專利名稱：一種人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由人參皂甙制備原人參二醇(PPD)的方法，特別是涉及酸水解制備方法。
柴田承二〔Chem Pharm Bull 1966，14(6)595〕等人曾經(jīng)用濃鹽酸法制備原人參二醇，具體為3g二醇型皂甙溶于15ml濃鹽酸中，粘石油密封液面，室溫過夜；將反應(yīng)液倒入冰水中，收集沉淀；沉淀經(jīng)水洗、干燥、用乙醚萃??；濃縮乙醚溶液得結(jié)晶狀沉淀，沉淀在苯中重結(jié)晶，獲無色結(jié)晶I 250mg(結(jié)晶I為PPD的氯化氫加成物，甙元收率18.14％)。將9g結(jié)晶I、10g特丁醇鉀、500ml特丁醇和800ml二甲亞砜混勻，75℃反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)液用水稀釋后，乙醚萃??；乙醚溶液經(jīng)水洗、干燥、濃縮得無色沉淀，沉淀在乙酸乙酯中重結(jié)晶得5.8g PPD(甙元收率69.47％)。甙元總收率12.6％。Tanaka〔Chem Pharm Bull 1973，21(12)2702〕等人用的氧化降解法是500mg人參皂甙、高碘酸鈉1.69g溶于甲醇-乙醇-水(20ml-33.3ml-100ml)中，2℃下攪拌120小時(shí)，過濾，濾液加入50ml水并真空濃縮至150ml；水飽和正丁醇萃取濃縮液，真空蒸干，正丁醇液收殘余物。殘余物、1.25g氫氧化鉀和17.5ml水加入乙醇-甲醇(2.5ml-5ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下95℃反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)液經(jīng)2N硫酸中和后用乙醚萃??；乙醚溶液經(jīng)水洗、干燥、真空蒸干，殘余物上硅膠層析柱，用苯-丙酮(3∶1)洗脫得PPD 14.2mg(甙元收率6.82％)。這兩種方法的共同特點(diǎn)是制備條件劇烈、苛刻，甙元收率低。
而由二醇型人參皂甙直接酸水解所得的產(chǎn)物是側(cè)鏈環(huán)化的人參二醇，而非原人參二醇。柴田承二〔Chem Pharm Bull 1974，22(2)421；Chem PharmBull 14(6)，595，1983；Tetrahedron Letters 3207，1965〕、坂本征則〔藥志95，1456，1975〕、難波恒雄〔藥志94，252，1974〕、Tanaka〔Chem PharmBull 20(6)1204，1972〕、Han 〔 Chem Pharm Bull 20(6)1204，1972〕、藤田路一〔藥志821634，1962〕等人研究了酸水解的條件，結(jié)果說明人參皂甙經(jīng)直接酸水解，僅得到次級(jí)環(huán)化產(chǎn)物(人參二醇和三醇)，而原人參二醇和原人參三醇只是一過性產(chǎn)物，并且酸水解造成皂甙的破壞，人參三醇比人參二醇更不穩(wěn)定。因而，原人參二醇的簡便易行生產(chǎn)方法倍受關(guān)注，至今尚未見到成功完成酸水解制備人參皂甙甙元原人參二醇和原人參三醇的報(bào)道。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法中，所用原料的人參皂甙純度必須≥90％，二醇型皂甙中不能含有三醇型皂甙，原料濃度為5～100g/L。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法中，酸可選用范圍較寬，但硝酸對(duì)皂甙破壞大，不宜使用；綜合水解時(shí)間、收率、工藝處理的難易、成本和質(zhì)量等因素，以鹽酸和硫酸最好；酸濃度與酸的種類(酸性強(qiáng)弱)和水解溫度有關(guān)，酸濃度若大于最佳點(diǎn)，皂甙的破壞程度隨酸濃度的增高而增大，酸濃度若小于最佳點(diǎn)，將使水解時(shí)間延長；最適溫度與酸的種類和濃度有關(guān)，溫度若大于最佳點(diǎn)，皂甙的破壞程度隨溫度的增高而增大；溫度若小于最佳點(diǎn)，將使水解時(shí)間延長。當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度為1～4mol/L，水解溫度為37±3℃。當(dāng)使用磷酸時(shí)，濃度為7～9mol/L，水解溫度為50～80℃。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法中，有機(jī)溶劑的作用是保證中間產(chǎn)物處于溶解狀態(tài)，使水解反應(yīng)進(jìn)行徹底。綜合考慮以甲醇和乙醇為佳。有機(jī)溶劑不同，濃度亦不同。如正丁醇用水飽和溶液，丙酮用50％的水溶液，甲醇用70～90％的水溶液，乙醇用60～80％的水溶液。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法中，保護(hù)劑以抗壞血酸為最佳，用量為3～6g/L。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法中，最終的收集過程是水解后的反應(yīng)液用堿中和，中和劑為堿金屬的氧化物或其氫氧化物，使用濃度為1～2mol/L，必須確保局部溫度≤20℃；對(duì)低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑用減壓蒸出、氯仿萃取的路線；對(duì)高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑用水稀釋、收集沉淀的路線。
本發(fā)明人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，水解條件溫和，從而解決了人參皂甙在酸解條件下不穩(wěn)定易被破壞的問題，并且工藝簡單方便、成本低、回收率高、質(zhì)量好。使用本方法制備的PPD含量≥90％，甙元收率≥80％。
實(shí)施例25g人參二醇型皂甙，溶于1000ml硫酸濃度為2mol/L、含抗壞血酸5g、濃度為80％的甲醇水溶液中，在溫度37℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌水解7天；用2mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓蒸出甲醇；用氯仿萃取反應(yīng)液；氯仿萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物得PPD為1.80g。
實(shí)施例35g人參二醇型皂甙，溶于1000ml磷酸濃度為9mol/L、含抗壞血酸5g、濃度為80％的甲醇水溶液中，在溫度37℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌水解7天；用2mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓蒸出甲醇；用氯仿萃取反應(yīng)液；氯仿萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物得PPD為1.95g。
實(shí)施例45g人參二醇型皂甙，溶于1000ml鹽酸濃度為2mol/L、含亞硫酸氫鈉10g、濃度為80％的甲醇水溶液中，在溫度37℃、二氧化碳?xì)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌水解7天；用2mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓蒸出甲醇；用氯仿萃取反應(yīng)液；氯仿萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物得PPD為1.78g。經(jīng)檢驗(yàn)PPD含量≥90％。
實(shí)施例55g人參二醇型皂甙，溶于1000ml鹽酸濃度為2mol/L、含抗壞血酸5g、濃度為60％乙醇水溶液中，在溫度42℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌水解7天；用2mol/L氫氧化鉀中和反應(yīng)液，減壓蒸出乙醇；用氯仿萃取反應(yīng)液；氯仿萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物得PPD為1.84g。經(jīng)檢驗(yàn)PPD含量≥90％。
實(shí)施例65g人參二醇型皂甙，溶于1000ml鹽酸濃度為2mol/L、含抗壞血酸5g、50％二甲亞砜的溶液中，在溫度37℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌水解7天；用2mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液；用水稀釋、收集沉淀得PPD為1.75g。經(jīng)檢驗(yàn)PPD含量≥90％。
權(quán)利要求
1.一種人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，包括酸水解和收集步驟，其特征在于人參皂甙的水解在含有保護(hù)劑的有機(jī)溶劑酸性水溶液中惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行；其中人參皂甙的用量為5～100g/L；保護(hù)劑為抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、沒食子酸還原性強(qiáng)的化合物，用量為2～10g/L；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氧六環(huán)、二甲亞砜、吡啶、乙腈之一種或其混合物，濃度范圍為50～90％V/V；酸為鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、二氟乙酸、一氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、一氯乙酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、冰醋酸之一種，濃度范圍為0.1～10mol/L；保護(hù)性氣體是指惰性氣體如氮?dú)狻⒍趸?、氦氣、氬氣、氖氣等；水解溫度?0～80℃，時(shí)間2小時(shí)～10天。
2.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于所用原料的人參皂甙純度必須≥90％，二醇型皂甙中不能含有三醇型皂甙，原料濃度為5～100g/L。
3.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于當(dāng)使用鹽酸或硫酸時(shí)，濃度為1～4mol/L，水解溫度為37±3℃。
4.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于當(dāng)使用磷酸時(shí)，濃度為7～9mol/L，水解溫度為50～80℃。
5.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于有機(jī)溶劑使用正丁醇時(shí)，用水飽和溶液。
6.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于有機(jī)溶劑使用丙酮時(shí)，用50％的水溶液。
7.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于有機(jī)溶劑使用甲醇時(shí)，用70～90％的水溶液。
8.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于有機(jī)溶劑使用乙醇時(shí)，用60～80％的水溶液。
9.按照權(quán)利要求1所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于保護(hù)劑為抗壞血酸時(shí)，用量為3～6g/L。
10.按照權(quán)利要求1～9之一所述人參皂甙酸水解制備原人參二醇的方法，其特征在于收集過程是水解后的反應(yīng)液用堿中和，中和劑為堿金屬的氧化物或其氫氧化物，使用濃度為1～2mol/L，必須確保局部溫度≤20℃；對(duì)低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑用減壓蒸出、氯仿萃取的路線；對(duì)高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑用水稀釋、收集沉淀的路線。
全文摘要
本發(fā)明涉及由人參皂甙直接酸水解制備原人參二醇(PPD)的方法。本發(fā)明通過加入保護(hù)劑、惰性氣體保護(hù)、控制反應(yīng)溫度和酸濃度等措施，解決了人參皂甙在酸解條件下不穩(wěn)定易破壞、易環(huán)化問題，完成了由人參皂甙直接酸水解制備PPD的工藝過程。使用本方法可簡單、方便、低成本、大批量地制備PPD，以滿足抗腫瘤、抗心血管等藥用資源的需求。
文檔編號(hào)C07J17/00GK1417224SQ01133408
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者楊凌, 何克江, 楊義, 欒宏偉 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所