專利名稱：制備西地那非的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用雜環(huán)類化合物的制備方法。具體來說，就是通過結(jié)構(gòu)式(III)化合物生成結(jié)構(gòu)式(II)化合物，再應(yīng)用結(jié)構(gòu)式(II)化合物在特定條件制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法。
相關(guān)化合物的分子結(jié)構(gòu)式為， 結(jié)構(gòu)式(I)化合物的名稱為，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧化-3-丙基-1H-吡唑并4，3-d嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪，或稱西地那非(Sildenafil)。西地那非作為藥用化合物見于中國專利“吡唑并嘧啶酮類抗心絞痛劑的制備方法”(專利號ZL 91104162.1)、中國專利申請“制備喜勃酮的方法”(專利公開號CN1168376A)，以及中國專利申請“制備西地那非的方法”(專利公開號CN 1246478A)。西地那非枸櫞酸鹽治療男性勃起功能障礙具有良好的效果。
較之上述背景技術(shù)，本發(fā)明應(yīng)用更容易采得、價格更廉的原料，應(yīng)用與已知技術(shù)在實質(zhì)上有所不同的工藝方法，制備西地那非。本發(fā)明制備西地那非的方法反應(yīng)選擇性好，收率很高，并且具有很好的實用性。
其最關(guān)鍵的工藝步驟有三(1)結(jié)構(gòu)式(IV)化合物經(jīng)過氯磺化反應(yīng)，得反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式(III)化合物；(2)結(jié)構(gòu)式(III)化合物與N-甲基哌嗪磺酰胺化，得反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式(II)化合物；(3)結(jié)構(gòu)式(II)化合物在特定堿存在的條件下，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(I)化合物，即西地那非。之后用通常的方法將西地那非與枸櫞酸反應(yīng)，生成西地那非的枸櫞酸鹽，即可臨床藥用。
上述三個步驟所用的反應(yīng)物和反應(yīng)條件為，步驟(1)是在氯磺酸存在的條件下，結(jié)構(gòu)式(IV)化合物發(fā)生氯磺化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式(III)化合物。氯磺化反應(yīng)的溫度控制在-5～30℃，經(jīng)8～20小時完成。
步驟(2)結(jié)構(gòu)式(III)化合物與N-甲基哌嗪發(fā)生酰胺化反應(yīng)，控制溫度0～50℃，經(jīng)2～12小時完成，制得結(jié)構(gòu)式(II)化合物。
步驟(3)環(huán)化反應(yīng)所需特定堿選自堿族、堿土金屬與酚類、硫酚類、硫醇類形成的堿性化合物，例如ArONa(酚鈉)、ArSNa(硫酚鈉)、RSNa(硫醇鈉)、ArOK(酚鉀)、ArSK(硫酚鉀)、RSK(硫醇鉀)(分子式中，Ar為芳香族烴基，R為脂肪族烴基)等之一種或多種并用，其中堿的用量為1.0～10.0摩爾。
環(huán)化反應(yīng)適用的溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、2-丁酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、吡啶和水以及它們的混合物。
在環(huán)化反應(yīng)后中和反應(yīng)混合物。反應(yīng)過程在50～170℃溫度條件下進行2～72小時。
以上所述的氯磺化反應(yīng)、N-甲基哌嗪酰胺化反應(yīng)以及在堿存在條件下的環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物，可以應(yīng)用常規(guī)技術(shù)進行分離、純化。整套工藝流程表現(xiàn)出反應(yīng)的選擇性好，收率可達(dá)95％以上。
結(jié)構(gòu)式(I)、(II)、(III)化合物通過元素分析、質(zhì)譜分析確證其結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)式(III)化合物再通過1H核磁共振(NMR)進一步確證其結(jié)構(gòu)。
元素分析中，C、H、N含量應(yīng)用Foss CHN-O-Rapid元素分析儀測定；S含量測定依據(jù)中華人民共和國國標(biāo)GB4497-84方法進行。
質(zhì)譜用FTMS-2000質(zhì)譜儀記錄，m/z表示質(zhì)荷比，M+表示分子離子峰，括號中的數(shù)字表示相對豐度(％)。
1H核磁共振(NMR)波譜用Bruker RM-500波譜儀記錄，特征化學(xué)位移(d)為從三甲基硅烷向低場移動的百萬分之一，并用常規(guī)縮寫表示特征峰s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；h，六重峰；m，多重峰；br，寬峰。
如上所述制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物則由結(jié)構(gòu)式(II)化合物在特定堿存在條件下環(huán)化而得，結(jié)構(gòu)式(II)化合物則由結(jié)構(gòu)式(III)化合物與N-甲基哌嗪發(fā)生磺酰胺化而來。而制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物所需的中間體前體物質(zhì)一結(jié)構(gòu)式(IV)化合物可以通過如下反應(yīng)方案所述的路線制得。
制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的反應(yīng)路線
上圖所表明的制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的反應(yīng)路線，其工藝流程如下結(jié)構(gòu)式(V)化合物名稱為“3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯”，可以按“Chem.Pharm.Bull.，321568，1984”所記載的方法制得。
結(jié)構(gòu)式(V)化合物經(jīng)甲基化得結(jié)構(gòu)式(VI)化合物；結(jié)構(gòu)式(VI)化合物經(jīng)水解得結(jié)構(gòu)式(VII)化合物；結(jié)構(gòu)式(VII)化合物經(jīng)硝基化得結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物；結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物經(jīng)酰胺化(I)得結(jié)構(gòu)式(IX)化合物；結(jié)構(gòu)式(IX)化合物經(jīng)還原得結(jié)構(gòu)式(X)化合物；結(jié)構(gòu)式(X)化合物經(jīng)再次酰胺化(II)制得結(jié)構(gòu)式(IV)化合物。結(jié)構(gòu)式(IV)化合物名稱為，[4-(2-2氧基苯基甲酰胺基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺]。
在這些反應(yīng)中，本發(fā)明的工藝較之傳統(tǒng)的工藝方法作了如下一些調(diào)整和改進。
1.在酰胺化(I)中增加了丙酮的使用，使得操作更方便，所得中間體品質(zhì)更高，收率也有所提高。
2.在還原的環(huán)節(jié)上，摒棄氯化亞錫(SnCl2)還原法，而采用鋁鎳合金的催化加氫法。此法的好處在于減少了錫泥對環(huán)境的污染，操作起來更加方便。
3.在酰胺化(II)中不再使用特殊添加劑4-二甲氨基吡啶。
4.在從結(jié)構(gòu)式(X)化合物制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的過程中，不再使用柱層析分離技術(shù)。
經(jīng)過以上調(diào)整和改進使得整個工藝過程更加便于操作，總收率也有所提高。
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1-7是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(II)化合物在特定堿存在下，生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物(即西地那非)的實例。實施例8是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(IV)化合物通過氯磺化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式(III)化合物的實例。實施例9是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(III)化合物經(jīng)過N-甲基哌嗪磺酰胺化生成結(jié)構(gòu)式(II)化合物的實例。實施例10是關(guān)于制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的實例。
實施例1 制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的四口瓶中，加入結(jié)構(gòu)式(II)化合物49.20g(0.1mol)，再加入已制備好的苯酚鈉70g(0.6mol)，乙腈250ml攪拌。加熱回流5-6小時。反應(yīng)結(jié)束。蒸去乙腈，加水適量，再用CH2Cl2提取，合并CH2Cl2層，用5％氫氧化鈉洗滌，蒸出CH2Cl2。烘干，得類白然因體45.3g，熔點186-188℃收率95.5％。95％乙醇重結(jié)晶得41.5g，熔點188-190℃。
元素分析實測值C，55.62％；H，6.31％；N，17.7％；S，6.71％理論值C，55.68％；H，6.37％；N，17.71％；S，6.76％1HNMR譜δ(CD3SOCD3)0.96(3H.t)，1.30(3H，t)，1.77(2H，h)，2.68(2H.t)，2.83(4H，br，S)，2.92(4H，br，S)，4.18(3H，S)，4.29(2H，q)，7.31(1H，d)，7.80(2H，m)，12.16(1H，br，S)質(zhì)譜m/z474(M+，3.09)，404(38.44)，312(100.00)，99(89.3)實施例2～7 制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物使用與實施例1相似的方法，選用下表所列條件來制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
實施例8制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物在裝有攪拌器、干燥管，溫度計的四口燒瓶中，加入氯磺酸120ml攪拌，控溫在5℃以下，分批加入結(jié)構(gòu)式(IV)化合物33g(0.1mol)，加完后，攪拌控溫5℃左右，共反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物倒入冰塊中，攪拌，然后用CH2Cl2500ml撮，CH2Cl2層用無水硫酸鈉干燥，最后蒸出CH2Cl2，烘干。得結(jié)構(gòu)式(III)化合物4.08g，熔點160℃-162℃，收率95.2％。
元素分析實測值C，47.72％；H，4.89％；N，13.15％；S，7.56％理論值C，47.61％；H，4.94％；N，13.07％；S，7.48％質(zhì)譜m/z428.9(M+，4.01)，358.9(35.32)，330.0(100.00)，166(25.41)
實施例9 制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物在裝有攪拌器、干燥管、溫度計的四口燒瓶中加入結(jié)構(gòu)式(III)化合物40.8g，無水乙醇300ml，攪拌。然后分批加入N-甲基哌嗪24g，室溫下攪拌6小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，水洗，烘干得44.8g，收率95.6％，熔點206℃-208℃。95％乙醇重結(jié)晶后得41.2％，熔點208℃-210℃。
元素分析實測值C，53.72％；H，6.52％；N，17.13％；S，6.47％理論值C，53.65％；H，6.55％；N，17.06％；S，6.51％質(zhì)譜m/z492(M+，3.86)，422(30.52)，329(80.41)，99(100.00)實施例10 制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物按以下步驟進行1、制備結(jié)構(gòu)式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯在裝有回流冷凝管的圓底燒瓶內(nèi)，加入結(jié)構(gòu)式(V)化合物——3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯31.9g(0.18mol)(按Chem.Pharm.Bull.，321568，1984的方法制得)和硫酸二甲酯22.1g(0.18mol)，控制溫度于90℃，反應(yīng)2.5小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷50ml，得淺棕色液體29.1g，收率82.4％。
2.制備結(jié)構(gòu)式(VII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸在裝有攪拌器、回流冷凝管三口瓶內(nèi)，加入結(jié)構(gòu)式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯19.6g(0.1mol)，6mol.L-1氫氧化鈉50ml，加熱回流3小時，冰水浴冷卻后，用預(yù)冷過的6mol.L-1鹽酸調(diào)pH到2，過濾后得到白色固體14.3g，熔點150～154℃，收率85.2％。
3.制備結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酸在裝有攪拌器、回流冷凝管三口瓶內(nèi)，加入發(fā)煙硫酸18ml，發(fā)煙硝酸15ml，再分批加入結(jié)構(gòu)式(VII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸16.8g(0.1mol)，保持溫度低于60℃。加完后，60℃加熱過夜，冷卻后，倒在冰上，過濾后得到白色固體19.4g，熔點124～127℃，收率91.2％。
4.制備結(jié)構(gòu)式(IX)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在裝有攪拌器，回流冷凝管的三口燒瓶內(nèi)，加結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸21.3g(0.1mol)，二氯亞砜50ml，加熱回流3小時，冷卻后，減壓蒸去剩余的二氯亞砜，冷卻，加入50ml丙酮，然后將丙酮溶解物小心地倒入冰50g和濃氨水50ml的混合物中，過濾后得到淡黃色固體17.8g，熔點141～143℃，收率84.1％。
5.制備結(jié)構(gòu)式(X)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在1立升的高壓釜中加入結(jié)構(gòu)式(IX)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺21.3g(0.1mol)、鋁鎳合金20g、95％乙醇300ml，加氫趕氧后加熱至70℃，慢慢通入氫氣，待內(nèi)壓達(dá)50kg/cm2時繼續(xù)通氫，而后降至常壓過濾，溶液轉(zhuǎn)至500ml三口瓶中，蒸出乙醇，得灰色固體，經(jīng)重結(jié)晶后得白色晶體14.9g，熔點98～101℃，收率81.9％。
6.制備結(jié)構(gòu)式(IV)化合物——4-(2-乙氧基苯基甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在裝有攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶內(nèi)，加入結(jié)構(gòu)式(X)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸胺18.2g(0.1mol)、三乙胺20g(0.2mol)、二氯甲烷300ml，冰鹽浴冷卻到0℃以下，攪拌，滴加2-乙基苯基甲酰氯36.1g(0.2mol)和二氯甲烷300ml的混合物。加畢，室溫下攪拌2小時，加入甲醇15ml，用2mol.L-1鹽酸200ml洗滌，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，固體用少量乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗滌，得白色固體31.2g，即為結(jié)構(gòu)式(IV)化合物，熔點153～155℃，收率94.6％。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法，其特征在于，包括由結(jié)構(gòu)式(II)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)條件，結(jié)構(gòu)式(IV)化合物經(jīng)過氯磺化反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物，再由結(jié)構(gòu)式(III)化合物與N-甲基哌嗪進行磺酰胺化反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物的反應(yīng)條件。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由結(jié)構(gòu)式(II)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)是在有特定堿存在的條件下進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由結(jié)構(gòu)式(II)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)是在50～170℃溫度條件下進行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由結(jié)構(gòu)式(II)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)流程時間為2～72小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所用的堿選自堿族、堿土金屬與酚類、硫酚類、硫醇類形成的堿性化合物，包括ArONa(酚鈉)、ArSNa(硫酚鈉)、RSNa(硫醇鈉)、ArOK(酚鉀)、ArSK(硫酚鉀)、RSK(硫醇鉀)(分子式中，Ar為芳香族烴基，R為脂肪族烴基)之一種或多種并用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由結(jié)構(gòu)式(II)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)所用溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、2-丁酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、吡啶和水以及它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(IV)化合物在氯磺酸存在的條件下，進行氯磺化反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物，其反應(yīng)溫度在-5～30℃，反應(yīng)時間為8～20小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(III)化合物與N-甲基哌嗪進行磺酰胺化反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物，其反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時間為2～12小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物,即西地那非(Sildenafil)的方法。它由結(jié)構(gòu)式(II)化合物在特定堿存在的條件下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得。本方法還包括結(jié)構(gòu)式(II)化合物之前的中間體經(jīng)過氯磺化反應(yīng),再與N－甲基哌嗪進行磺酰胺化反應(yīng)制備的工藝。
文檔編號C07D487/00GK1358722SQ0112417
公開日2002年7月17日 申請日期2001年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月21日
發(fā)明者龐寶華, 王寧, 王曉巖, 席尚忠, 傅和亮 申請人:常州市天普生物化學(xué)制藥廠