專利名稱：美金剛胺鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種癡呆癥治療藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺鹽酸鹽的合成方法。
美金剛胺鹽酸鹽是德國Merz公司研制的一種優(yōu)良的癡呆癥治療藥，已在德國上市，在美國及歐盟其他各國也已完成III期臨床研究，即將上市。其化學(xué)名為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，該藥為非競爭性的、中等強(qiáng)度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻止細(xì)胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性，臨床研究證實(shí)其對血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆均有良好的療效，這是目前其他各類在研的癡呆癥治療藥所不具備的優(yōu)勢，因而該藥的經(jīng)濟(jì)和社會效益潛力巨大。
關(guān)于美金剛胺鹽酸鹽的合成，美國專利US3391142公開了其合成方法，系以1，3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化，得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和硫酸的作用下進(jìn)行乙酰氨基化，經(jīng)苯提取、干燥、濃縮得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷后用氫氧化鈉和二甘醇進(jìn)行醇解，苯提取，濃縮得到美金剛胺粗品，再經(jīng)鹽酸酸化，乙醇/乙醚重結(jié)晶純化而得到美金剛胺鹽酸鹽。
上述方法中的乙酰氨基化和醇解兩步的后處理均采用了對環(huán)境和人體危害較大的苯作為萃取溶劑；醇解過程中采用了價格較為昂貴的二甘醇作為供質(zhì)子劑；重結(jié)晶過程采用了乙醇/乙醚混合溶劑，由于乙醚沸點(diǎn)很低、揮發(fā)性強(qiáng)、蒸氣難以冷凝，在將乙醚加入處回流狀態(tài)的乙醇過程中，造成乙醚大量揮發(fā)，損失極大并極易引發(fā)燃燒爆炸事故，因而上述文獻(xiàn)方法有待改進(jìn)。
本發(fā)明的目的在于采用與上述方法相同的合成路線的基礎(chǔ)上，提供一種對環(huán)境和人體危害更小的操作方法和萃取溶劑、更便宜的醇解供質(zhì)子劑和更安全、更易于操作、產(chǎn)品質(zhì)量更好的重結(jié)晶溶劑。
本發(fā)明提供的美金剛胺鹽酸鹽的合成方法采用1-溴-3，5-二甲基金剛烷經(jīng)乙酰氨基化、醇解和鹽酸酸化制得，1-溴-3，5-二甲基金剛烷在乙腈和硫酸的作用下進(jìn)行乙酰氨基化反應(yīng)后，反應(yīng)液倒入冰中攪拌，沉淀、過濾、水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，用氫氧化鈉和不含醚鍵的多元醇進(jìn)行醇解，氯仿提取，濃縮得到美金剛胺，再經(jīng)鹽酸酸化，氯仿重結(jié)晶純化而得到美金剛胺鹽酸鹽。
其中不含醚鍵的多元醇可以包括不含醚鍵的多元脂肪醇和脂環(huán)醇，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、季戊四醇、環(huán)己三醇、肌醇等，尤其可以是不含醚鍵的二元醇，特別是乙二醇。
其中乙酰氨基化后，反應(yīng)液倒入水中的沉淀溫度以0-5℃為佳，時間以10-14小時為宜。
本發(fā)明在1-溴-3，5-二甲基金剛烷與乙腈和濃硫酸反應(yīng)結(jié)束后，將該反應(yīng)液倒入冰中攪拌后，經(jīng)沉淀、過濾，水洗，即可得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，無需采用苯提取、干燥、濃縮的步驟，為加快1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷在水中的析出，采用低溫沉淀較佳，10-14小時已能保證較高的得率。
在1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷的醇解步驟中，采用不含醚鍵的多元醇代替二甘醇進(jìn)行醇解，獲得良好結(jié)果，采用乙二醇則價格更便宜。該步的后處理采用氯仿代替苯作為萃取溶劑。
在美金剛胺鹽酸鹽的重結(jié)晶純化中，采用氯仿代替乙醇/乙醚作為溶劑，使操作更安全、更簡便，能穩(wěn)定地得到單晶，產(chǎn)品純度及晶型更好，且重結(jié)晶所用氯仿與上步萃取所用氯仿可相互回收套用，極大的降低了成本。
本發(fā)明提供的美金剛胺鹽酸鹽的合成方法在采用與現(xiàn)有技術(shù)相同的合成路線的基礎(chǔ)上，簡化了操作，避免了對人體及環(huán)境危害極大的苯的使用，重結(jié)晶過程所使用的溶劑及方法較之于現(xiàn)有技術(shù)具有操作簡單、安全性好、產(chǎn)品質(zhì)量好、可回收套用、成本低等優(yōu)勢，醇解過程的不含醚鍵的多元醇，尤其是乙二醇代替二甘醇也極大的降低了成本。本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)，為美金剛胺鹽酸鹽的合成技術(shù)在實(shí)際中的應(yīng)用創(chuàng)造了有利條件。
實(shí)施例11-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷的合成將1-溴-3，5-二甲基金剛烷(20.0g)、乙腈(58g)加入反應(yīng)瓶中，裝上回流冷凝裝置，室溫攪拌下緩慢滴加濃硫酸(150ml)，滴加速度為1滴/秒，體系逐漸有強(qiáng)熱放出，當(dāng)?shù)稳爰s65ml濃硫酸時，反應(yīng)體系自行回流且變?yōu)榧t色，有強(qiáng)熱及紅棕色煙霧放出，此時可暫停滴加，待反應(yīng)趨緩后再繼續(xù)滴加，體系隨后變?yōu)闊o色粘稠液，且有泡沫出現(xiàn)，保持1滴/秒的滴速，滴完后再室溫攪拌12小時以上，得淺黃色粘稠液，將其到入500克碎冰中，攪拌，5℃左右靜置12小時，抽濾，得白色固體，用水洗2-3次，抽干得1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，重28克左右(粗濕品)，可直接用于下一步反應(yīng)，其純化可用乙醇-水混合溶劑重結(jié)晶。熔點(diǎn)97-98℃。
1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽的合成將上述1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品投入反應(yīng)瓶中，加入乙二醇(330ml)、水(15ml)和氫氧化鈉(20g)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌回流12小時，油浴溫度控制在150-160℃，冷卻，加入130ml水，用氯仿(分析純)萃取3-4次，合并氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得黃色油狀物，為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品，向其中加入21ml 14％的鹽酸溶液，得白色固體，抽干，少量水洗，用氯仿(分析純)重結(jié)晶2-3次，得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(即美金剛胺鹽酸鹽)精品，重14克，熔點(diǎn)290-295℃(升華)，總收率79％。
實(shí)施例2將實(shí)施例1中的乙二醇換成丙三醇，投料量及操作方式不變，得美金剛胺鹽酸鹽，重13.8克，熔點(diǎn)290-295℃(升華)，總收率77.8％。
實(shí)施例3將實(shí)施例1中的乙二醇換成季戊四醇，投料量及操作方式不變，得美金剛胺鹽酸鹽，重13.8克，熔點(diǎn)290-295℃(升華)，總收率77.8％。
權(quán)利要求
1.一種美金剛胺鹽酸鹽的合成方法，采用1-溴-3，5-二甲基金剛烷經(jīng)乙酰氨基化、醇解和鹽酸酸化制得，其特征在于1-溴-3，5-二甲基金剛烷在乙腈和硫酸的作用下進(jìn)行乙酰氨基化反應(yīng)后，反應(yīng)液倒入冰中攪拌，沉淀、過濾、水洗，得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，用氫氧化鈉和不含醚鍵的多元醇進(jìn)行醇解，氯仿提取，濃縮得到美金剛胺，再經(jīng)鹽酸酸化，氯仿重結(jié)晶純化而得到美金剛胺鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于所述不含醚鍵的多元醇為不含醚鍵的二元醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的方法，其特征在于所述不含醚鍵的二元醇為乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的方法，其特征在于其中乙酰氨基化反應(yīng)后，反應(yīng)液倒入冰中攪拌后的沉淀溫度為0-5℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的方法，其特征在于所述沉淀時間為10-14小時。
全文摘要
本發(fā)明屬于癡呆癥治療藥美金剛胺鹽酸鹽的合成方法,將1－溴－3,5－二甲基金剛烷與乙腈及硫酸進(jìn)行乙酰氨基化反應(yīng),水中收集產(chǎn)物后再在氫氧化鈉及不含醚鍵的多元醇的作用下進(jìn)行醇解反應(yīng),氯仿萃取得到美金剛胺,最后經(jīng)鹽酸酸化,氯仿重結(jié)晶而得到美金剛胺鹽酸鹽。本發(fā)明簡化了操作,避免了對人體及環(huán)境危害極大的苯的使用,較之于現(xiàn)有技術(shù)具有操作簡單、安全性好、產(chǎn)品質(zhì)量好、溶劑可回收套用、成本低等優(yōu)勢。
文檔編號C07C211/38GK1335299SQ01127788
公開日2002年2月13日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月29日
發(fā)明者鄒勇, 熊小云, 魏文 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所