專利名稱：2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二種制備2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法。
2)由1，2，3-三氟苯為起始原料來制備(Chinese J.Chem.，17(1)，1999，69.)。 該反應(yīng)采用丁基鋰，而丁基鋰制備較困難，危險(xiǎn)性較大，且反應(yīng)需要在無水、無氧和低溫條件下進(jìn)行，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求也較高，很難普遍采用，及擴(kuò)大至工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的方法中可以包括二種合成方法，分別為1、以2，3，4-三氟苯胺為原料，通過氨基的重氮化后，再腈基化得2，3，4-三氟苯腈，2，3，4-三氟苯腈通過酸性水解制得2，3，4-三氟苯甲酸。
上述的合成方法可以用下式表示 2、也可以2，3，4-三氟苯胺為原料，通過氨基的重氮化后再溴化得到1-溴-2，3，4-三氟苯，再與金屬鎂任制得格氏(Grignard)試劑，再與二氧化碳反應(yīng)后經(jīng)酸化水解合成2，3，4-三氟苯甲酸。
上述發(fā)明的合成方法反應(yīng)式可表示為 本發(fā)明的主要反應(yīng)步驟如下發(fā)明方法11)2，3，4-三氟苯腈的合成以2，3，4-三氟苯胺為原料，通過重氮化反應(yīng)生成重氮鹽后，與腈化試劑反應(yīng)生成2，3，4-三氟苯腈，可通過精餾得含量大于98％的2，3，4-三氟苯腈。
重氮化反應(yīng)中2，3，4-三氟苯胺與亞硝酸試劑的反應(yīng)摩爾比為1∶0.8～3，在-10～60℃下反應(yīng)0.1～3小時(shí)。推薦摩爾比為1∶1～2，推薦反應(yīng)溫度為0～20℃、保溫時(shí)間為0.1～1小時(shí)。重氮反應(yīng)中所用的酸主要有冰醋酸、濃硫酸、鹽酸、氫溴酸或硝酸等，所用的亞硝酸試劑主要有亞硝酸鈉、亞硝酸或亞硝酸酯，其中酯基包括丁基、乙基、戊基和異戊基等在內(nèi)的C1-6的烷基。
上述重氮化反應(yīng)后生成的重氮鹽，再與腈化試劑反應(yīng)生成2，3，4-三氟苯腈，以2，3，4-三氟苯胺計(jì)算，2，3，4-三氟苯胺與腈化試劑的摩爾比為1∶1～10，推薦摩爾比為1∶3～6。反應(yīng)溫度為20～80℃，推薦為40～60℃。其中腈化試劑有NaCN、KCN或CuCN等，且腈化試劑可以單獨(dú)使用也可以混合用。
2)2，3，4-三氟苯腈水解制備2，3，4-三氟苯甲酸把2，3，4-三氟苯腈與強(qiáng)酸混合加熱反應(yīng)后，萃取、濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物2，3，4-三氟苯甲酸。其中所用的強(qiáng)酸為鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸等。原料2，3，4-三氟苯腈與強(qiáng)酸的摩爾比為1∶1～20，推薦摩爾比為1∶3～7。反應(yīng)溫度為60～回流，推薦反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)中延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間有利于反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。發(fā)明方法21)2，3，4-三氟溴苯的合成以2，3，4-三氟苯胺通過重氮化反應(yīng)生成的重氮鹽，再與溴化試劑反應(yīng)后得到2，3，4-三氟溴苯，通過水汽蒸餾或/和再進(jìn)行減壓精餾得到含量＞90％無色液體——2，3，4-三氟溴苯。
上述的重氮鹽與溴化試劑的摩爾比為1∶1～15，推薦為1∶1～4。反應(yīng)溫度為20～120℃，推薦反應(yīng)溫度為40～80℃。反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。其中溴化試劑有液溴、氫溴酸、溴化亞銅、溴化鉀、溴化銅或溴化鈉等。上述溴化試劑可以單獨(dú)使用也可以混合用。
2)2，3，4-三氟苯甲酸的合成在有機(jī)溶劑中，2，3，4-三氟溴苯與金屬鎂反應(yīng)制成Grignard試劑，，然后通入經(jīng)CO2氣體反應(yīng)，再酸化水解反應(yīng)，反應(yīng)液萃取得粗品，堿溶酸析后得到＞98％的產(chǎn)物2，3，4-三氟苯甲酸。
反應(yīng)中原料2，3，4-三氟溴苯與金屬鎂的摩爾比是1∶0.9～5，推薦摩爾比為1∶1～2。Grignard反應(yīng)的滴加溫度在10～60℃，滴加后保溫反應(yīng)溫度為20～80℃。保溫反應(yīng)時(shí)間為0.2～5小時(shí)。
制備格氏試劑中所用的有機(jī)溶劑可以是乙醚、煤油、苯、四氫呋喃或甲苯等，或者是它們的混合溶劑。在本發(fā)明中推薦使用甲苯-THF混合溶劑，其配比以甲苯∶THF為1∶0.1～10(v/v)為佳。
通入CO2的反應(yīng)溫度為-30～50℃，通氣時(shí)間為1-40小時(shí)。CO2以經(jīng)干燥、無氧、無醇的CO2為好。
在酸水解時(shí)的反應(yīng)溫度為-10～60℃。其中酸為鹽酸、氫溴酸或硫酸等無機(jī)酸。
產(chǎn)品2，3，4-三氟苯甲酸可以用醇水體系重結(jié)晶，醇水的體積比為1∶0.2～1.0。其中醇的種類主要有甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等。本發(fā)明中上述二種合成2，3，4-三氟苯甲酸方法的有顯著優(yōu)點(diǎn)起始原料易得，價(jià)格便宜，反應(yīng)操作過程簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。
發(fā)明1、用2，3，4-三氟苯胺進(jìn)行重氮反應(yīng)，操作簡(jiǎn)潔、工業(yè)化操作比較成熟，雖然腈化試劑具有劇毒性的不足，但是腈化試劑比較便宜，，而且由于其在工業(yè)上的使用也已比較成熟，所以本發(fā)明中使用腈化試劑，來簡(jiǎn)化反應(yīng)操作，提高收率。
發(fā)明2、用2，3，4-三氟苯胺進(jìn)行重氮反應(yīng)后溴化制備2，3，4-三氟溴苯，是一種比較理想的工業(yè)化生產(chǎn)2，3，4-三氟溴苯的方法。而后制備格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)生成酸能夠得到較好的收率。
本發(fā)明中的二種合成2，3，4-三氟苯甲酸的方法，相比較通常的合成方法，優(yōu)點(diǎn)是提高了收率，簡(jiǎn)化了操作，使用了在工業(yè)上可行的方法(譬如重氮化反應(yīng))，或則通過試驗(yàn)，證明可以工業(yè)化的試劑或方法(譬如腈化試劑、Grignard反應(yīng)等)，所以，本發(fā)明的合成方法是一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
實(shí)施例11、2，3，4-三氟苯甲腈的合成將14.7克2，3，4-三氟苯胺、38ml水和47ml冰乙酸放入250ml反應(yīng)瓶中，冷卻下加入15ml濃硫酸，在0～10℃下，加入7.6克NaNO2溶于26ml水的溶液，保溫15min。
另取一1L三口瓶，加入80ml水，再加入108克NaHCO3，11.6克CuCN和17.6克NaCN，再加入甲苯80ml，將所制得的重氮鹽溶液逐漸滴入，加熱至45～55℃反應(yīng)2～3小時(shí)，冷卻，分離出有機(jī)層，用水、10％NaOH各洗一次，然后干燥、濃縮得18.7克，粗產(chǎn)物純度93％(GC)，減壓蒸餾得10.3克純度為98％的無色液體。
理論產(chǎn)量15.7克，實(shí)際產(chǎn)量10.1克，實(shí)際收率64.3％。
IRν(cm-1)3322，2976，2100，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.37(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.9，85.7ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)157(M+)C7H2F3N 計(jì)算值C53.52，H1.28157.10 實(shí)測(cè)值C53.28，H1.012、2，3，4-三氟苯甲腈水解制備2，3，4-三氟苯甲酸250ml三頸瓶中加入7.9克苯腈、110mL濃硫酸和110ml水的混合液，加熱至回流，回流反應(yīng)4～6小時(shí)，冷卻，用1，2-二氯乙烷萃取兩次，再用水洗一次，NaOH水溶液提取，鹽酸酸化，再用1，2-二氯乙烷萃取，干燥，減壓濃縮得3.9克白色固體，含量＞98％，測(cè)熔點(diǎn)為132-134℃。
理論產(chǎn)量8.8克，實(shí)際產(chǎn)量3.9克，實(shí)際收率44.3％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.9，85.7ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)
C7H3F3O2計(jì)算值C47.75，H1.72176.10 實(shí)測(cè)值C47.63，H1.58實(shí)施例21、2，3，4-三氟苯甲腈的合成將14.7克2，3，4-三氟苯胺、38ml水和47ml冰乙酸加入到250ml錐形瓶中，冷卻下緩慢滴加15ml濃硫酸，加后冷至0-5℃，加入7.6克NaNO2溶于26ml水的溶液，保溫15～30min。
在250ml錐形瓶中加入80ml水、108克NaHCO3、11.6克CuCN和80ml甲苯，加熱至50～60℃反應(yīng)3～5小時(shí)，冷卻，分出有機(jī)層，用水、NaOH水溶液、水各洗一次，干燥、濃縮，減壓蒸餾得9.0克無色液體，含量＞98％的。
理論產(chǎn)量15.7克，實(shí)際產(chǎn)量9.0克，實(shí)際收率57.3％。
IRν(cm-1)3322，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.37(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ-11.0(s，CF3)ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)157(M+)C7H2F3N 計(jì)算值C53.52，H1.28157.10 實(shí)測(cè)值C53.28，H1.012、2，3，4-三氟苯甲腈水解制備2，3，4-三氟苯甲酸500ml三頸瓶中加入8.7克苯甲腈，攪拌下滴入300ml濃鹽酸和110ml水的混合液，反應(yīng)6～7小時(shí)，冷卻，用1，2-二氯乙烷萃取兩次，萃取液再用水洗一次，NaOH水溶液提取，36％HCl酸化，1，2-二氯乙烷萃取，干燥，減壓濃縮得4.5克白色固體，含量＞98％。
測(cè)熔點(diǎn)為131.5-134℃。
理論產(chǎn)量9.7克，實(shí)際產(chǎn)量4.5克，實(shí)際收率46.4％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，1126
1H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ54.0，56.4，85.5ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)C7H3F3O2計(jì)算值C47.75，H1.72176.10 實(shí)測(cè)值C47.93，H1.88實(shí)施例31、2，3，4-三氟溴苯的合成1L三口瓶中加入冰醋酸220克，水160克，冷卻下緩慢地加入128克濃硫酸，控制內(nèi)溫低于50℃。滴液漏斗中加入67克2，3，4-三氟苯胺，開始滴加，保持內(nèi)溫低于50℃，加畢，將體系冷至-1～4℃。
將32克亞硝酸鈉溶解于51克水中，滴入反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫在-5～10℃。滴加完畢，保溫30分鐘待用。
另取一個(gè)1L三口瓶，加入124克50％氫溴酸，加入102克溴化亞銅，升溫至55～65℃，滴加上述制備的重氮鹽溶液，反應(yīng)溫度控制在65～80℃之間。
加料完畢，在70～80℃保溫至無氮?dú)夥懦?。將反?yīng)冷卻至20～30℃，然后過濾反應(yīng)液，濾餅用約20克水洗，收集液相，裝入500ml三口瓶中，加入20克水，攪拌加熱，接上分水器，開始水汽蒸餾，收集分水器中下層油相，干燥后進(jìn)行減壓精餾，得43.6克無色液體，含量＞90％。
理論產(chǎn)量94.9克，實(shí)際產(chǎn)量43.6克，收率45.9％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1650，1502，1169，1126，16701H NMR(CDCl3)δ6.81(m，1H)，7.03(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ33.0，45.2，55.9ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)212(M+)C6H2BrF3計(jì)算值C34.16，H0.96210.98實(shí)測(cè)值C34.30，H0.202、2，3，4-三氟苯甲酸的合成
250毫升三頸瓶配置溫度計(jì)、磁力攪拌器和滴液漏斗，加入6.0克鎂屑、37毫升四氫呋喃和幾粒碘，滴液漏斗中加入40.0克2，3，4-三氟溴苯和61毫升甲苯，控制釜內(nèi)溫度為10～25℃，滴入2，3，4-三氟溴苯溶液，釜內(nèi)溫度緩慢升高表示反應(yīng)開始。若不反應(yīng)則加熱，待反應(yīng)開始再緩慢滴入其余2，3，4-三氟溴苯的甲苯溶液。加畢后，在40～50℃保溫30分鐘。
調(diào)節(jié)釜內(nèi)溫度為-12～10℃，通入經(jīng)干燥、除氧的二氧化碳至不吸收。
調(diào)節(jié)釜內(nèi)溫度為25～35℃，攪拌下加入242克25％硫酸，后用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)層，2.6％NaOH水溶液提取三次，水層用乙酸乙酯提取一次，然后用24毫升25％硫酸酸化，得淡黃色固體22.7克，含量＞98％。
理論產(chǎn)量37克，實(shí)際產(chǎn)量22.7克，得率61.4％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.5，85.8ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)C7H3F3O2計(jì)算值C7.75，H1.72176.10 實(shí)測(cè)值C47.93，H1.88
權(quán)利要求
1.一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是由下述方法合成，其特征是以2，3，4-三氟苯胺為原料，通過氨基的重氮化，腈基化后得2，3，4-三氟苯腈，再經(jīng)酸性水解制得2，3，4-三氟苯甲酸；或者2，3，4-三氟苯胺通過氨基的重氮化后再溴化得到1-溴-2，3，4-三氟苯，再與金屬鎂制得格氏試劑，與二氧化碳反應(yīng)后經(jīng)酸化水解制得2，3，4-三氟苯甲酸；即通過下述(1)、(2)和(3)，或者(1)、(4)和(5)分別制備(1)、在酸存在下和-10～60℃下，2，3，4-三氟苯胺與亞硝酸試劑的反應(yīng)摩爾比為1∶0.8～3時(shí)反應(yīng)0.1～3小時(shí)，所述的酸是冰醋酸、濃硫酸、鹽酸、氫溴酸或硝酸，所用的亞硝酸試劑是亞硝酸鈉、亞硝酸、亞硝酸烷基酯，其中烷基是C1-6烷基；(2)、上述2，3，4-三氟苯胺經(jīng)重氮化后的產(chǎn)物與腈化試劑反應(yīng)后的產(chǎn)物與腈化試劑反應(yīng)得2，3，4-三氟苯腈，以2，3，4-三氟苯胺計(jì)算，2，3，4-三氟苯胺與腈化試劑的摩爾比為1∶1～10，反應(yīng)溫度為20～80℃，其中腈化試劑是NaCN、KCN或CuCN，腈化試劑可以單獨(dú)使用也可以混合用；(3)、在60℃～回流溫度下，2，3，4-三氟苯腈與強(qiáng)酸加熱反應(yīng)后制備得2，3，4-三氟苯甲酸，2，3，4-三氟苯腈與強(qiáng)酸的摩爾比為1∶1～20，所述的強(qiáng)酸為鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸；(4)、上述2，3，4-三氟苯胺與亞硝酸試劑通過重氮化反應(yīng)生成的重氮鹽與溴化試劑反應(yīng)后得到，所述的重氮鹽與溴化試劑的摩爾比為1∶1～15時(shí)，在反應(yīng)溫度為20～120℃反應(yīng)1～20小時(shí)得到2，3，4-三氟溴苯，其中溴化試劑是液溴、氫溴酸、溴化亞銅、溴化鉀、溴化銅或溴化鈉，上述溴化試劑可以單獨(dú)使用也可以混合用；(5)、在有機(jī)溶劑中，，3，4-三氟溴苯與金屬鎂的摩爾比是1∶0.9～5時(shí)，在10～80℃反應(yīng)時(shí)間為0.2～5小時(shí)，然后在-30～50℃下通入CO2氣體1-40小時(shí)反應(yīng)，再用無機(jī)酸水解得到2，3，4-三氟苯甲酸，酸水解的反應(yīng)溫度為-10～60℃；
2.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反應(yīng)(1)中2，3，4-三氟苯胺與亞硝酸試劑的反應(yīng)摩爾比為1∶1～2，反應(yīng)溫度為0～20℃、反應(yīng)時(shí)間為0.1～1小時(shí)；
3.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反應(yīng)(2)中以2，3，4-三氟苯胺計(jì)算，2，3，4-三氟苯胺與腈化試劑的摩爾比為1∶3～6，反應(yīng)溫度為40～60℃。
4.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反應(yīng)(4)中，反應(yīng)產(chǎn)物通過水汽蒸餾或/和減壓精餾。
5.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反應(yīng)(4)中，所述的重氮鹽與溴化試劑的摩爾比為1∶1～4，反應(yīng)溫度為40～80℃。
6.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反應(yīng)(5)中，CO2氣體是經(jīng)干燥、無氧、無醇的CO2氣體。
7.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是2，3，4-三氟苯甲酸用醇水體系重結(jié)晶，醇水的體積比為1∶0.2～1.0，其中醇是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是(5)中2，3，4-三氟溴苯與金屬鎂的摩爾比是1∶1～2。
9.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是(5)中格氏反應(yīng)中所用的有機(jī)溶劑是乙醚、煤油、苯、四氫呋喃或甲苯，或者是它們的混合溶劑。
10.如權(quán)利要求1所述的一種2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征(5)的反應(yīng)產(chǎn)物再酸化、反應(yīng)液經(jīng)萃取、堿溶酸析的純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及二種制備2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法。系以2,3,4－三氟苯胺為原料,通過氨基的重氮化,腈基化后得2,3,4－三氟苯腈,再經(jīng)酸性水解制得2,3,4－三氟苯甲酸;或者2,3,4－三氟苯胺通過氨基的重氮化后再溴化得到1－溴－2,3,4－三氟苯,再與金屬鎂制得格氏試劑,與二氧化碳反應(yīng)后經(jīng)酸化水解合成2,3,4－三氟苯甲酸。本方法起始原料易得,價(jià)格便宜,反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,易于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C51/00GK1358708SQ0114263
公開日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2001年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月13日
發(fā)明者姜標(biāo), 周健, 李歡 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院有機(jī)合成工程研究中心, 上海中科合臣股份有限公司