專利名稱：非甾族糖皮質激素受體調節(jié)劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及非甾族糖皮質激素受體調節(jié)劑的制備方法。
傳統(tǒng)上將核受體定義作為配體依賴轉錄因子家族，它們響應配體結合而被活化(R.M.Evans，240 Science，889(1988))。這個家族成員包括下述的受體糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、黃體酮和雌激素。這些受體天然存在的配體是在健康和許多疾病中起重要作用的低分子量的分子。這些配體的過量或缺少可能引起嚴重的生理后果。如糖皮質激素過量會導致庫興氏綜合癥，而糖皮質激素不足會導致阿狄森病。
糖皮質激素受體(GR)存在于糖皮質激素響應細胞中，在這里它以非活化態(tài)存在于胞質中，直至它被激動劑刺激為止。在刺激后，糖皮質激素受體就轉移到細胞核中，在那里與DNA和/或蛋白質進行特異性的相互作用，并以糖皮質激素響應方式調節(jié)轉錄。同糖皮質激素受體相互作用的兩個蛋白質的例子是轉錄因子API和NFk-B。這種相互作用導致API和NFk-B介導的轉錄的抑制，被認為與內源給予的糖皮質激素的某些抗炎癥活性相關。此外，糖皮質激素還可以起到獨立于核轉錄的生理作用。生物學上相關的糖皮質激素受體激動劑包括皮質醇和皮質酮。已有許多合成的糖皮質激素受體激動劑，包括地塞米松、潑尼松和氫潑尼松。根據(jù)定義，糖皮質激素受體拮抗劑結合到受體上，并防止糖皮質激素受體激動劑結合和引發(fā)GR介導的活動，包括轉錄。RU486是非選擇性糖皮質激素受體拮抗劑的一個實例。
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法 該方法包含在1，1’-羰基二咪唑存在下使式(II)化合物 同下式酰胺反應 本發(fā)明進一步涉及式(II)化合物的制備方法， 該方法包含在極性質子溶劑中，使式(III)化合物 同氫氧化鈉水溶液反應。
本發(fā)明進一步涉及式(III)化合物的制備方法， 該方法包含在催化劑存在下使式(IV)化合物 同氫反應。
本發(fā)明進一步涉及式(IV)化合物的制備方法， 該方法包含使式(V)化合物 同三氟甲基丙炔反應。
本發(fā)明進一步涉及式(V)化合物的制備方法， 該方法包含在催化劑和碳酸鉀存在下使式(VI)化合物 同氫反應。
本發(fā)明還涉及式(VI)化合物的制備方法， 該方法包含在催化劑存在下使式(VII)化合物 同氰化物源反應。
本發(fā)明進一步涉及式(VII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(VIII)化合物 同甲醇鈉反應。
本發(fā)明還涉及式(VIII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(IX)化合物 同甲基乙烯基酮反應。
本發(fā)明還涉及式(IX)化合物的制備方法， 該方法包含使式(X)化合物 同吡咯烷反應，接著使得到的吡咯烷烯胺中間體同芐基鹵反應。
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法， 該方法包含(a)使式(X)化合物 同吡咯烷反應，接著使得到的吡咯烷烯胺中間體同芐基鹵反應，形成化合物IX (b)所形成的式IX化合物同甲基乙烯基酮反應，形成式(VIII)化合物 (c)所形成的式VIII化合物同甲醇鈉反應，形成式(VII)化合物 (d)所形成的式VII化合物在催化劑存在下同氰化物源反應，形成式VI化合物 (e)在催化劑和碳酸鉀存在下，還原如此形成的式VI化合物，形成式(V)化合物 (f)所形成的式V化合物同三氟甲基丙炔反應，形成式IV化合物 (g)在催化劑存在下用氫還原所形成的式IV化合物，形成式III化合物 (h)所形成的式III化合物在極性質子溶劑中同氫氧化鈉水溶液反應，形成式II化合物， (i)所形成的式II化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下同下式的酰胺反應 本發(fā)明涉及式(VIII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(XXII)化合物 同甲基乙烯基酮反應。
本發(fā)明進一步涉及式(XXII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(XXIII)化合物 同芐基鹵反應。
本發(fā)明還涉及式(XXIII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(X)化合物 同式XXIV的胺反應 本發(fā)明涉及式(XX)化合物的制備方法， 該方法包含使式(VII)化合物 同硼烷或硼酸鹽反應。
本發(fā)明涉及式(XVII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(XVIII)化合物 同下式化合物反應 本發(fā)明進一步涉及式(XVIII)化合物的制備方法，
該方法包含使式(XIX)化合物 同三甲基甲硅烷基三氟甲烷反應。
本發(fā)明涉及式(XXVII)化合物的制備方法， 該方法包含使式(XI)化合物 在1，1’-羰基二咪唑存在下同下式胺反應 本發(fā)明進一步涉及式(XI)化合物的制備方法， 該方法包含使式(XII)化合物 在極性質子溶劑中同氫氧化鈉水溶液反應。
本發(fā)明進一步涉及式(XII)化合物的制備方法， 該方法包含在催化劑存在下用氫還原式(XIII)化合物 本發(fā)明進一步涉及式(XIII)化合物的制備方法，
該方法包含使式(XIV)化合物 同三氟甲基丙炔反應。
本發(fā)明進一步涉及式(XIV)化合物的制備方法， 該方法包含在催化劑存在下用氫還原式(XV)化合物
本發(fā)明進一步涉及式(XV)化合物的制備方法， 該方法包含使式(VII)化合物 同氰化物源反應。
本發(fā)明涉及下式(VII)化合物 本發(fā)明涉及下式(VI)化合物 本發(fā)明涉及下式(V)化合物 本發(fā)明涉及下式(IV)化合物 本發(fā)明涉及下式(III)化合物 本發(fā)明涉及下式(II)化合物
制備A
制備A(續(xù))
制備B
制備C
制備D
制備D(續(xù))
制備D(續(xù))
制備D(續(xù))
圖解1
圖解1(續(xù))
圖解1(續(xù))
圖解1(續(xù))
圖解1(續(xù))
在制備A的反應1中，在極性非質子溶劑如甲苯存在下使化合物X與下式XXIV胺化合物反應 可使化合物X轉化為相應的式XXIII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約90℃到大約150℃之間，優(yōu)選大約115℃，時間為大約0.5小時到大約12小時之間，優(yōu)選大約2小時。
在制備A的反應2中，在堿如二異丙基酰胺鋰和酸如甲磺酸存在下，使式XXIII化合物與芐基鹵如芐基溴反應，可使式XXIII化合物轉化為相應的式XXII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約-78℃到大約室溫之間，優(yōu)選大約25℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約2小時。
在制備A的反應3中，在酸如硫酸和極性非質子溶劑如甲苯存在下，使化合物XXII與甲基乙烯基酮反應，可將式XXII化合物轉化為相應的式VIII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約-40℃到大約180℃，優(yōu)選大約38℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約2小時。
在制備B的反應1中，首先在極性溶劑如四氫呋喃存在下，用堿如正丁基鋰處理化合物VII。反應在攪拌下進行，反應溫度在大約-100℃到大約-70℃之間，優(yōu)選大約-78℃，反應時間在大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約2小時。然后將硼烷如二苯基硼烷或硼酸鹽加到該反應混合物中，并在過氧化氫存在下加入氫氧化鈉。將所得到的反應混合物在大約-20℃到大約0℃之間、優(yōu)選大約-10℃下攪拌大約0.5小時到大約12小時、優(yōu)選大約2小時，從而可使式VII化合物轉化為相應的式XX化合物。
在制備C的反應1中，在四丁基氟化銨和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，使化合物XIX與三甲基甲硅烷基三氟甲烷反應，可將式XIX化合物轉化為相應的式XVIII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約-78℃到大約室溫之間，優(yōu)選大約-10℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約2小時。
在制備C的反應2中，在堿存在下，使化合物XVIII與下式化合物反應 可將式XVIII化合物轉化為相應的式XVII化合物。反應在攪拌下進行，反應溫度在大約-10℃到大約室溫之間，優(yōu)選大約25℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約2小時。
在制備D的反應1中，在鈀偶合試劑如四(三苯基膦)鈀(O)和極性質子溶劑如二甲基甲酰胺存在下，使化合物XVI與氰化物源如氰化鋅反應，可將式XVI化合物轉化為相應的式XV化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約25℃到大約150℃之間，優(yōu)選大約80℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約4小時。
在制備D的反應2中，在大約20psi到大約100psi之間、優(yōu)選大約60psi的壓力下，在催化劑如披鈀木炭和極性溶劑如四氫呋喃存在下，用氫還原化合物XV，接著用酸如鹽酸處理該反應混合物，可使式XV化合物轉化為相應的式XIV化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約0℃到大約100℃之間，優(yōu)選大約25℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約6小時。
在制備D的反應3中，在堿如叔丁醇鉀和極性溶劑如四氫呋喃存在下，使化合物XIV與三氟甲基丙炔反應，可使式XIV化合物轉化為相應的式XIII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約-78℃到大約25℃之間，優(yōu)選大約-10℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約1小時。
在制備D的反應4中，在大約10psi到大約50psi之間、優(yōu)選大約20psi的壓力下，在催化劑如披鈀木炭存在下，用氫還原化合物XIII，可使式XIII化合物轉化為相應的式XII化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約0℃到大約100℃之間，優(yōu)選大約25℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約6小時。
在制備D的反應5中，使化合物XII在乙醇中與50％的氫氧化鈉水溶液反應，可使式XII化合物轉化為相應的式XI化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約60℃到大約100℃之間，優(yōu)選大約80℃，時間為大約0.5小時到大約12小時，優(yōu)選大約6小時。
在制備D的反應6中，在1，1’-羰基二咪唑和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，使化合物XI與下式胺化合物反應 可使式XI化合物轉化為相應的式XXVII化合物。加熱回流進行反應，時間在大約1小時到大約3小時，優(yōu)選大約2小時。
在圖解1的反應1中，在非質子溶劑如甲苯存在下，使化合物X與吡咯烷反應。反應溫度被加熱到大約80℃到大約150℃之間，優(yōu)選115℃，時間大約1小時到大約3小時，優(yōu)選大約2小時。然后使所得到的吡咯烷烯胺中間體在非質子溶劑如甲苯中與芐基溴反應，反應溫度在大約80℃到大約100℃之間，優(yōu)選大約90℃，時間在大約30分鐘到大約3小時，優(yōu)選大約2小時，從而可將式X化合物轉化為相應的式IX化合物。
在圖解1的反應2中，首先在大約25℃到大約110℃之間、優(yōu)選100℃下，在水和非質子溶劑如甲苯中加熱化合物IX，時間大約1小時到大約3小時，優(yōu)選大約2小時。然后將S-(-)α-甲基芐胺加入到該反應混合物中，將所得溶液加熱到大約80℃到大約150℃之間，優(yōu)選大約115℃。然后使形成的中間體同甲基乙烯基酮反應。接著攪拌該反應混合物，溫度在大約0℃到大約-20℃之間，優(yōu)選大約-10℃，時間為大約10分鐘到大約30分鐘，優(yōu)選大約20分鐘，從而可使式IX化合物轉化為式VIII化合物。
在圖解1的反應3中，首先在極性質子溶劑如乙醇存在下，用甲醇鈉處理化合物VIII。攪拌該反應混合物，溫度在大約室溫到大約80℃之間，時間為大約1小時到大約3小時，優(yōu)選大約2小時。然后將該反應混合物加到乙酰氯的乙醇溶液中，攪拌所得的反應混合物，溫度在大約-10℃到大約10℃之間，優(yōu)選大約0℃，時間為大約15分鐘到大約1小時，優(yōu)選大約30分鐘，從而可將式VIII化合物轉化為相應的式VII化合物。
在圖解1的反應4中，在催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)和極性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺存在下，使化合物VII與氰化物源如氰化鋅反應，可使式VII化合物轉化為相應的式VI化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約70℃到大約90℃之間，優(yōu)選約80℃，時間為大約10小時到大約14小時，優(yōu)選大約12小時。
在圖解1的反應5中，在催化劑如披鈀木炭、碳酸鉀和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，用氫還原化合物VI，可使式VI化合物轉化為相應的式V化合物。反應在攪拌下進行，壓力在大約40psi到大約100psi之間，優(yōu)選大約60psi，溫度為室溫，時間為大約4小時到大約6小時，優(yōu)選大約5小時。
在圖解1的反應6中，在叔丁醇鉀和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，使化合物V與三氟甲基丙炔反應，可使式V化合物轉化為相應的式IV化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約-20℃到大約0℃之間，優(yōu)選大約-10℃。
在圖解1的反應7中，在催化劑如披鈀木炭和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，用氫還原化合物IV，可使式IV化合物轉化為相應的式III化合物。反應在攪拌下進行，壓力從大約10psi到大約30psi之間，優(yōu)選大約20psi，溫度為室溫，時間為大約2小時到大約7小時，優(yōu)選大約5.5小時。
在圖解1的反應8中，在極性質子溶劑如乙醇存在下，使化合物III與氫氧化鈉水溶液反應，可使式III化合物轉化為相應的式II化合物。反應在攪拌下進行，溫度在大約70℃到大約90℃之間，優(yōu)選大約80℃，時間為大約12小時到大約18小時，優(yōu)選大約15小時。
在圖解1的反應9中，在1，1’-羰基二咪唑和極性非質子溶劑如四氫呋喃存在下，使化合物II與下式胺反應 可使式II化合物轉化為相應的式I化合物。加熱回流進行反應，時間在大約1小時到大約3小時，優(yōu)選大約2小時。
實驗部分除非另有說明，所有試劑都是市場上可買到的，無需純化即可使用。用Thomad Hoover毛細管熔點儀測定熔點，未校正。用UNITYplus-400(400 MHz)分光光度計在氘氯仿、丙酮-d6或DMSO-d6中獲得NMR光譜。在Nicolet Avatar 360 FT-IR上記錄紅外光譜。用Perkin Elmer 241旋光儀測定旋光性。用M-Scan Inc.，West Chester，PA獲得質譜。由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY.進行元素分析。實施例11-(1(RS)-芐基-6-溴-3.4-二氫-1H-亞萘-2-基)-吡咯烷鎓溴化物將溴代四氫萘酮的亞硫酸氫鹽加成物(250g，760mmol)的飽和碳酸氫鈉(1.25L)和乙酸乙酯(2.5L)溶液劇烈攪拌過夜。分離各相，將有機相轉移至新的燒瓶中，加入甲苯(1L)。減壓蒸餾該溶液使體積至大約為500ml。另外加入500ml甲苯，減壓蒸餾至體積大約為300ml。將溶液冷卻至室溫，加入吡咯烷(54.1g，760mmol)。在Dean-Stark條件下，加熱至150℃進行反應。兩小時后大約收集到13ml水，濃縮小量樣品進行NMR分析表明反應已經完成。將吡咯烷烯胺的甲苯溶液冷卻至90℃，向其中滴加芐基溴(105ml，912mmol)。30分鐘后固體開始形成顆粒，溶液變得非常粘稠。加入500ml甲苯以利于攪拌，并在90℃繼續(xù)加熱2小時。使?jié){液冷卻至室溫，并粒化過夜。過濾出固體，用甲苯洗滌(2次，500ml)，在真空烘箱中(50℃)干燥過夜，收集棕色固體250g，(557mmol)，產率73％；mp 203-205℃；IR(膜)υ1654，1596cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.25(s.1H)，7.17-7.13(m，3H)，7.08(dd，H，J＝8.3，1.7Hz)，6.98-6.93(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.3Hz)，4.29(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，4.25-4.17(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝13.7，6.6Hz)，3.14-3.05(m，3H)，2.07-1.95(m，3H)，1.92-1.84(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ189.2，137.2，136.1，132.2，131.2，130.9，130.6，129.8，129.2，127.8，122.1，55.1，55.2，51.3，39.3，34.0，25.6，24.9，24.2.元素分析C21H22BrN，計算值C，56.15；H，5.16；N，3.12。實測值C，55.64；H，5.22；N，3.22。實施例21(R)-芐基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(R)-甲基-三環(huán)[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-13-酮將1-(1(RS)-芐基-6-溴-3，4-二氫-1H-亞萘-2-基)-吡咯烷鎓溴化物(245g，545mmol)的甲苯(275ml)和水(275ml)溶液于100℃下加熱2小時，然后冷卻至室溫。分離各相，水相用甲苯洗滌(250ml)。合并的有機相與(S)-(-)-α-甲基芐胺(71ml，545mmol)一起在Dean-stak條件下加熱至150℃。在收集250ml甲苯和水之后使反應冷卻至室溫并攪拌過夜。使溶液冷卻至-10℃，在15分鐘內向其中滴加通過減壓下碳酸鉀蒸餾得到的新鮮甲基乙烯基酮(50ml，600mmol)。加完后反應物于-10℃攪拌20分鐘，然后溫熱至室溫。將溶液加熱至38℃，用NMR監(jiān)測。7小時后，不再有起始物質檢出，將反應冷卻至室溫。加入10％的硫酸(750ml)，將溶液攪拌過夜，在此期間由溶液中沉淀出固體，過濾出這些固體，用水(500ml)和異丙基醚(1000ml)洗滌。在真空烘箱中(45℃)干燥過夜后，收集淺棕色固體159g(413mmol)，產率76％；mp154-155℃；IR(膜)υ3412，1717cm-1；[α]25D-48.75；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.19(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.06-7.00(m，4H)，3.72(d，1H，J＝15.8Hz)，3.35(dd，1H，J＝18.0，6.6Hz)，3.12(d，2H，J＝15.8Hz)，3.11(d，1H，J＝18.0Hz)，2.66(d，1H，J＝6.6Hz)，2.28(ddd，1H，J＝13.1，13.1，4.5Hz)，2.06(bs，1H)，1.67(ddd，1H，J＝13.1，4.5，2.7Hz)，1.57-1.50(m，1H)，1.44-1.38(m，1H)，1.36(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ212.9，139.6，138.4，136.8，130.5，130.4，130.4，128.7，128.1，125.8，120.6，79.3，58.4，54.2，41.9，38.5，34.0，32.9，28.1.元素分析C21H21BrO2，計算值C，65.46；H，5.49.實測值C，65.42；H，5.44。通過單晶X-射線分析可確認該化合物的結構和絕對構型。實施例34a(S)-芐基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氫-菲將甲醇鈉(8.4g，156mmol)緩慢地加入1-(1(RS)-芐基-6-溴-3，4-二氫-1H-亞萘-2-基)-吡咯烷鎓溴化物(60g，156mmol)的2B乙醇溶液(540ml)中，于80℃攪拌4小時。HPLC結果顯示起始物質已經消耗完，將反應物冷卻至-10℃。將乙酰氯(33ml，467mmol)的2B乙醇(180mL)溶液也冷卻至-10℃。將反應混合物緩慢地加到乙酰氯溶液中，使溫度保持在大約0℃。加入完成后，使得到的固體于0℃下顆?；?小時。過濾出固體，用2B乙醇洗滌(2次，100ml)，并置入真空烘箱于室溫下過夜。得到的固體含有7.59％氯化鈉粉末，不必純化可直接使用。在真空烘箱中干燥過夜(室溫)后，得到淺黃色固體56.1g(131mmol)，產率84％；mp134-135℃；IR(膜)υ1656，1631cm-1；[α]25D+170.68；1H NMR(丙酮-d6)δ7.37-7.32(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.53(d，2H，J＝7.1Hz)，5.49(dd，1H，J＝5.8，2.5Hz)，5.47(d，1H，J＝1.2Hz)，3.91(q，2H，J＝7.1Hz)，3.03(d，1H，J＝12.5Hz)，2.91(dd，1H，J＝21.6，5.8Hz)，2.77-2.69(m，1H)，2.68(d，1H，J＝12.5Hz)，2.59(dd，1H，J＝12.9，6.0Hz)，2.27(dd，1H，J＝17.1，6.0Hz)，2.13(d，1H，J＝21.6Hz)，1.79(ddd，1H，J＝12.9，12.9，5.8Hz)，1.32(t， 3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(丙酮-d6)δ155.2，141.1，140.1，137.8，136.2，130.7，129.9，128.8，127.9，127.1，126.0，119.3，118.7，98.9，62.5，44.3，41.9，32.4，30.0，25.6，14.3.元素分析C23H23BrO，計算值C，69.88；H，5.86。實測值C，70.20；H，5.84。
實施例44b(S)-芐基-7-乙氧基-4b，5，6，10-四氫-菲-2-腈將氰化鋅(13.4g，114mmol)加入到4a(S)-芐基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氫-菲(30g，75.9mmol)的DMF溶液(200ml)中，接著加入處于配備有漂白洗滌系統(tǒng)的燒瓶中的四(三苯基膦)鈀(O)(10.5g，9.11mmol)。用另外的二甲基甲酰胺(400ml)沖洗燒瓶的側面和漏斗。將懸浮液加熱至80℃。7小時后，HPLC結果顯示已經沒有起始物質，將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(300ml)稀釋懸浮液，通過Celite板過濾。濾液用2N氫氧化銨(2次，500ml)、鹽水(500ml)和水(500ml)洗滌，加入水后開始沉淀出固體，因此再加入乙酸乙酯(200ml)。將有機層濃縮至1/2體積，用乙醇(250ml)和水(250ml)稀釋。使得到的固體?；?小時，然后過濾。緩慢濃縮母液，可收集到第二批產品。合并的產品空氣干燥過夜后收集到白色固體24.9g(72.9mmol)，產率96％；mp164-165℃；IR(膜)υ2227，1657，1631cm-1；[α]25D+160.06；1H NMR(丙酮-d6)δ7.62-7.56(m，2H)，7.29(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.51(d，2H，J＝7.1Hz)，5.54(dd，1H，J＝5.4，2.0Hz)，5.49(d，1，J＝1.6Hz)，3.91(q，2，J＝7.1Hz)，3.07(d，1，J＝12.5Hz)，2.99(dd，1，J＝21.6，5.8Hz)，2.81-2.72(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.5Hz)，2.65(dd，1H，J＝13.7，6.6Hz)，2.29(dd，1H，J＝17.8，5.4Hz)，2.15(d，1H，J＝21.6Hz)，1.83(ddd，1H，J＝12.8，12.8，6.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(丙酮-d6)δ155.3，147.4，138.9，137.4，136.0，131.0，130.7，129.5，127.2，127.0，126.2，119.0，118.4，109.5，98.8，62.5，44.2，42.5，32.1，29.9，25.5，14.3.元素分析C24H23NO，計算值C，84.42；H，6.79；N，4.10。實測值C，83.82；H，6.87；N，4.04。通過單晶X-射線分析可確認該化合物的結構和絕對構型。
實施例54b(S)-芐基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈在水濕潤的5％披鈀木炭(7.0g)和碳酸鉀(7.0g)的THF(100ml)溶液中加入4b(S)-芐基-7-乙氧基-4b，5，6，10-四氫菲-2-腈(35.0g，103mmol)的四氫呋喃溶液(600ml)。在氫氣壓力為50psi下，把得到的漿液轉移至帶有塔頂攪拌器的1L氫化器中，5小時后通過HPLC不再檢測出起始物質，反應混合物通過Celite板過濾。濾液用1N鹽酸(70ml)稀釋，放置1小時后，用HPLC檢測不出乙烯基醚。溶液用乙酸乙酯(700ml)、水(700ml)和鹽水(100ml)稀釋并進行相分離。用水(700ml)和鹽水(700ml)洗滌有機層，減壓濃縮有機層至大約500ml，加入乙酸乙酯(500ml)，再次將溶液濃縮至300ml左右。向劇烈攪拌的溶液中一次加入己烷(1L)。使得到的固體粒化1小時，然后過濾。HPLC分析顯示存在一些雜質，因此，使固體在己烷(75ml)和乙酸乙酯(25ml)中再次?；?4小時。過濾出固體，空氣干燥。濃縮母液后得到橙色固體，使其在乙酸乙酯(15ml)和己烷(85ml)中?；?4小時。收集固體，與第一批產品合并?？諝飧稍镞^夜后收集得到白色固體18g(57.1mmol)，產率56％；mp 128-129℃；IR(膜)υ2226，1713cm-1；[α]25D-252.50；1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.21-7.08(m，4H)，6.58(d，2H，J＝7.1Hz)，6.40(d，1H，J＝7.9Hz)，3.21(d，1H，J＝13.3Hz)，3.13-2.97(m，2H)，2.85(ddd，1H，J＝14.9，14.9，6.2Hz)，2.80(d，1H，J＝14.1Hz)，2.66-2.51(m，2H)，2.60(d，1H，J＝14.1Hz)，2.45-2.40(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)，1.61(dd，1H，J＝14.1，14.1，5.4Hz)；13CNMR(CDCl3)δ210.1，147.8，137.3，136.5，133.1，130.9，128.4，128.1，128.0，127.0，119.3.110.4，44.5，42.7，40.7，38.2，36.2，33.0，28.0，24.7.元素分析C22H21NO，計算值C，83.77；H，6.71；N，4.44。實測值C，83.76；H，6.90；N，4.40。通過單晶X-射線分析可確認該化合物的結構和絕對構型。
實施例64b(S)-芐基-7(R)-羥基-7(R)-三氟丙-1-炔基-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈在冷卻至-10℃的4b(S)-芐基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈(20g，63.4mmol)的四氫呋喃(320ml)溶液中加入3，3，3-三氟-1-丙炔(42ml，~3M四氫呋喃溶液，127mmol)。通過加料漏斗向溶液中加入叔丁醇鉀(12.7ml，1.0M四氫呋喃溶液，12.7mmol)以使溫度保持在大約-10℃(7分鐘左右)。加入完成后，HPLC分析顯示起始物質已經消耗完，所得到的產物為10∶1非對映異構體。加水(1.14ml，63.4mmol)使反應停止，并溫熱至室溫。得到的溶液可以粗產品形式使用。用飽和氯化銨(200ml)和鹽水(2次，200ml)洗滌有機相開始分離，干燥有機相(硫酸鈉)，潷析和濃縮。在高真空下干燥過夜后，收集得到淺棕色泡沫狀固體mp73-75℃；IR(膜)υ3409，2275，2230cm-1；[α]25D-196.02；1H NMR(主要的非對映體(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.18-7.07(m，4H)，6.51(d，2H，J＝7.1Hz)，6.41(d，1H，J＝8.3Hz)，3.09-3.00(m，3H)，2.60(d，1H，J＝13.3Hz)，2.27-2.20(m，3H)，2.08-1.93(m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)；13C NMR(主要的非對映體)(CDCl3)δ148.8，137.5，136.8，133.1，131.0，128.1，127.9，127.8，126.7，119.4，114.3(q，J＝257.1Hz)，110.0，90.4(q，J＝6.1Hz)，72.1(q，J＝54.1Hz)，69.1，41.4，40.5，39.5，35.9，35.4，30.0，27.3，23.8.HRMS(E1)質子化的C25H22F3NO，計算值m/e 410.1732，實測值m/e410.1758。
另一個合成方法將2(1.0g，3.17mmol)和16(726mg，3.49mmol)的THF(20ml)溶液冷卻至-15℃，緩慢加入TBAF(3.49ml，1.0M四氫呋喃溶液，3.49mmol)，使溫度保持在-10℃以下。加完后，HPLC分析顯示為7∶1的非對映異構體，更傾向軸向丙炔的立體化學。加水(63mg，3.49mmol)使反應停止，并溫熱至室溫。得到的反應混合物可不經進一步分離或純化而直接使用。其所有特征與由上述方法分離的化合物相同。
實施例74b(S)-芐基-7(S)-羥基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈向處于帕爾燒瓶中的4b(S)-芐基-7(R)-羥基-7(R)-三氟丙-1-炔基-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈(17.3g，42.3mmol)的四氫呋喃(245ml)溶液中加入濕潤的5％披鈀木炭(2.0g)的四氫呋喃(5ml)漿液。于20psi氫氣壓力下將反應混合物放置于帕爾振蕩器上進行反應。2.5小時后，氫氣吸收放緩，再過3小時后停止。通過Celite板過濾反應混合物，濃縮濾液。在高真空干燥過夜后，收集得到淺棕色泡沫狀固體mp70-72℃；IR(膜)υ3454，2228cm-1；[α]25D-180.73；1H NMR(CDCl3)(主要的非對映體)δ7.42(s，1H)，7.17-7.07(m，4H)，6.51(d，2H，J＝6.7Hz)，6.39(d，1H，J＝8.3Hz)，3.13(d，1H，J＝13.2Hz)，3.12-2.96(m，2H)，2.57(d，1H，J＝13.2Hz)，2.26-2.10(m，3H)，2.06(ddd，1H，J＝14.1，14.1，3.8Hz)，2.03-1.67(m，8H)，1.23(ddd，1H，J＝14.1，14.1，3.3Hz)；13C NMR(CDCl3)(主要的非對映體)δ149.4，137.5，137.0，133.0，131.0，128.1，128.0，127.9，127.8(q，J＝275.2Hz)，126.6，119.5，110.0，71.4，41.2，40.9，39.3，35.6，34.5，29.9，29.6，28.3(q，J＝28.6Hz)，27.3，24.2.HRMS(EI)質子化的C25H26F3NO，計算值m/e 414.2045，實測值m/e414.2050。
實施例84b(S)-芐基-7(S)-羥基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-羧酸將4b(S)-芐基-7(S)-羥基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-腈(10g，24.2mmol)的2B乙醇(200ml)和50％氫化鈉(25ml)溶液加熱至80℃。15小時后，HPLC分析顯示已經沒有起始物質或中間體酰胺。將溶液冷卻至0℃，向其中滴加濃鹽酸直到pH達到6.3。得到的溶液用乙酸乙酯(2次，250ml)洗滌，將合并的有機相濃縮至50ml左右。通過加料漏斗緩慢加入己烷(200ml)，產生固體，使之?；＿^濾出固體，使母液再次在結晶條件下結晶，得到第二批產品，將其加入到第一批產品中?？諝飧稍镞^夜后收集得到白色固體，HPLC分析顯示其不含可觀察到的非對映異構體6.5g(15.1mmol)，三個步驟的產率為63％；mp128-130℃；IR(膜)υ2938，1689cm-1；[α]25D-143.10；1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.10-7.03(m，3H)，6.49(d，2H，J＝7.9Hz)，6.34(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(bs，1H)，3.07(d，1H，J＝13.2Hz)，3.06-2.90(m，2H)，2.56(d，1H，J＝13.2Hz)，2.30-2.17(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.70-1.59(m，6H)，1.54(d，1H，J＝12.0Hz)，1.21-1.07(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，150.1，137.2，136.5，131.3，131.0，131.0，127.8，127.8(q，J＝276.5Hz)，127.3，126.5，126.3，71.8，41.3，40.9，39.5，35.7，34.6，30.0，29.6，28.3(q，J＝29.0Hz)，27.5，24.5.元素分析C25H27F3O3，計算值C，69.43；H，6.29；F，13.18.實測值C，69.77；H，7.02；F，12.02。
實施例94b(S)-芐基-7(S)-羥基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基)-4b，5，6，7，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺向 4b(S)-芐基-7(S)-羥基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氫-菲-2-羧酸(1.0g，2.31mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)中加入1，1’-羰基二咪唑(450mg，2.77mmol)?；亓鞣磻?小時后，HPLC分析(1mL/min；中間體，8.3分鐘)顯示沒有起始物質。反應物冷卻至室溫后，加入溶解于四氫呋喃(1mL)中的胺(339mg，2.77mmol)。室溫下3小時后，HPLC分析(1mL/min，CP-628006T，4.7分鐘)顯示沒有中間體。向溶液中加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)進行相分離。有機相用飽和氯化銨(2次，50ml)洗滌并濃縮。將得到的淺棕色泡沫溶解于熱丙酮，過濾出無機鹽。濃縮濾液，將得到的物質懸浮于乙酸乙酯(15ml)中。在蒸汽浴中加熱得到的漿液，直至留下5ml左右的乙酸乙酯。將懸浮液冷卻至室溫，使沉淀的固體粒化過夜。過濾固體，使母液再次經歷相同的結晶過程，得到第二批產品，將其與第一批產品合并?？諝飧稍镞^夜后收集得到白色固體851mg(1.59mmol)；產率69％；HPLC分析(25％乙腈，10％甲醇，1mL/min，16.2分鐘)顯示其純度為97％；mp219-220℃；IR(膜)υ3324，1640cm-1；[α]25D-130.00；1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(dd，1H，J＝5.6，5.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝4.7，1.5Hz)，7.66(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.11-7.05(m，2H)，6.53-6.50(m，2H)，6.34(d，1H，J＝8.3Hz)，4.63(s，1H)，4.42(d，2H，J＝6.2Hz)，3.06(d，1H，J＝12.9Hz)，2.49(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)，1.70-1.57(m，6H)，1.54(d，1H，J＝12.0Hz)，1.16-1.09(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ167.8，156.7，148.2，147.8，137.3，136.8，136.6，132.0，131.6，131.1，128.4，127.9(q，J＝276.6Hz)，127.8，127.3，126.4，122.7，121.9，71.5，41.6，41.3，40.6，39.6，35.7，34.6，30.1，29.6，28.3(q，J＝28.6Hz)，27.6，24.5，22.1.元素分析C32H35F3N2O2，計算值C，71.62；H，6.57；N，5.22；F，10.62。實測值C，72.04；H，6.54；N，5.33；F，10.65。
權利要求
1.式I化合物的制備方法， 該方法包含在1，1’-羰基二咪唑存在下使式II化合物 同下式的酰胺反應
2.權利要求1所述的方法，其中的式II化合物 是通過在極性質子溶劑中使式III化合物 同氫氧化鈉水溶液進行反應制備的。
3.權利要求2所述的方法，其中的式III化合物 是在催化劑存在下用氫還原式IV化合物 制備的。
4.權利要求3所述的方法，其中的式IV化合物 是通過使式V化合物 同三氟甲基丙炔進行反應制備的。
5.權利要求4所述的方法，其中的式V化合物 是在催化劑和碳酸鉀存在下用氫還原式VI化合物 制備的。
6.權利要求5所述的方法，其中的式VI化合物 是在催化劑存在下使式VII化合物 同氰化物源反應制備的。
7.下式VIII化合物的制備方法， 該方法包含使式XXII化合物 同甲基乙烯基酮反應。
8.權利要求7所述的方法，其中的式XXII化合物 是通過使式XXIII化合物 與芐基鹵進行反應制備的。
9.權利要求8的方法，其中的式XXIII化合物 是通過使式X化合物 與式XXIV的胺進行反應獲得的。
10.下式XX化合物的制備方法， 該方法包含使式VII化合物 同硼烷或硼酸鹽反應。
11.下式XVII化合物的制備方法， 該方法包含使式XVIII化合物 同下式化合物 反應。
12.權利要求11所述的方法，其中的式XVIII化合物， 同三甲基甲硅烷基三氟甲烷進行反應制備的。
13.下式XXVII化合物的制備方法， 該方法包含使式XI化合物 在1，1’-羰基二咪唑存在下同下式胺 反應。
14.權利要求13所述的方法，其中的式XI化合物 是通過在極性質子溶劑中使下式XII化合物 同氫氧化鈉水溶液進行反應制備的。
15.下式VII化合物
16.下式VI化合物
18.下式IV化合物
19.下式III化合物
20.下式II化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及作為非甾族糖皮質激素受體調節(jié)劑的式(I)化合物的制備方法。
文檔編號C07C269/00GK1356319SQ0113559
公開日2002年7月3日 申請日期2001年10月26日 優(yōu)先權日2000年10月27日
發(fā)明者J·A·默里, T·D·懷特 申請人:輝瑞產品公司