專利名稱：(3aS,6aR)－1.3－二芐基－四氫－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬有機化學領域，是(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(硫酮，I)的制備新方法。
技術(shù)背景(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-噻塞吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(I)是合成d-生物素(d-Biotin，維生素H)的關(guān)鍵中間體。由(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮與硫代乙酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中于150℃進行硫代，是瑞士Roche公司自1949年在全合成d-生物素工藝中一直沿用至今制備硫酮(I)的方法(Uskokovc MR，Encyclo.Chem.Technol，1984，41～49，Gerecke M et al，Helν.Chim.Acta，1970，53，991)。但所用硫代試劑硫代乙酸鉀制備困難，反應條件苛刻，且在高溫下不穩(wěn)定以致嚴重影響(I)的質(zhì)量。此后，國內(nèi)外相繼公布了許多硫代試劑作為硫代乙酸鉀的替代物以制備硫酮(I)。如C2H5OCSSK/NaSH(陳芬兒等et al，藥學學報，1999，34，822)，NaSH/CS2(日本專利50-14692)RCSNH2/DBU(RNHCSSM)(DE，605968)，H2S/NaSH(Kogure K et al.Agr，Biol.Chem，1976，40，1657)等。但這些硫代方法存在著硫代反應不完全或操作繁復或收率低或產(chǎn)品光學純度差或成本高等弊端。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足而提供一種高收率，高純度的(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋哺并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)二酮制備新方法。
本發(fā)明以黃原酸鹽(A)為硫代試劑使(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮在有機溶劑進行硫化反應。反應完畢后，加入5％鹽酸處理，用甲苯提取，回收甲苯后，析出固體。用乙酸乙酯精制即得硫酮(I)，收率90％，光學純度在98.5％以上。
化學反應式 本發(fā)明所用的硫代試劑為黃原酸鹽A，在化合物A中，R代表C1～C12烷基，環(huán)已基；M代表鉀或鈉，如甲硫基黃原酸鉀，十二烷硫基黃原酸鉀。 本發(fā)明的反應物(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮與硫代試劑摩爾比是1∶1～5。
在本發(fā)明所用的有機溶劑是N，N-二甲基乙酰胺或者是下述中的任何一種N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、二甲基亞砜均可取得良好效果，更好的溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
本發(fā)明的反應溫度在100～140℃。
本發(fā)明更好的反應條件是硫代試劑是乙硫基黃原酸鉀，其使制得的產(chǎn)品純度特別高。
反應物與硫代試劑的摩爾比是1∶1～2，反應效果好，成本降低。
有機溶劑是N，N-二甲基乙酰胺，該溶劑效果好，且價格偏低，來源廣泛。
反應溫度在120～125℃是最佳范圍。
本發(fā)明的優(yōu)點在于黃原酸鹽價廉易得，反應條件溫和，操作簡便，成本低，產(chǎn)品純度高，便于產(chǎn)業(yè)化制備。
實施例實例1將(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黃原酸鉀(21.1g，0.12mol)和N，N-二甲基乙酰胺(270mL)置干燥反應瓶中，于125℃攪拌5h。反應畢，冷卻至室溫，加入5％鹽酸(250mL)攪拌10min，用甲苯(70mL×4)提取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑后，析出固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色結(jié)晶性粉末I(30.5g，90％)，mp124～126℃，[α]D22＝+90.5(c，1.0，CHCl3)。
IR(KBr)ν＝1705，1690，1420，1225cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ＝3.82(d，1H，J＝7.80Hz，C3a-H)，3.38(dd，1H，J＝5.46，12.45H2，C6a-H)，3.92(dd，1H，J＝2.2，12.45H2，C6β-H)，4.14(m，1H，C6a-H)，4.36，4.37，4.69，5.04(dddd，4H，J＝14.8，15.4H2，2×CH2C6H5)，7.27～7.39(m，10H，2×ArH).
EI-MS(m/z％)＝339(M++1，3.1)，310(20)，277(4.6)，264(66)，91(100).
實例2將(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黃原酸鈉(28.8g，0.18mol)和N-二甲基乙酰胺置干燥反應瓶中，于120℃攪拌6.5h。反應畢，冷卻至室溫，加入5％鹽酸(270mL)攪拌10min，用甲苯(70mL×3)提取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑后，析出固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末I(29.5g，88％)，mp123～125℃，[α]D23＝+90.3(c，1.0，CHCl3)。IR，1H NMR，和MS與實例1一致。
實例3將(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、甲硫基黃原酸鉀(43.5g，0.25mol)和N-二甲基吡咯烷酮(300mL)置干燥反應瓶中，于110℃攪拌反應7h。反應畢，冷卻至室溫，加入5％鹽酸(320mL)攪拌15min，用甲苯(70mL×3)提取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑后，析出固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末I，mp124～127℃，[α]D23＝+90.4(c，1.0，CHCl3)。IR，1H NMR和MS與實例1一致。
實例4將(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黃原酸鉀(70.4g，0.4mol)和環(huán)丁砜(350mL)或二甲基亞砜置干燥反應瓶中，于140℃攪拌反應4h。反應畢，冷卻至室溫，加入5％鹽酸(200mL)攪拌15min，用甲苯(75mL×4)提取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑后，析出固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末I，mp125～127℃，[α]D23＝+90.5(c，1.0，CHCl3)。IR，1H NMR和MS與實例1一致。
發(fā)明不限于上述實例。
權(quán)利要求
1.一種制備(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮的制備方法， 其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮與硫代試劑在有機溶劑中進行硫代反應即可。
2.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于硫代試劑為黃原酸鹽A 式中R＝C1～C12烷基或環(huán)已基；M為K或Na。
3.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮與硫代試劑的摩爾比為1∶1～5。
4.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于有機溶劑為酰胺類或吡咯烷酮類或砜類或亞砜類。
5.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于反應溫度是100～140℃。
6.如權(quán)利2所述的方法，其特征在于硫代試劑為乙硫基黃原酸鹽。
7.如權(quán)利3所述的方法，其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮與硫代試劑的摩爾比為1∶1～2。
8.如權(quán)利4所述的方法，其特征在于有機溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
9.如權(quán)利5所述的方法，其特征在于反應溫度是120～125℃。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(3aS,6aR)－1.3－二芐基－四氫－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制備新方法。現(xiàn)有制備方法存在硫化反應條件苛刻,收率低,產(chǎn)品純度差等不足之處。本發(fā)明將(3aS,6aR)－1.3－二芐基－四氫－4H－呋喃并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮與黃原酸鹽進行硫代反應即得(3aS,6aR)－1.3－二芐基－四氫－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮,收率可達93%。本發(fā)明反應條件溫和,產(chǎn)品純度佳,易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/04GK1358725SQ0114264
公開日2002年7月17日 申請日期2001年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月13日
發(fā)明者陳芬兒, 彭曉華, 孫光福 申請人:復旦大學