專利名稱：氧化硫醚基成為亞砜基的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氧化硫醚基成為亞砜基的方法。更確切地說，涉及將式(I)化合物的硫醚基氧化成為亞砜基，從而得到式(II)的亞磺酰衍生物的方法。在所述式(I)和(II)中，R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此獨(dú)立地代表氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R7代表氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-6個(gè)碳原子的氟代烷氧基；R1代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基或如-(CH2)n-OR9基團(tuán)，其中n是一個(gè)包括端值的1-6之間的整數(shù)，而R9代表氫或含有1-6個(gè)碳原子的烷基。 發(fā)明背景開發(fā)式(II)化合物的合成方法，尤其是那些欲獲得具有重要治療活性化合物的合成方法，一直是很多專利的目的，但這些專利未能解決有關(guān)這類方法的某些嚴(yán)重缺點(diǎn)。所指活性化合物如蘭索拉唑、2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、奧美拉唑、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-5-甲氧基)-1H-苯并咪唑、雷倍拉唑(rabeprazol)2[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和噴妥拉唑、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。已知這類化合物均作為胃分泌抑制劑，并施用于哺乳動(dòng)物以治療胃腸疾病，如胃炎、胃和十二指腸潰瘍。
就式(II)的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并咪唑類的幾種合成方法的目前工藝而言，它們基本上都涉及前體硫醚的合成及其后硫醚的被氧化成亞磺?；?。已有幾種方法描述了蘭索拉唑和有關(guān)產(chǎn)物的合成，例如專利EP-174726描述了用間-氯過苯甲酸、過乙酸、三氟過乙酸或過蘋果酸、亞溴酸鈉或次氯酸鈉，或過氧化氫中之一氧化硫的方法。
專利申請(qǐng)WO98/09962描述一種制備奧美拉唑的方法，系在水和氯代有機(jī)溶劑的兩相介質(zhì)中，用過氧乙酸氧化其硫醚前體而制得奧美拉唑。同樣，專利申請(qǐng)WO99/25711也描述一種分離奧美拉唑的方法，其中硫醚前體的氧化是用過氧化氫枯烯(cumenum)或過氧化氫叔丁基在鈦絡(luò)合物存在下完成的。
專利EP-302720描述一種方法，其中2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑類化合物的硫醚基的氧化是在以五氧化釩、偏釩酸鈉、偏釩酸銨或乙酰丙酮釩(IV)作催化劑的情況下，用過氧化氫完成的。
WO98/40378描述一種方法，其中2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑類化合物的硫醚基的氧化是在釩化物作催化劑的情況下，用過氧類化合物，例如過酸類、烷基過氧化氫類、過氧化苯甲酰類、過氧化氫、偏高碘酸鹽類和過硼酸四烷基銨鹽類等完成的。
專利申請(qǐng)WO99/02521描述一種氧化硫醚成為亞砜的方法，該方法基于在酸酐或金屬催化劑存在下，用過氧化硼酸鹽進(jìn)行氧化，或者用N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵代-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯代異氰脲酸鹽在堿存在下進(jìn)行氧化。
專利ES-2105953描述了將硫醚氧化成亞砜的條件，是在碳酸氫鈉介質(zhì)中，通過水合磷鎢酸(Phosphotungstenic acid H3(P(W3O10)4xH2O)催化，用過氧化氫完成的。
專利ES-2060541描述了當(dāng)存在或不存在酮的情況下，用過一硫酸鉀氧化硫成為亞砜的方法，或者在乙酰丙酮鉬和乙酰丙酮釩催化劑存在下，用過氧化氫進(jìn)行氧化。
另一項(xiàng)專利ES-2063705描述，通過釩催化，用過氧化氫叔丁基氧化硫成為亞砜，并在這種情況下對(duì)蘭索拉唑進(jìn)行合成。
專利US-5374730描述以乙酰丙酮釩催化和用過氧化氫氧化硫成為亞砜的過程。
專利ES-2036948描述一種合成蘭索拉唑的方法，在其最后階段涉及在季銨鹽存在下，用間-氯過苯甲酸或單過氧化鄰苯二甲酸鎂氧化蘭索拉唑的硫醚前體成為亞砜，或者涉及以鎢或鉬為催化劑，用過氧化氫氧化蘭索拉唑的硫醚前體成為亞砜。
就目前的工藝狀態(tài)來看，一直被最深入地研究和較廣泛地用于氧化的方法均是采用釩催化劑的方法。正如專利EP-533264所述，在這些基本方法中，最有效的是使用過氧化氫和釩催化劑的方法以及使用單過氧化鄰苯二甲酸鎂(MMPP)的方法。盡管如此，這些方法仍有未解決的缺點(diǎn)，諸如釩化合物毒性比較大、而MMPP用于工業(yè)生產(chǎn)太昂貴且產(chǎn)生鄰苯二甲酸作為反應(yīng)副產(chǎn)物等事實(shí)。最后，由于過度氧化，砜和N-氧化物在兩種情況下都會(huì)作為雜質(zhì)產(chǎn)生，顯然，這類雜質(zhì)的產(chǎn)生將導(dǎo)致得到任何這類產(chǎn)品的方法成本增加。
所述涉及用過氧化氫和鉬催化劑氧化蘭索拉唑的硫醚前體的方法也未獲的好結(jié)果，因?yàn)樵摲椒ù嬖诋a(chǎn)生大量砜和一些N-氧化物成為不期望的副產(chǎn)物的缺點(diǎn)。
因此，實(shí)際上有必要開發(fā)一種氧化這類硫醚成為亞砜的改良方法，尤其是可用于合成奧美拉唑、蘭索拉唑、雷倍拉唑和噴妥拉唑或它們的前體的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種氧化硫醚基成為亞砜基的方法，特別是將上文定義的式(I)的化合物氧化成為式(II)的亞硫酰衍生物的方法。
在本說明書中，術(shù)語“含有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基”表示一種包含一個(gè)或多個(gè)鹵素原子的含有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選取代1個(gè)或多個(gè)氫原子的氟或氯原子。類似地，術(shù)語“含有1-6個(gè)碳原子的氟代烷氧基”表示一種包含取代1個(gè)或多個(gè)氫原子的氟原子的含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，例如2，2，2-三氟乙氧基或二氟甲氧基。
本方法涉及在作為催化劑的一種鉬鹽、優(yōu)選鉬酸銨存在下，用過碳酸鈉氧化硫醚。已證明這種新方法比在目前工藝討論中所述的各種方法更為有效。此外，過碳酸鈉作氧化劑的突出優(yōu)點(diǎn)是易于操作、比較穩(wěn)定和易于儲(chǔ)存。
本發(fā)明的方法對(duì)以前的方法提出了許多改進(jìn)，舉例如下—所用試劑是市場可提供的。
—鉬催化劑比釩催化劑毒性更低。
—反應(yīng)混合物的pH略微偏堿，從而適于化合物的穩(wěn)定性，例如溶液中的蘭索拉唑。
—作為雜質(zhì)形成的N-氧化物的量難于察覺，或雖可察覺但其量可忽略。
—產(chǎn)生砜的百分比低。
—氧化產(chǎn)物可通過在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀而被分離。
—樣品的第一次純化可在控制pH的條件下進(jìn)行分級(jí)沉淀而完成。
此外，曾試圖用釩催化劑進(jìn)行氧化，但所得結(jié)果令人不滿意。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的方法中，過碳酸鈉與式(I)的硫醚的相對(duì)摩爾比范圍為0.5-1.4之間，并優(yōu)選0.6-1.2。
所用催化劑(鉬鹽)的量相對(duì)于式(I)的硫醚的重量比是0.3％-7％之間，優(yōu)選0.5-5％。
用于氧化反應(yīng)的溶劑是一種低分子量的醇，優(yōu)選甲醇。
反應(yīng)溫度在-10℃-25℃之間，優(yōu)選-5℃-20℃。
具式(II)的化合物有蘭索拉唑、奧美拉唑、雷倍拉唑、噴妥拉唑和2-[[[4-(3-羥丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，可從相應(yīng)的硫醚前體中、通過氧化其硫醚基成為亞砜基而得到上述化合物。在一個(gè)具體實(shí)現(xiàn)的方法中，所述式(II)的化合物系通過下述方法得到在甲醇(溶劑)中，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比0.6-1.2的過碳酸鈉，在相對(duì)于起始硫醚重量比0.5％-5％的鉬酸銨(催化劑)存在下，于溫度-5℃-20℃之間，氧化相應(yīng)于式(I)的硫醚前體的硫醚基成為亞砜。
2-[[[4-(3-羥丙基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑可被用作合成雷倍拉唑的原料，方法是將前者的羥基轉(zhuǎn)變成甲氧基。
以下提供的實(shí)施例的目的僅為舉例說明，不應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1蘭索拉唑的制備將10g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲醇中，加入0.3g鉬酸銨。溶液被冷卻到10℃，徐徐加入3.35g過碳酸鈉，在相同溫度下維持?jǐn)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入250ml水，并用10％的乙酸將所得混合物的pH調(diào)節(jié)到10，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，濾出所得固體，隨后用水洗固體，在真空烘箱中于40℃干燥。得到9.4g(產(chǎn)率90％)蘭索拉唑。
實(shí)施例2奧美拉唑的制備將30g 2[[(3.5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶于150ml甲醇中，加入0.9g鉬酸銨。溶液被冷卻到10℃，徐徐加入11.7g過碳酸鈉，并維持此溫度15小時(shí)，此后慢慢加入450ml水，用10％乙酸將pH調(diào)節(jié)到8.6。濾出所得固體，然后用水和丙酮洗滌固體，在真空烘箱中于30/35℃干燥，得25.4g(產(chǎn)率81％)奧美拉唑。
實(shí)施例3雷倍拉唑的制備將2.3g 2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于11.5ml甲醇中，加入90mg鉬酸銨。溶液被冷卻到5℃，加入0.87g過碳酸鈉，在此溫度下維持?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入22ml水，然后加熱到20℃，并用乙酸調(diào)節(jié)混合物的pH至7.5。用50ml二氯甲烷萃取混合物，分出有機(jī)相，用100ml水洗滌有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑，得2.0g(產(chǎn)率81％)雷倍拉唑。
實(shí)例例4噴妥拉唑的制備將310mg 5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H苯并咪唑溶于1.5ml甲醇中，加入12mg鉬酸銨。溶液被冷卻到5℃，加入0.11g過碳酸鈉，在相同溫度下維持?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入3ml水，然后加熱至20℃，并用乙酸調(diào)節(jié)混合物的pH至7.5。用5ml二氯甲烷萃取混合物，分出有機(jī)相，用10ml水洗滌有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑，得274mg(產(chǎn)率88％)噴妥拉唑。
實(shí)施例52-[[[3-甲基-4-(3-羥丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備將2.2g 2-[[[4-(3-羥丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H苯并咪唑溶于11.5ml甲醇中，加入90mg鉬酸銨。溶液被冷卻到5℃，加入0.87g過碳酸鈉，在相同溫度下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入22ml水，然后加熱至20℃，并用乙酸調(diào)節(jié)混合物的pH至7.5。用150ml二氯甲烷萃取混合物，分出有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑，得2.0g(產(chǎn)率86％)2-[[[4-(3-羥丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
權(quán)利要求
1.氧化硫醚基成為亞砜基的方法，其特征在于硫醚的氧化是通過過碳酸鈉和一種鉬鹽組成的催化劑的作用進(jìn)行的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于被氧化的產(chǎn)品是式(I)的2-(2-吡啶基甲基-硫代)苯并咪唑 式中R1代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基或-(CH2)n-OR9基，此處n是一個(gè)包括端值的1-6之間的整數(shù)，而R9代表氫或含有1-6個(gè)碳原子的烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R8各自獨(dú)立地代表氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；而R7代表氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-6個(gè)碳原子的氟代烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于鉬鹽是鉬酸銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于鉬鹽相對(duì)于硫醚的重量比是0.3％-0.7％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于鉬鹽相對(duì)于硫醚的重量比是0.5％-5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于過碳酸鈉相對(duì)于硫醚的摩爾比是0.5-1.4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于過碳酸鈉相對(duì)于硫醚的摩爾比是0.6-1.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)溫度是-10℃-25℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于反應(yīng)溫度是-5℃-20℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑是一種低分子量的醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于該低分子量的醇是甲醇。
12.制備蘭索拉唑的方法，其特征在于，合成的最后階段是按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法氧化其硫醚前體完成的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的制備蘭索拉唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成為亞砜基的反應(yīng)在以甲醇作溶劑的的條件下進(jìn)行，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比為0.6-1.2的過碳酸鈉并以相對(duì)于硫醚重量比為0.5％-5％的鉬酸銨作為催化劑，在溫度-5℃-20℃之間反應(yīng)。
14.制備奧美拉唑的方法，其特征在于，合成的最后階段是按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法氧化其硫醚前體完成的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制備奧美拉唑的方法，其特征在于2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成為亞砜基的反應(yīng)在以甲醇作溶劑的條件下進(jìn)行，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比為0.6-1.2的過碳酸鈉并以相對(duì)于硫醚重量比為0.5％-5％的鉬酸銨作為催化劑，在溫度-5℃-20℃之間反應(yīng)。
16.制備雷倍拉唑的方法，其特征在于，合成的最后階段是按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法氧化其硫醚前體完成的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制備雷倍拉唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成為亞砜基的反應(yīng)在以甲醇作溶劑的條件下進(jìn)行，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比為0.6-1.2的過碳酸鈉并以相對(duì)于硫醚重量比為0.5％-5％的鉬酸銨作為催化劑，在溫度-5℃-20℃之間反應(yīng)。
18.制備噴妥拉唑的方法，其特征在于，合成的最后階段是按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法氧化其硫醚前體完成的。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的制備噴妥拉唑的方法，其特征在于5-二氟甲氧基-2-[[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成為亞砜基的反應(yīng)在以甲醇作溶劑的條件下進(jìn)行，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比為0.6-1.2的過碳酸鈉并以相對(duì)于硫醚重量比為0.5％-5％的鉬酸銨作為催化劑，在溫度-5℃-20℃之間反應(yīng)。
20.制備2-[[[3-甲基-4-(3-羥丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于，合成的最后階段是按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法氧化其硫醚前體完成的。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制備2-[[[3-甲基-4-(3-羥丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(3-羥丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成為亞砜基的反應(yīng)在以甲醇作溶劑的條件下進(jìn)行，用相對(duì)于起始硫醚摩爾比為0.6-1.2的過碳酸鈉并以相對(duì)于硫醚重量比為0.5％-5％的鉬酸銨作為催化劑，在溫度-5℃-20℃之間反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及在鉬鹽作催化劑存在下用含水的過碳酸鈉氧化硫醚基成為亞砜基的方法。本方法可被用于氧化化合物(I)的硫醚基從而得到亞硫酰衍生物(Ⅱ)。式中R
文檔編號(hào)C07B61/00GK1418188SQ01806462
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者R·伯倫戈?duì)桘溎? J·坎彭帕多, L·考彼 申請(qǐng)人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司