專利名稱：C10碳酸酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域都是人們所關(guān)注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學(xué)治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構(gòu)型和下面的結(jié)構(gòu)式 其中，Ac為乙?；?br> Colin等人在美國專利US 4,814,470中報(bào)道了具有活性明顯大于紫杉醇的一種特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常指多西他奇(docetaxel)，具有下面的結(jié)構(gòu)式 盡管紫杉醇和多西他奇都是有用的化學(xué)治療劑，但它們的療效是有限的，包括有限的對特定類型的癌癥的療效和當(dāng)以不同劑量給藥時(shí)對患者的毒性等。因此，需要研制具有更好的療效和較低的毒性的其它化學(xué)治療劑。
因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和多西他奇更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-10位具有碳酸酯取代基，在C-7位具有羥基取代基，和一定范圍的C(2)，C(9)，C(14)，和C(13)側(cè)鏈取代基。
因此，簡明地說，本發(fā)明涉及紫杉烷組合物，即涉及含有紫杉烷和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，和給藥的方法。
本發(fā)明的其它目的和特征將在本文后面分部分出現(xiàn)和指明。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(1) 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為碳酸酯；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基；其中烷基包含至少兩個(gè)碳原子X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；Ac為乙?；?；且R7，R9和R10獨(dú)立的具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨(dú)立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環(huán)基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，R2a為芳基或雜芳基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中R2為苯甲酰氧基。
當(dāng)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中R9為酮基時(shí)，在其它的實(shí)施方案中R9可以具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型，優(yōu)選β立體化學(xué)構(gòu)型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基。例如，當(dāng)R9為酰氧基時(shí)，它可為酯基(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯基(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨(dú)立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環(huán)基。如果R9為酯基(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳在。而且更優(yōu)選R9為酯基(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中R9為酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9為酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，其中取代基選自雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10為R10aOCOO-，其中R10a為(i)取代或未取代的C1到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或本文中其它地方與取代的烴基定義一致的任何含有雜原子的取代基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10a為甲基，乙基，直鏈，支鏈或環(huán)丙基，直鏈，支鏈或環(huán)丁基，直鏈，支鏈或環(huán)戊基，直鏈，支鏈或環(huán)己基，直鏈，支鏈或環(huán)丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基為選自下面基團(tuán)所組成的一組，雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的基團(tuán)。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個(gè)環(huán)原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基。優(yōu)選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，異丁基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基，優(yōu)選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基(直鏈或支鏈)，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。其中，其中取代基選自雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的基團(tuán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于下面的結(jié)構(gòu)式(2) 其中，R7為羥基；R10為碳酸酯；
X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)基，其中烷基包含至少兩個(gè)碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)。
例如，在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10為R10aOCOO-，其中R10a為取代或未取代的甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，更優(yōu)選取代或未取代甲基，乙基或丙基，還更優(yōu)選取代或未取代的甲基，乙基，特別優(yōu)選未取代的甲基或乙基，當(dāng)R10a為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X3選自取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜環(huán)基，更優(yōu)選取代或未取代的烯基，苯基或雜環(huán)基，還更優(yōu)選取代或未取代的苯基或雜環(huán)基，特別優(yōu)選雜環(huán)基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基；當(dāng)R10a和X3為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)基，更優(yōu)選苯基，可選擇的，當(dāng)R10a和X3為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)基，更優(yōu)選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優(yōu)選叔丁基，在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，烯基，苯基或雜環(huán)基，更優(yōu)選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R10a為未取代的甲基，乙基或丙基，更優(yōu)選甲基或乙基。
在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(1)或(2)的紫杉烷的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R10為R10aOCOO-，R10a為取代或未取代的乙基或丙基，更優(yōu)選未取代的乙基或丙基，當(dāng)R10a為選自上述的這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X3選自取代或未取代的環(huán)烷基，苯基或雜環(huán)基，更優(yōu)選取代或未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基；當(dāng)R10a和X3為選自上述這些基團(tuán)時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中X5選自-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基或取代或未取代環(huán)烷基，R2，R9和R14如結(jié)構(gòu)(1)和(2)所定義，優(yōu)選分別為苯甲酰氧基，酮基，和氫。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基或取代或未取代環(huán)烷基，更優(yōu)選叔丁基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優(yōu)選為未取代的環(huán)烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R10a為未取代的乙基或丙基，在該實(shí)施方案中的每個(gè)替換的方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)(1)時(shí)，每個(gè)R7和R10可以具有β立體化學(xué)構(gòu)型，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(1)或(2)的紫杉烷的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R10為R10aOCOO-，其中R10a為甲基。在該實(shí)施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁烯基，或雜環(huán)基，更優(yōu)選雜環(huán)基，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基。在該實(shí)施方案的可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)基；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)基；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為羥基，且R14為羥基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個(gè)可替換的實(shí)施方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時(shí)，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
同樣，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R10為R10aOCOO-，其中R10a為乙基。在此實(shí)施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁基苯基，取代苯基例如對硝基苯基，或雜環(huán)基，更優(yōu)選雜環(huán)基，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實(shí)施方案的一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)基；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為氫；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基，R2為苯甲酰，R9為酮基，且R14為羥基；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基，R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個(gè)可替換的實(shí)施方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時(shí)，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
同樣，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R10為R10aOCOO-，其中R10a為丙基。在此實(shí)施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁基苯基，取代苯基例如對硝基苯基，或雜環(huán)基，更優(yōu)選雜環(huán)基，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，在該實(shí)施方案的一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基；在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為氫。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酰氧基，且R14為羥基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個(gè)可替換的實(shí)施方案中，當(dāng)紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時(shí)，每個(gè)R7和R10可以具有β立體化學(xué)構(gòu)型，每個(gè)R7和R10可以具有α立體化學(xué)構(gòu)型，當(dāng)R10具有β立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有α立體化學(xué)構(gòu)型，或當(dāng)R10具有α立體化學(xué)構(gòu)型，R7具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環(huán)母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內(nèi)酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國專利U.S.Pat 5,466,834)，而后除去羥基的保護(hù)基。β-內(nèi)酰胺具有下面的結(jié)構(gòu)式(3) 其中P2為羥基保護(hù)基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結(jié)構(gòu)式(4)
其中M為金屬或銨，P7為羥基保護(hù)基，且R10如前面所定義。
醇鹽可由10-去乙?；鶟{果赤霉素III通過下面方法制備，即選擇性形成C(10)羥基的碳酸酯，而后保護(hù)C(7)羥基(如Holton等人在PCT專利申請WO99/09021中所述更全的方法。)而后用金屬氨化物處理。用于對紫杉烷的C(10)羥基選擇性酰化的?；瘎┌ǘ妓岫柞?，二碳酸二乙酯，二碳酸二叔丁酯，二碳酸二芐酯等。盡管對許多?；瘎﹣碚f紫杉烷的C(10)羥基基團(tuán)的酰化將在足夠的速率下進(jìn)行，人們發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)混合物中含有路易斯酸時(shí)將提高反應(yīng)速率。優(yōu)選的路易斯酸包括氯化鋅，氯化錫，三氯化鈰，氯化亞銅，三氯化鑭，三氯化鏑，和三氯化鐿。當(dāng)?；瘎槎妓狨r(shí)特別優(yōu)選氯化鋅或三氯化鈰。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替換的取代基的10-去乙?；鶟{果赤霉素III的衍生物及其制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利U.S.5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利U.S.6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替羰基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利U.S.6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利U.S.5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產(chǎn)生的14-羥基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備。
制備和拆分β-內(nèi)酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內(nèi)酰胺可按照Holton在美國專利U.S.5,430,160中的方法制備，得到的β-內(nèi)酰胺對映體混合物可通過使用脂肪酶或例如Patel在美國專利U.S.5,879,929和Patel在美國專利U.S.5,567,614中所述的酶立體選擇性水解而拆分，或使用例如PCT申請No.00/41204中所述的肝勻漿進(jìn)行拆分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，β-內(nèi)酰胺為在C(4)位被呋喃取代的β-內(nèi)酰胺，可通過下面的反應(yīng)路線所示的方法制備
其中Ac為乙酰基，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨高鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進(jìn)行，例如，通過將對映體β-內(nèi)酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下制備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肝，而后加入pH8的緩沖液，使總體積為1立升)混合進(jìn)行拆分。
本發(fā)明式式1化合物在抑制哺乳動物包括人類的腫瘤生長方面是有效的，優(yōu)選以包含抗腫瘤有效量的本發(fā)明化合物與至少一種藥學(xué)或藥理學(xué)可接受的載體相結(jié)合的藥物組合物的形式給藥。載體也是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學(xué)上惰性的，可以適當(dāng)?shù)某矶然蛐问叫纬山M合物且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質(zhì)。載體為“藥學(xué)或藥理學(xué)上可接受的”，只要當(dāng)其向哺乳動物或人給藥時(shí)不會造成不良的，過敏性的或其它事與愿違的的反應(yīng)，就是適宜的。
含有本發(fā)明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規(guī)的方法制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物可以制成任何給藥途徑的制宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服的，非腸道的(例如，靜脈內(nèi)的，動脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的)，局部的(鼻的，經(jīng)皮的，眼內(nèi)的)，膀胱內(nèi)的，鞘內(nèi)的，腸內(nèi)的，肺的，淋巴內(nèi)的，腔內(nèi)的，陰道的，經(jīng)尿道的，真皮內(nèi)的，耳的，乳房內(nèi)的，頰的，常位的，氣管內(nèi)的，損傷內(nèi)的，經(jīng)皮的，經(jīng)內(nèi)窺鏡的，粘膜內(nèi)的，舌下的，和腸內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明的組合物的藥學(xué)可接受的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并根據(jù)下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩(wěn)定性，和目標(biāo)的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調(diào)或情況；個(gè)體，其年齡，體格大小和總的條件；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易的確定。(見，例如，J.G.Nairn，在Reminciton’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內(nèi)容在此引作參考)。
該組合物優(yōu)選制成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂體劑，顆粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發(fā)明中用于制備口服劑型的技術(shù)和組合物如下面的參考文獻(xiàn)所描述現(xiàn)代藥學(xué)7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction to PharmaceuticalDosage Forms)第2版(1976)。
本發(fā)明口服給藥的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，淀粉和其它常規(guī)物質(zhì)包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿拉伯膠，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃蓍膠，微晶纖維素，二氧化硅膠體，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有胞衣的，或根據(jù)已知技術(shù)胞衣的，即可以延緩崩解和吸收。
本發(fā)明的抗腫瘤化合物也可以優(yōu)選制成非腸道給藥的制劑，即制成經(jīng)靜脈的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的途徑的注射劑。用于非腸道給藥的本發(fā)明的組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何適宜非腸道給藥的劑型。用于制備非腸道給藥劑型的技術(shù)和組合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
用于制備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括不含水的，藥學(xué)可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，酰胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(即DW5)，電解質(zhì)溶液，或其它含水的，藥學(xué)可接受的液體。
適宜的不含水的，藥學(xué)可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁烯乙二醇，具有2-30個(gè)碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫化糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或硬脂?；迹敬嫉闹舅狨?，例如聚亞烷基二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，芐基苯甲酰酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如單，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，普流羅尼60，油酸聚氧乙烯山梨醇聚酯例如聚(乙氧基的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯單月桂酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，單硬脂酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，和聚山梨酯20，40，60或80(產(chǎn)自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，烯氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚羥氧基40氫化蓖麻油和聚氧乙基化的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖的縮合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它們與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，月桂酸，豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚烯酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸)的混合物)，或甾族酯)；具有2-30個(gè)碳原子的烷基，芳基，或環(huán)醚(例如，乙醚，四氫呋喃，異山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇單乙基醚)；glycofurol(四氫化糠基醇聚乙二醇醚)；具有3-30個(gè)碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個(gè)碳原子的脂肪族，環(huán)脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環(huán)己烷，二氯甲烷，二氧戊環(huán)，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環(huán)丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DM50)，或四亞甲基亞砜)；礦物，植物，動物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎(chǔ)的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油和花生油，和甘油酯例如單，二，三甘油酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈-魚肝油，庸鰈魚肝油，角鯊烯，角鯊?fù)椋磅忯~肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個(gè)碳原子和可選擇的超過一個(gè)鹵原子的取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油精，三乙醇胺(trolamine)；ω-3多聚不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸,二十二碳五烯酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙烯乙二醇的聚乙二醇酯(SolutolHS-15，產(chǎn)自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉，或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并在下面的書中定義化學(xué)治療來源名冊(The Chemotherapy Source Book)(Williams& Wilkens出版)，藥學(xué)賦形劑手冊(The Handbook of PharmaceuticalExcipients)，(美國藥學(xué)協(xié)會(American Pharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學(xué)會(The Pharmaceutical Society of GreatBritain)，倫敦，英國，1968)，現(xiàn)代藥學(xué)(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker，公司，紐約，New York，1995)，治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Bas為of Therapeutics)；(Goodman &’Gilman，McGraw Hill出版)，藥學(xué)劑型(Pharmaceutical Dosaae Forms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，紐約New York，New York，1980)，Remington’sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack 出版，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The United States Pharmacopeia 24)，國家藥品處方集19(The National Formulary 19)，(National 出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產(chǎn)物中的用途，(Use of NonaqueousSolvents in Parenteral Products)，藥學(xué)科學(xué)雜志(JOURNAL OF PHARMACEUTICALSCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優(yōu)選的溶劑包括那些已知的對抗腫瘤化合物穩(wěn)定的物質(zhì)，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及烯氧基修飾的脂肪酸酯例如聚烴氧基(polyoxyl)40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。商購的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，，California)，LiposynII 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有109mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實(shí)驗(yàn)室，Chicago’，Illino為)，LiposynIII2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實(shí)驗(yàn)室，Chicago，Illino為)，天然或合成甘油衍生物含有脂肪酸總重量的25％到100％的廿二碳六烯酰基，(Dhasco(產(chǎn)自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產(chǎn)自Daito企業(yè)，Los.Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優(yōu)選溶劑。
用于制藥工業(yè)中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發(fā)明的組合物中。這些組分將具有局部的告知性質(zhì)，可提高抗腫瘤化合物在給藥位點(diǎn)的停留，保護(hù)組合物的穩(wěn)定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物的制劑等。優(yōu)選這些組分每種單獨(dú)出現(xiàn)小于組合物總重量的15％，更優(yōu)選小于總重量的5％，特別優(yōu)選小于組合物總重量的0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領(lǐng)域所熟知的那樣，構(gòu)成至多占組合物總重量的90％的組分。這樣的添加劑包括低溫保護(hù)劑以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性，潤濕或乳化劑(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐溫Tween80，普羅流尼(pluronic)60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐劑藥(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉和對羥基苯甲酸酯)，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿，乙酸鈉，月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調(diào)節(jié)克分滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂酰醇，瓜爾豆膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，流動助劑，不揮發(fā)的有機(jī)聚硅氧烷(例如，環(huán)二甲基硅酮)，粘土(例如，皂粘土)，粘合劑，膨松劑，調(diào)味料，甜料，吸附劑，填充劑(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質(zhì)溶液)，粘結(jié)劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，或馬鈴薯淀粉，明膠，樹膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，分解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯(lián)羥甲纖維素鈉或聚維酮)，潤滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，濃縮的糖溶液含有阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，卡波泊爾(carbopol)凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦)，及抗氧化劑(例如，焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種不含水的，藥學(xué)可接受的溶劑，且抗腫瘤化合物具有在乙醇中至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度。當(dāng)不受到特別的理論的限制時(shí)，可認(rèn)為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關(guān)?？鼓[瘤化合物也能夠在溶液中結(jié)晶出來。也就是說，可將結(jié)晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后，蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，而不會形成非晶形的抗腫瘤化合物。還優(yōu)選抗腫瘤化合物在根據(jù)在實(shí)施例中所提出的相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測定時(shí)，具有至少小于紫杉醇(paclitaxel)4，5，6，7，8，9，或10倍的IC50值(即，產(chǎn)生抑制50％菌的形成的藥物濃度)。
通過這些途徑給藥的劑型，根據(jù)例如患者的生理?xiàng)l件，給藥的目的是治療性的還是預(yù)防性的，以及或其它專業(yè)技術(shù)人員已知的和可估計(jì)的因素，可以是連續(xù)的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術(shù)人員可以容易的確定本發(fā)明藥物組合物的給藥劑量和處方?？梢哉J(rèn)為抗腫瘤化合物的劑量是根據(jù)年齡，性別，健康情況，和接受者的重量，需要同時(shí)治療的疾病種類，治療的次數(shù)，及目標(biāo)效果的性質(zhì)來確定的。對任何模式的給藥，抗腫瘤化合物的實(shí)際用量，及到達(dá)在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據(jù)如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的障礙，所需的治療劑量，及其它對本領(lǐng)域技術(shù)人員能顯而易見的因素來確定。在本發(fā)明的上下文中，哺乳動物，特別是人類的給藥劑量必須足以使在一段合理的時(shí)間內(nèi)可在哺乳動物中達(dá)到目標(biāo)的治療療效。優(yōu)選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經(jīng)其它給藥途徑給藥，為當(dāng)按照該給藥途徑給藥時(shí)可導(dǎo)致目標(biāo)治療療效的任何劑量。優(yōu)選口服給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一種或多種口服分制劑的單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優(yōu)選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約25到約400mg/m2，還更優(yōu)選約40到約300mg/m2，且更優(yōu)選約50到約200mg/m2。優(yōu)選非腸道給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優(yōu)選，在一種或多種非腸道制劑的單劑量中含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約40到約400mg/m2，還更優(yōu)選約60到約350mg/m2。
但是，劑量可根據(jù)為達(dá)到預(yù)期的治療效果而需要的調(diào)整的劑量表加以改變。應(yīng)該注意到在此所提供的有效的劑量范圍并不意于限制本發(fā)明和代表優(yōu)選的劑量范圍。更優(yōu)選的劑量將根據(jù)個(gè)別主體調(diào)整，可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不須過量的實(shí)驗(yàn)就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選為每毫升組合物在約0.01mg到約10mg之間，更優(yōu)選在每毫升0.1mg到約7mg之間，更優(yōu)選在每毫升0.5mg到約5mg之間，更優(yōu)選在每毫升1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優(yōu)選的，因?yàn)樵谳^低的濃度下抗腫瘤化合物更易溶解在溶液中。用于口服給藥的固體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選在組合物總重量的約5％到約50％，更優(yōu)選在約8％到約40％，且更優(yōu)選在約10％到約30％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學(xué)可接受的溶注。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知乙醇在口服制劑的某一濃度可導(dǎo)致相反的藥理學(xué)作用。
在另一實(shí)施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。該溶液優(yōu)選在對其減壓干燥時(shí)是可揮發(fā)的。在于燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質(zhì)。該玻璃狀物質(zhì)與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規(guī)的制片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液攪拌加入適當(dāng)體積的乳劑狀的載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，形成用以對患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度給藥可導(dǎo)致不良的藥理學(xué)作用。
非腸道給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學(xué)可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當(dāng)體積的溶液狀的載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學(xué)可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制劑，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度給藥可導(dǎo)致不良的藥理學(xué)作用。
如果需要；上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在IV包，小瓶或其它常規(guī)容器中，并可在使用前如現(xiàn)有技術(shù)已知的那樣用任何藥學(xué)上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。
定義
術(shù)語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由碳和氫構(gòu)成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環(huán)狀的烴所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另有指示，這些部分優(yōu)選含有1到20個(gè)碳原子。
“取代的烴基”部分是指被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，包括一個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護(hù)的羥基，酮基，?；?，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，腈基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基和醚基。
除非另有指示，這里所描述的烷基優(yōu)選為主鏈上具有1到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級烷基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另有指示，這里所描述的烯基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級烯基，它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，己烯基等。
除非另有指示，這里所描述的炔基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個(gè)碳原子，最多含有20個(gè)碳原子的低級炔基，它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，己炔基等。
術(shù)語“芳基”或“芳”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的碳環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)中含有6到12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基，或取代的萘基，苯基和取代的苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳香或非芳香的至少在一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中有5或6個(gè)原子的基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的殘基相鍵合。雜環(huán)的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護(hù)的羥基，?；?，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基。
術(shù)語“雜芳的”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指可選被取代的，至少在一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中有5或6個(gè)原子的芳香基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的殘基相鍵合。雜環(huán)的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護(hù)的羥基，?；Ｑ趸?，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，乙縮醛，酯基或醚基。
術(shù)語“酰基”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指從有機(jī)酸的-COOH基團(tuán)除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術(shù)語“酰氧基”在此單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分是指通過一個(gè)氧連接鍵成鍵的上述的酰基基團(tuán)，例如，RC(O)O-其中R如上述的術(shù)語“?；敝兴嚓P(guān)的定義。
除非另有指示，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴基團(tuán)。
除非另有指示，在此所描述的氨甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中氨基上的一個(gè)或兩個(gè)氫可選擇的被烴基，取代的烴基或雜環(huán)基團(tuán)所替代。
術(shù)語“氫氧基保護(hù)基”和“羥基保護(hù)基”是指可保護(hù)游離的羥基的基團(tuán)，該基團(tuán)(“保護(hù)的羥基”)在反應(yīng)中將被用到，可不干擾分子的殘余部分而被除去。用于羥基的各種保護(hù)基及其合成可在下面書中找到，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)T.W.Greene著，John’Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser。羥基保護(hù)基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基羰基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙?；?；“Bz”指苯甲酰基； ″Et″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；″Pr″指丙基；“Bu”指丁基；“Am”指戊基；“cpro”指環(huán)丙基；“iPr”指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，除非另有定義；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護(hù)基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“羥基保護(hù)基”指-OP其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；“PhCO”指苯基羰基；“tBuOCO”和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二甲硅烷基氮化鋰(LithiumHexamethylDiSilazanide)。
用下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1 10-乙氧羰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III在25℃下，在0.941克(1.73毫摩爾)10-去乙?；鶟{果赤霉素III和0.043克(0.17毫摩爾)CeCl3于40毫升THF中形成的混合物中加入0.64毫升(4.32毫摩爾)焦碳酸二乙酯。3小時(shí)后將反應(yīng)混合物用200毫升乙酸乙酯稀釋，然后用50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌3次，將有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品固體通過硅膠閃式柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.960克(90％)10-乙氧羰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III。
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-乙氧羰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III.
在-10℃及氮?dú)夥障?，?.02克(1.65毫摩爾)10-乙氧羰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III于30毫升THF中形成的溶液中滴加0.668毫升(4.00毫摩爾)氯二甲基苯基甲硅烷和2.48毫升(30.64毫摩爾)吡啶。90分鐘后，將該混合物用200毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物稀釋。將該混合物用30毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離有機(jī)層。將水層用50毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗品固體通過硅膠快速柱層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.16克(94％)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-乙氧羰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dm，J＝7.64Hz，2H，苯甲酸酯，o)，7.59(tt，J＝7.54，1.43Hz，1H，苯甲酸酯，p)，7.57(m，2H，苯基，o)，7.46(t，J＝7.54Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.37-7.33(m，3H，苯基，m，p)，6.21(s，1H，H10)，5.63(d，J＝7.05Hz，1H，H2)，4.87-4.80(m，2H，H5和H13)，4.44(dd，J＝6.84，10.37Hz，1H，H7)，4.27(d，J＝8.27Hz，1H，H20α)，4.16(qm，J＝7.00Hz，2H，CH3-CH2-)，4.13(d，J＝8.27Hz，1H，H20β)，3.83(d，J＝7.05Hz，1H，H3)，2.34(ddd，J＝6.84，9.63，14.66Hz，1H，H6α)，2.26(d，J＝7.65Hz，2H，H14α，β)，2.25(s，3H，Ac4)，2.03(s，3H，Me18)，1.98(d，J＝5.29，1H，C13OH)，1.77(ddd，J＝2.12，10.37，14.66Hz，1H，H6β)，1.73(s，1H，Me19)，1.59(s，1H，C1OH)，1.32(t，J＝7.00Hz，3H，CH3-CH2-)，1.19(s，3H，Me17)，1.07(s，3H，Me16)，0.45(s，3H，PhMe2Si-)，0.35(s，3H，PhMe2Si-).
7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧羰基-10-去乙?；┧鞯?taxotere).
在-45℃氮?dú)夥障?，?.409克(0.544毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅基-10-乙氧羰基-10-去乙酰基漿果赤霉素III于5.5毫升THF中形成的溶液中加入0.681毫升(0.681毫摩爾)LHMDS于THF中形成的1M溶液。1小時(shí)后，慢慢加入0.317克(0.818毫摩爾)順式-N-苯甲?；?3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環(huán)丁烯-2-酮于3毫升THF中形成的溶液。將該混合物溫?zé)嶂?℃，3小時(shí)后，加入10毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.574克(93％)固體狀7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧羰基-10-去乙?；┧鞯?taxotere)。
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧基-10-去乙?；┧鞯?taxotere).
在0℃下，在0.527克(0.464毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧羰基-10-去乙?；仙即?taxotere)于2毫升CH3CN和2毫升吡啶中形成的溶液中加入0.5毫升30％HF水溶液，3小時(shí)后，加入20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.411克(100％固體狀3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧羰基-10-去乙?；┧鞯?taxotere)。
m.p.160-161℃；[α]D25＝-59.1(c1.0in CH2Cl2)；計(jì)算值 C44H55NO16SC，59.65；H，6.26；實(shí)測值C，59.39；H，6.34.3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-乙氧羰基-10-去乙?；┧鞯?taxotere)1H NMR數(shù)據(jù)(500MHz，CDCl3)
實(shí)施例2除使用其他被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)的β-內(nèi)酰胺代替β-內(nèi)酰胺外，重復(fù)實(shí)施例1所述的步驟，制備具有結(jié)構(gòu)式(13)的系列化合物，其中取代基如下表所示。

實(shí)施例3按照實(shí)施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式14的特定的紫杉烷，其中R10如前限定，包括R10為R10aOCOO-，R10a為(i)取代的或未取代的C1到C8烷基如甲基，乙基，或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C3到C8鏈烯基如丙烯基或直鏈，支鏈或環(huán)狀丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C3到C8炔基如丙炔基或直鏈或支鏈丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的雜芳基如吡啶基，取代基可以為上述定義的基團(tuán)，也可以為取代的烴基。例如，R10可以為R10aOCOO-其中R10a為甲基，乙基，或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式15的特定的紫杉烷，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R7為羥基，R10如前定義，包括R10為R10為R10aOCOO-，R10a為(i)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優(yōu)選未到人的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8炔基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7，R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團(tuán)或其他基團(tuán)。優(yōu)選地，雜環(huán)基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學(xué)構(gòu)型。
X3，X5，R2，R9和R10的取代基可以是羥基或任何含雜原子的取代基，選自雜環(huán)基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護(hù)的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不是含磷的取代基。
實(shí)施例5通過細(xì)胞集落形成分析測量體外細(xì)胞毒性將四百細(xì)胞(HCT116)在含有2.7毫升培養(yǎng)基(含10％牛胎兒血清和100單位/毫升青霉素和100毫克/毫升鏈霉素的改進(jìn)的McCoy’s 5a培養(yǎng)基)的60毫米陪替氏培養(yǎng)皿中鋪平板。在37℃的CO2培養(yǎng)器中將這些細(xì)胞培養(yǎng)5小時(shí)，使其吸附在陪替氏培養(yǎng)皿的底部。將實(shí)施例2所述的化合物在培養(yǎng)基中以最終濃度的十倍制備，然后將0.3毫升上述溶液加入培養(yǎng)皿中的2.7毫升培養(yǎng)基中。然后將細(xì)胞與藥物在37℃培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，傾析含藥培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿用4毫升Hank’s Balance Salt溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮介質(zhì)，將培養(yǎng)皿再置于培養(yǎng)器中進(jìn)行集落形成。培養(yǎng)7天后，使用集落計(jì)數(shù)器統(tǒng)計(jì)細(xì)胞集落。計(jì)算細(xì)胞的存活率，測定各試驗(yàn)化合物的ID50值(使集落形成產(chǎn)生50％抑制的藥物濃度)。
實(shí)施例6口服溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物1771溶于乙醇形成每毫升溶液含145毫克化合物的溶液。攪拌下加入一當(dāng)量體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含72.5毫克化合物1771的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物1781溶于乙醇形成每毫升溶液含98毫克化合物的溶液。攪拌下加入一當(dāng)量體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含49毫克化合物1781的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學(xué)上可接受的溶液。
實(shí)施例7口服懸浮液的制備將25毫克微粉狀化合物懸浮在含1％羧甲基纖維素(CMC)的去離子水載體中，可制備抗腫瘤化合物的口服組合物。
實(shí)施例8口服片劑的制備將抗腫瘤化合物(100毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中，加CRemophorEL(100毫克)。真空蒸發(fā)除去二氯甲烷，形成玻璃狀物。在玻璃狀物中加入微晶纖維素(600毫克)，混合，形成可壓成片劑的粉末。
實(shí)施例9
非胃腸道用藥乳劑的制備乳劑1將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下加入19份重量的LiposynII(2％)，得到每毫升含2毫克化合物的非胃腸道用藥的乳劑。
乳劑2將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下加入19份重量的LiposynIII(2％)，得到每毫升含2毫克化合物的非胃腸道用藥的乳劑。
乳劑3將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液。攪拌下加入9份重量的LiposynIII(2％)，得到每毫升含4毫克化合物的非胃腸道用藥的乳劑。
實(shí)施例10含化合物的非胃腸道用藥溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入一當(dāng)量體積的CremophorEL溶液，用9份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含7毫克化合物的非胃腸道用藥的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入一當(dāng)量體積的CremophorEL溶液，用4份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含11.7毫克化合物的非胃腸道用藥的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入一當(dāng)量體積的CremophorEL溶液，用2.33份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含16.2毫克化合物的非胃腸道用藥的溶液。
實(shí)施例11抗腫瘤化合物對人類肺癌異種移殖的體內(nèi)活性使用下列載體10％乙醇，10％Cremophor和80％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物1755配制成靜注制劑。用于本項(xiàng)測定的抗腫瘤化合物1755的配制如實(shí)施例10溶液2所述。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。
用于研究的兩種肺腫瘤異種移殖為對紫杉醇非常敏感的SK-MES癌和比SK-MES腫瘤對紫杉醇更有耐受性的NCI-H1299(H1299)癌。
第一天，將患有SK-MES癌或H1299癌雌性NCr-裸小鼠(將1mm3人類肺癌片段在腹側(cè)皮下植入)按性別配對分組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為241-244毫克。處理組包括用賦形劑處理的(1組)；用紫杉醇處理的(2組)；和用抗腫瘤化合物1755處理的(3組)。
以各化合物的最大耐受劑量(MTD)靜脈注射紫杉醇處理組和抗腫瘤化合物1755處理組動物，在qd×1時(shí)間表上，一小時(shí)的間隔給予一半劑量?？鼓[瘤化合物1755的MTD由早期的小鼠靜脈注射這些化合物的單劑量數(shù)據(jù)計(jì)算。紫杉醇本身以分離的i.v.劑量為36毫克/千克給藥，一小時(shí)前后分別給18毫克/千克。一小時(shí)前后以總量的一半對賦形劑對照組動物給藥兩次。在第60天結(jié)束測定研究。
結(jié)果概況于表1，包括存活的平均天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。存活平均天數(shù)指SKMES腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
下面設(shè)計(jì)的腫瘤評分系統(tǒng)對評價(jià)抗腫瘤劑治療不同的人類實(shí)體腫瘤異種移殖的效果(潛在治療效果)提供了更定量的范圍。研究結(jié)束時(shí)，每只被研究的小鼠都給出了1到10的評分。評分概括如下評分 描述＜1 嚴(yán)重的毒性2-3 腫瘤大到極限，但出現(xiàn)明顯的腫瘤生長延遲4-6 腫瘤生長明顯抑制(病情穩(wěn)定)7-9 部分腫瘤縮小(部分反應(yīng))10完全反應(yīng)(滿分)將每個(gè)小鼠的評分平均得到各處理組的平均評分。該腫瘤評分系統(tǒng)通過量化處理結(jié)果(完全反應(yīng)vs部分反應(yīng))提供了一種較好的比較不同抗腫瘤化合物的方法。
表1
由賦形劑處理對照組計(jì)算MDS值為12.2天。與賦形劑對照組相比，紫杉醇(36毫克/千克；2組)僅產(chǎn)生不超過30％的存活增加(MDS＝16.0天)，并且沒有腫瘤減小的記錄。相反，抗腫瘤化合物1755具有高活性。抗腫瘤化合物1755(49毫克/千克；4組)產(chǎn)生五例完全反應(yīng)，并且存活時(shí)間比用賦形劑或紫杉醇處理的對照組動物明顯延長?？鼓[瘤化合物1755有很好的耐受性。
在H1299試驗(yàn)中，第一天，將小鼠按性別配對分成六組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為229-233毫克。H1299試驗(yàn)的處理辦法與SK-MES試驗(yàn)相同。由賦形劑處理對照1組計(jì)算MDS值為24.5。與賦形劑對照組相比，紫杉醇(36毫克/千克；2組)在H1299模型中無活性，與賦形劑對照組動物相比，五只動物僅產(chǎn)生不超過10％的存活增加(MDS＝27.0天)(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。在紫杉醇處理中觀察到一例部分反應(yīng)。
表2
抗腫瘤化合物1755(49毫克/千克；4組)對于紫杉醇無效的H1299腫瘤具有明顯的療放，在H1299試驗(yàn)中產(chǎn)生三例完全反應(yīng)。與賦形劑處理或紫杉醇處理的動物相比，該化合物處理的其他小鼠存活時(shí)間明顯增加。
在H1299毒性試驗(yàn)中，抗腫瘤化合物1755處理組中兩只小鼠死亡。由于三種化合物的劑量和給藥程序與SK-MES試驗(yàn)中的相同，裸體小鼠受到的副作用很可能不是由于系統(tǒng)的藥物毒性。一種解釋是H1299腫瘤對抗腫瘤化合物1755的極端反應(yīng)，該反應(yīng)包括該化合物使腫瘤腫塊和間質(zhì)壞死和出血導(dǎo)致毒性物質(zhì)從宿主小鼠的腫瘤中釋放。
當(dāng)以單劑量大藥丸形式給藥時(shí)，抗腫瘤化合物1755對晚期(upstaged)(250mg)人類肺癌異種移殖有效。
實(shí)施例12抗腫瘤化合物對DU145人類前列腺癌異種移殖的體內(nèi)評價(jià)使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實(shí)施例10溶液1所述配制。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol MeyersSquibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雄性NCr-裸小鼠(將1mm3DU145人類前列腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分組，每組五只小鼠。DU 145組平均腫瘤的大小范圍為223-228毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1時(shí)間表靜脈注射抗腫瘤化合物。一小時(shí)前后以每次12毫克/千克的劑量按qd×1時(shí)間表靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時(shí)也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1時(shí)間表靜脈注射賦形劑。在第91天進(jìn)行測定研究。處理組見表3。
表3
結(jié)果概括于表4，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表4
用賦形劑處理的(1組)五只小鼠中的三只的DU145腫瘤逐漸增大。這些小鼠的MDS值為34.3天(計(jì)算值)。1組中一只小鼠原因不明地于第40天死亡，1組中另一只小鼠的腫瘤從開始配對時(shí)的220毫克的大小慢慢縮小直到第71天腫瘤變得不明顯。后面的例子很可能選取了不適當(dāng)?shù)哪[瘤。
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)紫杉醇給藥(2組)的五只動物中的三只的前列腺腫瘤穩(wěn)定地增大，MDS＝37.4天，達(dá)到1.5克的端值。它比1組對照組的存活率提高9％，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯不同(p＝0.82；未配對t-試驗(yàn))。2組中一只動物在第32天死亡，很可能死于藥物副作用；2組中第五只小鼠的腫瘤在91天的研究中未增大；第91天的腫瘤大小與第6天相同(196毫克)。以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥的紫杉醇具有高毒性。所有五只小鼠都死于與藥物有關(guān)的副作用，并包括明顯的體重減輕(超過20％)。
抗腫瘤化合物1781在各化合物處理五只動物的劑量時(shí)，死亡率高于40％。在該劑量時(shí)抗腫瘤化合物是100％致命的。該化合物在導(dǎo)致動物死亡前，使其體重減輕20％。
實(shí)施例13抗腫瘤化合物對A2780人類卵巢癌異種移殖的體內(nèi)評價(jià)使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實(shí)施例10溶液1所述配制。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol MeyersSquibb)和Taxotere(多西他奇；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
第一天，將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3A2780人類黑素瘤片段在腹側(cè)皮下植入)分組，每組五只小鼠，但Taxotere處理組包括六只小鼠。A2780組的大小范圍為237-243毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1時(shí)間表靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨(dú)給藥)。(一小時(shí)前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1時(shí)間表靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時(shí)也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥。按qd×1時(shí)間表以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1時(shí)間表靜脈注射賦形劑。在第60天結(jié)束測定研究。處理組詳見表5。
表5
結(jié)果概括于表6，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表6
用賦形劑處理組1組的五只小鼠的卵巢腫瘤逐漸增大達(dá)到2.0克的端值的MDS值為11.7天。因此，卵巢癌異種移殖是快速生長的腫瘤，它殺死宿主所需的時(shí)間比較短。
在該試驗(yàn)中以qd×1時(shí)間表給藥的紫杉醇(2組)顯示適度的活性。2組的MDS計(jì)算值為21.9天，比1組對照動物的存活時(shí)間延長87％，它并不明顯(p＝0.13；未配對t-試驗(yàn))。2組中一只動物的病情穩(wěn)定的記錄為61天。以qd×5時(shí)間表及15毫克/千克劑量i.p.給藥的紫杉醇組(3組)顯示高毒性。四只小鼠死于藥物副作用。
在該試驗(yàn)中，taxotere(70毫克/千克；i.v.；qd×1)顯示比紫杉醇更高的活性。5組五只小鼠的MDS計(jì)算值為27.4天，比1組對照動物的存活時(shí)間延長134％，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.007；未配對t-試驗(yàn))。
一種抗腫瘤化合物(1781)對患有A2780卵巢癌的小鼠產(chǎn)生至少一例完全反應(yīng)或部分反應(yīng)(總反應(yīng)率至少20％)?；衔?781在五只處理小鼠中產(chǎn)生2例部分反應(yīng)。
在第11天，抗腫瘤化合物1781處理組導(dǎo)致最大平均體重減輕3％到19％，之后，動物體重反彈?？鼓[瘤化合物1781的副作用完全在NCI可接受的范圍內(nèi)，這顯示在A2780試驗(yàn)中對動物的MTD劑量合適。
實(shí)施例14抗腫瘤化合物對A375人類黑色素瘤異種移殖的體內(nèi)活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實(shí)施例10溶液1所述配制。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol MeyersSquibb)和Taxotere(多西他奇；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3A375人類黑色素瘤片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠，但Taxotere處理組包括七只小鼠。腫瘤組的平均大小范圍為206-212毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1時(shí)間表靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨(dú)給藥)。(一小時(shí)前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1時(shí)間表靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時(shí)也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥。按qd×1時(shí)間表以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1時(shí)間表靜脈注射賦形劑。在第60天結(jié)束測定研究。處理組見表7。
表7
結(jié)果概括于表8，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表8
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的A375黑色素瘤異種移殖快速持續(xù)增大。達(dá)到2.0克的端值的MDS值為14.4天。
在該試驗(yàn)中以qd×1時(shí)間表i.v.給藥(24毫克/千克；2組)的紫杉醇組動物顯示適度的活性，適于用作化學(xué)治療藥物。MDS值為18.1天，比1組對照動物的存活時(shí)間延長26％。該延長具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.016；未配對t-試驗(yàn))。以qd×5時(shí)間表(18毫克/千克；i.p.)給藥的紫杉醇組對小鼠顯示高毒性。
以70毫克/千克i.v.給藥(qd×1；5組)的taxotere產(chǎn)生的MDS值為21.5天，比1組對照動物的存活時(shí)間延長49％，p＝0.0001(未配對t-試驗(yàn))。
抗腫瘤化合物1781在六只小鼠中的導(dǎo)致五只中毒死亡。這些化合物導(dǎo)致20-30％的平均體重減輕。
實(shí)施例15抗腫瘤化合物對人類Panc-1胰腺癌的體內(nèi)活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實(shí)施例10溶液1所述配制。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol MeyersSquibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3Panc-1胰腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。Panc-1胰腺癌腫瘤組的平均大小范圍為192-213毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1時(shí)間表靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨(dú)給藥)。(一小時(shí)前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1時(shí)間表靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時(shí)也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1時(shí)間表靜脈注射賦形劑。在第63天結(jié)束研究。處理組見表9。
表9
結(jié)果概括于表10，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表10
用賦形劑處理(1組)的小鼠的Panc-1腫瘤達(dá)到1.5克的端值的MDS計(jì)算值為23.0天。對照組中一例腫瘤沒有增長，很可能選取了不適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)本。
以24毫克/千克(qd×1)的劑量靜脈注射的紫杉醇(2組)產(chǎn)生一例病情穩(wěn)定，在另外四只小鼠中產(chǎn)生34.7天的MDS(與1組對照組明顯不同；p＝0.038；未配對t-試驗(yàn))。在該劑量下一只小鼠死于紫杉醇的毒性。以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇在六只小鼠中導(dǎo)致四只中毒死亡。
抗腫瘤化合物1781產(chǎn)生66.7％的總反應(yīng)率。抗腫瘤化合物1781具有良好的耐受性，未導(dǎo)致動物死亡，僅導(dǎo)致微小的組平均體重減輕。因此，該化合物可在適當(dāng)?shù)腗TD劑量范圍內(nèi)給藥。
實(shí)施例16抗腫瘤化合物對人類VM46結(jié)腸癌的體內(nèi)活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實(shí)施例10溶液1所述配制。用作對照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol MeyersSquibb)和Taxotere(多西他奇；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3人類VM46結(jié)腸癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。VM46結(jié)腸腫瘤組的平均大小范圍為181-188毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的估算的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1時(shí)間表靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單獨(dú)給藥)。(一小時(shí)前后)以12毫克/千克的劑量按qd×1時(shí)間表靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時(shí)也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5時(shí)間表i.p.給藥。按qd×1時(shí)間表以70毫克/千克的劑量靜脈注射Taxotere。對照組1組小鼠按qd×1時(shí)間表靜脈注射賦形劑。在第64天結(jié)束研究。處理組見表11。
表11
結(jié)果概括于表12，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表12
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的結(jié)腸腫瘤持續(xù)增長，達(dá)到1.5克的端值的MDS計(jì)算值為31.0天。
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)的劑量給藥的紫杉醇(2組)產(chǎn)生一例部分反應(yīng)，一例病情穩(wěn)定，在另外四只小鼠中產(chǎn)生43.3天的MDS(與對照組無明顯不同；p＝0.086；未配對t-試驗(yàn))。以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇顯示高毒性，在處理的六只小鼠中導(dǎo)致三只中毒死亡。在該試驗(yàn)中，Taxotere顯示較高活性，產(chǎn)生45.3天的MDS值(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p＝0.05；未配對t-試驗(yàn))。
抗腫瘤化合物1781反應(yīng)率為16.7％。抗腫瘤化合物1781得到的存活時(shí)間比由對照組計(jì)算的31.0天的MDS長11到20天。抗腫瘤化合物1781具有良好的耐受性，未導(dǎo)致毒性死亡，在第8天最大組平均體重減輕3-14％。
實(shí)施例17抗腫瘤化合物1755口服給藥對人類SKMES肺癌異種移殖的體內(nèi)活性將抗腫瘤化合物1755按實(shí)施例6溶液1所所述在下列載體中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。為了研究抗腫瘤化合物對人類SKMES肺癌異種移殖的活性，將該化合物以單劑量大藥丸形式口服給藥。
將雌性Nu/Nu-裸小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成4個(gè)處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-448毫克和238-241毫克。處理組包括無處理組(1組)，賦形劑處理組(2組)，紫杉醇組(40毫克/千克；3組)，抗腫瘤化合物1755組(49毫克/千克；4組)。第一天開始以單劑量bolus給藥，在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表13，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指SKMES腫瘤大小達(dá)到2.0克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表13
單劑量口服給藥時(shí)，抗腫瘤化合物1755具有高活性。總反應(yīng)率為100％，四例完全反應(yīng)，兩例部分反應(yīng)。總反應(yīng)率為在研究結(jié)束時(shí)產(chǎn)生完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的占被評估動物(包括由于操作或毒性致死的動物)的百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例18抗腫瘤化合物口服給藥對人類MX-1乳腺癌異種移殖的體內(nèi)活性在本試驗(yàn)中，為了研究該劑型對人類MX-1乳腺癌異種移殖的活性，將該化合物口服給藥。將抗腫瘤化合物在下列載體中配制90％鹽水，5％Cremophor，5％乙醇。將抗腫瘤化合物1771按實(shí)施例6溶液1所述配制。將抗腫瘤化合物1781按實(shí)施例6溶液2所述配制。
將雌性Nu/Nu小鼠(11-12周齡，將1mm3人類MX-1乳腺癌片段在腹側(cè)皮下植入)分成一個(gè)對照組(n＝10)和兩個(gè)處理組(n＝6)(組腫瘤平均大小范圍為47-49毫克)。處理組詳見表14。所有處理組第一天開始以單劑量大藥丸給藥，在第60天結(jié)束研究。
結(jié)果概括于表14，包括平均存活天數(shù)(MDS)，毒死的數(shù)量，存活的數(shù)量，完全或部分反應(yīng)的數(shù)量，以及病情穩(wěn)定的數(shù)量。平均存活天數(shù)指MX-1腫瘤大小達(dá)到1.5克并且動物死亡后的天數(shù)。如果研究結(jié)束時(shí)腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應(yīng)。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應(yīng)。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時(shí)，即產(chǎn)生“病情穩(wěn)定”。
表14
在MX-1人類乳腺癌異種移殖模型中，被評估的腫瘤化合物在很寬的耐受劑量范圍內(nèi)都顯示了活性?？鼓[瘤化合物1771導(dǎo)致被處理的六只動物中的四只的腫瘤完全停止生長，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，另外兩只的存活時(shí)間比對照組小鼠明顯增加?？鼓[瘤化合物1781所顯示反應(yīng)的特征是存活時(shí)間比對照組小鼠有明顯的增加。
除評估存活時(shí)間和腫瘤縮小反應(yīng)外，還測定了對血細(xì)胞群的影響。這些抗腫瘤化合物對血細(xì)胞群的主要影響是明顯降低中性粒細(xì)胞的數(shù)量。并且，對于各抗腫瘤化合物，中性粒細(xì)胞的減少與單核細(xì)胞的損失很有關(guān)系。這些抗腫瘤化合物未影響一般的白血細(xì)胞數(shù)量，淋巴細(xì)胞，和血小板。抗腫瘤活性與中性粒細(xì)胞數(shù)之間有一定的關(guān)系。一般說來，毒性(通過中性粒細(xì)胞損失測定)和體重減輕與活性有關(guān)。重要的是，活性很強(qiáng)的抗腫瘤化合物所觀察到的毒性是容易控制和轉(zhuǎn)化的；僅幾天內(nèi)，中性粒細(xì)胞數(shù)量和體重都從低點(diǎn)反彈。表15概括了第4天的體重減輕，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的測量值，以及在第18天計(jì)算的腫瘤重量的縮小表1權(quán)利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為碳酸酯；R14為氫或羥基；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基或雜環(huán)基，其中烷基包含至少兩個(gè)碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且Ac為乙酰基。
2.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10為R10aOCOO-，且R10a為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
3.權(quán)利要求2中的紫杉烷，其中X3為呋喃基，噻吩基，吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
4.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
5.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
6.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X3為呋喃基，噻吩基，吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
7.權(quán)利要求5的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
8.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
9.權(quán)利要求8的紫杉烷，其中X3為呋喃基，噻吩基，吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
10.權(quán)利要求8的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
11.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
12.權(quán)利要求11的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C3-C8炔基。
13.權(quán)利要求11的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
15.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
16.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
17.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
18.權(quán)利要求17的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
19.權(quán)利要求17的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
20.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
21.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
22.權(quán)利要求20的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
23.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10為R10aOCOO-，且R10a為C1-C8烷基。
24.權(quán)利要求23的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
25.權(quán)利要求23的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權(quán)利要求23的紫杉烷，其中R14為氫。
27.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
28.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
29.權(quán)利要求23的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
30.權(quán)利要求29的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
31.權(quán)利要求29的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
32.權(quán)利要求23的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
33.權(quán)利要求32的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
34.權(quán)利要求32的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
35.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10為R10aOCOO-，且R10a為甲基或乙基。
36.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
37.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R14為氫。
39.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
40.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
41.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
42.權(quán)利要求41的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
43.權(quán)利要求41的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
44.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
45.權(quán)利要求44的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
46.權(quán)利要求44的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
47.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
48.權(quán)利要求47的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
49.權(quán)利要求47的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R14為氫。且R2為苯甲酰氧基。
51.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
52.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
53.權(quán)利要求35的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
54.權(quán)利要求53的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
55.權(quán)利要求53的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
56.權(quán)利要求53的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
57.權(quán)利要求56的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
58. 一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰氧基；R7為羥基；R10為R10aOCOO-；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)基；其中烷基含有至少兩個(gè)碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)基；且Ac為乙?；?br> 59.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
60.權(quán)利要求59的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
61.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
62.權(quán)利要求61的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8烷基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
63.權(quán)利要求61的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
64.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R10a為甲基或乙基。
65.權(quán)利要求64的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
66.權(quán)利要求65的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
67.權(quán)利要求65的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
68.權(quán)利要求64的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
69.權(quán)利要求68的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
70.權(quán)利要求68的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
71.權(quán)利要求64的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
72.權(quán)利要求71的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡吡基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
73.權(quán)利要求71的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權(quán)利要求64的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
75.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
76.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
77.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
79.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
80.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基，R10a為甲基或乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
81.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰基；R7為羥基；R10為R10aOCOO-；X3為環(huán)烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)；且R10a為烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)基;其中烷基含有至少兩個(gè)碳原子；且Ac為乙酰基。
82.權(quán)利要求81的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
83.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
84.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
85.權(quán)利要求81的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
86.權(quán)利要求85的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
87.權(quán)利要求85的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
88.權(quán)利要求81的紫杉烷，其中X3為苯基。
89.權(quán)利要求88的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
90.權(quán)利要求88的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
91.權(quán)利要求81的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
92.權(quán)利要求91的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
93.權(quán)利要求91的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
94.權(quán)利要求81的紫杉烷，其中R10a為乙基。
95.權(quán)利要求94的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基。2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
96.權(quán)利要求94的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
97.權(quán)利要求94的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
98.權(quán)利要求94的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
99.權(quán)利要求98的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
100.權(quán)利要求98的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
101.權(quán)利要求98的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的，惰性或具有生理活性的稀釋劑或輔助劑。
103.權(quán)利要求102的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
104.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
105.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
106.權(quán)利要求102的藥物組合物，其中R10a為甲基，乙基或丙基。
107.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
108.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
109.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
110.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
111.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
113.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
114.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為烷基，R10a為甲基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為甲基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
116.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
117.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中X3為環(huán)烷基，R10a為甲基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求58的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的，惰性或具有生理活性的稀釋劑或輔助劑。
121.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求61的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的，惰性或具有生理活性的稀釋劑或輔助劑。
122.一種口服給藥的組合物，包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
123.權(quán)利要求122的組合物，其中R10為R10aOCOO-，且R10a為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
124.權(quán)利要求123的組合物，其中X3為苯基，異丁烯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
125.權(quán)利要求124的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權(quán)利要求125的組合物，其中R10a為甲基，乙基或丙基。
127.權(quán)利要求126的組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.權(quán)利要求127的組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
129.權(quán)利要求127的組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10，R10a為乙基，且X10為叔丁基。
130.權(quán)利要求122的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
131.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求92的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
132.一種抑制哺乳動物腫瘤發(fā)展的方法，該方法包括口服給藥，給予包含權(quán)利要求122的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的組合物。
133.權(quán)利要求132的方法，其中R10為R10aOCOO-，且R10a為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
134.權(quán)利要求133的方法，其中X3為苯基，異丁烯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呲啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
135.權(quán)利要求134的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權(quán)利要求135的方法，其中R10a為甲基，乙基或丙基。
137.權(quán)利要求136的方法，其中X3為異丁烯基，R10a為甲基或乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權(quán)利要求137的方法，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10，R10a為乙基且X10為叔丁基。
139.權(quán)利要求132的方法，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權(quán)利要求132的方法，其中X3為苯基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給藥，給予包含權(quán)利要求92的紫杉烷和至少一種藥學(xué)可接受載體的治療有效量的組合物。
全文摘要
具有C(10)位碳酸酯基取代基，C(7)位羥基取代基，和一系列C(2)，C(9)，C(14)，和側(cè)鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號C07D409/00GK1491947SQ01142408
公開日2004年4月28日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月6日
發(fā)明者R·A·赫爾頓, R A 赫爾頓 申請人:佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司