專利名稱：α－乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，特別是可以改善在酮的β位上具有雙鍵的α-乙酮醇不飽和脂肪酸合成的收率。
對(duì)于乙酮醇脂肪酸類的有效的制造方法進(jìn)行了各種探索。
可是，如下述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)那樣在酮基的β位上具有雙鍵時(shí)，用有機(jī)合成的方法有效地合成目前還存在著困難。 作為α-乙酮醇的合成方法，例如，一般認(rèn)為是下述反應(yīng)式I～I(xiàn)II所示的方法。
反應(yīng)式I
反應(yīng)式I是通過(guò)在碘化釤存在下縮合酰氯(10)和醛(11)得到α-乙酮醇(12)(Tetrahedron Letters，Vol.33，No.19，2621-2624(1992)，Tetrahedron Letters，Vol.35，No.11，1723-1726(1994))?？墒牵诜磻?yīng)式I中，生成物是復(fù)雜的混合物，即使通過(guò)精制也不過(guò)以低收率得到雙鍵的轉(zhuǎn)移體(13)，不能分離出作為目的的α-乙酮醇(12)。
反應(yīng)式II 另外，反應(yīng)式II是通過(guò)用正丁基鋰等的烷基鋰將二噻烷體(14)鋰化(リチオイヒレ)，再使其與醛(11)縮合作成化合物(15)，將化合物(15)的二硫部分變換成羰基，得到α-乙酮醇體(12)(J.Org.Chem.，Vol.33，No.1，298-300(1968)，J.C.S.Chem.Comm.，100-101(1979)?？墒?，此時(shí)生成物也是復(fù)雜的混合物，不能分離目的物。
反應(yīng)式III 反應(yīng)式III是通過(guò)使用比二噻烷體陰離子穩(wěn)定存在的甲硫甲基對(duì)甲苯磺化體(16)與反應(yīng)式II相同地與醛(11)反應(yīng)，將得到的化合物(17)的硫甲基磺化部分變換成羰基，得到α-乙酮醇(12)(Tetrahedron Letters，Vol.27，No.31，3665-3668(1986)，Tetrahedron Letters，Vol.24，No.51，5761-5762(1983))。在此方法中，雖然可以分離化合物(17)，但是其收率非常低，低到20％或小于20％，且在接著向酮體的變換反應(yīng)中生成物成為復(fù)雜的混合物，精制非常困難。
因此，在酮的β位上具有雙鍵時(shí)，推測(cè)可能由于容易引起雙鍵轉(zhuǎn)移，而使形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的骨架的反應(yīng)的收率非常低，其成為問(wèn)題的關(guān)鍵，所以高收率得到作為目的的α-乙酮醇不飽和脂肪酸是非常困難的。
本發(fā)明者們?yōu)榱诉_(dá)到上述目的進(jìn)行銳意地研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)1取代乙炔和環(huán)氧體進(jìn)行反應(yīng)，可容易且高效地形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的碳骨架，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式1，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進(jìn)行反應(yīng)，合成化合物(4)，從化合物(4)合成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應(yīng)式1 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護(hù)基、R3是羧基的保護(hù)基、R與R1相同，或者，R1含有三鍵時(shí)，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基。
A是C1-18的亞烷基。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，如下述反應(yīng)式(2)，化合物(4)還原成化合物(5)，化合物(5)的羥基氧化成化合物(6)，脫保護(hù)化合物(6)的R2及R3以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應(yīng)式2 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同的。
另外，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，按下述反應(yīng)式(3)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，脫保護(hù)化合物(5)的R3以形成化合物(7)，氧化化合物(7)的羥基以形成化合物(8)，脫保護(hù)化合物(8)的R2以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應(yīng)式3 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同的。
另外，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，R1是用R4-C≡C-CH2-表示的基，R4是C1-7的烷基。
另外，R4優(yōu)選的是乙基。
另外，A優(yōu)選是用-(CH2)n-表示的亞烷基(n是1～10的整數(shù))。
另外，n優(yōu)選是7。
另外，R2優(yōu)選是醚型保護(hù)基。
另外，優(yōu)選α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的雙鍵是順式。
本發(fā)明涉及α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的合成中間體，其特征是用下述通式(4)表示的。 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護(hù)基、R3是羧基的保護(hù)基、A是C1-18的亞烷基。
本發(fā)明涉及光學(xué)活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，優(yōu)選的是在上述任何記載的方法中，環(huán)氧體(3)的-C(OR2)-的不對(duì)稱碳是R或S構(gòu)型的任何一種，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結(jié)構(gòu)中的不對(duì)稱碳是R或S構(gòu)型的任何一種。
另外，優(yōu)選的是，如下述反應(yīng)式1A，使1取代乙炔(2)和(R)-環(huán)氧體(3A)反應(yīng)合成化合物(4A)，所述(R)-環(huán)氧體(3A)是由烯丙基位不對(duì)稱碳為R構(gòu)型的化合物(21A)得到的，從化合物(4A)合成(R)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)。
反應(yīng)式1A 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同的。
另外，優(yōu)選的是，如下述反應(yīng)式1B，使1取代乙炔(2)和(S)-環(huán)氧體(3B)反應(yīng)合成化合物(4B)，所述(S)-環(huán)氧體(3B)是以烯丙基位不對(duì)稱碳為S構(gòu)型的化合物(21B)得到的，從化合物(4B)合成(S)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1B)。
反應(yīng)式1B 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同的。
另外，本發(fā)明涉及上述α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)或(1B)的光學(xué)活性的合成中間體，其特征是用下述通式(4A)或(4B)表示的。 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護(hù)基、
R3是羧基的保護(hù)基、A是C1-18亞烷基。
作為烷基，可以是直鏈、支鏈的任何1種，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、叔丁基、己基、辛基、癸基、十四烷基、十八烷基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2-乙基己基等的烷基，但優(yōu)選的是碳原子數(shù)1～10的烷基。
作為具有雙鍵或三鍵的脂肪族烴基，可以是直鏈、支鏈的任何1種，對(duì)于多重鍵的位置沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選的是具有1個(gè)三鍵的碳原子數(shù)1～10的脂肪族烴基，特別優(yōu)選的是用R4-C≡C-CH2-表示的基。R4是碳原子數(shù)1～7的烷基，優(yōu)選的是乙基。
另外，在環(huán)氧體(3)中，羥基的保護(hù)基R2、羧基的保護(hù)基R3在本發(fā)明的合成方法中只要不發(fā)生問(wèn)題就沒(méi)有特別限制。作為R2，例如可舉出甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、叔丁基、芐基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等的醚型保護(hù)基；甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等的酯型保護(hù)基；芐氧基羰基等的氨基甲酸酯型保護(hù)基；對(duì)甲苯磺?；鹊幕酋Ｐ捅Ｗo(hù)基等。其中，優(yōu)選的是醚型保護(hù)基，特別優(yōu)選的是MOM、MEM、TBDMS。
作為R3，例如可使用甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)等。
A表示碳原子數(shù)1～18的直鏈或支鏈的亞烷基，但優(yōu)選的是碳原子數(shù)1～10的直鏈狀亞烷基，特別優(yōu)選的是-(CH2)7-。
對(duì)于本發(fā)明的合成方法，從1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)合成作為中間體的化合物(4)，從化合物(4)得到作為目的物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的R，來(lái)自作為起始原料的1取代乙炔(2)的R1，或是與R1相同，或者，在R1含有三鍵時(shí)，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基。
另外，在本發(fā)明中，R1、R2、R3、R4、R、A、n沒(méi)有特別指定的限制，是與上述定義相同的。
α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)中的各雙鍵的立體構(gòu)型可以是順式、反式中的任何一種，但從誘導(dǎo)形成花芽等效果看，優(yōu)選的是順式。另外，在本發(fā)明的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)中至少存在一個(gè)不對(duì)稱碳。本發(fā)明包括由這些不對(duì)稱碳引起的各光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。在本發(fā)明的各合成階段中，用公知的方法可以進(jìn)行光學(xué)離析。
在反應(yīng)式1中，1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)的反應(yīng)可通過(guò)用正丁基鋰或苯基鋰等的有機(jī)鋰化合物將1取代乙炔(2)進(jìn)行1-鋰化，接著與環(huán)氧體(3)進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行。另外，根據(jù)需要，也可添加三氟化硼合乙醚等的路易斯酸或乙二胺、四甲基乙二胺等的堿。溶劑，可使用四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲基亞砜(DMSO)等。反應(yīng)溫度，優(yōu)選的是在-50℃或低于-50℃的低溫下進(jìn)行。
在反應(yīng)式1中，將化合物(4)制成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的反應(yīng)，以適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行三鍵向雙鍵還原、羥基的氧化、R2及R3的脫保護(hù)。例如，如上述反應(yīng)式(2)那樣，將化合物(4)的三鍵向雙鍵還原后，進(jìn)行羥基氧化，接著進(jìn)行脫保護(hù)。R2、R3的脫保護(hù)的順序沒(méi)有限制，根據(jù)R2、R3的種類也可將R2、R3同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)。另外，如上述反應(yīng)式(3)那樣，將三鍵向雙鍵還原后，進(jìn)行羧基保護(hù)基R3的脫保護(hù)，接著也可進(jìn)行羥基的氧化、R2的脫保護(hù)反應(yīng)，但優(yōu)選的是反應(yīng)式2。
化合物(4)的還原，應(yīng)該選擇根據(jù)雙鍵的順式、反式選擇性地還原法。例如，作為選擇性地將三鍵向順式-雙鍵還原的方法，可通過(guò)將醋酸鎳-NaBH4作為催化劑的接觸還原，或在醋酸鉛或者喹啉的共存下將Pd-CaCO3或者Pd-BaSO4作為催化劑使用的接觸還原等而進(jìn)行。作為溶劑，通常可使用甲醇、乙醇等的醇、醋酸乙酯、醋酸、乙醚、苯、己烷、二噁烷等。反應(yīng)溫度通常是室溫～回流溫度。另外，進(jìn)行使用二硼烷的氫硼化反應(yīng)，形成對(duì)應(yīng)的乙烯基硼烷衍生物后，使用醋酸等進(jìn)行加氫分解也可達(dá)到目的。另外，也有與鋅-銅合金一起在甲醇中加熱進(jìn)行還原的方法。
另外，作為還原成反式-雙鍵的方法，可舉出在液體氨、甲基胺、乙基胺、乙二胺等的氨溶液中使用鈉、鋰、鉀等的堿金屬的方法等。作為溶劑，除了上述氨之外，還可使用醇、乙醚、THF、二甲氧基乙烷(DME)等。
在從化合物(5)向化合物(6)或從化合物(7)向化合物(8)變換中所見(jiàn)到的α-乙酮醇的羰基形成反應(yīng)，可通過(guò)羥基的氧化而進(jìn)行，例如，可通過(guò)鉻酸氧化、DMSO氧化、二甲基硫(DMS)/N-氯琥珀酰亞胺(NCS)的氧化、鄰碘氧基苯甲酸的氧化等而進(jìn)行。
對(duì)于鉻酸氧化，可使用氧化鉻(VI)、二鉻酸鉀或二鉻酸鈉等的二鉻酸鹽、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓PDC)、氟鉻酸吡啶鎓(PFC)等的鉻化合物。在使用氧化鉻(VI)、二鉻酸鹽時(shí)，例如在硫酸酸性條件下，在丙酮、醋酸、THF、二噁烷、乙醚、苯、氯苯、四氯化碳等的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。另外，也有使用氧化鉻(VI)-吡啶絡(luò)合物，在吡啶或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)的方法。在使用PCC、PDC、PFC等時(shí)，在二氯甲烷等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度在任何情況時(shí)，通常是0～60℃。
對(duì)于DMSO氧化，通常在適當(dāng)?shù)挠H電子試劑共存下進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)使用的親電子試劑的種類大致有DMSO-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)法、DMSO-無(wú)水醋酸法、DMSO-五氧化磷法、DMSO-三氧化硫-吡啶法等。在DMSO-DCC法時(shí)，例如，進(jìn)而使用作為氫供給體的吡啶-三氟醋酸等，根據(jù)需要可在苯等的溶劑中進(jìn)行。另外，DMSO-無(wú)水醋酸法通常是在無(wú)溶劑下，DMSO-五氧化磷法是在二甲基甲酰胺(DMF)等的溶劑中，DMSO-三氧化硫-吡啶法是在三乙胺存在下分別進(jìn)行的。任何情況的反應(yīng)溫度大多是在室溫～70℃下進(jìn)行的。
對(duì)于DMS/NCS氧化，在甲苯中在0℃下調(diào)制DMS-NCS絡(luò)合物后，在0～-25℃下進(jìn)行氧化。
對(duì)于鄰碘氧基苯甲酸的氧化，作為溶劑可使用DMSO、氯仿、二氯甲烷等鹵化烴、苯、二甲苯、甲苯等的芳香族烴等。反應(yīng)溫度通常是室溫～回流溫度。
在為了得到作為最終生成物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)必須的R2的脫保護(hù)反應(yīng)，可根據(jù)保護(hù)基的種類用公知的方法(“ProtectiveGroups in Oraganic Synthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.等記載的方法)而進(jìn)行的。例如，在R2是TBDMS時(shí)，可在乙腈、水等的溶劑中通過(guò)氟化氫等進(jìn)行脫保護(hù)。
R3的脫保護(hù)反應(yīng)也可根據(jù)保護(hù)基的種類用公知的方法進(jìn)行。例如，R3是甲基等烷基時(shí)，可通過(guò)使用氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿，在甲醇、水等溶劑中水解而進(jìn)行。另外，也可以利用脂肪酶等酶脫保護(hù)。
對(duì)于上述反應(yīng)式I～I(xiàn)II的以往方法，對(duì)于α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的碳骨架是通過(guò)羰基的碳和C-OH基的碳之間的縮合反應(yīng)而進(jìn)行的，而本發(fā)明的合成方法是將具有作為α-乙酮醇的前體結(jié)構(gòu)的1，2-環(huán)氧基-3-羥基結(jié)構(gòu)的環(huán)氧體(3)與1取代乙炔(2)反應(yīng)，形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的碳骨架。按照本發(fā)明可使成為中間體的化合物(4)的收率非常高，達(dá)到85％或大于85％，其后的反應(yīng)工序也簡(jiǎn)便，并能高效地合成作為最終生成物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應(yīng)式1的1取代乙炔(2)可使用市售品或使用公知的反應(yīng)進(jìn)行合成。例如，1，4-庚二炔，可通過(guò)1-丁炔和乙基鎂溴化物的反應(yīng)形成對(duì)應(yīng)的乙炔化鎂，將其與3-溴丙烷-1-炔反應(yīng)而合成(特開(kāi)昭53-34926號(hào)公報(bào)、J.Chem.Ecol.，4，531-542(1978)等)。其他的1取代乙炔也通過(guò)與其相同的反應(yīng)而合成。另外，也可通過(guò)1，2-二鹵基鏈烷或者鹵基鏈烯的通過(guò)堿的脫鹵化氫反應(yīng)、四鹵基鏈烷、二鹵基鏈烯的脫鹵反應(yīng)等而合成。
環(huán)氧體(3)也可使用公知的反應(yīng)合成。以下示出其代表性的合成例。
反應(yīng)式4
在反應(yīng)式4中，通過(guò)二羧酸半酯(20-1)的選擇地還原或者化合物(20-2)的還原的臭氧分解或高碘分解而得到醛(11)，將甲?；儞Q成H2C＝CH-CH(OH)-基，接著，通過(guò)進(jìn)行雙鍵的環(huán)氧化、羥基的保護(hù)而得到環(huán)氧體(3)。另外，化合物(20-2)的R5對(duì)于反應(yīng)只要沒(méi)有影響，可以是任何一種取代基，但優(yōu)選的是烷基。
反應(yīng)式4的醛(11)可通過(guò)幾種方法得到。例如，將二羧酸半酯(20-1)與1，1-羰基二咪唑反應(yīng)作成酸咪唑化物(イミダゾリド)，接著將其用氫化鋰鋁三叔丁氧基化物等還原，可形成醛(11)。這些反應(yīng)通常在乙醚、THF等的無(wú)水溶劑中，在0℃～回流溫度下而進(jìn)行。
或者，使臭氧與化合物(20-2)反應(yīng)形成臭氧化物，接著，通過(guò)在其中加入二甲基硫等進(jìn)行還原，可形成醛(11)。此反應(yīng)通常在甲醇等有機(jī)溶劑中，在-80℃～0℃下進(jìn)行。此外，通過(guò)間氯過(guò)苯甲酸等的過(guò)酸將化合物(20-2)環(huán)氧化后，使高碘酸與其反應(yīng)，可作成醛(11)。環(huán)氧化的反應(yīng)通常是在二氯甲烷、己烷、醋酸乙酯、乙醚、甲醇等的有機(jī)溶劑中，在0℃～回流溫度下進(jìn)行。接著與高碘酸的反應(yīng)通常是在二噁烷和水的混合溶劑的含水有機(jī)溶劑中，0℃～回流溫度下進(jìn)行的。
對(duì)于反應(yīng)式4的第2階段，例如，通過(guò)使用溴化乙烯基鎂的格利雅反應(yīng)，可將醛(11)形成化合物(21)。本反應(yīng)通常是在乙醚、THF等無(wú)水溶劑中，在-30℃或以下的低溫下進(jìn)行的。
對(duì)于第3階段，例如，通過(guò)過(guò)酸將化合物(21)環(huán)氧化成化合物(22)。作為過(guò)酸，可使用過(guò)苯甲酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)醋酸、過(guò)氧化氫等。作為溶劑可使用苯、己烷等烴、二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、醋酸乙酯等酯、乙醚、THF等醚、甲醇等醇等。反應(yīng)溫度通常是0℃～回流溫度。
對(duì)于第4階段，可通過(guò)保護(hù)化合物(22)的羥基，得到作為目的的環(huán)氧體(3)。保護(hù)反應(yīng)根據(jù)使用的保護(hù)基的種類，可用常法進(jìn)行(上述“Protective Groupsin Oraganic Synthesis”等)。例如，將TBDMS或TMS作為保護(hù)基時(shí)，使用對(duì)應(yīng)的氯硅烷化合物，在吡啶、三乙胺、三乙醇胺、尿素、DBU、咪唑等的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)通常在苯、DMF等的溶劑中，室溫～回流溫度下進(jìn)行。
α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結(jié)構(gòu)(-COC(OH)-)中的不對(duì)稱碳的立體構(gòu)型分別是R或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體(1A)或(1B)，可通過(guò)將由上述反應(yīng)式1得到的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)進(jìn)行光學(xué)離析而得到，但也可按照上述反應(yīng)式1A或1B，使用光學(xué)活性的環(huán)氧體(3A)或(3B)進(jìn)行按照反應(yīng)式1～3的反應(yīng)，由此進(jìn)行合成。環(huán)氧體(3A)或(3B)，是作為α-乙酮醇的前體結(jié)構(gòu)的1，2-環(huán)氧基-3-羥基結(jié)構(gòu)的3位立體構(gòu)型分別是R或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體。環(huán)氧體(3A)或(3B)，可使用公知的反應(yīng)進(jìn)行合成，例如，可以按照上述反應(yīng)式4的第3～第4階段，從-C(OH)-的不對(duì)稱碳是R或S構(gòu)型的光學(xué)活性化合物(21A)、(21B)進(jìn)行合成。
化合物(21A)、(21B)可從作為外消旋體的化合物(21)用公知的方法得到。例如，可舉出通過(guò)使用光學(xué)活性柱的液相色譜等直接光學(xué)離析的方法或通過(guò)酯鍵等將化合物(21)與光學(xué)活性化合物結(jié)合衍生成非對(duì)映異構(gòu)體，通過(guò)重結(jié)晶、薄層色譜、液相色譜等公知的方法將其進(jìn)行分離后，切斷上述鍵的方法等。另外，通過(guò)將化合物(21)加入到光學(xué)選擇的酶反應(yīng)中，僅使化合物(21A)或(21B)的任何一方的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行反應(yīng)，除去反應(yīng)生成物也可得到另一方的光學(xué)異構(gòu)體。
作為代表例，通過(guò)使用脂肪酶等酶使作為外消旋體的化合物(21)和醋酸乙烯酯進(jìn)行選擇的反應(yīng)，僅使化合物(21A)或(21B)的任何一方的光學(xué)異構(gòu)體形成乙?；w，用硅膠柱色譜等將得到的乙?；w和未反應(yīng)的非乙?；w進(jìn)行分離，可得到化合物(21A)或(21B)的光學(xué)異構(gòu)體。本反應(yīng)通常是在戊烷、二異丙醚等的有機(jī)溶劑中，在-40℃～40℃下進(jìn)行。
另外，用公知的方法將該乙?；w進(jìn)行脫乙酰化，得到化合物(21A)或(21B)。例如可舉出用酯酶、脂肪酶等的酶除去乙?；姆椒ɑ蚴褂脷溲趸c、氫氧化鉀等的堿處理除去乙?；姆椒?。另外，此時(shí)，在得到除去了化合物(21A)或(21B)的末端的羧基的保護(hù)基R3的化合物場(chǎng)合，用甲基等適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基R3保護(hù)這些羧基，可形成化合物(21A)或(21B)。
以下，舉出具體例子說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些限制。
反應(yīng)式5 參考例1o-碘氧基苯甲酸的合成按照J(rèn).Org.Chem.，48，4155-4156(1983)及TetrahedronLett.，35，8019-8022(1994)記載的方法調(diào)制o-碘氧基苯甲酸。即，將溴酸鉀(76.0g)在激烈攪拌的同時(shí)，經(jīng)30分鐘加入到2-碘化苯甲酸(85.2g)的0.73M硫酸溶液(730ml)中。其間，反應(yīng)液的溫度保持在55℃或低于55℃。在65℃下攪拌反應(yīng)液3.6小時(shí)后，冷卻到0℃，濾取析出物。將其用水(1L)、接著用乙醇(50ml)洗滌2次，得到o-碘氧基苯甲酸(89.1g，93％)。
另外，作為o-碘氧基苯甲酸的合成方法，除此之外也可使用J.Org.Chem.64，4537-4538(1999)記載的方法等。參考例2瓊斯試劑的合成按照第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座第23卷(日本化學(xué)會(huì)編)記載的方法，調(diào)制瓊斯(Jone’s)試劑。即，在冰冷下將濃硫酸(6.1ml)加入到氧化鉻(VI)(7g)的水溶液(10ml)中，接著加入水(20ml)調(diào)制瓊斯試劑。制造例19-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基(2-オキシラニル))壬酸甲酯(化合物34)的合成(i)9-氧基壬酸甲酯(化合物31)(A法)向壬二酸單甲基酯(4.04g)的THF溶液(50ml)中加入1，1’-羰基二咪唑(4.86g)，加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液注入水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物(4.71g)。
向此粗生成物(4.71g)的THF溶液(50ml)中滴入氫化鋰鋁三叔丁氧基化物(6.1g)的THF溶液(50ml)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將一部分溶劑減壓蒸出形成約50ml的反應(yīng)液后，注入到1N鹽酸(200ml)中，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到9-氧基壬酸甲酯(3.33g，89.3％)。
(B法)向70％油酸甲酯(10.0g)的二氯甲烷溶液(50ml)中，在冰冷下加入70％m-氯過(guò)苯甲酸(16.63g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和硫代硫酸鈉水，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物(12.73g)。
接著，向高碘酸·二水合物(13.3g)的水溶液(5ml)中加入得到的粗生成物(12.73g)的二噁烷溶液(25ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)?，得?-氧基壬酸甲酯(3.641g，82.8％)。
(C法)向油酸甲酯(10.0g)的甲醇溶液(100ml)中在-20℃下邊通入臭氧邊攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中在-20℃下加入二甲基硫(7.43ml)，攪拌10分鐘后，回到室溫減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)?，得?-氧基壬酸甲酯(5.65g，89.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.59(10H)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40(2H，dt，J＝1.5，7.0Hz)，3.64(3H，s)，9.74(1H，t，J＝1.5Hz).
(ii)9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(化合物32)(A法)向9-氧基壬酸甲酯(260.4mg)的THF溶液(4ml)中在-70℃下滴入0.95M的溴化乙烯基鎂(1.62ml)，在-60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到飽和氯化銨水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制殘?jiān)玫?-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(144mg，47.4％)。
(B法)向9-氧基壬酸甲酯(5.26g)的THF溶液(60ml)中在-30℃下滴入0.95M的溴化乙烯基鎂(31.1ml)，在-25℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入到飽和氯化銨水中，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)分離精制殘?jiān)玫?-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(3.41g，56.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.57(12H)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，3.62(3H)，4.04(1H，m)，5.05(1H，d，J＝10.0Hz)，5.17(1H，dd，J＝1.5，10.0Hz)，5.82(1H，m).
(iii)9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物33)在9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(1.669g)的二氯甲烷溶液(40ml)中，加入m-氯過(guò)苯甲酸(3.0g)，進(jìn)而加入飽和碳酸氫鈉水(10ml)，在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液注入到冰水中，用氯仿萃取。用飽和硫代硫酸鈉水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)精制殘?jiān)?，得?-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(1.212g，67.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.59(12H)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.69 & 2.79(共2H，皆為m)，2.94 & 2.98(共1H，皆為m)，3.40 & 3.79(共1H，皆為m)，3.64(3H，s).
(iv)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物3 4)向9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(1.142g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(823mg)及咪唑(743mg)，在室溫下攪拌60小時(shí)。將反應(yīng)液注入到冰水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制得到的粗生成物，得到標(biāo)題化合物(687mg、40.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.01(3H，s)，0.03 & 0.08(共3H，皆為s)，0.85 & 0.89(共9H，皆為s)，1.28-1.59(12H)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.51 & 2.62(共1H，dd，J＝3.0，5.0Hz；dd，J＝2.5，5.5Hz)，2.67 & 2.74(共1H，dd，J＝4.0，5.5Hz；dd，J＝4.0，4.0Hz)，2.82 & 2.89(共1H，皆為m)，3.22 & 3.52(共1H，皆為m)，3.64(3H，s).制造例29-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸(ジイノエ-ト)甲酯(化合物36)的合成(A法)向按照特開(kāi)昭53-34926號(hào)公報(bào)記載的方法合成的1，4-庚二炔(17mg)的THF溶液(8ml)中，在-70℃下滴入1.5M的正丁基鋰的THF溶液(388μl)，在-70℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴入9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(85mg)的THF溶液(2ml)后，加入三氟化硼醚化物(37μl)，進(jìn)而在-70℃下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)分離精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(93.7mg、87.0％)。
(B法)向1，4-庚二炔(3.21g)的THF溶液(80ml)中，在-50℃下滴入1.5M的正丁基鋰的THF溶液(11.61ml)，在-50℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴入9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(3.0g)的THF溶液(10ml)后，加入三氟化硼醚化物(1.103ml)，進(jìn)而在-50℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)分離精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(2.43g、63.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.05 & 0.07 & 0.08 & 0.09(共3Hx2，總s)，0.87 &0.88(共9H，皆為s)，1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08-1.60(12H)，2.14(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.35(2H，m)，3.10(2H，m)，3.58-3.76(2H)，3.64(3H，s).制造例39-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成(i)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物37)的合成向醋酸鎳(II)·4水合物(49mg)的甲醇溶液(2ml)中，在冰冷下滴入硼氫化鈉(7.4mg)的甲醇溶液(2ml)，接著，加入乙二胺(19μl)及9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(85mg)，在氫氛圍下在室溫下攪拌40分鐘。用硅藻土545過(guò)濾反應(yīng)液，從濾液減壓蒸出溶劑后，加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)精制殘?jiān)?，得?-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(39.2mg、45.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03 & 0.05 & 0.06 & 0.09(共3Hx2，總s)，0.87 &0.88(共9H，皆為s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28-1.59(12H)，2.04(2H，m)，2.15 & 2.33(共2H，皆為m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76 & 2.88(共2H，m)，3.45-3.75(2H)，3.64(3H，s)，5.30-5.47(4H).
(ii)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物38)的合成(A法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(20.5mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中，加入1M的o-碘氧基苯甲酸的DMSO溶液(0.1ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)精制殘?jiān)?，得?-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(8.9mg、43.6％)。
(B法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(125mg)的丙酮溶液(3ml)中，加入瓊斯試劑(0.3ml)，在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和亞硫酸氫鈉水后，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。得到9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(109mg、87.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26-1.56(12H)，2.04(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34(2H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，3.64(3H，s)，4.03(1H，dd，J＝5.5，7.5Hz)，5.28(1H，m)，5.38(1H，m)，5.56(2H，m).
(iii)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物39)(A法)將9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.5mg)溶解在46％氟化氫水∶乙腈＝1∶19混合液(0.5ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制殘?jiān)玫?-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.0mg、100％)。
(B法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(42mg)的乙腈溶液(1ml)中，在冰冷下加入三氟化硼合乙醚(150μl)，在冰冷下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)分離精制殘?jiān)玫?-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(23mg、75.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23-1.80(12H)，2.04(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.25(2H，t，J＝8.0Hz)，3.36(1H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，4.21(1H，m)，5.26(1H，m)，5.41(1H，m)，5.54(1H，m)，5.60(1H，m).
(iv)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)
(A法)將9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(1.0mg)及吐溫(Tween)80(1.0mg)溶解在40mM磷酸緩沖液(pH7.0)(0.5ml)中，向其中加入脂肪酶(Sigma XIV、西格瑪(シグマ)社)(3.0mg)，在37℃下放置24小時(shí)。用高速液相色譜(ODS柱、乙腈∶水＝1∶1(含有0.01％的TFA))精制反應(yīng)液，得到標(biāo)題化合物(0.6mg、60％)。
(B法)將9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(12mg)溶解在0.1M磷酸緩沖液(pH7.0)∶丙酮＝9∶1的混合液(1ml)中，向其中加入脂肪酶PS(天野(アマノ制藥)社制)(12mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液加入到水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物(5.8mg、50.5％)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28-1.71(12H)，2.08(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，m)，3.35(2H，t，J＝5.0Hz)，4.10(1H，m)，5.29(1H，m)，5.40(1H，m)，5.54(2H，m).制造例49-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成(i)9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物41)將制造例3(i)得到的9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(16.0mg)溶解在5％氫氧化鉀的甲醇∶水＝3∶1混合溶液(1ml)中，在室溫下攪拌45分鐘。用1N鹽酸中和反應(yīng)液，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘?jiān)帽庸枘z板(正己烷∶丙酮＝2∶1)精制，得到9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(15.1mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.08(3H)，0.09 & 0.10(共3H，皆為s)，0.91 & 0.92(共9H，皆為s)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.27-1.65(12H)，2.07(2H，m)，2.18-2.34(2H)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81 & 2.91(共2H，皆為m)，3.42-3.76(2H)，5.35-5.49(4H).
(ii)9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物42)的合成向9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(15.1mg)的二氯甲烷溶液(1ml)中，加入1M o-碘氧基苯甲酸的DMSO溶液(0.1ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘?jiān)帽庸枘z板(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(6.8mg、45.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24-1.61(12H)，2.04(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74(2H，m)，3.34(2H，t，J＝5.0Hz)，4.03(1H，m)，5.28(1H，m)，5.39(1H，m)，5.56(2H，m).
(iii)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成將9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(3.4mg)溶解在46％氟化氫水∶乙睛＝1∶19混合液(0.5ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液中加入水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層10次，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘?jiān)帽庸枘z板(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(1.5mg、60.4％)。
以下，作為光學(xué)活性的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的代表例，示出(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成例。此外，各化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)都與對(duì)應(yīng)的外消旋體的數(shù)據(jù)相同。另外，對(duì)于化合物32A，用新莫歇爾法(新モツシヤ)確認(rèn)9位的立體構(gòu)型是R構(gòu)型。進(jìn)而，最終衍生出的化合物40A的旋光度與標(biāo)準(zhǔn)品是一致的，也可以確認(rèn)9位的立體構(gòu)型是R構(gòu)型。
反應(yīng)式6 制造例5(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成(i)(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(化合物32A)的合成
(A法)向9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(500mg)的二異丙基醚的溶液(12ml)中加入醋酸乙烯酯(323μl)及脂肪酶PS(天野制藥社制，500mg)30℃下振動(dòng)62小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(152mg、30.4％)。
(B法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(509mg)的戊烷溶液(12ml)中加入醋酸乙烯酯(1.097ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，238mg)30℃下振動(dòng)62小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(168mg、33.6％)。
(C法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(9.38g)的戊烷溶液(150ml)中加入醋酸乙烯酯(4.037ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，2.190g)，30℃下浸透，48小時(shí)后停止反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶2)，得到9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯[R體∶S體＝2∶1的混合物](5.999g、64.0％)。通過(guò)在中途停止酶反應(yīng)可以任意地調(diào)節(jié)R體和S體的比例。
(D法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(5.293g)的戊烷溶液(100ml)中加入醋酸乙烯酯(11.38ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，1.235g)30℃下振動(dòng)72小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶2)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(1.937g、36.7％)。
(用新莫歇爾法確定化合物32A的立體構(gòu)型) (1)化合物32A的(S)-MTPA酯體(32A-1)的合成向(S)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基醋酸〔(S)-MTPA〕(15mg)的二氯甲烷溶液(1ml)中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(15ml)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)及化合物32A(5mg)，室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)液浸在水中，用醋酸乙酯萃取。用5％鹽酸、飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾出溶劑。殘?jiān)帽庸枘z板進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)得到32A-1(4mg、39.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.72(12H)，2.2941(2H，t，J＝7.5Hz，2-H)，3.55(3H)，3.66(3H)，5.19(1H，d-like，J＝10.5Hz)，5.25(1H，d-like，J＝17.5Hz)，5.43(1H，m)，5.7205(1H，m，10-H)，7.38-7.52(5H).
(2)化合物32A的(R)-MTPA酯體(32A-2)的合成使用(R)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基醋酸〔(R)-MTPA〕，與合成化合物32A-1相同的方法合成化合物32A-2.
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.70(12H)，2.2867(2H，t，J＝7.5Hz，2-H)，3.55(3H)，3.66(3H)，5.25(1H，dd，J＝1.0，10.5Hz)，5.35(1H，dd，J＝1.0，17.5Hz)，5.45(1H，m)，5.8167(1H，m，10-H)，7.37-7.53(5H).
(3)化合物32A的9位的立體構(gòu)型的確定仲羥基的立體構(gòu)型已知可以用新莫歇爾法來(lái)確定(Journal ofAmerican Society，113，4092(1991))。
用該方法測(cè)定化合物32A的結(jié)果，從化合物32A的MTPA酯體(化合物32A-1及化合物32A-2)的1H-NMR數(shù)據(jù)得到Δδ＝δ(化合物32A-1)-δ(化合物32A-2)的值是，10位Δδ＝-0.0962、2位Δδ＝+0.0074。從此結(jié)果可以確認(rèn)化合物32A的9位立體構(gòu)型是R構(gòu)型。
(ii)(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物33A)的合成向(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(6.81g)的二氯甲烷溶液(90ml)中加入間氯過(guò)苯甲酸(70％純度、含有水、和光純藥社制、15.67g)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑直到反應(yīng)液達(dá)到30ml，向得到的反應(yīng)液中，在冰冷下滴加飽和硫代硫酸鈉水。用乙醚萃取該混合液后，用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水依次洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(7.414g、100％)。
(iii)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物34A)的合成(A法)向(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(166mg)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入叔丁基二甲基氯硅烷(217mg)及咪唑(196mg)，室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液浸在冰水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(185.1mg、74.5％)。
(B)法向(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(7.414g)的二甲基甲酰胺溶液(70ml)中加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.65g)及咪唑(8.77g)，室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑，直到反應(yīng)液達(dá)到大約30ml，將得到的反應(yīng)液浸在冰水中，用醋酸乙酯萃取。用5％鹽酸水、飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(2.994g、27.0％)。
(iv)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(化合物36A)的合成向1，4-庚二炔(3.14g)的THF溶液(20ml)中-70℃下滴加1.5M正丁基鋰的THF溶液(10.7ml)，在-70℃下攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中滴加(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯的(2.83g)的THF溶液(5ml)后，加入三氟硼醚化物(1.19ml)，進(jìn)而在-70℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(4.18g、100％)。
(v)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物37A)的合成向(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(3.96g)的甲苯溶液(30ml)中加入林德拉(リンドラ-)催化劑(鈀，占碳酸鈣5wt％，用鉛毒化的(palladium，5wt％ on CaCo poisoned with lead)，200mg)在氫氣氛圍下，室溫下攪拌1小時(shí)。用硅藻土545過(guò)濾反應(yīng)液，向?yàn)V液中加入飽和食鹽水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.427g、60.7％)。
(vi)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物38A)的合成在(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.312g)的丙酮溶液(20ml)中，冰冷下緩慢滴加瓊斯試劑(5.0ml)，在室溫下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和亞硫酸氫納水后，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.222g、96.5％)。
(vii)(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物39A)的合成向(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-1 2(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.20g)乙睛溶液(20ml)中，在冰冷下緩慢滴加三氟化硼合乙醚(539μl)，在冰冷下攪拌35分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫納水，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)，得到(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(447.4mg、27.5％)。
(viii)(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成將(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(387.4mg)溶解在0.1M磷酸緩沖液(pH7.0)∶丙酮＝1∶1的混合液(6ml)中，向其中加入脂肪酶PS(天野制藥社制)(40mg)，室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液浸在水中用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到標(biāo)題化合物(373.8mg、100％)。比較例1反應(yīng)式6
向碘化釤(40mg)的乙睛溶液(1ml)中加入化合物(31)(60mg)的乙睛溶液(1ml)，進(jìn)而加入化合物(51)(40mg)的乙睛溶液(2ml)。室溫下攪拌反應(yīng)液20分鐘后，加入1N鹽酸(10ml)，用乙醚萃取。用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)，雖然得到化合物(52)(13.2mg、17.6％)但是不能分離出目的化合物(39)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.79(14H)，2.05(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.41(2H，m)，3.64(3H，s)，4.34(1H，m)，5.29(1H，m)，5.43(1H m)，6.24(1H d，J＝16.0Hz)，7.03(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz).比較例2反應(yīng)式7 向化合物(53)(110mg)的THF溶液(4ml)中加入六甲基磷酰胺(HMPA)(10mg)。冷卻到-60℃后，滴加1.5M正丁基鋰-THF溶液(386μl)，-20℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中滴加化合物(31)(179mg)的THF溶液(5ml)，進(jìn)而，在-20℃下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物是復(fù)雜的混合物，不能分離出目的化合物(54)。比較例3反應(yīng)式8 向化合物(55)(53.7mg)的THF溶液(3.5ml)中，-70℃下，滴加1.5M正丁基鋰-THF溶液(133μl)，在-60～-30℃之間攪拌1小時(shí)。-30℃下向反應(yīng)液中滴加化合物(56)(49.8mg)的THF溶液(3ml)，進(jìn)而在-30℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到化合物(57)(13.5mg、15.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.60(14H)，2.02(2H，m)，2.38(3H，s)，2.39(2H，m)，2.44(3H，s)，2.72 & 2.77(共2H，皆為m)，3.82(2H，m)，3.92(2H，m)，4.05 & 4.14(共1H，m)，4.81(1H，t，J＝4.5Hz)，5.25(1H，m)，5.37(2H，m)，5.48(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz).
將化合物(57)(3.8mg)溶解在濃鹽酸∶甲醇＝7∶100混合液(1ml)中，加熱回流1小時(shí)。使用離子交換樹(shù)脂(Amberlite IRA-68，OH+form)中和反應(yīng)液后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應(yīng)生成物是復(fù)雜的混合物，不能分離出目的化合物(58)如上所述，按照本發(fā)明的合成方法，可以高效地在酮的β位形成具有雙鍵的α-乙酮醇不飽和脂肪酸，可以改善收率。
權(quán)利要求
1.α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式1，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進(jìn)行反應(yīng)合成化合物(4)，從化合物(4)合成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應(yīng)式1 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羧基的保護(hù)基，R與R1相同，或者，R1含有三鍵時(shí)，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基，A是C1-18的亞烷基。
2.權(quán)利要求1所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式(2)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，氧化化合物(5)的羥基以形成化合物(6)，脫保護(hù)化合物(6)的R2及R3以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應(yīng)式2 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式(3)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，脫保護(hù)化合物(5)的R3以形成化合物(7)，氧化化合物(7)的羥基以形成化合物(8)，脫保護(hù)化合物(8)的R2以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應(yīng)式3 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R1是用R4-C≡C-CH2-表示的基，R4是C1-7的烷基。
5.權(quán)利要求4所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R4是乙基。
6.權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，A是用-(CH2)n-表示的亞烷基，n是1～10的整數(shù)。
7.權(quán)利要求6所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，n是7。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R2是醚型保護(hù)基。
9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的雙鍵是順式的。
10.一種權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的合成中間體，該中間體是用下述通式(4)表示的， 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羧基的保護(hù)基，A是C1-18的亞烷基。
11.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的光學(xué)活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，環(huán)氧體(3)的-C(OR2)-的不對(duì)稱碳是R或S構(gòu)型的任何一種，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結(jié)構(gòu)中的不對(duì)稱碳是R或S構(gòu)型的任何一種。
12.權(quán)利要求11所述的光學(xué)活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式1A，使1取代乙炔(2)和(R)-環(huán)氧體(3A)反應(yīng)合成化合物(4A)，所述(R)-環(huán)氧體(3A)是由烯丙基位不對(duì)稱碳為R構(gòu)型的化合物(21A)得到的，從化合物(4A)合成(R)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)，反應(yīng)式1A 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同。
13.權(quán)利要求11所述的光學(xué)活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應(yīng)式1B，使1取代乙炔(2)和(S)-環(huán)氧體(3B)反應(yīng)合成化合物(4B)，所述(S)-環(huán)氧體(3B)是由烯丙基位不對(duì)稱碳為S構(gòu)型的化合物(21B)得到的，從化合物(4B)合成(S)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1B)，反應(yīng)式1B 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應(yīng)式1的定義相同。
14.一種權(quán)利要求11～13中任何一項(xiàng)所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)或(1B)的光學(xué)活性的合成中間體，該中間體是用下述通式(4A)或(4B)表示的， 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個(gè)雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護(hù)基，R3是羧基的保護(hù)基，A是C1-18的亞烷基。
全文摘要
提供酮的β位具有雙鍵的α－乙酮醇不飽和脂肪酸的高效合成方法，如反應(yīng)式1所示，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進(jìn)行反應(yīng)合成化合物(4)，從化合物(4)合成α－乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應(yīng)式1為上右式(R
文檔編號(hào)C07C51/377GK1394198SQ01803000
公開(kāi)日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月31日
發(fā)明者橫川佳浩, 小林孝次, 山村莊亮 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂