專利名稱：用于核酸的選擇性金屬化的連接分子及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團的連接分子，上述基團通過間隔基團(Spacer group)共價連接在一起，本發(fā)明還涉及核酸/連接分子結(jié)合物，納米顆粒/連接分子結(jié)合物以及可以由其得到的納米顆粒/連接分子/核酸復合物，制造納米線的方法，以及可以由該方法制得的納米線，含有上述納米線的電子網(wǎng)絡(electronic network)，電子線路和連結(jié)點(junction)。
電子工業(yè)在朝著更高密度配線和線路的方向不斷發(fā)展。保持其發(fā)展的關(guān)鍵點是使單個線路盡可能小?，F(xiàn)有技術(shù)中一種已知的方法是核酸的金屬化，該核酸一旦被金屬化，即可作為導電線。
設計能夠?qū)駾NA，以及DNA分子中特定區(qū)域或片段的分子的策略是眾所周知的。在當前醫(yī)學應用中的許多抗癌藥物的功效歸功于它們結(jié)合DNA的能力。上述藥物的結(jié)合模式通?？梢苑譃楣矁r(不可逆的)或非共價(可逆的)的。非共價結(jié)合模式還廣義地細分為3類(i)在相鄰堿基對中的插入，(ii)在某個溝中(通常在富含AT區(qū)域的較小的溝中)進行外部結(jié)合，以及(iii)僅僅通過與磷酸酯主鏈的靜電相互作用進行外部結(jié)合。能與天然來源的DNA結(jié)合的分子也往往能與合成DNA，RNA，寡聚核苷酸等結(jié)合，盡管結(jié)合模式可能不同。
例如，核酸的“金屬化”是已知的，它是指在金屬原子和核酸內(nèi)的位點，尤其是嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子之間直接結(jié)合的過程。由于與抗癌藥物，通常為Pt(II)或Pt(IV)配合物(鉑酸鹽)的機制相關(guān)，上述反應，已被廣泛地研究。表現(xiàn)上述性能的其它金屬配合物包括Pd、Ru、Au，以及Rh的配合物。上述配合物要求至少有一個“易變”的配基，作為“離去基團”以便以上述方式結(jié)合。
背景技術(shù)：
發(fā)表于1999年1月28日的WO 99/04440描述了用于DNA的金屬化的三步法。首先，通過在Ag+和DNA核酸堿基之間的Ag+/Na+離子互換并形成配合物，將銀離子(Ag+)沿著DNA定位。然后用堿性對苯二酚溶液將銀離子/DNA復合物還原以形成與DNA骨架結(jié)合的銀納米顆粒。與常規(guī)攝影方法類似，隨后利用對苯二酚的酸溶液和Ag+在弱光條件下將銀納米顆?！帮@影”。上述方法產(chǎn)生寬度大約為100nm，微分電阻大約為10MΩ的銀線路。
但是，根據(jù)WO 99/04440所描述的方法，產(chǎn)生寬度為100nm以及特別是微分電阻大約為10MΩ的銀線路，該線路不能滿足與高密度配線和高密度線路相關(guān)的工業(yè)的需要。
WO 99/04440中所描述的金屬化方法類似于用銀染探測DNA片段的方法。已知上述方法導致DNA片段的非特異性染色，并且不能區(qū)分不同的DNA序列。因此，使核酸鏈上的特定區(qū)域而非其它區(qū)域金屬化的能力對基于DNA的納米電子設備的發(fā)展可能是至關(guān)重要的。
此外，Pompe等.(Pompe et al.(1999)Z.Metallkd.90，1085；Richter et al.(2000)Adv.Mater.12，507)描述了用DNA作為模板進行金屬化，以便產(chǎn)生金屬納米線。他們的金屬化方法包括用Pd(CH3COO)2的水溶液處理DNA 2小時，然后加入二甲胺硼烷(DMAB)溶液作為還原劑。加入還原劑的幾秒鐘內(nèi)在DNA上長出直徑為3-5nm的鈀納米顆粒。大約1分鐘后，得到準連續(xù)的覆蓋層，含有粒度為20nm的金屬聚集體。盡管上述方法比WO 99/04440中的方法表現(xiàn)出顯著的進步，但是最初長出的鈀納米顆粒實際上寬于DNA本身(雙鏈DNA約為2nm)。因此，構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)的問題是提供可控制的選擇性核酸金屬化的方法，以及納米線的生產(chǎn)方法，該納米線可以用于，例如，構(gòu)成允許高密度排列的電子網(wǎng)絡和線路，以及構(gòu)成可以整合入上述網(wǎng)絡和線路的設備的元件。

發(fā)明內(nèi)容
上述問題是通過連接分子來解決的，該分子含有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團，這些基團通過間隔基團共價連接在一起。
在優(yōu)選的實施方案中，上述核酸結(jié)合基團選自插入試劑、溝結(jié)合試劑(grooving-binding agent)、烷基化試劑和它們的組合物。
在本發(fā)明連接分子的進一步的優(yōu)選實施方案中，插入試劑選自吖啶，蒽醌，重氮核仁素(diazapyrenium)衍生物，呋喃香豆素(補骨脂素)，萘二酰亞胺，萘單酰亞胺，菲啶，卟啉，以及含有平面芳香族配基的金屬配位化合物(metallointercalators)。
進一步優(yōu)選的是連接分子，其中的溝結(jié)合試劑選自bis-芐脒、雙苯并咪唑、lexitropsins、二萘嵌苯、苝二酰亞胺(perylene diimide)、苯基苯并咪唑、卟啉、吡咯寡肽，和viologens。
進一步優(yōu)選的是連接分子，其中的烷基化試劑選自氮丙啶、2-氯乙烷衍生物、環(huán)氧化物、氮芥子氣、硫芥子氣和含有至少一個離去基團配基的金屬配位化合物。
進一步優(yōu)選的是本發(fā)明的連接分子，其中作為烷基化試劑的金屬配位化合物選自Pt2+、Pt4+、Pd2+、Au2+、Au3+Ru2+、Ru3+、Rh+、Rh2+，和Rh3+的配合物，上述配合物具有至少一個選自鹵化物、(二烷基)亞砜、二羧酸鹽、β-二酮酯、羧酸鹽、烯烴、硒酸鹽、方形酸鹽(squarate)、抗壞血酸鹽、和氫氧化物的配基。
在本發(fā)明的連接分子中，納米顆粒結(jié)合基團可以與納米顆粒上的表面配基形成共價鍵，或取代納米顆粒上現(xiàn)存的表面配基，或兩種方式的結(jié)合。
更進一步的實施方案中，納米顆粒結(jié)合基團含有至少一個形成共價鍵的功能基團，上述功能基團選自羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、胺類、醇類、硫醇類、醛類、酮類、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、醚和鹵化物。
進一步優(yōu)選的是連接分子，其中納米顆粒結(jié)合基團含有至少一個結(jié)合金屬的基團，上述金屬結(jié)合基團選自胺、膦、硫醇類、二硫化物、二硫代氨基甲酸鹽、二硫代磷酸鹽、二硫代膦酸鹽、硫醚、硫代硫酸鹽，和硫脲。
本發(fā)明的另一方面是通過制造納米顆粒/連接分子結(jié)合物的方法，解決本發(fā)明的問題，其中納米顆粒與本發(fā)明的連接分子結(jié)合，從而形成納米顆粒/連接分子結(jié)合物。本發(fā)明進一步包括制造納米顆粒-核酸復合物的方法，其中上述納米顆粒/連接分子結(jié)合物進一步與核酸反應，形成納米顆粒-核酸復合物。
本發(fā)明還有一個方面是通過制造核酸/連接分子結(jié)合物的方法，解決本發(fā)明的問題，其中核酸分子與本發(fā)明的連接分子反應，從而形成核酸/連接分子結(jié)合物。在此方面，本發(fā)明還進一步包括制造納米顆粒-核酸復合物的方法，其中核酸/連接分子結(jié)合物進一步與納米顆粒反應，形成納米顆粒-核酸復合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，上述方法的進一步特征在于核酸溶解于溶液中，優(yōu)選溶于水溶液中，或固定在基底上，優(yōu)選地為非金屬基底或電極結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的方法進一步的優(yōu)選實施方案中，其特征在于核酸是選自天然的、修飾的、合成的、和重組的核酸，如寡核苷酸、引物、DNA、RNA、同源雙鏈、異源雙鏈、三倍體、四倍體或多倍體、核酸的T形結(jié)合點，非核酸多聚體-核酸嵌段共聚體的結(jié)構(gòu)域，(blockcopolymers)以及它們的組合。適合于嵌段共聚體的非核酸多聚體可以是多肽、多糖、葡聚糖、合成聚合物如聚乙二醇(PEG)，通常它們對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。優(yōu)選上述核酸是雙鏈或單鏈的。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施方案中，上述納米顆粒對于無電鍍敷是有催化活性的。
本發(fā)明方法的另一個實施方案的特征在于，上述納米顆粒含有的金屬選自Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Ag、Au和它們的合金。
在本發(fā)明方法的進一步實施方案中，上述納米顆粒的尺寸小于10nm。在最為優(yōu)選的方法中上述納米顆粒的尺寸為大約0.5nm-大約3nm。
本發(fā)明的另一個方面涉及可由本發(fā)明的方法之一得到的納米顆粒，該納米顆粒含有結(jié)合物或含結(jié)合物的核酸，而且，根據(jù)上述發(fā)明方法之一得到的納米顆粒-核酸復合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制造納米線的方法，該方法包括將金屬無電沉積到本發(fā)明的納米顆粒-核酸復合物上。
本發(fā)明方法的另一實施方案的特征在于，納米顆粒-核酸復合物是溶于溶液中的，優(yōu)選溶于水溶液中，或固定在基底上，優(yōu)選為非金屬基底或電極結(jié)構(gòu)。
通過無電鍍敷沉積的金屬選自Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Ag、Au和它們的合金。
進一步，通過無電鍍敷沉積的金屬可以選自磁性的和/或磁化的Fe、Co、Ni和它們的合金，以及它們與B或P的合金，以便得到磁性的納米結(jié)構(gòu)。
更進一步的方面，本發(fā)明的問題是通過可從上述發(fā)明方法之一得到的納米線解決的。本發(fā)明的納米線可以形成含有至少一個納米線的電子網(wǎng)絡，或含有至少一個本發(fā)明的電子網(wǎng)絡的電子線路。
此外，本發(fā)明的納米線可以以它們的不完全金屬化的形式作為電子元件，在該形式中，定位于核酸鏈上的單個納米顆粒之間或多或少存在絕緣空間。在另一方面，納米線可以是完全導電的或可以在一端或兩端含有絕緣部分，或絕緣部分可以在線的本身內(nèi)，以致納米線是由單一的導電島組成的。本發(fā)明的這些結(jié)構(gòu)可以形成，或可以成為含有至少一個納米線的電子網(wǎng)絡或電子線路的一部分。在該電子網(wǎng)絡或電子線路中，在兩條或更多條線之間可以形成結(jié)合點，其中每條線具有接近于結(jié)合點的連接片段，該結(jié)合點含有納米線。進一步說，組成網(wǎng)絡的納米線可以是混合電子結(jié)構(gòu)的部分。
更進一步的方面，本發(fā)明的問題是通過本發(fā)明的核酸選擇性金屬化的方法解決的。
本發(fā)明涉及一種制造核酸-模板納米線的新方法。具體而言，本發(fā)明提供了新的化合物(在本文僅僅指“連接分子”或“連接物”)，通過分子自裝配的原理，上述化合物令人意想不到地使基于金屬的納米顆粒與核酸偶聯(lián)。在現(xiàn)有技術(shù)中，納米顆粒也被稱為“簇”，“納米簇”，或“納米晶體”，這某種程度上取決于它們的大小和結(jié)晶度。在本文中所有上述種類都被簡單地稱為“納米顆?！薄?br> 在本文中所使用的納米顆粒對于金屬的無電沉積，也稱為“無電鍍敷(electroless plating)”，是有催化活性的。如下面的實施例所表明，納米顆粒和核酸通過本發(fā)明的連接分子的偶聯(lián)提供了納米顆粒-核酸復合物，在該復合物中，納米顆粒沿著核酸主鏈排成一行。盡管這樣的納米顆粒鏈可以作為納米線，但是本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，用無電鍍敷浴的溶液處理了納米顆粒-核酸復合物以便增大納米顆粒，從而增強其導電性或賦于它們磁性的性能。基于這種無電鍍敷處理的核酸/連接物/納米顆粒復合物的制造方法，便可進行納米線的制造，該納米線可以被有利地用于構(gòu)建高密度網(wǎng)絡和線路。其優(yōu)點主要是與用現(xiàn)有技術(shù)的方法可得到的納米線相比，這些納米線的直徑減小了。
進一步，本申請的發(fā)明者已驚奇地發(fā)現(xiàn)，由于采用這些核酸/連接物/納米顆粒復合物或無電鍍敷處理的核酸/連接物/納米顆粒復合物，提供了核酸和寡聚核苷酸的選擇性金屬化的方法，該方法由于有選擇性，使被金屬化的核酸進行控制性的金屬化，該核酸提供了導電通路，即，電線，更具體而言是納米線。


現(xiàn)通過附圖對本發(fā)明作進一步闡明，從該附圖可以領(lǐng)會到進一步的實施方案，特征和優(yōu)點。
圖1顯示本發(fā)明的連接分子的示意圖；圖2闡明4個堿基在作為DNA堿基對形式時的結(jié)構(gòu)，也闡明特定的氫鍵相互作用(在RNA中胸腺嘧啶被替換為尿嘧啶)；圖3顯示將核酸，連接分子，和納米顆粒裝配成本發(fā)明的納米顆粒-核酸復合物的示意圖。還顯示了被稱為連接物/核酸和連接分子/納米顆粒結(jié)合物的中間結(jié)合物；圖4顯示基于插入試劑(蒽醌)，溝結(jié)合試劑(陽離子卟啉)，和烷基化試劑(氮芥子氣)的特定的連接分子的結(jié)構(gòu)；圖5顯示以基于鉑和鈀配位化合物作為烷基化試劑的特定連接分子的結(jié)構(gòu)；圖6顯示本發(fā)明的兩個納米顆粒-核酸復合物的AFM影像圖；圖7顯示兩個對照實驗的影像圖；圖8顯示本發(fā)明的納米顆粒-核酸復合物在無電鍍敷之后的AFM影像圖；圖9顯示本發(fā)明的納米顆粒-核酸復合物在無電鍍敷之前(a)和之后(b)的兩個AFM影像圖；圖10也是顯示本發(fā)明的納米顆粒-核酸復合物在無電鍍敷之前(a)和之后(b)的兩個AFM影像圖；圖11顯示兩個對照實驗的AFM影像圖；以及圖12顯示本發(fā)明的連接分子/核酸結(jié)合物(a)和本發(fā)明的納米顆粒/核酸復合物(b)的AFM影像圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提供的連接分子的一般特征顯示在圖1中?；旧?，連接物具有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團。如圖所顯示的，兩種結(jié)合基團在連接分子中是分離的，被間隔基團分開。間隔基團的主要功能是提供連接核酸結(jié)合基團與納米顆粒結(jié)合基團所必需的分子框架。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，發(fā)明者預期，對于任何特定配置的結(jié)合基團，在它們之間存在最佳的距離和取向。現(xiàn)有技術(shù)也提出在間隔基團內(nèi)包含某些可以與核酸的糖-磷酸酯主鏈相互作用的亞基例如胺，可能是有利的。但是，間隔基團的最佳分子特征是不能預知的，因為它們將取決于核酸結(jié)合基團和納米顆粒結(jié)合基團的特性以及與它們連接的方式。因此間隔基團的主要功能、連接物的功能可以通過各種基團來實現(xiàn)，包括單鍵，烷基鏈，芳香環(huán)，肽，等等。通常，連接分子的兩個結(jié)合區(qū)域之間的距離優(yōu)選為大于0.3nm，并小于3nm。
本發(fā)明提供的與連接分子連接的核酸結(jié)合基團分為3種插入試劑，溝結(jié)合試劑和烷基化試劑。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，已知每個類型的結(jié)合試劑提供了對核酸特殊的結(jié)合親合力和選擇性。插入試劑通常傾向于結(jié)合核酸的雙鏈和富含GC的片段。溝結(jié)合試劑通常傾向于結(jié)合核酸的雙鏈和富含AT的片段。鳥嘌呤胞嘧啶(GC)和腺嘌呤胸腺嘧啶(AT)堿基對的結(jié)構(gòu)顯示在圖2中。烷基化試劑與核酸共價結(jié)合，傾向于在G和A的N-7原子形成共價加合物(adduct)，而不論核酸是雙鏈或是單鏈的。N-7的位置在圖2中顯示為黑三角形。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進一步已知，通過在同一分子內(nèi)結(jié)合兩種或多種結(jié)合試劑可以調(diào)節(jié)分子對核酸的結(jié)合親合力和選擇性。這些結(jié)合試劑可以是同種或不同種類的。因此，通過仔細選擇核酸結(jié)合基團，便可調(diào)節(jié)本發(fā)明提供的連接分子使其導向特定的核酸及其結(jié)構(gòu)域。采用本發(fā)明提供的進一步的實施方案，上述導向能力使核酸選擇性地金屬化，并由此制造納米線成為可能。
插入試劑和外部(溝)結(jié)合試劑與核酸進行非共價相互反應。盡管是可逆結(jié)合過程，但是結(jié)合常數(shù)可以很大?，F(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的插入試劑包括吖啶，蒽醌，和菲啶。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是利用9，10-蒽醌的衍生物作為連接分子?，F(xiàn)有技術(shù)表明可以直接從市售的取代蒽醌合成各種插入試劑?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的溝結(jié)合試劑包括二苯并咪唑，例如從Hoechst，F(xiàn)rankfurt，Germany得到的并作為DNA探針的染料，US 5,821,258中所公布的苯基苯并咪唑以及吡咯寡肽，例如天然存在的抗生素紡錘菌素和偏端霉素。新近，作為核酸結(jié)合試劑的陽離子卟啉，更為引人注意，因為通過改變金屬中心和外周取代物這種結(jié)合模式可以很容易調(diào)節(jié)成插入型或外部型。本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案是采用含有與核酸外部結(jié)合的陽離子卟啉基團的連接分子。
本發(fā)明利用兩類普通的烷基化試劑作為連接分子中核酸結(jié)合基團有機化合物和金屬離子的配位化合物。這兩類化合物對可以合成的連接分子提供了相當大的靈活性。在現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的有機烷基化試劑是氮丙啶，環(huán)氧化物，和2-氯乙烷衍生物。后者的例子是所謂的氮芥子氣和硫芥子氣。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案所利用的連接分子是被稱為“苯丁酸氮芥”(4-[雙(2-氯乙烷)氨基]苯丁酸)的氮芥子氣藥物的衍生物。現(xiàn)有技術(shù)表明該化合物的羧酸基團容易與乙醇或其它化合物的胺基團偶聯(lián)。由于作為抗癌藥物的廣泛應用，鉑(2+)的配位化合物可能是最著名的DNA烷基化試劑，并且這些藥物中最著名的是最初發(fā)現(xiàn)的一種，即“順式氯氨鉑”(順-二氨二氯鉑(II))。這些配合物含有至少一個作為“離去基團”的配基，使得鉑離子能結(jié)合到例如，鳥嘌呤和腺嘌呤中N-7位置上。本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是采用與順式氯氨鉑相關(guān)的鉑配合物連接分子。已知其它幾種金屬，特別是鈀，金，釕和銠，也能形成具有核酸烷基化特性的配位化合物，并可以代替鉑。用于合成混合-配基鉑(II)配合物的實施例公布在，例如，US 5,985,566和US 6,110,907中。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案是采用具有至少一個離去基團和至少一個非配位的(“懸掛的”)納米顆粒結(jié)合基團的鉑或鈀配合物連接分子。
制造納米顆粒-核酸復合物的一般概要過程在圖3中顯示。通常，可以選擇兩種不同的產(chǎn)生復合物的路線，該路線導致不同的中間結(jié)合物。在第一個實施方案中，納米顆粒與本發(fā)明的連接分子結(jié)合，從而形成納米顆粒/連接分子結(jié)合物(圖3，右邊的途徑)。在第二個實施方案中，核酸分子與本發(fā)明的連接分子反應，從而形成核酸/連接分子結(jié)合物(圖3，左邊的途徑)。然后兩種結(jié)合物都可以與其所缺少的的核酸或者納米顆粒結(jié)合，以便得到所需的納米顆粒/連接分子/核酸復合物。然后上述納米顆粒/連接分子/核酸復合物可以溶于溶液中，優(yōu)選溶在水溶液中，或固定在基底上，優(yōu)選為非金屬基底或電極結(jié)構(gòu)。
用在核酸結(jié)合物或復合物中的核酸，在本文中也稱為核酸分子，可以是DNA或RNA。這種在許多情況下適用的互換性是由于DNA和RNA之間的物理化學相似性。當然，它們的任何聚合物或衍生物也可以用于本發(fā)明，例如，但不限于，DNA和RNA各自的寡聚核苷酸，它們的引物和上述兩種核酸各自的多聚核苷酸。此外，可以用于本發(fā)明的核酸可以呈現(xiàn)各種構(gòu)象，例如A-DNA，B-DNA和Z-DNA，它們的不同主要在直徑和特殊種類的螺旋結(jié)構(gòu)、核酸的T-結(jié)合點、非核酸多聚體-核酸嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)域以及它們的組合。適合于嵌段共聚體的非核酸多聚體可以是多肽、多糖，如葡聚糖或人造聚合物，如聚乙二醇(PEG)，通常它們對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。應當理解任何上述的核酸種類可以是單鏈，雙鏈，或多鏈的形式。與此相關(guān)的特別是指核酸的各種構(gòu)型，例如A-DNA，B-DNA和Z-DNA或其它結(jié)構(gòu)，例如錘頭結(jié)構(gòu)等，該結(jié)構(gòu)主要由單鏈核酸分子形成。
這樣的納米顆粒具有能催化無電金屬化的組合物，因此在合適的金屬離子化合物和還原劑存在時，它能增大。同時，合適的納米顆粒在處于環(huán)境條件下的水溶液中是穩(wěn)定的。根據(jù)上述限制，納米顆粒優(yōu)選由以下的金屬之一組成Fe、Co、Ni、Ru、Pd、Os、Ir、Pt、Ag或Au以及它們的合金。無電鍍敷沉積的金屬選自Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Pt、Ag、Au和它們的合金。進一步，使用磁性的和/或磁化的金屬顆粒，如Fe、Co、Ni或它們的合金，或它們與B或P的合金，也是可能的。
納米顆粒也可以由這些金屬的前體組成，這些金屬前體在無電金屬化浴中被還原劑還原成催化的(金屬的)狀態(tài)。實際上，在本發(fā)明的大多數(shù)實施方案中，可以使用任何符合下面標準的納米顆粒(i)直徑約10nm或更小，優(yōu)選為約3nm-0.5nm；(ii)在水(或合適的水-有機溶劑混合物或與核酸相容的溶劑)中具有穩(wěn)定性和可溶性，(iii)表面修飾的能力，以及(iv)通過無電沉積增大的能力。該顆粒足夠小以致它們可以被稱為“簇”，并且組成顆?；虼氐慕饘僭硬恍枰耆幱诹銉r狀態(tài)。有關(guān)基于金屬的納米顆粒和簇的合成及特性的文獻已有很多。在EP 0426 300中討論了一些與生物學相關(guān)的應用，其公布的內(nèi)容在此引入作為參考。
納米顆粒/簇材料也可通過市售從Nanoprobes，Inc(Stony Brook，New York)得到，同時參見US 5,728,590，其公布內(nèi)容在此引入作為參考。還可以得到的是在表面上含有氨基和/或羧酸基團的水溶的金納米顆粒，上述基團保證了在連接分子和納米顆粒之間的共價連接。
本發(fā)明的連接分子/核酸結(jié)合物和連接分子/納米顆粒結(jié)合物以及由此得到的納米顆粒/核酸復合物，以及本發(fā)明的用于生產(chǎn)上述物質(zhì)的方法構(gòu)成了核酸選擇性金屬化的基礎(chǔ)。按照本文提出的任何方法，通過提供連接分子所導向的合適的核苷酸序列，即可以達到選擇性的結(jié)果?，F(xiàn)有技術(shù)的金屬化方法缺乏使核酸的特定區(qū)域金屬化的特異性。
在納米線的制造中，只要納米顆粒沿著核酸鏈的分布對于金屬化過程是關(guān)鍵性的話。提供含有無電金屬化催化活性的納米顆粒的核酸是關(guān)鍵步驟，在本發(fā)明中上述金屬化過程被認為是“無電”(非電)的過程。無電金屬沉積(“金屬化”或“鍍”金屬)是一個過程，在該過程中金屬從溶液中沉積到基底表面而不需要使用外源的電流。該過程是一個氧化還原反應，在該反應中金屬離子(或配合物)在表面上被化學還原成金屬。盡管金屬離子和還原劑之間的反應從熱力學上分析是自動發(fā)生的，它選擇性地在“接種”了催化劑的表面位點上開始。然后每一層新沉積的金屬成為下一層沉積的催化劑(“自催化”)。在印刷電路板上進行無電銅鍍時最經(jīng)常使用的催化劑是Pd金屬，但也可以使用其它金屬如Pt和Au。
在印刷電路板的無電銅鍍中經(jīng)常使用的還原劑是甲醛，其效用如反應1所示(1)在這些溶液中，銅離子與一種有機配基絡合以增加它們在高度堿性的溶液中的溶解性。也可以使用其它還原劑，如次磷酸鹽和二甲基氨基硼烷(dimethylaminoborane)。無電鍍敷過程的例子進一步在，例如，US 5,318,621；US 5,292,361和US 5,306,334中公開。
圖4顯示適合用作本發(fā)明的連接分子的七種化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物在一端含有蒽醌(插入試劑)、陽離子卟啉(溝結(jié)合試劑)或氮芥子氣(烷基化試劑)作為核酸結(jié)合基團。在連接分子的另一端的納米顆粒結(jié)合基團為氨基(-NH2)、二硫代氨基甲酸鹽(-NHC(S)SH)、巰基(-SH)或氯化?；?-COCl)。例如，在化合物1，4和7中的胺基團可以直接與金或鉑納米顆粒的表面結(jié)合；例如，它們也可以與磺基-N-羥基-琥珀酰亞胺基Nonogold顆粒的活性羧酸基團共價反應。例如，化合物2和5的硫代氨基甲酸鹽基團和化合物3的硫醇基團可以直接與金，銀或鉑納米顆粒的表面結(jié)合。例如，化合物3的硫醇基團也可以與單馬來酰亞胺Nanogold顆粒的馬來酰亞胺基團共價反應。例如，化合物6的?；然鶊F是可以與單胺Nanogold的胺基團共價反應的活性基團。
化合物1的合成是通過1-氨基-9，10蒽醌(AQ-NH2)與過量的琥珀酰二氯化合物(ClOCCH2COCl)反應，得到AQ-NHCOCH2CH2COCl，然后AQ-NHCOCH2CH2COCl與過量的1，4-二氨基丁烷(H2NCH2CH2CH2CH2NH2)反應。在每個步驟后除去過量的試劑以防止副產(chǎn)物的形成。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷(CH2Cl2)和N，N-二甲基甲酰胺(CHCON(CH3)2)；優(yōu)選的反應溫度為20-80℃，反應時間為1-4小時?；衔?的銨鹽是通過1與二硫化碳(CS2)以及氨(NH4OH)反應而制備的。優(yōu)選的溶劑是乙醇(CH3CH2OH)；優(yōu)選的反應溫度為20-40℃，反應時間為1-2小時。化合物3的合成方法是將中間產(chǎn)物AQ-NHCOCH2CH2COCl與過量的1，2-二氨基乙烷(H2NCH2CH2NH2)結(jié)合以得到AQ-NHCOCH2CH2CONHCH2CH2NH2。在每個步驟后除去過量的試劑以防止副產(chǎn)物的形成。將化合物AQ-NHCOCH2CH2CONHCH2CH2NH2相繼與溴乙酰基溴(BrCH2COBr)，硫代醋酸鉀(KSCOCH3)，甲醇鈉(NaSCH3)，以及鹽酸(HCl)反應，即可轉(zhuǎn)化為化合物3。優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和甲醇(CH3OH)；優(yōu)選的反應溫度為20-80℃，反應時間為0.5-2小時。
化合物4的合成方法是將鋅(II)-5，10，20-四個-(4-吡啶基)-21H，23H-卟吩(ZnP(Py)4)與過量的溴乙?；宸磻缘玫絒ZnP(Py-CH2COBr)4]Br4。優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺；優(yōu)選的反應溫度為150℃(回流)，反應時間為3-10小時。通過丙酮(CH3COCH3)沉淀，將產(chǎn)物與過量的溴乙酰基溴和副產(chǎn)物分離，并隨后立即與過量的1，2-二氨基乙烷反應以形成化合物4。優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺；優(yōu)選的反應溫度為10-30℃，反應時間為0.5-1小時。通過丙酮沉淀將產(chǎn)物與過量的1，2-二氨基乙烷和溴化氫(HBr)鹽分離。化合物5的銨鹽是將4與二硫化碳和氨反應而制備的。優(yōu)選的溶劑是乙醇；優(yōu)選的反應溫度為20-40℃，反應時間為1-4小時。
化合物6是將苯丁酸氮芥(4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)與過量的草?；?ClOCCOCl)反應而制備的。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷；優(yōu)選的反應溫度為30-40℃，反應時間為10-20小時。將反應混合物蒸發(fā)至干分離出該化合物，隨后直接使用?；衔?是由化合物6與過量的1，2-二氨基乙烷反應而得到的。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷；優(yōu)選的反應溫度為0-20℃，反應時間為0.5-1小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，將產(chǎn)物與過量的1，2-二氨基乙烷和溴化氫(HBr)鹽分離并用水洗滌固體。
圖5顯示適合用作本發(fā)明的連接分子的兩種金屬配位化合物(8和9)的結(jié)構(gòu)。這些化合物在一端含有Pt(II)或Pd(II)配合物作為核酸結(jié)合基團，該配合物以氯離子配基作為離去基團。這些連接分子另一端的納米顆粒結(jié)合基團是氨基(-NH2)基團，例如，它可以與磺基-N-羥基-琥珀酰亞胺基Nonogold顆粒的活性羧酸基團共價反應。Valsecchi等人在US 5,744,497中描述了化合物8的合成，化合物9的合成由Rombeck和Lippert在Inorganica Chimica Acta 273，31(1998)中描述。
圖4和圖5中的特定化合物(1-9)僅僅是作為代表性實施例提出的，這些代表性實施例與圖1中所表示的一般類別的連接分子一致。
圖6-12是AFM影像，這些圖示明了用插入連接分子(1或3)形成納米顆粒/核酸復合物和納米顆粒隨后通過無電鍍敷使其生長的情況。對照實驗的結(jié)果也包括在這些圖內(nèi)。在這些實驗中，小牛胸腺DNA用作核酸組分，GoldEnhance用作無電鍍敷浴的溶液。納米顆粒組分是Nanogold或膦穩(wěn)定的金納米顆粒，它根據(jù)Duff等人在Languir 9，2302(1993)中所描述的方法制備。實驗細節(jié)在實施例1-10中給出。
圖6顯示的是納米顆粒/核酸復合物的AFM影像，該復合物是按實施例1和實施例2所描述，通過連接分子和Nanogold的結(jié)合而得到的。該圖顯示了在(a)5μm×5μm和(b)1.5μm×1.5μm區(qū)域掃描得到的影像?？梢砸姷筋w粒(大小大約為1-1.5μm)沿著DNA分子排列，以及顆粒在基底上隨機分布的清晰證據(jù)。
圖7顯示的是如實施例3所描述的無連接物的納米金顆粒對照樣品的AFM影像；在1.5μm×1.5μm區(qū)域掃描了兩個影像(a)和(b)。在這種情況下，基底上的顆粒密度要大得多，而未見顆粒沿著DNA分子排列的明顯趨勢。
圖8顯示了將圖6中的樣品如實施例4所描述，用GoldEnhance溶液處理5分鐘后得到的AFM影像。此影像表明沿著DNA的顆粒增大了大約40％。
圖9和圖10顯示了由連接分子3和小牛胸腺DNA結(jié)合得到的納米顆粒/核酸復合物用GoldEnhance溶液處理15分鐘之前(a)，和之后(b)的AFM影像。在本實驗中，膦穩(wěn)定的金納米顆粒與結(jié)合物結(jié)合以形成復合物是在溶液相中進行的。實施例5-7提供了實驗細節(jié)。圖9顯示了在5μm×5μm區(qū)域掃描的影像，圖10顯示了在1.5μm×1.5μm區(qū)域掃描的影像。在無電鍍敷之前得到的影像(a)顯示彼此連接的DNA鏈上線性排列著顆粒(粒度大約為1-1.5μm)。顯然膦穩(wěn)定的顆粒對硅基底的親和性很小。無電鍍敷后得到的影像(b)表明顆粒較均一地生長到大約10-30nm，并且在上述基底自身上沉積的金即使有也很少。
圖11顯示了對照樣品的AFM影像，該樣品中僅有的小牛胸腺DNA，如實施例8所描述，用GoldEnhance溶液處理了15分鐘。在這種情況下沒有顆粒生長的明顯證據(jù)。
圖12顯示了連接分子3和小牛胸腺DNA結(jié)合得到的納米顆粒/核酸復合物用膦穩(wěn)定的金納米顆粒處理1小時之前(a)和之后(b)的AFM影像。實施例9和10提供了實驗細節(jié)。(b)中的影像表明了連接分子/核酸結(jié)合物固定在硅基底上時與納米顆粒結(jié)合從而形成了復合物的情況。
實施例實施例1化合物1和Nanogold的連接物/納米顆粒結(jié)合物將幾毫克的蒽醌衍生物1溶于大約0.5ml的二甲亞砜中。稀釋后，通過UV-可見光吸收測得1在溶液中的濃度，假設其在380nm的摩爾消光系數(shù)為Breslin和Schuster在J.American Chemical Soc.118，2311(1996)，中報道的某種類似化合物的消光系數(shù)，7000M-1cm-1。在含有6nmoles磺基-N-羥基-琥珀酰亞胺基Nonogold(Nanoprobes Inc.，目錄號2025A)的小瓶中加入25μl未稀釋的1的溶液，該溶液中含有30nmoles的上述化合物1和15μL的二甲亞砜?；旌?，使Nanogold粉末完全溶解后，加入160μL的水，再混合該溶液，然后在室溫暗處放置。1.3小時后通過凝膠過濾對上述溶液進行層析(Sephadex G-25，0.02MHEPES/NaOH緩沖液，pH7.5)以便從金顆粒中除去過量的，未結(jié)合的1，其中上述金顆粒首先洗脫下來。用上述緩沖液將金納米顆粒的級分稀釋到1.0mL，并在4℃儲存。
實施例2實施例1中的結(jié)合物和DNA的納米顆粒/核酸復合物將DNA(小牛胸腺，Sigma-Aldrich，產(chǎn)品號D-1501)溶于含有0.02M HEPES/NaOH緩沖液，pH7.5的水溶液中。根據(jù)UV-可見光吸收測量估計，溶液中核苷酸堿基的當量濃度為80μM。將一片硅片(半導體級，p-型，硼摻入，表面天然氧化)的拋光表面用O2-等離子體(GalaInstruments，PlasmaPrep-5)處理4分鐘(0.4mbar，ca 33W)。然后將處理后的硅片裝到旋轉(zhuǎn)鍍膜機上(Mikasa，Spincoater 1H-D3)。加入幾滴DNA溶液覆蓋基底。2分鐘后，上述樣品在1000rpm旋轉(zhuǎn)10秒，然后立即在5000rpm旋轉(zhuǎn)90秒。在第二次旋轉(zhuǎn)階段，將兩滴水滴到樣品上以除去鹽。將幾滴實施例1所得的連接分子/納米顆粒結(jié)合物溶液涂到上述基底上，放置1小時，然后用水洗滌，并用壓縮N2干燥。用氮化硅懸臂(Olympus Optical，Micro Cantilever OMCL-AC160TS-W，ca250kHz共振頻率，ca25 N/m彈簧常數(shù))通過tapping-modeAFM(Digital Instruments，Multimode Atomic Force Microscope)檢驗上述樣品。得到的AFM影像的例子見圖6。
實施例3實施倒2的對照實驗按實施例1將磺基-N-羥基-琥珀酰亞胺基Nanogold溶于二甲亞砜-水混合物，但無化合物1，以制備不含接連接分子的納米金顆粒。這種方法僅導致顆粒上的磺基-N-羥基-琥珀酰亞胺基(活性酯)部分的水解。如實施例2所描述，用這些顆粒的溶液處理固定在硅基底上的DNA。得到的AFM影像的例子在圖7顯示。
實施例4將金通過無電鍍敷沉積到實施例2所得的納米顆粒-核酸復合物上根據(jù)制造商的說明書制備GoldEnhance(Nanoprobes Inc.，目錄號2113)溶液。然后將幾滴上述溶液加到實施例2所得樣品的表面，放置5分鐘后用水洗滌，并用壓縮N2干燥。經(jīng)這些處理后得到的AFM影像之一的例子在圖8中顯示。
實施例5化合物3和膦穩(wěn)定的金納米顆粒的連接分子/納米顆粒結(jié)合物在乙醇中制備蒽醌衍生物3的溶液；如實施例1所描述，通過稀釋后的UV-可見光吸收檢測，估計其濃度為1.3mM。20μL上述溶液與20μL膦穩(wěn)定的金納米顆粒膠體溶液在一個小瓶中混合以得到澄清的溶液，并在4℃儲存18小時。
實施例6實施例5所得的結(jié)合物和DNA的納米顆粒-核酸復合物將DNA(小牛胸腺，Sigma-Aldrich，產(chǎn)品號D-1501)溶于含有磷酸鹽緩沖液，pH7.4的水溶液中，(Sigma-Aldrich，產(chǎn)品號P-4417)。根據(jù)UV-可見光吸收測量估計，溶液中核苷酸堿基的當量濃度為250μM。80μL的這種溶液與實施例5所得的連接分子/納米顆粒結(jié)合物混合以得到澄清的溶液，并在4℃儲存至少24小時。將上述復合物沉積到等離子體處理的硅上，然后如實施例2所述進行AFM分析。得到的AFM影像在圖9(a)和圖10(a)中顯示。
實施例7將金無電沉積到實施例6所得的納米顆粒-核酸復合物上根據(jù)制造商的說明書制備GoldEnhance(Nanoprobes Inc.，目錄號2113)溶液。然后將幾滴該溶液加到實施例6所得的樣品的表面，放置15分鐘后用水沖洗并用壓縮N2干燥。經(jīng)這些處理后得到的AFM影像的例子在圖9(b)和圖10(b)中顯示。
實施例8實施例7的對照實驗如實施例2所描述，將DNA(小牛胸腺，Sigma-Aldrich，產(chǎn)品號D-1501)通過旋轉(zhuǎn)鋪在等離子體處理的硅上。如實施例7所描述，用GoldEnhance溶液處理上述樣品15分鐘。這樣處理后得到的AFM影像的兩個例子在圖11中顯示。
實施例9化合物3和DNA的連接分子/核酸結(jié)合物將實施例6所得的溶于磷酸鹽緩沖液的0.28ml DNA溶液滴加(10滴)到含有13nmoles溶于20μL乙醇的蒽醌衍生物3的小瓶中，并混合。得到的澄清溶液儲存于4℃至少24小時。將結(jié)合物固定在O2-等離子體處理的硅上，并用AFM觀看。得到的影像之一在圖12(a)顯示。
實施例10實施例9的結(jié)合物和膦穩(wěn)定的金納米顆粒的納米顆粒/核酸復合物將幾滴膦穩(wěn)定的金納米顆粒溶液加到實施例9所得的樣品上并放置1小時，然后用水沖洗并用壓縮N2干燥。此后得到的AFM影像之一在圖12(b)顯示。
權(quán)利要求
1.一種連接分子，含有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團，上述基團通過間隔基團共價連接。
2.權(quán)利要求1所述的一種連接分子，其中所述的核酸結(jié)合基團選自插入試劑、溝結(jié)合試劑、烷基化試劑以及它們的組合。
3.權(quán)利要求2所述的一種連接分子，其中的插入試劑選自吖啶、蒽醌、重氮核仁素衍生物、呋喃香豆素(補骨脂素)、萘二酰亞胺、萘單酰亞胺、菲啶、卟啉、以及含有平面芳香族配基的金屬配位化合物(金屬插入物)。
4.權(quán)利要求2所述的一種連接分子，其中的溝結(jié)合試劑選自bis-二芐脒、二苯并咪唑、lexitropsins、苝二酰亞胺、苯基苯并咪唑、卟啉、吡咯寡肽，和viologens。
5.權(quán)利要求2所述的一種連接分子，其中的烷基化試劑選自氮丙啶、2-氯乙烷衍生物、環(huán)氧化物、氮芥子氣、硫芥子氣和含有至少一個離去基團配基的金屬配位化合物。
6.權(quán)利要求5所述的一種連接分子，其中的金屬配位化合物選自Pt2+、Pt4+、Pd2+、Ru2+、Ru3+、Rh+、Rh2+，和Rh3+的配合物，上述配合物含有至少一個選自鹵化物、水、二(烷基)亞砜、硝酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽、聚代的羧酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、亞硫酸鹽和氫氧化物的配基。
7.權(quán)利要求1所述的一種連接分子，其中納米顆粒結(jié)合基團與納米顆粒表面上的配基形成共價鍵，或取代納米顆粒上現(xiàn)有的表面配基，或兩種方式的組合。
8.權(quán)利要求1或7所述的一種連接分子，其中的納米顆粒結(jié)合基團含有至少一個形成共價鍵的功能基團，上述功能基團選自羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、胺類、醇類、硫醇類、醛、酮、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、醚和鹵化物。
9.權(quán)利要求1或7所述的一種連接分子，其中納米顆粒結(jié)合基團含有至少一個金屬結(jié)合基團，上述金屬結(jié)合基團選自胺、膦、硫醇類、二硫化物、二硫代氨基甲酸鹽、二硫代磷酸鹽、二硫代膦酸鹽、硫醚、硫代硫酸鹽，和硫脲。
10.制造含有結(jié)合物的納米顆粒的一種方法，其中納米顆粒與權(quán)利要求1-9中任何一項所述的連接分子結(jié)合形成納米顆粒/連接物結(jié)合物。
11.制造納米顆粒-核酸復合物的一種方法，其中權(quán)利要求10所述的納米顆粒/連接分子結(jié)合物進一步與核酸反應形成納米顆粒-核酸復合物。
12.制造含有結(jié)合物的核酸的一種方法，其中核酸分子與 1-9中任何一項所述的連接分子反應，形成核酸/連接分子結(jié)合物。
13.制造納米顆粒-核酸復合物的一種方法，其中權(quán)利要求12所述的核酸/連接分子結(jié)合物進一步與納米顆粒反應形成納米顆粒-核酸復合物。
14.權(quán)利要求11-13中任何一項所述的一種方法，其特征在于上述核酸溶解于溶液中，優(yōu)選溶于水溶液中，或固定在基底上，優(yōu)選固定在非金屬基底或電極結(jié)構(gòu)上。
15.權(quán)利要求11-14中任何一項所述的一種方法，其特征在于上述核酸選自天然的、修飾的、合成的和重組的核酸，DNA、RNA、PNA、CNA、寡聚核苷酸、DNA的寡聚核苷酸、RNA的寡聚核苷酸、引物、A-DNA、B-DNA、Z-DNA、DNA的多聚核苷酸、RNA的多聚核苷酸、核酸的T形結(jié)合點、核酸的三倍體、四倍體、非核酸多聚體-核酸嵌段共聚體的結(jié)構(gòu)域和它們的組合。
16.權(quán)利要求11-15中任何一項所述的一種方法，其特征在于上述核酸是雙鏈的或單鏈的。
17.權(quán)利要求10，11，或13中任何一項所述的方法，其特征在于上述納米顆粒對于無電鍍敷(electroless plating)是有催化活性的。
18.權(quán)利要求10，11，13或17中任何一項所述的方法，其特征在于上述納米顆粒含有的金屬選自Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Ag、Au和這些金屬的組合(例如合金)。
19.權(quán)利要求10，11，13，17或18中任何一項所述的方法，其特征在于上述納米顆粒的尺寸小于10nm。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于上述納米顆粒的尺寸為大約0.5nm～約3nm。
21.可以根據(jù)權(quán)利要求10，12，和14～20中任何一項所述的方法得到的核酸/連接分子結(jié)合物或納米顆粒/連接分子結(jié)合物。
22.可以根據(jù)權(quán)利要求11，13，和14～20中任何一項所述的方法得到的納米顆粒-核酸復合物。
23.制造納米線的一種方法，包括將金屬無電沉積到權(quán)利要求22所述的納米顆粒-核酸復合物上。
24.權(quán)利要求23的一種方法，其特征在于納米顆粒-核酸復合物溶解于溶液中，優(yōu)選溶于水溶液中，或固定在基底上，優(yōu)選固定在非金屬基底或電極結(jié)構(gòu)上。
25.權(quán)利要求23或24所述的一種方法，其特征在于通過無電鍍敷沉積的金屬選自Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Ag、Au和這些金屬的組合(例如合金)，以及磁性和/或磁化的Fe、Co、Ni，和這些金屬的組合(例如合金)，以及這些金屬與B或P的組合(例如合金)。
26.可以通過權(quán)利要求23～25中任何一項所述的方法得到的納米線。
27.含有至少一種權(quán)利要求26所述的納米線的電子網(wǎng)絡。
28.含有權(quán)利要求27所述的電子網(wǎng)絡的電子線路。
29.電子線路的兩條或多條線之間的結(jié)合點，其中上述每條線的接近結(jié)合點的末端部分含有權(quán)利要求26所述的納米線。
30.權(quán)利要求10～20所述的核酸選擇性金屬化方法的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團的連接分子,這些基團通過間隔基團共價連接。構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問題是提供可控制的選擇性核酸金屬化的方法,以及納米線的生產(chǎn)方法,該納米線可以用于,例如,構(gòu)成允許高密度排列的電子網(wǎng)絡和電子線路,以及構(gòu)成可以整合到該網(wǎng)絡和線路中的裝置的元件。這一問題是通過連接分子而解決的,該連接分子含有一個或多個核酸結(jié)合基團和一個或多個納米顆粒結(jié)合基團,這些基團通過間隔基團共價連接。這樣的連接物可以用于制造核酸/連接分子結(jié)合物、納米顆粒/連接分子結(jié)合物和納米顆粒/連接分子/核酸復合物,以及進一步制造納米線、含有該納米線的電子網(wǎng)絡、電子線路和結(jié)合點。
文檔編號C07C235/74GK1357536SQ01143128
公開日2002年7月10日 申請日期2001年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月8日
發(fā)明者W·E·福德, J·維賽爾斯, A·亞蘇達 申請人:索尼國際(歐洲)股份有限公司