專利名稱：N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)l－丙氨酸n－羧酸酐的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(1)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐(下文有時稱為化合物(1))的結(jié)晶方法 式中，不對稱碳原子的所有構(gòu)型都是(S)構(gòu)型，它是能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的化合物類的普通中間體，在目前銷售的高血壓治療藥物中，它表現(xiàn)出有效的抗高血壓作用。
背景技術(shù)：
化合物(1)可用式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸(下文有時稱為化合物(2))和N，N’-羰基二咪唑或光氣的反應(yīng)制成 式中，不對稱碳原子的所有構(gòu)型都是(S)構(gòu)型，上述化合物(1)的公知使用方式包括不從上述反應(yīng)溶液中分離出化合物(1)，而是將其直接進(jìn)行隨后反應(yīng)的方式(JP-A-57-175152，USP 5359086)、和在減壓下蒸餾上述反應(yīng)混合物以除去溶劑、蒸干、壓碎干燥固體、使用所制成的白色粉末的方式(JP-B-05-41159中的參照例)。
化合物(1)的這些常規(guī)使用方式在工業(yè)利用上有若干缺點。例如，反應(yīng)溶液直接進(jìn)行隨后反應(yīng)的方式中，如果沒有插入溶劑交換步驟，則可用于隨后反應(yīng)的反應(yīng)溶劑類型限于N-羧酸酐形成反應(yīng)(下文稱為NCA形成反應(yīng))所用的溶劑類型或含有NCA形成反應(yīng)所用溶劑的混合溶劑。另外，由于需要溶液形式的轉(zhuǎn)移和儲存，該使用方式在處理這種多變的中間體化合物時有不方便的缺點。
此外，從JP-B-05-41159中可知，雖然可獲得粉末形式的化合物(1)，但由于粉末是通過在NCA形成反應(yīng)后蒸干溶液得到的，所以不能除去伴生雜質(zhì)，并且該過程在工業(yè)規(guī)模上不易進(jìn)行。
當(dāng)本發(fā)明的發(fā)明人研究了化合物(1)的結(jié)晶過程時發(fā)現(xiàn)，工業(yè)規(guī)模上化合物(1)的結(jié)晶過程中會頻繁地形成油狀物和和結(jié)垢，因此在工業(yè)規(guī)模上難以進(jìn)行穩(wěn)定的結(jié)晶。還發(fā)現(xiàn)難以獲得純度高和粉末特性佳的晶體。
發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明人為克服上述缺點作了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)晶方法，這種方法以能避免油狀物的生成和結(jié)垢的操作性佳的穩(wěn)定方式，獲得晶粒平均直徑大且粉末特性佳的化合物(1)的晶體，并且該方法能在工業(yè)規(guī)模上實施，最終開發(fā)出本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的第一方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結(jié)晶方法，它包括將良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烴溶劑混合，使所述的N-羧酸酐結(jié)晶，將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐加入脂族烴溶劑，從而進(jìn)行結(jié)晶，同時抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結(jié)垢。
因此，本發(fā)明的第二方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結(jié)晶方法，它包括在良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐里加入脂族烴溶劑，使所述的N-羧酸酐結(jié)晶，連續(xù)加入脂族烴溶劑，該過程不小于1/4小時，溫度不高于60℃，從而抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結(jié)垢。
現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在描述本發(fā)明的第一方面。
本發(fā)明中，所述的良溶劑溶液中的化合物(1)與脂族烴溶劑混合，使化合物(1)結(jié)晶。為了有利地進(jìn)行化合物(1)的結(jié)晶，必須存在脂族烴溶劑。
上述的脂族烴溶劑沒有特別的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和環(huán)烴，如甲基環(huán)戊烷、乙基環(huán)戊烷、丙基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷等；以及它們的混合溶劑。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴，如2-戊烯、1-己烯、環(huán)己烯等、和它們的混合溶劑、或它們和所述飽和烴的混合溶劑。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴或環(huán)烴和它們的混合溶劑是適用的。不僅從結(jié)晶看，而且從所得晶體的干燥時間看，工業(yè)上優(yōu)選的脂族烴溶劑包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10個碳原子的飽和鏈或環(huán)烴和它們的混合溶劑。
其中優(yōu)選的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷和它們的混合溶劑。另外，戊烷2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷和它們的混合溶劑是較優(yōu)選的。尤其是正己烷、異己烷、正庚烷、甲基環(huán)己烷和它們的混合溶劑是適用的，而正己烷，正庚烷和它們的混合溶劑是更為適用的。
上述的良溶劑沒有特別的限制，但包括例如鹵代烴類，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈類，如乙腈等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮類，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烴類，如甲苯等；和它們的混合溶劑，更具體地說，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮和甲苯是優(yōu)選的。
其中，上述的鹵代烴類、醚類和酯類是適用的，而鹵代烴類是特別適用的。作為鹵代烴類，優(yōu)選的是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它們的混合溶劑，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是二氯甲烷。不用說，該范圍內(nèi)還可包括不會產(chǎn)生不利效果的其他溶劑。
本發(fā)明的第一方面中，所述的良溶劑溶液中的化合物(1)與脂族烴溶劑的混合是用包括將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑的方法進(jìn)行的。
加入良溶劑中溶液時的溫度優(yōu)選不高于60℃，但為了最大程度地證明本發(fā)明的效果，加入良溶劑中溶液時的溫度更優(yōu)選為-30-50℃，還要優(yōu)選為-20-45℃。
優(yōu)選用連續(xù)加入良溶劑中溶液的方式，將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑。這種連續(xù)加入的過程優(yōu)選不小于1/4小時，為使結(jié)晶更佳，更優(yōu)選不小于1/2小時，還要優(yōu)選不小于1小時。
在本發(fā)明第一方面的結(jié)晶方法中，基本不形成油狀物和結(jié)垢的更好的結(jié)晶方法是這樣進(jìn)行的在先將一定量的化合物(1)晶體加入脂族烴溶劑的條件下，加入良溶劑溶液中的化合物(1)。具體地說，該結(jié)晶方法可這樣進(jìn)行將所述的化合物(1)晶體加入脂族烴溶劑，以加入的所述良溶劑溶液中的化合物(1)的總量計，該晶體的加入量優(yōu)選不大于30重量％，更優(yōu)選不大于20重量％，還要優(yōu)選不大于5重量％(下限一般為0.1重量％)，從而制成所述化合物(1)的結(jié)晶漿液，并將良溶劑溶液中的化合物(1)加入、優(yōu)選連續(xù)加入上述漿液中。
先將一部分良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑，制成沉淀出所述化合物(1)的漿液，再將其余的良溶劑中溶液加入上述漿液，能獲得相同的效果。具體地說，基本不形成油狀物和結(jié)垢的的結(jié)晶方法可這樣進(jìn)行先將良溶劑中溶液加入、優(yōu)選連續(xù)加入脂族烴溶劑，以所述良溶劑溶液中的化合物(1)總量計，該溶液的加入量優(yōu)選不超過30重量％，更優(yōu)選不超過20重量％，還要優(yōu)選不超過10重量％(下限通常為0.5重量％)，從而制成所述化合物(1)的結(jié)晶漿液，并加入、優(yōu)選連續(xù)加入其余的良溶劑中溶液。在先將一部分所述良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑以制得結(jié)晶漿液的情況下，進(jìn)行所述良溶劑溶液中的化合物(1)的加入過程，例如不小于1/10小時，但為了使晶體更好沉淀，該加入過程優(yōu)選不小于1/5小時，更優(yōu)選不小于1/2小時。
不用說，將全部量的良溶劑溶液中的化合物(1)連續(xù)地逐漸加入脂族烴溶劑，或?qū)⑵湓陂L時間內(nèi)分別加入脂族烴溶劑，相當(dāng)于連續(xù)進(jìn)行上述的先制備結(jié)晶漿液、再加入良溶劑中溶液的方式，因此，預(yù)計對油狀物的生成和結(jié)垢的抑制效果相同。
將所述的良溶劑溶液中的化合物(1)加入脂族烴溶劑之后的保留時間沒有特別的限制，但通常不小于1/2小時。
加入過程完成時，良溶劑與脂族烴溶劑之比根據(jù)良溶劑與脂族烴溶劑所用的混合、以及良溶劑溶液中的化合物(1)所用的濃度而改變，但從生產(chǎn)率等來看，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優(yōu)選0.001-1，更優(yōu)選0.003-1，還要優(yōu)選0.003-0.8，特別優(yōu)選0.01-0.5。
具體地說，如果用鹵代烴類作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.003-1，更優(yōu)選為0.01-0.5。如果用非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.01-0.7，更優(yōu)選為0.05-0.5。如果用酯類如乙酸乙酯、或用芳烴如甲苯作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.06-0.8，更優(yōu)選為0.1-0.5。
在上述的結(jié)晶方法中，將良溶劑與脂族烴溶劑的最終重量比調(diào)節(jié)為預(yù)定重量比，會沉淀出不小于總量的80重量％、優(yōu)選不小于90重量％、更優(yōu)選不小于95重量％的所述化合物(1)，并抑制油狀物的生成，而受抑制的結(jié)垢量不大于總量的10重量％，優(yōu)選不大于8重量％，因此使所述的化合物(1)以高回收率產(chǎn)生晶體。
在本發(fā)明的第一方面中，優(yōu)選在脂族烴溶劑中加完良溶劑中溶液之后和分離沉淀晶體之前將液體溫度調(diào)節(jié)到不高于25℃，以增加沉淀出的晶體量。上述液體溫度更優(yōu)選為-30-25℃，還要優(yōu)選為-20-15℃。這樣，就能使晶體充分沉淀，并以高回收率制得晶體。
本發(fā)明的結(jié)晶方法不僅可用作化合物(1)的再結(jié)晶方法，還可用作從反應(yīng)溶液中分離出化合物(1)的方法。
用于本發(fā)明的良溶劑溶液中的化合物(1)可任選地是由所述的化合物(2)和N，N’-羰基二咪唑或光氣(包括二聚和三聚的光氣)在所述良溶劑中的反應(yīng)制成的NCA形成反應(yīng)溶液。用于這種NCA形成反應(yīng)的溶劑沒有特別的限制，因為它在NCA形成反應(yīng)中是穩(wěn)定的。因此，優(yōu)選使用例如上述鹵代烴類、醚類、酯類、腈類、酮類和它們的混合溶劑。具體地說，通常適用的是鹵代烴類，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃和1，4-二噁烷等；酯類，如乙酸乙酯等；腈類，如乙腈等；和酮類，如丙酮和甲基乙基酮等。其中優(yōu)選的是鹵代烴類，而二氯甲烷是特別優(yōu)選的。
用于結(jié)晶的溶劑種類無需和用于所述NCA形成反應(yīng)的溶劑種類一致。所以，用于本發(fā)明的良溶劑溶液中的化合物(1)可以是在NCA形成反應(yīng)之后進(jìn)行一個或數(shù)個循環(huán)蒸濃以除去低沸點成分包括反應(yīng)溶劑(使用光氣時為光氣和氯化氫)的溶液、或用適于結(jié)晶的溶劑來交換反應(yīng)溶劑所制成的溶液。不用說，反應(yīng)溶劑兼作結(jié)晶溶劑(良溶劑)是方便的。例如，如果用鹵代烴類如二氯甲烷作為NCA形成反應(yīng)溶劑，并用光氣作為NCA形成試劑，反應(yīng)完成時可蒸濃反應(yīng)混合物，以調(diào)節(jié)化合物(1)的濃度，并且該反應(yīng)混合物可優(yōu)選用作良溶劑溶液中的化合物(1)。
為了獲得高質(zhì)量的化合物(1)的晶體，優(yōu)選在本發(fā)明的結(jié)晶之前使用吸附劑(優(yōu)選為活性炭)除去作為所述NCA形成反應(yīng)副產(chǎn)物的雜質(zhì)和有色組分。
由此制得的晶體可用普通固-液分離法來分離，如離心法、加壓過濾法或減壓過濾法，優(yōu)選用脂族烴溶劑洗滌，并用常壓干燥法或減壓干燥法(真空干燥法)來進(jìn)行任選的干燥。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，結(jié)晶過程可以令人滿意的方式進(jìn)行，同時抑制了油狀物的生成和所述化合物(1)的結(jié)垢，這樣就能以高回收率制得化合物(1)的晶體。
下面描述本發(fā)明的第二方面。
本發(fā)明的第二方面中，將脂族烴溶劑加入所述良溶劑溶液中的化合物(1)，使化合物(1)結(jié)晶。為有利地進(jìn)行化合物(1)的結(jié)晶，必須存在脂族烴溶劑。
上述的脂族烴溶劑沒有特別的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12個碳原子的飽和鏈烴，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和環(huán)烴，如環(huán)戊烷、甲基環(huán)戊烷、乙基環(huán)戊烷、丙基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷等；以及它們的混合溶劑。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴，如2-戊烯、1-己烯、環(huán)己烯等、和它們的混合溶劑、或它們和所述飽和烴的混合溶劑。
其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和的鏈烴或環(huán)烴和它們的混合溶劑是適用的。不僅從結(jié)晶點看，而且從所得晶體的干燥時間看，工業(yè)上更優(yōu)選的脂族烴溶劑包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10個碳原子的飽和的鏈烴或環(huán)烴和它們的混合溶劑。
其中優(yōu)選的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、環(huán)戊烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷和它們的混合溶劑。尤其是正己烷、異己烷、正庚烷、異辛烷、甲基環(huán)己烷和它們的混合溶劑是適用的。正己烷、正庚烷和它們的混合溶劑是更為適用的。
上述的良溶劑沒有特別的限制，但包括例如鹵代烴類，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚類，如四氫呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈類，如乙腈等；酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮類，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烴類，如甲苯等；和它們的混合溶劑，更具體地說，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酮和甲基乙基酮是優(yōu)選的。
其中，所述的鹵代烴類、醚類和酯類是適用的，而鹵代烴類是特別適用的。優(yōu)選的鹵代烴類是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它們的混合溶劑，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是二氯甲烷。不用說，該范圍內(nèi)還可包括不會產(chǎn)生不利效果的其他溶劑。
現(xiàn)在描述脂族烴溶劑加入時的條件。
將脂族烴溶劑加入所述良溶劑溶液中的化合物(1)用連續(xù)加入的方式進(jìn)行。連續(xù)加入可這樣進(jìn)行將所述的良溶劑中溶液連續(xù)加入，或?qū)⑺龅牧既軇┲腥芤悍殖扇舾煞莶⑵渲鸫渭尤搿?br> 所述的連續(xù)加入的進(jìn)行時間取決于加入時的溫度、濃度和攪拌程度，但通常全部量預(yù)定脂族烴溶劑的加入時間不小于1/4小時。為了獲得顆粒直徑大的晶體，連續(xù)加入的時間優(yōu)選不小于1/2小時，更優(yōu)選不小于1小時。
加入脂族烴溶劑時的溫度不高于60℃，這是為了抑制油狀物的生成和結(jié)垢。為了最大程度證明本發(fā)明的效果，更優(yōu)選-30-50℃，還要優(yōu)選0-45℃，這是為了穩(wěn)定制得顆粒直徑大的晶體。加入脂族烴溶劑后的保留時間沒有特別的限制，但通常不小于約1/2小時就足夠了。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，加入脂族烴溶劑時優(yōu)選提供充分的攪拌，這是為了抑制油狀物的生成和結(jié)垢。攪拌強(qiáng)度以每單位體積所需的攪拌功率表示，通常優(yōu)選在不小于0.1千瓦/米3、更優(yōu)選不小于0.3千瓦/米3的攪拌力(以所需的攪拌功率/單位體積表示)所提供的攪拌下進(jìn)行加入過程。
作為本發(fā)明第二方面結(jié)晶方法的加入過程，更宜先制備N-羧酸酐的漿液(預(yù)結(jié)晶)，并將脂族烴溶劑連續(xù)加入所述的漿液，在該情況下抑制了油狀物的生成和結(jié)垢，同時制成顆粒直徑大的晶體。
上述預(yù)結(jié)晶過程中先制成的漿液懸浮量沒有特別的限制，但從生產(chǎn)率等看，以結(jié)晶完成時所述的N-羧酸酐總量計，該懸浮量優(yōu)選不大于30重量％，更優(yōu)選不大于20重量％，還要優(yōu)選不大于10重量％。下限通常為0.1重量％。
預(yù)結(jié)晶漿液的形成方式是將預(yù)定量的脂族烴溶劑連續(xù)加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐(預(yù)結(jié)晶)，以將良溶劑和脂族烴溶劑的混合組成調(diào)節(jié)為使一部分化合物(1)結(jié)晶成核的組成，或?qū)⑺鯪-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐。也可一起使用這兩種方法。
達(dá)到所述懸浮量的優(yōu)選混合組成不能根據(jù)結(jié)晶濃度和要使用的溶劑種類而定義，但在將脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的化合物(1)時，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優(yōu)選為0.1-10，更優(yōu)選為0.1-5，還要優(yōu)選為0.1-3。
作為具體的例子，如果用二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，為獲得所述預(yù)結(jié)晶過程時漿液懸浮量的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優(yōu)選為0.2-5，更優(yōu)選為0.2-3，如果用乙酸乙酯、甲苯等作為良溶劑，為獲得所述預(yù)結(jié)晶過程時漿液懸浮量的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優(yōu)選為0.3-7，更優(yōu)選為0.3-5。為在預(yù)結(jié)晶時進(jìn)行令人滿意的成核和晶體生長，優(yōu)選分幾份加入或連續(xù)加入脂族烴溶劑，這樣預(yù)結(jié)晶過程中就不會突然沉淀出晶體。因此，加入時間不小于1/5小時，為進(jìn)行令人滿意的成核和晶體生長，通常約1/2小時，更優(yōu)選為不小于1/2小時。
在將上述N-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐制成預(yù)結(jié)晶漿液的情況下，宜將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的濃度控制在不大于溶解度飽和點附近。這可通過調(diào)節(jié)上述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的濃度或溶液的溫度來進(jìn)行，和/或通過加入預(yù)定量的脂族烴溶劑來進(jìn)行。
不用說，預(yù)計長時間內(nèi)將脂族烴溶劑連續(xù)加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐的方法、和在晶體沉淀開始使晶體生長時停止加入脂族烴溶劑的方法或控制晶體的沉淀速率、然后加入其余預(yù)定量的脂族烴溶劑的其它方法，會產(chǎn)生和包括所述預(yù)結(jié)晶的結(jié)晶方法相同的效果。
現(xiàn)在描述本發(fā)明第二方面的結(jié)晶方法中，良溶劑的加入量和脂族烴溶劑的關(guān)系。
加完脂族烴溶劑時，良溶劑與脂族烴溶劑之比根據(jù)良溶劑和脂族烴溶劑所用的混合和良溶劑溶液中的化合物(1)的濃度而變化，但從生產(chǎn)率和其他因素來看，良溶劑與脂族烴溶劑的重量比優(yōu)選為0.001-1，更優(yōu)選為0.003-0.8，還要優(yōu)選為0.01-0.5。
具體地說，如果用鹵代烴類作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.003-1，更優(yōu)選為0.01-0.5。如果用非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃、乙腈或丙酮作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.01-0.7，更優(yōu)選為0.05-0.5。如果用酯類如乙酸乙酯、或用芳烴如甲苯作為良溶劑，重量比優(yōu)選為0.06-0.8，更優(yōu)選為0.1-0.5。
在上述的結(jié)晶方法中，將良溶劑與脂族烴溶劑的最終重量比調(diào)節(jié)為預(yù)定重量比，會沉淀出不小于總量的80重量％、優(yōu)選不小于90重量％、更優(yōu)選不小于95重量％的所述化合物(1)，并以高回收率獲得平均晶粒直徑不小于200微米的上述化合物(1)的晶體，同時抑制油狀物的生成，并將結(jié)垢量抑制到不大于總量的5重量％，優(yōu)選不大于3重量％。
在本發(fā)明的第二方面中，優(yōu)選在將脂族烴溶劑加入良溶劑中溶液完畢之后和分離沉淀晶體之前，將液體溫度調(diào)節(jié)到不高于25℃，以增加沉淀出的晶體量。上述液體溫度更優(yōu)選為-30-25℃，還要優(yōu)選為-20-15℃。這樣，就能使晶體充分沉淀，并以高回收率制成晶體。
本發(fā)明的結(jié)晶方法不僅可用作化合物(1)的再結(jié)晶方法，還可用作從反應(yīng)溶液中分離出化合物(1)的方法。
良溶劑溶液中的化合物(1)和上文所述的相同。
由此制得的晶體可用普通固-液分離法來分離，如離心法、加壓過濾法或減壓過濾法，優(yōu)選用脂族烴溶劑洗滌，并用常壓干燥法或減壓干燥法(真空干燥法)來進(jìn)行任選的干燥。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，結(jié)晶過程以能抑制油狀物的生成和上述化合物(1)的結(jié)垢的操作性佳的方式進(jìn)行，從而能以高回收率穩(wěn)定地制得平均顆粒直徑約一般不小于200微米且粉末特性佳的化合物(1)的晶體。預(yù)計穩(wěn)定地制得顆粒直徑大的化合物(1)的晶體，能極大地有助于不穩(wěn)定的化合物(1)在長期儲存或高溫儲存時的穩(wěn)定性。
發(fā)明的最佳實施方式下面的實施例和參照制造例詳細(xì)地說明了本發(fā)明，而決不限制本發(fā)明的范圍。
在下文給出的實施例和參照制造例中，對N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的測試方法是使所述溶液形式或晶體形式的N-羧酸酐在含三乙胺的乙醇中衍生為相應(yīng)的乙酯，然后用下述方法進(jìn)行HPLC(高壓液相色譜法)分析。
分析條件色譜儀Shimadzu Corporation的LC-9A柱Nippon Bunko Co.的ODS柱，F(xiàn)inepak SIL-C18-5，4.6毫米×250毫米洗脫劑乙腈/60毫摩爾(mM)磷酸鹽緩沖劑＝35/65(體積/體積)流速0.8毫升/分鐘。
檢測210納米(紫外檢測器)溫度30℃(良溶劑中溶液的制備例)良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的制備將25克(89.6毫摩爾)的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸和500毫升二氯甲烷裝在裝有回流冷凝器的2升四頸圓底燒瓶中，邊攪拌邊鼓泡通入32克光氣。然后，混合物在50℃油浴上加熱和回流8小時。反應(yīng)之后，在減壓下蒸餾出二氯甲烷(含有光氣和氯化氫氣體)。在殘余物中加入二氯甲烷，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐濃度約為62重量％的溶液(產(chǎn)率98％)。
(實施例1)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.2克(濃度為62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，該過程于-12℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用50毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的6重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得37.2克干產(chǎn)物(回收率93％，化學(xué)純度98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑50微米)。
(實施例2)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.2克(濃度為62重量％)上述溶液加入250毫升正己烷，該過程于45℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行4小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的8重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得36.8克干產(chǎn)物(回收率92％，化學(xué)純度98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑20微米)。
(實施例3)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將160克(濃度為60重量％)上述溶液加入700毫升正己烷，該過程于27℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下再攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.13)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用200毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的5重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得92.1克干產(chǎn)物(回收率94％，化學(xué)純度98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑20微米)。
(實施例4)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將100克(濃度為62重量％)上述溶液加入700毫升懸浮有1.9克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶體的正己烷(所加晶體的濃度為1.8重量％)，該過程于27℃進(jìn)行15分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到10℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下再攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.08)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶體，并用80毫升正己烷洗滌。證實過濾時基本上未形成結(jié)垢。也未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得61.4克干產(chǎn)物(回收率96％，化學(xué)純度99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑40微米)。
(實施例5)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將一部分(5克)上述溶液(160克)加入700毫升正己烷，該過程于27℃進(jìn)行15分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)行預(yù)結(jié)晶。(用于預(yù)結(jié)晶的良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.04，生成的漿液的懸浮量為2.3重量％)。然后，加入其余的所述二氯甲烷溶液(155克)，該過程于27℃進(jìn)行15分鐘，并在相同溫度下再攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到10℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌1小時(加完時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.13)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用130毫升正己烷洗滌。證實過濾時基本上未形成結(jié)垢。基本上也未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得94.8克干產(chǎn)物(回收率95％，化學(xué)純度99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑40微米)。
(實施例6)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將26.4克(濃度為62重量％)上述溶液加入300毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.05)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用50毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的2重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得15.7克干產(chǎn)物(回收率96％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例7)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將131.6克(濃度為62重量％)上述溶液加入152毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.5)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用150毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的1重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得75.0克干產(chǎn)物(回收率92％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例8)將48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(濃度為50重量％)加入250毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用60毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的3重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得22.3克干產(chǎn)物(回收率93％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約30微米)。
(實施例9)將63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(濃度為62重量％)加入250毫升正己烷，該過程以30℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2.5小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得34.4克干產(chǎn)物(回收率88％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約40微米)。
(實施例10)將63.3克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氫呋喃溶液(濃度為62重量％)加入250毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的1重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得37.8克干產(chǎn)物(回收率96％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約30微米)。
(實施例11)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.3克(濃度為62重量％)上述溶液加入240毫升異辛烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷清洗。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得38.0克干產(chǎn)物(回收率97％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例12)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將63.3克(濃度為62重量％)上述溶液加入235毫升甲基環(huán)己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷洗滌。過濾后，單獨干燥附在容器壁上的結(jié)垢，確定結(jié)垢量約占總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得40.4克干產(chǎn)物(回收率95％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，所得晶體的平均顆粒直徑約20微米)。
(實施例13)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在253克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入200毫升正己烷，該過程于40-41℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.71，制成的漿液的懸浮量約為25重量％)。然后，加入800毫升正己烷，該過程于40-41℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌2小時(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用200毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量占總量的2重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得145.9克干產(chǎn)物(回收率93％，化學(xué)純度不小于99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約400微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例14)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行15分鐘，并在相同溫度下加入0.5克上述N-羧酸酐。再將混合物攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.71，制成的漿液的懸浮量約為20重量％)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌1小時(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量占總量的2重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗铩Ｕ婵障掠?5℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得37.6克干產(chǎn)物(回收率96％，化學(xué)純度不小于99％，光學(xué)純度99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約400微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.5-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例15)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入100毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.35)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于35℃進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌1小時(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.12)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用50毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量占總量的1重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得37.7克干產(chǎn)物(回收率94％，化學(xué)純度不小于98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約380微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例16)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入250毫升正己烷，該過程于45℃進(jìn)行1.5小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時(良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.14)。然后，將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2小時，并在相同溫度下攪拌1小時。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量占總量的3重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得37.9克干產(chǎn)物(回收率94％，化學(xué)純度不小于97％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約300微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.42-0.8千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例17)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在131.6克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程于18-23℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為1.52)。然后，加入102毫升正己烷，該過程于24-26℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2小時，并在相同溫度下攪拌1小時(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.5)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用200毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的1重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得75.1克干產(chǎn)物(回收率92％，化學(xué)純度不小于99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例18)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在26.3克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程于15-18℃進(jìn)行15分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.30)。然后，加入250毫升正己烷，該過程于18-23℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2小時，并在相同溫度下攪拌1小時(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.05)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用60毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的5重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗铩Ｕ婵障掠?5℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得15.2克干產(chǎn)物(回收率94％，化學(xué)純度不小于99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例19)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，在63.2克(濃度為62重量％)的上述溶液中加入50毫升正己烷，該過程于15-18℃進(jìn)行15分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于15-18℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2小時，并在相同溫度下攪拌1小時。(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的5重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得36.7克干產(chǎn)物(回收率94％，化學(xué)純度不小于99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.7-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例20)在48.0克含有24.0克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的乙酸乙酯溶液(濃度為50重量％)中加入50毫升正己烷，該過程于30℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于30℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行3小時，并在相同溫度下攪拌1小時。(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的2重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗?。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得23.3克干產(chǎn)物(回收率95％，化學(xué)純度98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例21)在63.2克含有39.2克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的丙酮溶液(濃度為62重量％)中加入50毫升正己烷，該過程于15℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于15℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行1小時，并在相同溫度下攪拌1小時。(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的1重量％?；旧衔葱纬捎蜖钗铩Ｕ婵障掠?5℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得34.7克干產(chǎn)物(回收率88％，化學(xué)純度99％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(實施例22)在63.3克含有39.3克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的四氫呋喃溶液(濃度為62重量％)中加入50毫升正己烷，該過程于30℃進(jìn)行30分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘(此時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.73)。然后，加入200毫升正己烷，該過程于30℃進(jìn)行1小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。再將該混合物冷卻到5℃，該過程進(jìn)行2小時，并在相同溫度下攪拌1小時。(結(jié)晶完成時良溶劑/脂族烴溶劑的重量比為0.15)。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體，并用100毫升正己烷(過濾性佳)洗滌。從容器中排出漿液后，確定附在容器壁上的結(jié)垢量和結(jié)晶量約占總量的1重量％。基本上未形成油狀物。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得38.9克干產(chǎn)物(回收率97％，化學(xué)純度98％，光學(xué)純度不小于99％(對映體過量)，平均顆粒直徑約200微米)。用于結(jié)晶的攪拌用符合約0.4-1.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力來進(jìn)行。
(參照例)用良溶劑中溶液的制備實施例的方法，制成N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐在二氯甲烷中形成的溶液，將323.0克(濃度為62重量％)上述溶液冷卻到-12℃，該過程進(jìn)行4小時，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。使用布氏漏斗進(jìn)行減壓過濾，收集N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的沉淀晶體(未出現(xiàn)結(jié)垢或油狀物的生成)。真空下于25℃對制得的濕晶體干燥15小時，獲得53.5克干產(chǎn)物(回收率26.7％)。
對于獲得化合物(1)的常規(guī)方法，沒有能獲得工業(yè)規(guī)模上操作性佳的晶體的公知方法，但根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法，能以不小于90％的回收率獲得顆粒直徑大的高純度晶體產(chǎn)物。另外，可同時保持極高的光學(xué)純度來回收化合物(1)。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，可獲得能保證優(yōu)良操作性的平均晶粒直徑大、粉末特性佳的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐晶體，并用工業(yè)上可行的方法抑制了油狀物的生成和結(jié)垢。
權(quán)利要求
1.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結(jié)晶方法，它包括將良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烴溶劑混合，使所述的N-羧酸酐結(jié)晶，將所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑，從而進(jìn)行結(jié)晶，同時抑制油狀物的生成和所述N-羧酸酐的結(jié)垢。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述脂族烴溶劑時的溫度不高于60℃。
3.如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑時的溫度為-30℃至50℃。
4.如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑時的溫度為-20℃至45℃。
5.如權(quán)利要求1-4中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴、或它們的混合溶劑。
6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴溶劑或它們的混合溶劑。
7.如權(quán)利要求6所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷或它們的混合溶劑。
8.如權(quán)利要求7所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是正己烷、異己烷、正庚烷、甲基環(huán)己烷或它們的混合溶劑。
9.如權(quán)利要求1-8中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是氫化烴、醚、腈、酯、酮類或它們的混合溶劑。
10.如權(quán)利要求9所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它們的混合溶劑。
11.如權(quán)利要求9所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是鹵代烴、醚、酯或它們的混合溶劑。
12.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它們的混合溶劑。
13.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是鹵代烴。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它們的混合溶劑。
15.如權(quán)利要求14所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷。
16.如權(quán)利要求1-15中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐以連續(xù)加入的方式加入。
17.如權(quán)利要求16所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的連續(xù)加入過程不小于1/4小時。
18.如權(quán)利要求1-17中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于在先將所述N-羧酸酐的晶體加入所述脂族烴溶劑的條件下，將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑中。
19.如權(quán)利要求18所述的結(jié)晶方法，其特征在于以隨后加入的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐總量計，所述先加入的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的晶體量不大于30重量％。
20.如權(quán)利要求1-19中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑的方式是先將一部分所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐加入所述的脂族烴溶劑，制成沉淀出所述N-羧酸酐的漿液，然后在所述的漿液中加入其余的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
21.如權(quán)利要求20所述的結(jié)晶方法，其特征在于以加入的所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的總量計，所述先加入的良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐量不大于30重量％。
22.如權(quán)利要求1-21中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于在加入完成后，將液體溫度調(diào)節(jié)到-30℃至25℃，增加沉淀出的晶體量。
23.如權(quán)利要求1-22中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于加入完成時所述的良溶劑與所述的脂族烴溶劑的重量比為0.001-1。
24.如權(quán)利要求23所述的結(jié)晶方法，其特征在于加入完成時所述的良溶劑與所述的脂族烴溶劑的重量比為0.003-1。
25.如權(quán)利要求1-24中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸與N，N’-羰基二咪唑或光氣反應(yīng)制成的N-羧酸酐形成反應(yīng)溶液，或是由反應(yīng)溶液進(jìn)行蒸濃或溶劑交換而制成的溶液。
26.如權(quán)利要求25所述的結(jié)晶方法，其特征在于在結(jié)晶之前，先用吸附劑除去作為所述N-羧酸酐形成反應(yīng)副產(chǎn)物的雜質(zhì)或有色組分。
27.如權(quán)利要求25或26所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的N-羧酸酐形成反應(yīng)溶劑兼作所述良溶劑溶液N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶劑。
28.N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的結(jié)晶方法，它包括在良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐里加入脂族烴溶劑，使所述的N-羧酸酐結(jié)晶，連續(xù)加入所述脂族烴溶劑的過程不小于1/4小時，并且溫度不高于60℃，從而抑制油狀物的生成和所述的N-羧酸酐的結(jié)垢。
29.如權(quán)利要求28所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時的溫度為-30℃至50℃。
30.如權(quán)利要求29所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時的溫度為0-45℃。
31.如權(quán)利要求28-30中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴、CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12個碳原子的不飽和烴、或它們的混合溶劑。
32.如權(quán)利要求31所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12個碳原子的飽和烴或它們的混合溶劑。
33.如權(quán)利要求32所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、丙基環(huán)己烷或它們的混合溶劑。
34.如權(quán)利要求33所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的脂族烴溶劑是正己烷、異己烷、正庚烷、異辛烷、甲基環(huán)己烷或它們的混合溶劑。
35.如權(quán)利要求28-34中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是鹵代烴、醚、腈、酯、酮或它們的混合溶劑。
36.如權(quán)利要求35所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是鹵代烴、醚、酯或它們的混合溶劑。
37.如權(quán)利要求36所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是鹵代烴。
38.如權(quán)利要求35所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或它們的混合溶劑。
39.如權(quán)利要求36所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或它們的混合溶劑。
40.如權(quán)利要求37所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷或它們的混合溶劑。
41.如權(quán)利要求40所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的良溶劑是二氯甲烷。
42.如權(quán)利要求28-41中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時，用符合不小于0.1千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力進(jìn)行攪拌。
43.如權(quán)利要求42所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐時，用符合不小于0.3千瓦/米3攪拌功率要求的攪拌力進(jìn)行攪拌。
44.如權(quán)利要求28-43中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于將所述的脂族烴溶劑加入良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的方式是先制備所述N-羧酸酐的漿液，然后將脂族烴溶劑連續(xù)加入所述的漿液。
45.如權(quán)利要求44所述的結(jié)晶方法，其特征在于以結(jié)晶完成時所述N-羧酸酐總量計，所述的先制成的N-羧酸酐漿液懸浮量不大于30重量％。
46.如權(quán)利要求44或45所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的N-羧酸酐漿液的制備方法是將脂族烴溶劑連續(xù)加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐，和/或?qū)⑺龅腘-羧酸酐晶體加入所述良溶劑溶液中的N-羧酸酐。
47.如權(quán)利要求46所述的結(jié)晶方法，其特征在于預(yù)結(jié)晶時，所述的脂族烴溶劑以良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.1-10的比例，加入所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐。
48.如權(quán)利要求28-47中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于加入完成時，所述的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.001-1。
49.如權(quán)利要求48所述的結(jié)晶方法，其特征在于加入完成時，所述的良溶劑與脂族烴溶劑的重量比為0.003-0.8。
50.如權(quán)利要求28-49中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于在加入完成后，將液體溫度調(diào)節(jié)為-30℃至25℃，增加沉淀出的晶體量。
51.如權(quán)利要求28-50中任何一項所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐是由N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸與N，N’-羰基二咪唑或光氣反應(yīng)制成的N-羧酸酐形成反應(yīng)溶液，或是由反應(yīng)溶液進(jìn)行蒸濃或溶劑交換而制成的溶液。
52.如權(quán)利要求51所述的結(jié)晶方法，其特征在于結(jié)晶之前用吸附劑除去作為N-羧酸酐形成反應(yīng)副產(chǎn)物的雜質(zhì)或有色組分。
53.如權(quán)利要求51或52所述的結(jié)晶方法，其特征在于所述的N-羧酸酐形成反應(yīng)溶劑兼作所述良溶劑溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐所用的良溶劑。
全文摘要
結(jié)晶方法,其實施過程是將良溶劑溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐加入脂族烴溶劑、同時抑制油狀物的生成和所述N－羧酸酐的結(jié)垢。另一種結(jié)晶方法,其實施過程是在良溶劑溶液中的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸N－羧酸酐里連續(xù)加入脂族烴溶劑,該過程不小于1/4小時,且溫度不高于60℃。
文檔編號C07D263/44GK1380881SQ01801258
公開日2002年11月20日 申請日期2001年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月15日
發(fā)明者深江正文, 上田恭義 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社