專利名稱：咪唑并吡啶衍生物的藥物前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于制藥工業(yè)作為生產(chǎn)藥物的活性化合物的新化合物。
已知技術(shù)背景美國專利4,468,400描述具有稠合于咪唑并吡啶母體結(jié)構(gòu)上的各種環(huán)系的三環(huán)咪唑并[1，2-a]吡啶，它們對于消化性潰瘍的治療應(yīng)該是適宜的。國際專利申請WO 95/27714公開某些取代的三環(huán)咪唑并[1，2-a]吡啶，據(jù)說它們能可逆性抑制胃酸分泌并用于預(yù)防和治療胃腸道炎性疾病。國際專利申請WO 98/42707公開適用于預(yù)防和治療胃腸疾病的四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘。WO 98/54188描述稠合的二氫吡喃，據(jù)說它們適用于治療消化性潰瘍疾病。在GermanOffenlegungsschrift 43 08 095中公開了某些具有羥基的藥用活性劑的藥物前體衍生物。
1-4C-烷基表示具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，可提到的實例為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
羥基-1-4C-烷基表示被羥基取代的上述1-4C-烷基?？商岬降膶嵗秊榱u基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
在本發(fā)明的含義范圍內(nèi)鹵素為溴、氯或氟。
2-4C-鏈烯基表示具有2到4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？商岬降膶嵗秊?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2到4個碳原子的直鏈或支鏈的炔基?？商岬降膶嵗秊?-丁炔基、3-丁炔基和優(yōu)選的2-丙炔基(炔丙基)。
1-4C-烷氧基代表的基團(tuán)，除了氧原子之外，含有一個具有1到4碳原子的直鏈或支鏈的烷基?？商岬降膶嵗秊槎⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基和優(yōu)選的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一?？商岬降膶嵗秊榧籽趸谆⒓籽趸一投⊙趸一?。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一個氟-1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷基之一。在此情況下，氟-1-4C-烷氧基表示被氟全部或部分取代的上述1-4C-烷氧基之一?？商岬降谋环炕虿糠秩〈?-4C-烷氧基實例為1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和優(yōu)選的二氟甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另一個1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提到的實例為基團(tuán)2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷基羰基表示除了羰基之外，還含有一個上述的1-4C-烷基的基團(tuán)。可提到的一個實例為乙?；?。
1-4C-烷基羰基氧基表示連接于氧原子的1-4C-烷基羰基?？商岬降膶嵗秊橐阴Ｑ趸?CH3CO-O-)。
將于生理條件下形成的羥基的基團(tuán)理解為基團(tuán)-OR′，在人和動物體內(nèi)被水解除去基團(tuán)R′形成基團(tuán)-OH和無毒化合物R′OH。因此也可以設(shè)計該基團(tuán)R′為一個羥基保護(hù)基團(tuán)或為一個“藥物前體”基團(tuán)。特別是，從專利申請和專利DE4308095，WO 95/14016，EP 694547，WO95/11884，WO 94/05282和US 5,432,183已知此類羥基保護(hù)基團(tuán)或“藥物前體”基團(tuán)。例如，可提到具有通式結(jié)構(gòu)-C(O)R、-C(O)NRaRb、-P(O)ORaORb或-S(O)2OR的基團(tuán)R′，其中R、Ra和Rb為任何所需的有機基團(tuán)或任選為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，R4′和R5′具有普通的羥基保護(hù)基團(tuán)R′，例如，R′可以具有以下結(jié)構(gòu)之一-CRaRb-、-CRa(ORb)-、-C(ORa)(ORb)-或-P(O)OR-。
1-4C-烷氧基羰基表示連接上述1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的實例為甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基?？商岬降膶嵗秊橐已趸驶被图籽趸驶被?br> 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示連接上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的實例為2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基?？商岬降膶嵗秊?-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
在本發(fā)明的上下文中所述的基團(tuán)R′為通過以下實例強調(diào)的基團(tuán)-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，被鹵素、羧基、羥基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲?；?-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-7C-亞烷基表示直鏈或支鏈的1-7C-亞烷基，例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，2-二甲基亞乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亞乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亞乙基[-CH2-C(CH3)2-]、異亞丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亞乙基[-CH(CH3)-CH2-]、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、六亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)和七亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
在本發(fā)明的含義內(nèi)1-10C-烷基表示具有1到10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基?？商岬降膶嵗秊楠盎?、新基、異基、新異基、辛基、異辛基(6-甲基庚基)、庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
關(guān)于這一點，例如，特別強調(diào)提到的基團(tuán)R′為基團(tuán)-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和-CH2OCH(CH3)2，或(如果R4′和R5′具有普通的羥基保護(hù)基團(tuán))為基團(tuán)-C(CH3)2-、-P(O)(OH)-和-CH[C(CH3)3]-。
所有式1化合物的可能的鹽-取決于取代基-特別為酸加成鹽?？梢蕴貏e提到通常用于制藥的無機和有機酸的藥學(xué)上可耐受的鹽。那些適宜的鹽為與酸所成的水溶性的和水不溶性的酸加成鹽，所述酸有如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中所述酸以等摩爾量比率或不同的比率用于鹽的制備-取決于是否涉及到一元酸還是多元酸并取決于所需要的鹽。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將最初可獲得的藥學(xué)上不能耐受的鹽，例如，作為在工業(yè)規(guī)模上制備按照本發(fā)明的化合物中的加工產(chǎn)品，轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可耐受的鹽。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道按照本發(fā)明的化合物以及它們的鹽，如果被分離，例如以結(jié)晶的形式分離，可以含有不同量的溶劑合物。因此本發(fā)明也包括所有的溶劑合物和特別是式1化合物的所有水合物，并且也包括式1化合物的鹽的所有溶劑合物和特別是所有的水合物。
式1化合物至少有兩個手性中心。本發(fā)明涉及所有可能的立體異構(gòu)體，它們以所需的任意混合比率彼此混合，包括純的對映體，它們是本發(fā)明的優(yōu)選目標(biāo)。
本發(fā)明的一個實施方案(實施方案a)是其中R3為氫的式1化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案(實施方案b)是其中R3為鹵素的式1化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案(實施方案c)是其中R3為羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b的式1化合物。
舉例來說，一個優(yōu)選的基團(tuán)R1為甲基。
舉例來說，優(yōu)選的基團(tuán)R2為羥基甲基，特別為甲基。
在本發(fā)明的上下文中，R3優(yōu)選為氫、鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b。
在本發(fā)明的上下文中，特別值得一提的是式1化合物及所述化合物的鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R3為氫、鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中取代基R4a和R4b之一必須具有-OR′的含義和/或取代基R5a和R5b之一必須具有-OR′的含義，R6為氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它們二者連接的氮原子，一起為比咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，被鹵素、羧基、羥基、磺基(-SO3H)、氨磺?；?-SO2NH2)、氨基甲?；?-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，和R11為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
本發(fā)明所強調(diào)的化合物為那些式1*化合物及所述化合物的鹽， 其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中取代基R4a和R4b之一必須具有-OR′的含義和/或取代基R5a和R5b之一必須具有-OR′的含義，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基而R3b為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中R′選自以下-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
特別強調(diào)的本發(fā)明化合物是那些式1*化合物及所述化合物的鹽，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為基團(tuán)-OR′，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基和R3b為氫、甲基或乙基，并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11為氫或鹵素。
例如，特別強調(diào)的式1*化合物是那些其中R′具有以下含義的化合物-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-OH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和-CH2OCH(CH3)2。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為那些式1*化合物及所述化合物的鹽，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a為基團(tuán)-OR′，R5b為氫，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基和R3b為氫、甲基或乙基。并且其中表1
R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-O(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk為1-4C-亞烷基，R8為氫，1-4C-烷基或基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11為氫或鹵素。
在以下實施例中，8位和9位的絕對構(gòu)型“R”已經(jīng)歸屬于那些其中R5a為基團(tuán)-OR′而R5b為氫的優(yōu)選的式1*化合物。
本發(fā)明實施方案a的優(yōu)選化合物為那些其中R3為氫的式1*化合物。
本發(fā)明實施方案b的優(yōu)選化合物為那些其中R3為氯或氟的式1*化合物。
本發(fā)明實施方案c的優(yōu)選化合物為那些其中R3為羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b的式1*化合物。
在實際上，借助其中R1為甲基、R2為甲基、R5b為氫、R6為氫和R7為氫的通式1*，通過在下表1(Tab.1)中對取代基R3、R4a、R4b、R5a和X的定義可以描述按照本發(fā)明的以下示范性優(yōu)選化合物及其這些化合物的鹽，其中Ph為苯基
因此按照在以下實施例中的實例描述，或用類似的制備步驟從相應(yīng)的起始化合物開始，可以制備按照本發(fā)明的化合物(例如，見WO98/42707、WO 98/54l88、EP-A-299470或Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892和Angew.Chem.1996，108，589-591)。所述起始化合物是已知的或可用類似于已知化合物的方法制備。例如，按照以下反應(yīng)方案，可以制備按照本發(fā)明的化合物。方案1在下面的方案中，通過實例概述式1化合物的制備，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b和R5a或R5b＝羥基而X＝O(氧) 例如，以上方案1顯示7，8-二醇(在每種情形中R4a或R4b和R5a或R5b為羥基)的對映選擇性合成，然后，如果需要可以用適宜的方法另外使其醚化。
在以上化合物3中的基團(tuán)Y是一個適宜的離去基團(tuán)，例如一個鹵原子，優(yōu)選氯。用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)行?；饔茫绻鲭x去基團(tuán)為一個氯原子，優(yōu)選使用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或-氨化鉀。
在該?；饔煤?，同樣在本身慣用的條件下，用氯醌、大氣氧或二氧化錳作為氧化劑進(jìn)行氧化。為了以后除去保護(hù)基團(tuán)并環(huán)化，必須滿足某些條件而使用輔助酸。有利地，按照本發(fā)明采用甲酸作為一種輔助酸。
同樣在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如見WO 98/54188)進(jìn)行還原得到所述二醇，其中，例如，用氫硼化鈉作為一種還原劑，當(dāng)使用所述還原劑時，可以獲得90％以上非對映體純的所述7，8-反式二醇。隨后如果需要，同樣用一種本身慣用的方法進(jìn)行醚化作用，得到其中R4a和R5b為氫的式1*化合物。
為了制備其中R5a和R5b為氫的式1化合物，而不是化合物3，使用的起始原料為其中Y(類似于以上方案)為一個適宜的離去基團(tuán)的3-羥基-3-苯基丙酸衍生物(在羥基上適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù))。方案2在下面的方案中，通過實例概述從式2化合物(見方案1)開始制備式1化合物，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b＝羥基和X＝NH 同樣地，例如，以上方案2為對映選擇性合成。Y又為一個適宜的離去基團(tuán)，例如一個甲氧基?；鶊F(tuán)G為氫或羥基(例如用適宜的甲硅烷基保護(hù))，這取決于需要其中R5a和R5b＝氫的化合物還是需要其中R5a或R5b＝羥基的化合物。
在環(huán)化作用后用氫硼化鈉還原酮基獲得-在其中G為羥基的情況下-90％以上非對映體純的7，8-反式二醇。如果需要，隨后按照已知的方法進(jìn)行醚化作用，獲得其中R4a和R5b為氫的式1*終產(chǎn)物。通過從分離7，8-反式化合物后留下的母液中進(jìn)行層析純化獲得對應(yīng)的7，8-順式化合物。
按照方案1或2進(jìn)行的合成后，從其中基團(tuán)R4a、R4b、R5a和R5b中至少一個為羥基的式1化合物開始，通過與其中Z為適宜的離去基團(tuán)如鹵原子的式R′-Z反合物反應(yīng)的?；磻?yīng)進(jìn)行“藥物前體”基團(tuán)R′的引入。用本身已知的方法如在實施例中描述的方法，優(yōu)選在適宜的輔助堿的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。為了制備其中R4a或R4b為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基和R5a或R5b為基團(tuán)R5′的式1化合物，使其中R4a或R4b為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基和R5a或R5b為羥基的式1化合物與化合物R′-Z反應(yīng)。為了制備其中R4a或R4b為羥基和R5a或R5b為基團(tuán)R5′的式1化合物，使其中R4a和R4b一起為O(氧)而R5a或R5b為羥基的式1化合物與化合物R′-Z反應(yīng)。隨后進(jìn)行該酮基還原為羥基的反應(yīng)。用類似的方法，獲得其中“藥物前體”基團(tuán)在7-位并且羥基或1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基在8-位的式1化合物。
用本身已知的方法進(jìn)行按照本發(fā)明的物質(zhì)的分離和純化，所述方法有例如在真空下蒸餾掉溶劑并使獲得的殘余物在適宜的溶劑中重結(jié)晶或使獲得的殘余物經(jīng)歷一種常規(guī)的純化方法，如在適宜載體材料上的柱層析。
通過將所述游離化合物溶解于一種含有所需酸的適宜溶劑，例如氯化烴(如二氯甲烷或氯仿)或一種低分子量脂肪醇(乙醇、異丙醇)中或然后向所述溶劑中加入所需酸來獲得鹽。對于該加成鹽通過過濾、再沉淀、用非溶劑沉淀或通過蒸發(fā)溶劑獲得所述鹽。通過堿化或通過酸化可將獲得的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物，從該化合物可以反過來制備鹽。用該方法，可以將藥理學(xué)上不能耐受的鹽轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)上可耐受的鹽。
純的對映體，特別是本發(fā)明優(yōu)選主題的式1*的純對映體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法獲得，例如通過對映體選擇性合成(例如見該方案)、通過在手性分離柱上的層析分離、通過與手性輔助試劑的衍生化作用，隨后分離非對映體并除去手性輔助基團(tuán)，通過與手性酸形成鹽，隨后解析該鹽并從該鹽中釋放所需要的化合物，或通過從一種適宜的溶劑中(分級)結(jié)晶獲得純的對映體。在相應(yīng)的醇R4a-OH中，通過在酸性條件下(如在2當(dāng)量的酸如硫酸中)放置，可使獲得的反式產(chǎn)物(如其中R4a和R5b＝氫的化合物1*)轉(zhuǎn)化為(至少部分轉(zhuǎn)化為)相應(yīng)的順式產(chǎn)物(如其中R4b和R5b＝氫)。同樣，順式產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的反式產(chǎn)物。例如通過層析或通過結(jié)晶作用分離順式和反式產(chǎn)物。
可以從文獻(xiàn)已知的化合物開始或用類似于文獻(xiàn)已知的方法(如Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892)制備式2的起始化合物，例如按照以下通用方案3進(jìn)行制備方案3例如，下面的方案概述了其中R3＝-COOC2H5的起始化合物2的制備。 例如，用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的方法進(jìn)行獲得化合物4的反應(yīng)。4到5的反應(yīng)可以用各種方法進(jìn)行，例如用Heck反應(yīng)(用鈀(II)，一氧化碳和乙醇)或通過在6-位的金屬取代(用鋰或鎂)并隨后進(jìn)行Grignard反應(yīng)。所述金屬取代也提供在6-位引入其它所需基團(tuán)R3的可能性，所述基團(tuán)有例如氟、氯或羧基。同樣用本身已知的方法，例如用氫/Pd(O)進(jìn)行化合物5的去芐基化/還原反應(yīng)。如果需要其中R3＝-CO-NR5R6的化合物，可以用一種本身已知的方法(將酯轉(zhuǎn)化為酰胺)在化合物5的階段或在去芐基化作用/還原作用后進(jìn)行適宜的衍生化作用。
以下實施例是為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。同樣，沒有明確地描述其制備的其它式1化合物可以用類似的方法或用本領(lǐng)域技術(shù)人員本身所熟悉的方法，采用常規(guī)加工技術(shù)進(jìn)行制備?？s寫min代表分鐘，h代表小時和ee代表對映體過量。
實施例終產(chǎn)物1.(7S，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘在室溫下，劇烈攪拌1g(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘、0.1g乙酸鈉(無水)和12ml乙酸酐的混合物4小時，然后傾入冰水中，用2摩爾氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，經(jīng)碳酸鉀干燥收集的有機提取物，在真空下除去溶劑并在高真空下充分干燥該殘余物。獲得0.9g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.9(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，3.21(s，3H)，3.48(d，2H)，3.65(m，2H)，4.35(d，1H)，4.72(dd，1H)，5.3(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.76(d，1H)，7.33(s，5H)，7.45(d，1H)。
2.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例1，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與乙酸酐反應(yīng)，獲得熔點為129-31℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
3.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例1，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與乙酸酐反應(yīng)，獲得熔點為197-99℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
4.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-乙氧基-2，3-2二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例1，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-乙氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與乙酸酐反應(yīng)，獲得熔點為182-4℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
5.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-8-丙酰氧基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘在60℃加熱2g(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘和24ml丙酸酐的混合物6小時，在冷卻后傾入冰水中，用烯氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH7.5并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，經(jīng)碳酸鉀干燥收集的有機提取物，在真空下除去揮發(fā)性成分。在高真空下集中干燥留下的油性殘余物，然后用少量環(huán)己烷研磨。獲得1.2g標(biāo)題化合物，為熔點106-7℃(環(huán)己烷)的無色結(jié)晶。
6.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘在60℃加熱5g(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘、2.1g苯甲酰氯和1.5g三乙胺在60ml無水四氫呋喃中的混合物4小時，在冷卻后傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，用少量水洗滌所收集的有機相并用碳酸鉀干燥，在真空下除去溶劑。經(jīng)硅膠純化剩下的油性殘余物(洗脫劑乙醚)。獲得2.5g標(biāo)題化合物，為一種無色的泡沫狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(s，3H)，3.12(dd，3H)，3.4-3.58(m，3H)，4.71(d，1H)，4.92(dd，1H)，5.7(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.72(d，1H)，7.22(m，3H)，7.40-7.50(m，5H)，7.6(d，1H)，7.82(d，2H)。
7.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與苯甲酰氯反應(yīng)獲得1.1g熔點為78-80℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.38(s，3H)，3.12(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.58-3.8(m，2H)，4.55(d，1H)，4.89-4.92(dd，1H)，5.50-5.55(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.79-6.80(d，1H)，7.18-7.50(m，5H)，5.58-5.62(m，1H)，7.78-7.80(d，2H)。
8.(7R，8R，9R)-8-甲氧基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘用0.34g氫化鈉懸浮液(80％濃度在石蠟中)分小批處理2g(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘在30ml無水四氫呋喃中的懸浮液并在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加0.66g氯甲酸甲酯并攪拌該混合物3小時。然后將其傾入冰水中，用半濃縮的鹽酸水溶液中和并用少量乙酸乙酯提取三次，用少量水洗滌收集的有機相并經(jīng)碳酸鉀干燥。在真空下除去揮發(fā)性成分并經(jīng)硅膠純化該固體殘余物(洗脫劑乙醚)。獲得1.2g熔點為176-77℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
9.(7S，8R，9R)-8-甲氧基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與氯甲酸甲酯反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.2(s，3H)，3.41(mp，2H)，3.65(mp，2H)，4.38(d，1H)，4.75-4.80(dd，1H)，5.19-5.22(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.71-6.78(dd，1H)，7.23-7.39(mp，5H)，7.42-7.50(d，1H)。
10.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為82-4℃(乙酸乙酯)的標(biāo)題化合物。
11.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為78-80℃(乙酸乙酯)的標(biāo)題化合物。
12.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與對硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為133-4℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
13.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與對硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為一種無色的泡沫狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.11(d，3H)，3.38-3.42(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，4.52(d，1H)，4.9-4.92(dd，1H)，5.58-5.6(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.79-6.82(d，1H)，7.22-7.48(m，5H)，7.45-7.50(d，1H)，8.00-8.05(d，2H)，8.30-8.35(d，2H)。
14.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為一種無色的粘性油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.39-3.47(m，2H)，3.61-3.80(m，2H)，4.55-4.59(d，1H)，4.91-4.99(dd，1H)，5.55-5.61(dd，1H)，6.57-6.58(d，1H)，6.80-6.82(d，1H)，7.25-7.52(m，5H)，7.69-7.88(m，1H)，8.15-8.31(d，1H)，8.42-8.50(m，2H)。
15.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為73-75℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
16.(7S，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為120-22℃(丙酮)的標(biāo)題化合物。
17.(7R，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為80-84℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
18.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為82-83℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
19.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為150-51℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
20.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與原位制備的氯化N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽反應(yīng)，獲得熔點為114-5℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
21.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與原位制備的氯化N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽反應(yīng)，獲得熔點為206-7℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
22.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與N，N-二乙基氨基甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為50-52℃的標(biāo)題化合物。
23.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與N，N-二乙基氨基甲酰氯反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為一種黃色的泡沫狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.9(m，6H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.08(m，4H)，3.1(s，3H)，3.12(m，2H)，3.29-3.50(m，2H)，4.5(d，1H)，4.76(dd，1H)，5.38(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.7(d，1H)，7.3(m，5H)，7.46(d，1H)。
24.(7R，8R，9R)-8-乙基氨基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例5，在(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與異氰酸乙酯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種微黃色的固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.91-1.0(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，3.02(s，5H)，3.32-3.45(m，4H)，4.38(d，1H)，4.8(s，1H)，5.39(m，1H)，6.62-6.70(d，2H)，7.12-7.32(m，5H)，7.40-7.45(d，1H)。
25.(7S，8R，9R)-8-乙基氨基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例5，在(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與異氰酸乙酯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種淺棕色的固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.90-0.99(m，5H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.21(s，3H)，3.39-3.50(m，4H)，4.31(d，1H)，4.69-4.76(dd，1H)，5.2-5.28(dd，1H)，6.4-6.45(d，1H)，6.75-7.90(d，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.26-7.4(m，5H)，7.41-7.45(d，1H)。
26.(7R，8R，9R)-8-[(+)-基氧基羰基氧基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與(+)-氯甲酸酯反應(yīng)，獲得熔點為127-9℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
27.(7S，8R，9R)-8-[(+)-基氧基羰基氧基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與(+)-氯甲酸酯反應(yīng)獲得熔點為63-65℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
28.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丁二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一甲基丁二酰氯反應(yīng)，獲得熔點為73-4℃(二異丙基醚)的標(biāo)題化合物。
29.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丁二酰氧基(succinoyloxy))-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一甲基丁二酰氯反應(yīng)，獲得熔點為50-1℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
30.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一甲基丙二酰氯反應(yīng)，獲得熔點為70-1℃(乙醚/二異丙基醚)的標(biāo)題化合物。
31.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，在(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一甲基丙二酰氯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種無定形固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，3.21(s，3H)，3.39(s，2H)，3.46(s，2H)，3.57(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，4.39(d，1H)，4.70-4.78(dd，1H)，5.31-5.39(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.77-6.79(d，1H)，7.31(s，5H)，7.45-7.50(d，1H)。
32.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-乙基乙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，在(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一乙基乙二酰氯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種無定形固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19-1.22(m，3H)，2.3(s，3H)，2.36(s，3H)，3.09(s，5H)，3.19(s，2H)，3.51-3.64(m，2H)，4.19-4.29(dd，2H)，4.61(d，1H)，4.81-4.90(m，1H)，5.50-5.57(m，1H)，6.6(d，1H)，6.69-6.71(d，1H)，7.21-7.39(m，5H)，7.50-7.52(d，1H)。
33.(7S，8R，9R)-8-(O-乙基乙二酰氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例8，在(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與一乙基乙二酰氯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種微黃色的固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.28(m，3H)，2.3(s，3H)，2.38(s，3H)，3.2(s，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.19-4.29(dd，2H)，4.42-4.48(s，1H)，4.80-4.88(dd，1H)，5.48-5.51(dd，1H)，6.6(d，1H)，6.78-6.80(d，1H)，7.35(s，5H)，7.49-7.51(d，1H)。
34.(7R，8R，9R)-8-甲酸基-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例5，通過(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與甲酸苯酯反應(yīng)獲得熔點為156-7℃(四氫呋喃/乙醚)的標(biāo)題化合物。
35.(7S，8R，9R)-8-甲酸基-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例5，在(7S，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與甲酸苯酯反應(yīng)后獲得標(biāo)題化合物，為一種黃綠色固體。
36.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向0.50g(1.36mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶、1.0ml(6.80mmol)三乙胺和1.60mg(0.01mmol)DMAP的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入0.48ml(4.08mmol)苯甲酰氯。溫?zé)嵩摶旌衔锏?5℃并在該溫度下攪拌2小時。隨后通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅該混合物。在分離有機層后，用二氯甲烷提取該水層2次。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過柱層析(乙醚/三乙胺9/1)純化該粗產(chǎn)物，得到0.59g(1.25mmol/91％)的標(biāo)題化合物，為一種熔點130-133℃的無色固體(乙醚)。
37.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶如在實施例36中所述，通過(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶與苯甲酰氯反應(yīng)，獲得熔點為135-6℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。
38.(7R，8R，9R)-8-[4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向0.50g(1.36mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶、1.0ml(6.80mmol)三乙胺和1.60mg(0.01mmol)DMAP的二氯甲烷(5.0ml)溶液中力入0.83g(4.08mmol)對苯二酰氯。溫?zé)嵩摶旌衔锏?5℃并在該溫度下攪拌2小時，隨后加入甲醇(5.0ml)并攪拌另外2小時。隨后通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液猝滅該混合物。在分離有機層后，用二氯甲烷提取該水層2次。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。通過柱層析(乙醚/三乙胺9/1)純化該粗產(chǎn)物，得到0.21g(0.40mmol/29％)的標(biāo)題化合物，為一種熔點156-160℃(乙醚)的無色固體。
39.(7S，8R，9R)-8-[4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶類似于實施例38，通過(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶與一甲基對苯二酰氯反應(yīng)，獲得熔點為71℃(熔結(jié))的標(biāo)題化合物。
40.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-甲氧基-8-甲氧基乙酰氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為73-75℃的標(biāo)題化合物。
41.(7R，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為123-124℃的標(biāo)題化合物。
42.(7S，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為97-98℃的標(biāo)題化合物。
43.(7R，8R，9R)7-甲氧基-8-甲氧基羰基氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為178-179℃的標(biāo)題化合物。
44.(7S，8R，9R)7-甲氧基-8-甲氧基羰基氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為90-91℃的標(biāo)題化合物。
45.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為152-153℃的標(biāo)題化合物。
46.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得標(biāo)題化合物，為一種微黃色的固體。
47.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘類似于實施例6，經(jīng)硅膠純化后獲得熔點為92-93℃的標(biāo)題化合物。起始化合物A.6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶將31.8g 2-氨基-3，5-二溴吡啶、22g 3-溴-2-丁酮和350ml四氫呋喃的混合物加熱至回流9天，并且濾形成的沉淀并在真空下干燥。然后將其懸浮在1L水中并用6摩爾氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)將至pH 8。濾去在此形成的沉淀并用水洗滌。獲得28g熔點在90℃以上(熔結(jié))的標(biāo)題化合物。B.8-芐氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在冰冷卻的同時，將34.8ml芐基醇滴加到13.5g氫化鈉(在石蠟中的60％濃度的懸浮液)在510ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中，并攪拌該混合物1小時直到氣體產(chǎn)生完全。然后分小批引入51.2g 6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在室溫下攪拌該混合物40小時。然后將其傾入到1L冰水中，用二氯甲烷提取三次，每次100ml，用飽和的氯化銨溶液洗滌合并的有機提取物并用水洗滌兩次，在真空下濃縮至干，用少量的乙酸乙酯攪拌該殘余物。過濾在此獲得的沉淀并在真空下干燥。獲得43.2g熔點為151-3℃(乙酸乙酯)的標(biāo)題化合物。C.8-芐氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在一氧化碳?xì)夥障?，在一個高壓釜(5巴)中將4g 8-芐氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、0.4g乙酸鈀(II)、1.33g三苯基膦、10ml三乙胺和50ml乙醇的混合物加熱16小時，在真空下除去揮發(fā)性成分并將殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯)。獲得2.4g熔點為140-1℃(乙酸乙酯)的標(biāo)題化合物。D.6-乙氧基羰基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮用0.5g 10％濃度的鈀/活性炭處理懸浮在50ml乙醇中的3g 8-芐氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在一個75℃溫度的油浴中、在50巴的氫氣壓下氫化20小時。冷卻后，濾除催化劑，在真空下將濾液濃縮至1/5體積并濾除在此形成的無色沉淀。濃縮與沉淀分離的濾液至干并經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇100/3)。獲得0.32g 6-乙氧基羰基-8-羥基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶。為了轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，將其溶解于氯仿中，用1.6g二氧化錳處理并在室溫下攪拌混合物20小時。然后濾除該固體，在真空下濃縮濾液至干并經(jīng)硅膠純化獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇13/1)。獲得0.2g熔點為138-40℃(乙醚)的標(biāo)題化合物。E.8-芐氧基-6-羥基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在室溫下，用0.2g氫化鋁鋰分小批處理1.2g 8-芐氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml四氫呋肭中的溶液，攪拌1小時并連續(xù)用0.2ml水、0.2ml 6摩爾氫氧化鈉溶液和0.6ml水處理。然后用二氯甲烷提取該混合物兩次(每次50ml)，在真空下濃縮合并的有機相至干并經(jīng)硅膠純化該殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇13/1)。獲得0.4g熔點為213-5℃(丙酮)的標(biāo)題化合物。F.6-羥基甲基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮類似于在實施例D中所描述的方法，由8-芐氧基-6-羥基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶開始，通過脫芐基作用/氫化作用(用鈀/活性炭)獲得標(biāo)題化合物。G.2，3-二甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮a)在10巴的氫氣壓下、于50℃，將懸浮于5.0L 6N鹽酸中的500g(2.35mol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(見EP-A-299470)和150載于活性炭上的鈀(10％Pd)攪拌24小時。過濾掉催化劑并在真空下濃縮該反應(yīng)混合物至2.0L。用二氯甲烷提取獲得的溶液。用濃氨溶液調(diào)節(jié)該水相到pH4.8-5.0并用二氯甲烷再次提取。重復(fù)該程序10次。用硫酸鈉干燥合并的有機相并濃縮。從異丙醇中結(jié)晶該粗產(chǎn)物。獲得334.1g為淺棕色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，熔點為178.5℃(異丙醇)。
作為選擇，可以如下獲得標(biāo)題化合物b)在一個高壓釜中，于40℃用氫(5巴)初步氫化252g 8-芐氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、84g碳酸氫鈉和27g鈀/碳催化劑(10％濃度)在500ml甲醇中的混合物(20小時)。然后將溫度降低到20℃并將氫壓降到2巴，繼續(xù)氫化直到完成氫氣的緩慢吸收(大約10小時，TCL檢查)。然后過濾掉催化劑，用200ml甲醇洗滌濾餅，在真空下濃縮該濾液至干，用200ml氯仿攪拌該殘余物并過濾不溶物。用150m1氯仿洗滌該濾餅并在真空下將該濾液濃縮至干。獲得142g熔點為178-9℃(2-丙醇)的標(biāo)題化合物。H.2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮類似于在實施例Ga中描述的方法，從描述于EP-A-299470中的化合物8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶開始，獲得標(biāo)題化合物。I.3-甲?；?2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮類似于在實施例Ga中描述的方法，從描述于EP-A-299470中的化合物8-氨基-2-甲?；?2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶開始，獲得標(biāo)題化合物。J.6-氯-2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮類似于在實施例D中描述的方法，從8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)開始，通過脫芐基作用/氫化作用(用鈀/活性炭)獲得標(biāo)題化合物。K.6-氯-3-甲?；?2-甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮類似于在實施例D中描述的方法，從8-芐氧基-6-氯-3-甲?；?2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)開始，通過脫芐基作用/氫化作用(用鈀/活性炭)獲得標(biāo)題化合物。L.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘方法a將20g(65mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘(WO 98/42707)溶解于350ml甲醇中。加入13.5g硫酸并在50℃攪拌該溶液48小時。在冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入到250ml水中。通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液使pH為中性值。收集沉淀并經(jīng)硅膠純化(洗脫劑乙醚)。獲得2.5g標(biāo)題化合物，為熔點164-165℃(2-丙醇)的無色結(jié)晶。方法b將10g(32.5mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘溶解于200ml無水二甲基甲酰胺中。在室溫下，分小批加入1.9g商業(yè)上可獲得的在石蠟中的氫化鈉(80％)。1小時后，加入9.1g(65mmol)溶解于4ml二甲基甲酰胺中的甲基碘并攪拌該混合物另外1小時。然后將該反應(yīng)混合物傾入到冷水中。加入20ml飽和的氯化銨水溶液并收集黃色的沉淀并棄去。用乙酸乙酯提取濾液幾次，用水洗滌合并的有機相幾次并在真空下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠純化固體殘余物(乙醚)。獲得2g標(biāo)題化合物，為熔點164-165℃(2-丙醇)的無色結(jié)晶。M.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘按照實施例L，方法a，由(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘開始，經(jīng)硅膠純化后，獲得6g標(biāo)題化合物，為一種熔點108-110℃的無色粉末。N.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘按照實施例L，方法a，通過(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與甲醇和硫酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠純化后(洗脫劑乙醚)，獲得500mg標(biāo)題化合物，熔點188-189℃。O.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘在硅膠上進(jìn)一步純化來自實施例N的母液，獲得熔點為143-144℃的800mg標(biāo)題化合物，為一種固體。P.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘按照實施例L，方法a，通過20g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘與2-甲氧基乙醇反應(yīng)，獲得5g熔點為130-131℃的標(biāo)題化合物。Q.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h]]1，7]二氮雜萘在硅膠上進(jìn)一步純化(洗脫劑乙醚)后，從實施例P的母液獲得熔點為131-132℃的7.8g標(biāo)題化合物，為一種固體。
R.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-h]咪唑并[1，2-a]吡啶將0.51ml(9.67mmol)硫酸滴加到1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(WO 98/54188)在2-甲氧基乙醇(7.0ml)的懸浮液中。隨后在120℃攪拌該混合物6小時。然后用100ml水稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。通過柱層析(乙醚/三乙胺1∶1)純化粗產(chǎn)物，獲得0.40g(1.08mmol/22％)標(biāo)題化合物，為一種熔點155-157℃的無色固體(乙醚)。
商業(yè)實用性式1化合物及其鹽具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)使得它們在商業(yè)上具有可利用性。特別是，在溫血動物特別是在人中，它們呈現(xiàn)顯著的抑制胃酸分泌作用和極好的胃腸保護(hù)作用。在本文中，按照本發(fā)明的化合物以作用的高選擇性、優(yōu)良的作用持續(xù)時間、特別好的腸活性、沒有明顯的副作用和大的治療寬度為特征。
關(guān)于“胃和腸的保護(hù)作用”這一點，可以理解為預(yù)防和治療胃腸道疾病，特別是預(yù)防和治療包括人類的哺乳動物的胃腸道炎性疾病和損害，及特別是與胃酸有關(guān)的疾病(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多或與藥物有關(guān)的功能性胃病、反流性食管炎、佐-埃二氏綜合征、胃灼熱)，這些疾病可以由，例如，微生物(如幽門螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如某些抗炎藥和抗風(fēng)濕病藥)、化學(xué)品(如乙醇)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。
在它們的優(yōu)良性質(zhì)中，令人驚訝地證實按照本發(fā)明的化合物在各種測定抗致潰瘍和抗分泌的特性的模型中顯著地優(yōu)于先有技術(shù)已知的化合物。由于這些特性，式1化合物和它們的藥理學(xué)上可耐受的鹽是特別適用于人醫(yī)藥和獸醫(yī)藥中，特別是，它們用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的疾病。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的按照本發(fā)明的化合物。
同樣，本發(fā)明包括按照本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明包括按照本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的用途。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種式1化合物和/或它們的藥理學(xué)上可耐受的鹽的藥物。
通過本身已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備所述藥物，作為藥物，按照本發(fā)明的藥理活性化合物(＝活性化合物)可原樣使用，或優(yōu)選與適宜的藥用賦形劑或載體混合以片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之間，并且通過適當(dāng)選擇賦形劑和載體的適宜選擇可以獲得完全適合所述活性化合物和/或所需的作用起效和/或作用持續(xù)時間的藥物給予形式(如一種延緩釋放的形式或一種腸溶的形式)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于他/她的專業(yè)知識知道適合所需藥物制劑的賦形劑或載體。除了溶劑，膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它的活性化合物載體之外，還可能使用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或特別是滲透促進(jìn)劑和配位劑(如環(huán)糊精)。
可以口服、胃腸外或經(jīng)皮給予所述活性化合物。
通常，在人類醫(yī)學(xué)中，已經(jīng)證明在口服給藥的情況下，以大約0.01到20mg/kg，優(yōu)選0.05到5mg/kg，特別是0.1到1.5mg/kg體重的日劑量給予所述活性化合物是有利的，如果適合的話，以多個單劑量的形式，優(yōu)選1到4個單劑量給藥以便獲得理想結(jié)果。在胃腸外治療的情形下，可以使用類似或(特別是在靜脈給予活性化合物的情形下)，通常是較低的劑量。本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員在他/她的專業(yè)知識的基礎(chǔ)上可以容易地確定在每種情形下給予所需活性化合物的最佳劑量和方法。
如果采用按照本發(fā)明的化合物和/或它們的鹽治療上述疾病，該藥用制劑也可以含有其它藥物類的一種或多種藥理活性成分?？梢蕴峒跋铝袑嵗?zhèn)定劑(例如來自苯并二氮雜類，如地西泮)、解痙藥(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥物(如羥芐利明或phencarbamide)、局麻藥(如丁卡因或普魯卡因)，并且，如果適宜，也包括酶、維生素或氨基酸。
關(guān)于這點，特別強調(diào)的是按照本發(fā)明的化合物與抑制酸分泌的藥物如H2阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)的聯(lián)合用藥，或另外與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)的聯(lián)合用藥和與胃泌素拮抗劑聯(lián)合用藥，目的是在增加的或過度增加的意義上增強主要作用和/或消除或降低副作用，或另外與控制幽門螺桿菌的抗菌活性物質(zhì)(如頭孢菌素、四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類或替代性的鉍鹽)聯(lián)合用藥。例如，可提到的抗菌活性組合成分為美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(如克拉霉素+甲硝唑)。
藥理學(xué)按照本發(fā)明的化合物的優(yōu)良的胃保護(hù)作用和胃酸分泌抑制作用可以在動物試驗?zāi)Ｐ偷难芯恐械玫阶C實。已經(jīng)提供在下述模型中研究的按照本發(fā)明的化合物，其編號對應(yīng)于這些化合物在實施例中的編號。對灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的試驗在下表A中，顯示了按照本發(fā)明的化合物經(jīng)靜脈給藥后，對體內(nèi)由五肽促胃泌素刺激的灌注的大鼠胃的酸分泌的影響表A
方法學(xué)在氣管切開術(shù)后，通過正中的上腹部切口打開已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)腹部并將一個PVC導(dǎo)管經(jīng)口固定在食道中而另外一個通過幽門以便該管的末端剛好凸出到胃腔中。從幽門引出的導(dǎo)管通過在右腹壁一側(cè)的開口通向外面。
在徹底沖洗(大約50-100ml)后，在37℃使溫?zé)岬纳鞱aCl溶液連續(xù)流過胃(0.5ml/mim，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。測定在每次間隔15分鐘的情況下收集的流出物的pH(pH計632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)并通過用新鮮制備的0.01 N NaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm)測定分泌的HCl。
在手術(shù)結(jié)束后約30分鐘(即在測定2個初步流分后)，通過靜脈連續(xù)輸注1ug/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股靜脈血管)刺激胃分泌。在開始五肽促胃泌素連續(xù)輸注后，以1ml/kg液體體積靜脈給予受試物質(zhì)60分鐘。
通過紅外線照射和加熱墊(通過一個直腸的溫度傳感器的自動的，非階梯式(step-free)控制)保持動物的體溫在恒定的37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.一種式1化合物或其鹽 其中R1為氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基或2-4C-炔基，R3為氫、鹵素、三氟甲基、1-4C-烷基、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基團(tuán)R4′，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，其中R4′為一個在生理條件下形成羥基的基團(tuán)，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基團(tuán)R5′，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中R5′為一個在生理條件下形成羥基的基團(tuán)，其中取代基R4a和R4b之一必須具有R4′的含義和/或取代基R5a和R5b之一必須具有R5′的含義，R6為氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它們二者連接的氮原子，一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)。
2.一種權(quán)利要求1要求的式1化合物或其鹽，其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R3為氫、鹵素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中取代基R4a和R4b之一必須具有-OR′的含義和/或取代基R5a和R5b之一必須具有-OR′的含義，R6為氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它們二者連接的氮原子，一起為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，被鹵素、羧基、羥基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲?；?-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
3.一種權(quán)利要求1要求的化合物或所述化合物的鹽，它們具有式1*的結(jié)構(gòu) 其中R1為1-4C-烷基，R2為1-4C-烷基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團(tuán)-OR′，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，取代基R4a和R4b之一必須具有-OR′的含義和/或取代基R5a和R5b之一必須具有-OR′的含義，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、l-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
4.一種權(quán)利要求1要求的化合物或所述化合物的鹽，所述化合物具有權(quán)利要求3中的式1*的結(jié)構(gòu)，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b之一為氫而另一個為基團(tuán)-OR′，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基或2-甲氧基乙基而R3b為氫、甲基或乙基，并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk為1-7C-亞烷基，R8為氫，由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11為氫或鹵素。
5.一種權(quán)利要求4要求的化合物，其中R′具有以下含義-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-CH2OCH3、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5或-CH2OCH(CH3)2。
6.一種權(quán)利要求1要求的化合物或其鹽，它具有權(quán)利要求3中的式1*的結(jié)構(gòu)，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為氫、氯、氟、羥基甲基、二氟甲氧基甲基或基團(tuán)-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a為基團(tuán)-OR′，R5b為氫，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R3a為氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基-乙基或2-甲氧基乙基和R3b為氫、甲基或乙基。并且其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk為1-4C-亞烷基，R8為氫，由1-4C-烷氧基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11為氫或鹵素。
7.一種權(quán)利要求1要求的化合物或其鹽，它具有權(quán)利要求3中的式1*的結(jié)構(gòu)，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為氫，取代基R4a和R4b之一為氫而另一個為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a為基團(tuán)-OR′，R5b為氫，R6為氫，R7為氫和X為O(氧)或NH，其中R′選自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk為1-4C-亞烷基，R8為氫，由1-4C-烷氧基取代的1-10C-烷基或1-4C-烷基，R9為氫或1-4C-烷基，R10為氫、硝基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基和R11為氫。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R′具有以下的含義-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-H、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-CH2OCH3、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3或-C(O)-C(O)-OC2H5。
9.一種包含按照權(quán)利要求1的化合物和/或其藥理學(xué)上可耐受的鹽與常規(guī)藥用賦形劑和/或載體的藥物。
10.權(quán)利要求1要求的化合物及其藥理學(xué)上可耐受的鹽在預(yù)防和治療胃腸道疾病中的用途。
全文摘要
式(1)化合物適用于預(yù)防和治療胃腸道疾病，其中所述取代基具有在說明書中所闡述的含義。
文檔編號C07D471/14GK1426414SQ01807163
公開日2003年6月25日 申請日期2001年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月29日
發(fā)明者W·A·西蒙, S·珀斯蒂斯, R·胡伯, W·克羅默, J·森恩－比芬格, W·布赫爾 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司