途，以及制備氟替卡松丙酸酯的方法。
氟替卡松丙酸酯屬于雄甾烷17β-硫代羧酸酯類，后者是本領域熟知的抗炎藥。由于這類化合物的治療用途，因此保持了人們改進總體上為雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特別是氟替卡松丙酸酯的合成的興趣。
現(xiàn)有技術例如美國專利US4,188,385，US4,198,403，US4,335,121和US4,578,221；英國專利2,088,877和2,137,206；以及已公開的以色列專利申請IL109,656-A1公開了由商品氟米松合成氟替卡松丙酸酯的方法。這些合成涉及復雜的因素例如中間體的色譜分離，低收率的步驟和氯氟甲烷的高壓加入。
商品級的氟米松((6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)典型含有約0.5％到2％的((6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)雜質(在此及以后指Cl雜質)，采用柱色譜的方法可將其除去，這種方法不適宜大批量制造。
將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的17β-羧酸轉變?yōu)?7β-硫代羧酸也存在問題。將羧酸轉變?yōu)榱虼人岬耐ǔ７椒òɑ罨聂人崤c硫化物源的反應(高等有機化學，反應，機理和結構，4th版，John Wiley&Sons，紐約，1992；美國專利US4,578,221)和硫代氨基甲酸鹽水解化學在硫代氨基甲酸酐中的應用(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1977，50(11)，3071；J.Ind.Chem.Soc.，1977，52，150；J.Org.Chem.，1966，31，3980；Org.Syn.，1988，Collective Volume VI，824；J.Am.Chem.Soc.，1947，69，2682；及Synlett.，1996，11，1054)。然而使用這些方法合成氟替卡松丙酸酯時，由于與分子上其它基團與反應條件的不相容而只得到不多的產率。(J.Med.Chem.，1984，37(22)3171和J.Org.Chem.，1986，51(12)2315)。
將雄甾烷17β-硫代羧酸的硫代羧酸直接轉變?yōu)榱虼人狨?，可以通過硫代羧酸，氯氟甲烷和堿在高壓下反應獲得，這是不適合大批量制造的另一種方法。
因此，制藥工業(yè)中不斷需要一種將羧酸轉變?yōu)榱虼人狨サ挠行У姆椒?，這種方法通?？蓱糜诖笈可a中將雄甾烷17β-羧酸轉變?yōu)樾坨尥?7β-硫代羧酸酯，特別是用于氟替卡松丙酸酯。
一方面本發(fā)明公開了一種將羧酸基團轉變?yōu)榱虼人峄鶊F的方法，包括(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和式(4)的化合物反應 其中R7和R8各自獨立的代表C1-C6烷基；或R7和R8一起代表C1-C6亞烷基；(b)將步驟(a)中的產物與一水解試劑反應；和(c)步驟(b)的產物與酸反應。
在上述方法的優(yōu)選的實施方案中公開了一種將羧酸基團轉變?yōu)榱虼人峄鶊F的方法，該方法包括(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在約10℃到約30℃的溫度下，在一種包含一種有機組分和水的溶劑系統(tǒng)中進行反應，其中，水的量約為具有羧基基團的化合物的重量的四分之一百分到約百分之十。(b)將步驟(a)中的產物與醇鹽，硫醇鹽，可選的水合硫化物鹽，或它們的混合物在約-40℃到約35℃反應；和(c)將步驟(b)的產物與酸反應。
在本發(fā)明的另一具體實施方案中公開了一種4-鹵代-2，3-不飽和甲?；拿擕u素的方法，該方法包括將具有4-鹵代-2，3不飽和甲酰基的化合物與鈀催化劑，一種添加劑，可選的在一種還原試劑存在下反應。
在本發(fā)明的另一具體實施方案中公開了一種制備式(7)化合物的方法 其中，符號 代表一單鍵或雙鍵；R1或R2之一為氫，另一個可選擇的為保護的羥基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自獨立的代表氫或鹵素；R5和R6各自獨立的代表C1-C6烷基；該方法包括(a)將式(1)的化合物 與高碘酸反應，得到式(2)的化合物 (b)將步驟(a)的產物與鏈烷酰鹵和第一種堿反應得到式(3)的化合物 (c)將步驟(b)的產物與第一種堿，碘化物鹽，及式(4)的化合物反應得到式(5)的化合物 (d)將步驟(c)的產物與水解試劑反應得到式(6)的化合物 其中M為Li，Na，或K；(e)可選擇地將步驟(d)的產物與酸反應；(f)將步驟(e)的產物與氯氟甲烷可選擇地在第二種堿存在下反應；和(g)可選擇地將步驟(f)的產物去保護。
在上述的方法的優(yōu)選的實施方案中，式(1)的化合物為商品級的氟米松；式(2)的化合物為6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(3)的化合物為6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(5)的化合物為17β-(N，N-(二甲基氨甲?；?硫代)羰基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯；和式(7)的化合物為6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯；在本發(fā)明的另一具體實施方案中公開了一種用重結晶的方法提純6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。
在本發(fā)明的另一具體實施方案中公開了一種用反復重結晶的方法提純6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。
在本發(fā)明的另一具體方案中公開了一種用鈀催化劑，一種添加劑，可選擇地在一種還原試劑的存在下進行處理，提純式(1)化合物，式(2)化合物，式(3)化合物，式(5)化合物，或式(7)化合物的方法。
在本發(fā)明的另一具體方案中公開了一種制備6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯(氟替卡松丙酸酯)的改進的方法，該方法省去了使用柱層析進行分離的步驟，可用于大批量生產。
在本發(fā)明的另一具體方案中公開了一種使用鈀催化劑，一種添加劑，可選擇地在一種還原試劑的存在下，除去合成氟替卡松丙酸酯過程中的Cl雜質的方法。
在本發(fā)明的另一具體方案中公開了一種使用鈀催化劑，一種添加劑，可選擇地在一種還原試劑的存在下，除去商品級氟米松中的Cl雜質的方法。
本發(fā)明公開了一種將羧酸轉變?yōu)榱虼人岬男路f的方法，該方法在制備雄甾烷硫代羧酸酯例如氟替卡松丙酸酯中的用途，該方法可避免使用柱層析。
術語的定義本文中的術語“酸”，是指在化學反應中具有提供質子能力的試劑。酸的實例包括無機酸，例如氫氟酸，氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等；有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，等；及磺酸如對甲苯磺酸，對溴苯磺酸，對硝基苯磺酸等。用于特別的轉換的酸是依據起始原料的性質，反應進行時的溶劑，及反應的溫度來選擇的。
本文中的術語“添加劑”是指式P(RC)3(膦)和P(ORD)3(亞磷酸鹽)的一合含磷配位體，其中每個RC獨立的代表氫；C1-C6烷基，例如甲基，乙基和叔丁基；環(huán)烷基例如環(huán)丙基和環(huán)己基；可選擇地取代的芳基例如苯基，萘基，和鄰甲苯基；及可選擇地取代的雜芳基，例如呋喃基，和吡啶基；其中RD獨立的代表C1-C6烷基，例如甲基，乙基和叔丁基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基和環(huán)己基；可選擇地取代的芳基例如苯基，萘基，和鄰甲苯基；及可選擇地取代的雜芳基，例如呋喃基，和吡啶基。這些添加劑的特例包括三(烷基)膦，例如三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，等；三(環(huán)烷基)膦，例如三環(huán)丙基膦，三環(huán)己基膦，等；三(芳基)膦，例如三苯基膦，三萘基膦等；三雜芳基膦，例如三(呋喃-2-基)膦，三(吡啶-3-基)膦等；三(烷基)亞磷酸鹽，例如三甲基亞磷酸鹽，三乙基亞磷酸鹽，三丁基亞磷酸鹽，等；三(環(huán)烷基)亞磷酸鹽，例如三環(huán)丙基亞磷酸鹽，三環(huán)己基亞磷酸鹽，等；三(芳基)亞磷酸鹽，例如三苯基亞磷酸鹽，三萘基亞磷酸鹽等；三雜芳基亞磷酸鹽，例如三(呋喃-2-基)亞磷酸鹽，三(吡啶-3-基)亞磷酸鹽等。本文中的術語“添加劑”還指二配位膦，例如1，4-雙(二苯基膦酰基)丁烷(dppb)，1，2-雙(二苯基膦?；?乙烷(dppe)，1，1-雙(二苯基膦?；?甲烷(dppm)，1，2-雙(二甲基膦酰基)乙烷(dmpe)，1，1’-雙(二苯基膦酰基)二茂鐵(dppf)，等等。
本文中的術語“堿金屬碘化物”是指碘化鋰，碘化鈉，碘化鉀，碘化銫等。
本文中的術語“堿土金屬碘化物”是指碘化鎂，碘化鈣，碘化鋇等。
本文中的術語“烷基酰鹵化物”是指RAC(O)X，其中，RA是指C1-C6烷基，X指氯或溴。
術語“C2-C6烯基”，是指具有2-6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。
術語“烷氧基鹽”在此是指[M+][ORA]-，其中M為Li，Na，或K，而RA為C1-C6烷基。
術語“烷氧基”在此是指一烷基基團通過一個氧原子與分子母體基團相連。
術語“C1-C6烷基”在此是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。
術語“C1-C6亞烷基”在此是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴二基。
術語“氨基”在此是指-NH2或由其上的一個氫原子或其上的兩個氫原子獨立的被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或芳基烷基取代而形成的其衍生物。
術語“芳基”在此是指環(huán)狀的，芳香碳環(huán)例如苯基或兩個稠合的芳香碳環(huán)例如萘基。本發(fā)明的芳基可選擇性的獨立的被一個，兩個或三個烷基，氨基，鹵素，或硝基所取代。本發(fā)明的芳基可選擇性的獨立的被一個，兩個，三個，四個或五個C1-C6烷基，C2-C6烯基，鹵素，羧基，醛基，烷氧羰基，C1-C6全氟烷基，或硝基所取代。
術語“芳基烷基”在此是指芳基基團通過一個烷基基團與分子的母體相連。
術語“硼烷”在此是指含有至少一個硼氫鍵的化合物，例如為二甲硼烷，9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)，二長葉烯基甲硼烷，thexylborane，兒茶酚基甲硼烷，硼氫化鈉，四丁基胺硼氫化物，甲硼烷-4-甲基嗎啉配合物，甲硼烷-4-乙基嗎啉配合物，甲硼烷-二甲基硫醚配合物，甲硼烷-三乙胺配合物，甲硼烷-吡啶配合物，甲硼烷-2，6-二甲基吡啶配合物，等等。
術語“碳酸鹽”在此是指碳酸鋰，碳酸氫鋰，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸銫等。
術語“硫代羧酸”在此是指-C(O)SH。
術語“羧酸”或“羧基”，在此是指-C(O)OH。
術語“醛基”在此是指-CHO。
術語“商品級氟米松”在此是指含有至多2％的(6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮雜質的(6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。
術語“環(huán)烷基”在此是指具有3到6個碳原子的飽和的環(huán)狀烴基。
術語“環(huán)烷基烷基”在此是指通過烷基與母體分子相連的環(huán)烷基。
術語“脫鹵素化”在此是指除去4-鹵代-2，3-不飽和羰基中的氯，溴，或碘基。
術語“第一種堿”和“第二種堿”在此是指可以在化學反應中接受質子的試劑。第一和第二種堿的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸氫鋰，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸銫等；磷酸鹽，例如磷酸鉀，磷酸氫鉀，磷酸二氫鉀等；三烷基胺，例如三乙胺，二異丙基乙基胺等；雜環(huán)胺類，例如咪唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪等；及雙環(huán)胺類，例如DBN，DBU，等。用于特殊的轉化反應的堿的選擇是根據所進行反應的起始原料性質，溶劑及溫度來選擇的。
術語“鹵代基”或“鹵素”在此是指F，Cl，Br，I。
術語“4-鹵代-2，3-不飽和碳基”在此是指含有至少4個碳原子的內源性或外源性基團，其中碳-1被羰基取代，碳-2和碳-3為通過碳-碳雙鍵相連，碳-4帶有氯，溴或碘的取代基。
術語“雜芳基”在此是指具有五到六個原子的芳香環(huán)，其中至少一個原子為氮原子，氧原子，或硫原子，而剩下的為碳原子。五元環(huán)帶有兩個雙鍵，六元環(huán)具有三個雙鍵。本發(fā)明的雜芳基通過在環(huán)中的一個碳原子與磷原子相連。本發(fā)明的雜芳基可選擇的獨立的被C1-C6烷基，C2-C6烯基，鹵素，羧基，醛基，烷氧羰基，C1-C6全氟烷基，或硝基一、二或三取代。
術語“羥基”在此是指-OH。
術語“羥基保護基”在此是指可選擇性的被引入和除去的基團，這些基團可在合成過程中保護羥基避免發(fā)生不期望的副反應。羥基保護基的例子包括芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，4-溴芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，3，4-二甲氧基芐氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基，二苯基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三溴乙氧基碳基，2-(三甲基硅基)乙氧基羰基，2-(苯基磺?；?乙氧基碳基，2-(三苯基膦氧?；?乙氧基羰基，2-糠基氧羰基，1-金剛烷基氧羰基，，乙烯基氧羰基，烯丙基氧羰基，S-芐基硫代羰基，4-乙氧基-1-萘基氧羰基，8-喹寧基氧羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；阴；?，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，新戊?；郊柞；谆?，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅基乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，芐基，對甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，芐氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基；烷基磺?；谆酋；?，對甲苯磺酰基，三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二乙基異丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，二苯基甲基硅基，及叔丁基甲氧基苯基硅基。
術語“硝基”在此是指-NO2。
術語“有機組分”在此是指不與原料反應的，且反應原料在其中至少部分溶解的溶劑。有機組分的例子包括C2-C5烷基酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；C4-C6二烷氧基烷烴，例如DME，1，2-二乙氧基乙烷等；C1-C4醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇等；C3-C10酮類，例如丙酮，2-丁酮，3-戊酮，2-丁酮，2-戊酮，2，5-己二酮等；C5-C7烷烴，例如戊烷，己烷，辛烷等；可選擇被取代的芳香烴，例如苯，甲苯，1，4-二氯苯，硝基苯，等；醚類例如乙醚，二異丙基醚，等；酯類例如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，等。
術語“氧代”在此是指將同一碳原子上的兩個氫原子用一個氧原子代替而形成的基團。
術語“鈀催化劑”在此是指可選擇的被擔載的鈀例如鈀金屬，在碳上的鈀金屬，在酸性，堿性或中性氧化鋁上的鈀金屬；鈀(O)配合物例如四(三苯基膦)鈀(O)；鈀鹽例如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)等；鈀(II)配合物例如氯化烯丙基鈀(II)二倍體，(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)，雙(乙酸)雙(三苯基膦)鈀(II)，和雙(乙腈)二氯化鈀(II)。
術語“C1-C6全氟烷基”在此是指C1-C6烷基，其中全部氫基都被氟基所取代。
術語“還原試劑”在此是指硼烷，硅烷和錫烷。
術語“硅烷”在此是指Si(RE)(RF)3，其中RE代表氫，每個RF獨立的代表氫，C1-C20烷基，C1-C20烯基，芳基，或雜芳基。硅烷的特例包括二乙基硅烷，二甲基異丙基硅烷，三丁基硅烷，環(huán)己基二甲基硅烷，二異丙基辛基硅烷，三異丙基硅烷，二甲基乙基硅烷，二甲基十八烷基硅烷，三乙基硅烷，等。
術語“錫烷”在此是指Sn(RE)(RF)3，其中RE代表氫，每個RF獨立的代表氫，C1-C20烷基，C1-C20烯基，芳基，或雜芳基。錫烷的特例包括二乙基錫烷，二甲基異丙基錫烷，三丁基錫烷，環(huán)己基二甲基錫烷，二異丙基辛基錫烷，三異丙基錫烷，二甲基乙基錫烷，二甲基十八烷基錫烷，三乙基錫，等。
術語“硫化物鹽”在此是指硫化鋰，硫氫化鋰，硫化鈉，硫氫化鈉，硫化鉀，硫氫化鉀，等。本發(fā)明的硫化物鹽可被選擇性的水合。
術語“水解試劑”在此是指醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，及其混合物。
術語“碘化物鹽”在此是指堿金屬碘化物，堿土金屬碘化物，及四烷基碘化銨。
術語“四烷基碘化銨”在此是指式[(RB)4N]+[I]-的化合物，其中RB為C1-C20烷基。
術語“硫醇鹽”在此是指[M+][SRA]-，其中M為Li，Na，或K，而RA為C1-C6烷基。
本發(fā)明的化合物存在不對稱中心。本發(fā)明考慮到立體異構體和它們的混合物?；衔锏膯为毜漠悩嬻w是通過從含有手性中心的起始原料合成制備，或通過制備對映異構體的混合物而后進行分離得到，例如通過分離或重結晶，色譜分離技術，轉換非對映異構體的混合物，或在手性色譜柱上直接分離對映體。具有特殊立體結構的起始原料或者是商業(yè)上可提供的，或者是通過本文所描述的已經被現(xiàn)有技術解決的方法制備。
百分數(shù)例如摩爾％和％Cl雜質通過對原料和產物HPLC分析獲得。值通過峰面積計算。
本發(fā)明的所有過程可以按連續(xù)過程進行。術語“連續(xù)過程”在此是指一個反應完成提供一種中間產物，而后該中間產物，可選擇地在原位，不經過分離，用于下一步的反應。術語“原位”在此是指在中間體被制備時所用的溶劑中，不除去溶劑使用該中間體。
縮寫所用的縮寫有DBN代表1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；DBU代表1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DBA代表二亞芐基丙酮；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；DME代表二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；HPLC代表高壓液相色譜；THF代表四氫呋喃。
合成方法結合下面的合成方案將會對本發(fā)明的方法有更好的理解，該方案舉例說明了本發(fā)明的一個具體實施方案。對本領域普通技術人員來說，在下面的合成中使用適宜的反應物和試劑的替換物來制備本發(fā)明化合物是顯而易見的。同樣，反應步驟的順序是可以改變的，這對本領域技術人員來說也是顯然的。
方案1 在一個具體實施方案或方案1中，將式(1)的化合物轉變成式(2)的化合物可通過將前者與氧化試劑酸在諸如C1-C4的醇類，THF，二噁烷，其混合物，及其與水的混合溶劑中反應來完成。盡管反應通常在室溫下進行，但在需要時，也可以在較低或較高的溫度下進行。反應時間通常約為1小時到約18小時，可根據反應原料的類型和反應溫度來加以選擇。在優(yōu)選的實施方案中，該轉換是在THF/水混合物中將式(1)的化合物與高碘酸在約0℃到5℃下反應3小時來完成的。
將式(2)的化合物轉變?yōu)槭?3)的化合物可通過在例如吡啶，二異丙基乙胺，三乙胺，THF，二噁烷，苯，甲苯，乙醚，C2-C5烷基酰胺，C3-C20酮類，或它們的混合物的溶劑中將前者與烷?；u反應來完成。由于在反應過程中釋放出酸，因此，使反應在至少化學計量的堿，例如二異丙基乙胺，吡啶，或三乙胺的存在下進行是更可取的。盡管反應通常在低溫下進行，在需要時也可以在室溫下進行。反應時間通常為約30分鐘到5小時，可根據起始原料的類型和反應溫度加以選擇。在優(yōu)選的實施方案中，該轉換是通過在丙酮和三乙胺中在約-10℃到0℃下，式(3)的化合物與一種烷?；确磻?0分鐘而完成的。
式(3)化合物到式(5)化合物的轉換是通過前者與式(4)的化合物和一種碘化物鹽，例如堿金屬碘化物，堿土金屬碘化物或四烷基碘化銨，在溶劑例如水，C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，C1-C4醇類，C1-C4鹵代烷，C3-C10酮類，或其混合物中反應來完成的。由于在反應過程中釋放出酸，因此，使反應在至少化學計量的第一種堿，例如二異丙基乙胺，吡啶，或三乙胺的存在下進行是更可取的。式(4)的化合物是可商業(yè)提供的或通過現(xiàn)有技術的已知方法制備得到的。(Tetrahedron，1980，36(4)，539；Chem.Ber.1980，113(5)，1898；Justus Liebigs Ann.Chem.，1954，590，123)。反應通常在0℃到30℃下反應約1小時到約48小時，可根據反應溫度和反應試劑的性質來加以選擇。在優(yōu)選的實施方案中，該轉換是將式(3)的化合物與式(4)的化合物，三乙胺，及碘化鈉在2-丁酮和水中，水的百分數(shù)為式(3)化合物的重量的約0.25％(one quarter percent)到10％，反應24小時來完成的。
式(5)化合物到式(6)化合物的轉換是通過前者與一種水解試劑，例如醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，及其混合物，在溶劑例如水，C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，C3-C10酮類，或其混合物反應來完成的。反應通常在約-40℃到35℃下反應約1小時到約12小時進行，可根據反應溫度和反應試劑的性質來加以選擇。在優(yōu)選的實施方案中，該轉換是將式(5)的化合物與水合硫氫化鈉在DMA中，于約0℃到5℃下反應約2小時，而后在室溫下反應2小時來完成的。這樣形成的硫代羧酸鹽可被酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磺酸，磷酸或三氟乙酸等酸化，或不經過酸化直接用于下一步反應。
將式(6)的化合物轉變?yōu)槭?7)的化合物是通過前者與氟氯甲烷在C2-C5烷基酰胺溶劑例如DMF或DMA中反應來完成的。反應通常在約-20℃到30℃下反應約1小時到約12小時，可根據反應溫度和反應試劑的性質來加以選擇。如果硫代羧酸鹽已經酸化，則在轉化過程中將釋放出酸，反應在第二種堿例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，或碳酸鉀的存在下進行。如果硫代羧酸鹽沒有被酸化，式(6)的化合物可不經分離或提純直接與氟氯甲烷反應。在優(yōu)選的實施方案中，該轉換是將式(6)的化合物在原位與氟氯甲烷在DMA溶液中在約0℃反應約3小時，而后在室溫大氣壓下反應約12小時的連續(xù)過程來完成的。
在方案1的一個具體實施方案中，式(1)的化合物為商品級的氟米松；式(2)的化合物為6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(3)的化合物為6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(5)的化合物為17β-(N，N-(二甲基氨甲?；?硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；式(7)的化合物為6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯。這些化合物中的任何一個都可以與鈀催化劑和一種添加劑，可選擇的在一種還原試劑存在下，在溶劑例如C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，可選擇性被取代的芳香烴，C1-C4鹵代烷烴，C3-C10酮類，或其混合物中進行反應，可以很方便的除去商品級氟米松所帶來的Cl雜質。鈀催化劑包括可選擇的被擔載的鈀例如鈀金屬，在碳上的鈀金屬，在酸性，堿性或中性氧化鋁上的鈀金屬；鈀(O)配合物例如四(三苯基膦)鈀(O)；鈀鹽例如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)等；鈀(II)配合物例如氯化烯丙基鈀(II)二倍體，(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)，雙(乙酸)雙(三苯基膦)鈀(II)，和雙(乙腈)二氯化鈀(II)。在此反應中所用的添加劑包括三(烷基)膦，例如三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，等；三(環(huán)烷基)膦，例如三環(huán)丙基膦，三環(huán)己基膦，等；三(芳基)膦，例如三苯基膦，三萘基膦等；三雜芳基膦，例如三(呋喃-2-基)膦，三(吡啶-3-基)膦等；三(烷基)亞磷酸鹽，例如三甲基亞磷酸鹽，三乙基亞磷酸鹽，三丁基亞磷酸鹽，等；三(環(huán)烷基)亞磷酸鹽，例如三環(huán)丙基亞磷酸鹽，三環(huán)己基亞磷酸鹽，等；三(芳基)亞磷酸鹽，例如三苯基亞磷酸鹽，三萘基亞磷酸鹽等；三雜芳基亞磷酸鹽，例如三(呋喃-2-基)亞磷酸鹽，三(吡啶-3-基)亞磷酸鹽等。其它對此反應有用的添加劑包括二配位膦，例如1，4-雙(二苯基膦酰基)丁烷(dppb)，1，2-雙(二苯基膦?；?乙烷(dppe)，1，1-雙(二苯基膦?；?甲烷(dppm)，1，2-雙(二甲基膦酰基)乙烷(dmpe)，1，1’-雙(二苯基膦?；?二茂鐵(dppf)，等等。對此反應有用的還原試劑包括硼烷例如二甲硼烷，9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)，二長葉烯基甲硼烷，thexylborane，兒茶酚基甲硼烷，硼氫化鈉，四丁基胺硼氫化物，甲硼烷-4-甲基嗎啉配合物，甲硼烷-4-乙基嗎啉配合物，甲硼烷-二甲基硫醚配合物，甲硼烷-三乙胺配合物，甲硼烷-吡啶配合物，甲硼烷-2，6-二甲基吡啶配合物，等等；硅烷例如二乙基硅烷，二甲基異丙基硅烷，三丁基硅烷，環(huán)己基二甲基硅烷，二異丙基辛基硅烷，三乙丙基硅烷，二甲基乙基硅烷，二甲基十八烷基硅烷，三乙基硅，等；及錫烷例如二乙基錫烷，二甲基異丙基錫烷，三丁基錫烷，環(huán)己基二甲基錫烷，二異丙基辛基錫烷，三乙丙基錫烷，二甲基乙基錫烷，二甲基十八烷基錫烷，三乙基錫，等。。反應通常在0℃到100℃下反應約10分鐘到約12小時進行，可根據反應溫度和反應試劑的性質來加以選擇。
除去氟米松中的Cl雜質的一些有用的反應條件的總結見表1，表2和表3。用于表1，表2和表3中的各個反應條件的商品級氟米松中的起始％Cl雜質(摩爾％(處理前))測定值約為0.7。商品級氟米松中的摩爾％Cl雜質(處理后)是在還原試劑存在下用催化劑和添加劑處理后測定的。催化劑，添加劑，及還原試劑的摩爾百分數(shù)(摩爾％)是以含有0.7摩爾％Cl雜質的商品級氟米松的摩爾數(shù)計算的。例如1摩爾％鈀催化劑為每100摩爾商品級氟米松對1摩爾鈀催化劑；2摩爾％添加劑為每100摩爾商品級氟米松對2摩爾添加劑；20摩爾％還原試劑為每100摩爾商品級氟米松對20摩爾還原試劑；依此類推。
表1
1使用1摩爾％乙酸鈀(II)，2摩爾％單配位添加劑或1摩爾％雙配位添加劑及26摩爾％三乙基硅在DMF中于22℃下完成反應。
2使用1摩爾％氯化鈀(II)，2摩爾％單配位添加劑或1摩爾％雙配位添加劑及26摩爾％三乙基硅在DMF中于22℃下完成反應。
表2
反應在DMA中于22℃下進行。
表3
反應在DMF中于22℃下進行。
*由于Cl雜質與其它未知雜質重疊而估計的值。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，鈀催化劑為商品級氟米松的約0.3摩爾％到約5摩爾％；添加劑為商品級氟米松的約0.8摩爾％到約15摩爾％；還原試劑為商品級氟米松的約1摩爾％到約30摩爾％。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，乙酸鈀(II)為商品級氟米松的約1摩爾％；三苯基膦為商品級氟米松的約2摩爾％；三乙基硅為商品級氟米松的約13摩爾％。
本發(fā)明將聯(lián)系方案1的其它的特別優(yōu)選的實施方案加以描述，但并不限制其保護范圍。相反，本發(fā)明覆蓋包含在保護范圍內的所有替代物，修飾物及等價物。因此，下面的實施例是本發(fā)明特別優(yōu)選的實施實踐的舉例說明，應該理解這些實施例具有舉例說明特定的優(yōu)選實施方案的目的，提供它們是相當有用的，并且可以更容易理解本發(fā)明過程和概念方面的描述。 實施例16α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸商品級的氟米松(100g，243.6mmole)，乙酸鈀(0.522g，2.46mmol)和三苯基膦(1.284g，4.89mmol)的混合物在DMA(500mL)中于60℃下攪拌30分鐘；冷卻至15℃，在1小時內用水(2.0L)處理；冷卻至0℃，攪拌2小時，過濾得到一固體。該固體用冷水(2×200mL)洗滌，并溶于THF(500mL)中。溶液冷卻至0℃，用在水(250mL)中的工業(yè)級(約98％)高碘酸(83.3g，365.4mmol)處理，攪拌3小時，并用水(3.75L)處理；升溫至室溫，攪拌30分鐘，而后過濾得到一固體。該固體用水(500mL)洗至淋洗液的PH值大于5，在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到96.6g(98％)目標產物。
實施例26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸實施例1化合物(95.2g，240mmol)和三乙胺(55.9g，552mmol)在丙酮(1.45L)中的溶液于-15℃下，用預蒸餾的丙酰氯(51.1g，552mmol)處理，攪拌1小時，用二乙胺(52.7g，720mmol)處理，攪拌1小時，用1M HCl(1.90L)處理；升溫至0℃，攪拌1小時，而后過濾。固體用水(475mL)洗滌，在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥12小時，然后用3-戊酮(459mL)，2-丁酮(51mL)及水(5.1mL)處理?；旌衔锛訜嶂粱亓?小時；在2小時內冷卻至室溫，攪拌18小時，過濾得到一圓體。該固體用3-戊酮(100mL)洗滌，并在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥18小時，得到86.7g(79.8％)目標產物。
實施例317β-(N，N-(二甲基氨基甲?；?硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯實施例2的化合物(86.7g，192mmol)與N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(47.5g，384mmol)在2-丁酮(2.1 7L)中的溶液在室溫下依次用三乙胺(42.7g，422mmol)，無水碘化鈉(28.8g，192mmol)，及水(8.67mL，實施例2化合物的10％w/w)處理，攪拌2小時，依次用DMA(694mL)和水(4.34L)處理，冷至0℃，攪拌2小時，而后過濾，得到一固體。此固體用水(500mL)洗滌，并在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到96.4g(93％)目標產物。
實施例46α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯(氟替卡松丙酸酯)實施例3化合物(96.4g，179mmol)和水合硫氫化鈉(45.3g，808mmol)在二甲基乙酰胺(386mL)中的溶液，于0℃下攪拌2小時；升溫至室溫，攪拌2小時；冷卻至-5℃，用氟氯甲烷(92.7g，1.354mol)在二甲基乙酰胺(313mL)中的溶液慢慢處理，攪拌4小時；升溫至室溫，攪拌18小時，并用碳酸氫鈉(29.9g)在水(1.45L)中的溶液慢慢處理；冷卻至-5℃，攪拌2小時，過濾得到一固體。該固體依次用水(145mL)和1-丁醇(145mL)洗滌，用乙酸乙酯(540mL)和1-丁醇(2.16L)處理得到一混合物。該混合物加熱至回流40分鐘，趁熱用小于1微米的過濾器過濾(不經沖洗)。攪拌濾液，冷卻至室溫，攪拌8小時，過濾得到一固體。該固體用1-丁醇(145mL)洗滌，在1-丁醇(2.70L)中重結晶，并在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到62.7g(70％)目標產物。
實施例517β-(N，N-(二甲基氨基甲酰基)硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(乙酰氧基)-3-氧代雄甾1，4-二烯6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(乙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸(4.85g，11.1mmol)與N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(2.73g，22.2mmol)在2-丁酮(122mL)中的溶液在室溫下依次用三乙胺(3.4mL，24.4mmol)，無水碘化鈉(1.67g，11.1mmol)，及水(0.5mL，羧酸化合物的10％w/w)處理，攪拌12小時，而后依次用DMA(40mL)和水(242mL)處理；冷卻至0℃，攪拌1小時，過濾，得到一固體。此固體用水洗滌，并在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到5.81g(90％)目標產物。
實施例66α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(乙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸實施例5化合物(5.0g，9.51mmol)在DMA(50mL)中的溶液于-15℃下用甲硫醇鈉(0.73g，10.46mmol)一次性處理，攪拌4.5小時；升溫至0℃，用冷的1M HCl(100mL)處理，攪拌1小時，過濾。固體用水洗滌至pH值為6或更高，在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到4.32g(93％)目標產物。
實施例717β-(N，N-(二甲基氨基甲?；?硫代羰基)-9α-氟-11β-羥基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮9α-氟-11β-羥基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β羧酸(10.0g，23.04mmol)與N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(5.67g，46.08mmol)在二氯甲烷(130mL)中的溶液在室溫下依次用三乙胺(6.5mL，46.08mmol)，無水碘化鈉(3.45g，23.04mmol)處理，攪拌12小時，而后用二氯甲烷(25mL)通過硅藻土(Celite)過濾。濾液在減壓下濃縮。濃縮液依次用DMA(150mL)和水(190mL)處理；冷卻至0℃，攪拌1小時。得到的固體通過過濾收集，用水洗滌，并在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到10.2g(85％)目標產物。
實施例89α-氟-11β-羥基-17α-(丙酰氧基)-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸實施例7化合物(5.0g，9.58mmol)在DMA(50mL)中的溶液于-15℃下用甲硫醇鈉(0.74g，10.54mmol)一次性處理，攪拌2小時；升溫至0℃，用冷的1M HCl(100mL)處理，于0℃下攪拌1小時，過濾。得到的固體用水洗滌至pH值為6或更高，在氮氣吹掃下于60℃下真空干燥，得到4.10g(95％)目標產物。
對于本領域技術人員來說，本發(fā)明并不限制于上述所給出的實施例是顯而易見的，本發(fā)明可以以其它的特殊形式被具體化，而不脫離其基本特征。因此，很確定的是實施例是用來舉例說明的而非限制性的，是對權利要求作出的參考，從權利要求意思出發(fā)的和在權利要求等同范圍內的所有改變都包含在其中。
權利要求
1.一種將羧酸基團轉變?yōu)榱虼人峄鶊F的方法，該方法包括(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和式(4)的化合物反應 其中R7和R8各自獨立的代表C1-C6烷基；或R7和R8一起代表C1-C6亞烷基；(b)將步驟(a)中的產物與一水解試劑反應；(c)步驟(b)的產物與酸反應。
2.權利要求1的方法，其中R7和R8為甲基。
3.權利要求1的方法，其中第一種堿為碳酸鹽，一種胺，或其混合物。
4.權利要求1的方法，其中碘化物鹽為堿金屬碘化物，堿土金屬碘化物，或四烷基碘化銨。
5.權利要求1的方法，其中水解試劑為醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，或其混合物。
6.權利要求1的方法，其中水的用量為具有羧酸基團的化合物的重量的約四分之一百分到約百分之十。
7.權利要求1的方法，其中步驟(a)是在約10℃到約30℃進行的。
8.權利要求1的方法，其中步驟(b)是在約-40℃到約35℃進行的。
9.權利要求1的方法，其中酸為鹽酸，氫溴酸，硫酸，磺酸，磷酸或三氟乙酸。
10.權利要求1的方法，其中步驟(c)是在約-10℃到約35℃完成的。
11.權利要求1的方法，其特征在于該方法為一連續(xù)進行的方法。
12.一種將羧酸基團轉變?yōu)榱虼人峄鶊F的方法，該方法包括(a)將具有羧基的化合物與第一種堿，一種碘化物鹽，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在約10℃到約30℃的溫度下，在一種包含一種有機組分和水的溶劑系統(tǒng)中進行反應，其中，水的量約為具有羧基基團的化合物的重量的四分之一百分到約百分之十；(b)將步驟(a)中的產物與醇鹽，硫醇鹽，可選擇地水合硫化物鹽，或它們的混合物在約-40℃到約35℃反應；和(c)將步驟(b)的產物與酸反應。
13.一種脫去4-鹵代-2，3-不飽和甲酰基基團中的鹵素的方法，該方法包括(a)將具有4-鹵代-2，3不飽和甲?；幕衔锱c鈀催化劑，一種添加劑，可選擇地在一種還原試劑存在下反應。
14.權利要求13的方法，其中鈀催化劑為可選擇的被擔載的鈀，鈀(II)鹽，鈀(II)配合物，或鈀(O)配合物。
15.權利要求14的方法，其中鈀催化劑為乙酸鈀(II)。
16.權利要求13的方法，其中添加劑為三(烷基)膦，三(環(huán)烷基)膦，三(芳基)膦，三雜芳基膦，三(烷基)亞磷酸鹽，三(環(huán)烷基)亞磷酸鹽，三(芳基)亞磷酸鹽，三雜芳基亞磷酸鹽，或二配位膦。
17.權利要求13的方法，其中添加劑為三苯基膦。
18.權利要求13的方法，其中還原試劑為硼烷，三烷基硅烷，或三烷基錫烷。
19.權利要求13的方法，其方法是在沒有還原試劑的存在下完成的。
20.權利要求13的方法，其方法是在一種還原試劑的存在下完成的。
21.權利要求19的方法，其方法是在約50℃到約100℃下完成的。
22.權利要求20的方法，其方法是在約0℃到約35℃下完成的。
23.一種制備式(7)化合物的方法， 其中，符號 代表一單鍵或雙鍵；R1或R2之一為氫，另一個可選擇的為保護的羥基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自獨立的代表氫或鹵素；R5和R6各自獨立的代表C1-C6烷基；該方法包括(c)將式(3)化合物 與第一種堿，碘化物鹽，及式(4)的化合物反應得到式(5)的化合物 (d)將步驟(c)的產物與水解試劑反應，得到式(6)的化合物 其中M為Li，Na，或K；(e)可選擇的將步驟(d)的產物與酸反應；(f)將步驟(e)的產物與氯氟甲烷、可選擇地在第二種堿存在下反應；和(g)可選擇地將步驟(f)的產物去保護。
24.權利要求23的方法，其進一步包括(a)將式(1)的化合物 與高碘酸反應，得到式(2)的化合物 (b)將步驟(a)的產物與鏈烷酰鹵和第一種堿反應得到式(3)的化合物
25.權利要求23的方法，其中省略掉步驟(e)。
26.權利要求25的方法，其中步驟(d)的產物在沒有第二種堿存在下與氟氯甲烷在原位反應。
27.權利要求23的方法，其中R1和R2為甲基。
28.權利要求23的方法，其中第一種堿為碳酸鹽，胺，或其混合物。
29.權利要求23的方法，其中碘化物鹽為堿金屬碘化物，堿土金屬碘化物，及四烷基碘化銨。
30.權利要求23的方法，其中水解試劑為醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，或其混合物。
31.權利要求23的方法，其中第二種堿為碳酸鹽。
32.權利要求23的方法，其中步驟(c)是在一種包含一種有機組分和水的溶劑系統(tǒng)中進行反應，其中，水的量約為起始原料的重量的約四分之一百分到約百分之十。
33.權利要求32的方法，其中有機組分為C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，C1-C4醇類，C1-C4鹵代烷基，C3-C10酮類，或其混合物。
34.權利要求23的方法，其中步驟(d)是在C2-C5烷基酰胺中完成的。
35.權利要求23的方法，其中步驟(c)是在約0℃到約40℃下完成的。
36.權利要求23的方法，其中步驟(d)是在約-40℃到約35℃下完成的。
37.權利要求23的方法，其中步驟(e)是在約-10℃到約30℃下完成的。
38.權利要求23的方法，該方法是作為一個連續(xù)的方法完成的。
39.權利要求24的方法，其中式(1)的化合物為商品級的氟米松；式(2)的化合物為6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(3)的化合物為6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；式(5)的化合物為17β-(N，N-(二甲基氨甲?；?硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；式(7)的化合物為6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯。
40.權利要求39的方法，進一步包含式(3)化合物在水，C3-C20酮類，或其混合物中通過重結晶進行提純。
41.權利要求40的方法，其中純化過程包括從水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中重結晶。
42.權利要求41的方法，其中通過重結晶純化的產物是通過反復重結晶進行進一步的純化的。
43.權利要求42的方法，其中反復重結晶過程是在水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中完成的。
44.權利要求39的方法，進一步包括將式(1)的化合物，式(2)的化合物，式(3)的化合物，式(5)的化合物，或式(7)的化合物與一種鈀催化劑和一種添加劑，可選擇地在一種還原試劑存在下反應。
45.權利要求44的方法，其中與鈀催化劑和添加劑反應的化合物為式(1)的化合物。
46.權利要求44的方法，其中鈀催化劑為可選擇的被擔載的鈀，鈀(II)鹽，鈀(II)配合物，或鈀(O)配合物。
47.權利要求46的方法，其中鈀催化劑為式(1)化合物的約0.3摩爾％到約5摩爾％。
47.權利要求46的方法，其中鈀催化劑為乙酸鈀(II)。
48.權利要求44的方法，其中添加劑為三(烷基)膦，三(環(huán)烷基)膦，三(芳基)膦，三雜芳基膦，三(烷基)亞磷酸鹽，三(環(huán)烷基)亞磷酸鹽，三(芳基)亞磷酸鹽，三雜芳基亞磷酸鹽，或二配位膦。
49.權利要求48的方法，其中添加劑為式(1)化合物的約0.8摩爾％到約15摩爾％。
50.權利要求48的方法，其中添加劑為三苯基膦。
51.權利要求44的方法，其方法是在沒有還原試劑的存在下完成的。
52.權利要求44的方法，其方法是在還原試劑的存在下完成的。
53.權利要求52的方法，其中還原試劑為硼烷，三烷基硅烷，或三烷基錫烷。
54.權利要求53的方法，其中還原試劑為式(1)化合物的約1摩爾％到約30摩爾％。
55.權利要求53的方法，其中還原試劑為三乙基硅烷。
56.權利要求51的方法，該方法是在約50℃到約100℃下完成的。
57.權利要求52的方法，該方法是在約0℃到約35℃下完成的。
58.權利要求44的方法，其中反應進行所用的溶劑為C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，可選擇被取代的芳香烴，C1-C4鹵代烷烴，C3-C10酮類，或其混合物。
59.權利要求58的方法，其是在C2-C5烷基酰胺中完成的。
60.權利要求45的方法，其進一步包含式(3)化合物在水，C3-C20酮類，或其混合物中通過重結晶進行提純。
61.權利要求60的方法，其中純化過程包括從水，2-丁酮和3-戊酮的混合物中重結晶。
62.一種制備式(7)化合物的方法， 其中，符號 代表一單鍵或雙鍵R1或R2之一為氫，另一個為可選擇的保護的羥基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自獨立的代表氫或鹵素；R5和R6各自獨立的代表C1-C6烷基；該方法包括(d)將式(3)的化合物 與N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在第一種堿和碘化物鹽存在下于約10℃到約30℃下，在包含C2-C5烷基酰胺，C4-C6二烷氧基烷烴，C1-C4醇類，C3-C10酮類，或其混合物與水的溶劑體系中反應，其中，水的量約為式(3)化合物的重量的約四分之一百分到約百分之十，得到式(5)的化合物 其中，R7和R8代表甲基；(d)將步驟(a)中的產物，在約-40℃到約35℃下與醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，或其混合物反應，得到式(6)的化合物 (e)將步驟(b)的產物與氯氟甲烷在約-10℃到約30℃下反應。
63.權利要求62的方法，其進一步包括(a)將式(1)的化合物 與高碘酸反應，得到式(2)的化合物 (b)將步驟(a)的產物與鏈烷酰鹵和第一種堿反應，得到式(3)的化合物
64.權利要求63的方法，其進一步包括將式(1)的化合物在約50℃到約100℃下與乙酸鈀(II)和三苯基膦反應。
65.一種制備6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯的方法，該方法包括(c)將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸與第一種堿，碘化物鹽，及N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在約10℃到約30℃下，在包含有機組分和水的溶劑系統(tǒng)中反應，其中，水的量約為6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的重量的約四分之一百分到約百分之十，得到17β-(N，N-(二甲基氨甲?；?硫代)羰基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(丙酰氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯；(d)將步驟(a)中的產物，在約-40℃到約35℃下與醇鹽，硫醇鹽，可選擇的被水合的硫化物鹽，或其混合物反應，得到6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸鹽；(e)將步驟(b)的產物與氯氟甲烷在約-10℃到約30℃下反應。
66.權利要求65的方法，其進一步包括(a)將商品級氟米松與高碘酸反應，得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β羧酸；和(b)將步驟(a)的產物，丙酰氯，和第一種堿反應，得到6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸。
67.權利要求65的方法，其進一步包括將商品級氟米松與約0.3摩爾％到約5摩爾％乙酸鈀(II)和約0.8摩爾％到約15摩爾％三苯基膦在約50℃到約100℃的溫度下反應。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種將羧酸轉變?yōu)榱虼人岬男路f的方法,及該方法在制備雄甾烷硫代羧酸酯,例如氟替卡松丙酸酯中的用途,該方法可以避免使用柱色譜。
文檔編號C07C327/00GK1381444SQ0111967
公開日2002年11月27日 申請日期2001年4月19日 優(yōu)先權日2001年4月19日
發(fā)明者J·巴克羅, S·A·錢伯林, A·J·古柏, A·荷塞, J·J·胡夫南格爾, D·C·蘭格列杰 申請人:艾博特公司