專利名稱：用作抗菌劑的色烯基甲基嘧啶二胺的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式的I取代的色烯衍生物以及這些化合物的可藥用酸加成鹽 其中R1代表烷基或環(huán)烷基烷基，R2和R3分別獨立地代表烷基或環(huán)烷基，或者與相鄰的碳原子合在一起代表飽和3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)是未取代或被取代的，且R4代表氫、鹵素、氰基、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、三烷基甲硅烷基、芳基或雜芳基。
上述化合物是新的，并具有有價值的抗生素活性。它們可用于控制和預防感染性疾病。它們特別表現(xiàn)出顯著的抗菌活性，包括抗多重抗藥性革蘭氏陽性菌株例如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的活性。這些化合物還可以與已知的抗菌活性物質聯(lián)合施用，并表現(xiàn)出協(xié)同作用。與其聯(lián)合施用的典型組分有例如磺胺類藥物，它們可以與式I化合物或其鹽以不同比例混合。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用酸加成鹽本身，以及它們作為治療活性物質的應用；基于選擇性地與磺胺類藥物聯(lián)合使用的這些物質的藥物及其制備；這些物質作為藥物以及在制備抗菌活性藥物中的應用；和式I化合物及其可藥用酸加成鹽的制備以及用于其制備的中間體。
上文中命名的基團如下所定義。在組合的基團例如羥基烷基、環(huán)烷基烷基等中，示例應當作相應的理解。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
若無另外說明，術語“烷基”是指攜帶最多且包括6個、優(yōu)選4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。其實例有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可選擇性地被取代，例如被下列基團取代鹵素(例如氯、溴、氟)；氰基；低級烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低級烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低級鏈烷?；被?例如乙酰基氨基)。
術語“烷氧基”和“烷硫基”是指其中烷基部分如上所定義、并分別經(jīng)由氧或硫原子連接的基團，這樣的基團的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；和甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
“鏈烯基”和“炔基”是指攜帶最多且包括6個、優(yōu)選4個碳原子，分別具有至少一個雙鍵或一個三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、2，4-丁二烯基、異丙烯基；1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基。這些基團可以是未取代的或者被取代。取代的炔基的實例是例如3-羥基-1-丙炔基、3-羥基-1-丁炔基、3-甲氧基-1-丙炔基。
“環(huán)烷基”是指攜帶3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。環(huán)烷基可選擇性地被取代，例如被下列基團取代鹵素(例如氯、溴、氟)；氰基；低級烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低級烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低級鏈烷?；被?例如乙酰基氨基)。
“環(huán)烷基烷基”是指如上所定義的環(huán)烷基和烷基的組合基團，例如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基。
“碳環(huán)”(與R2和R3形成的)是飽和的，且攜帶3-6個碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。該碳環(huán)基團可選擇性地被取代，例如被下列基團取代鹵素(例如氯、溴、氟)；氰基；低級烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低級烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低級鏈烷?；被?例如乙?；被?。
雜環(huán)(與R2和R3形成的)是指含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和3-6元雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基等。這些環(huán)可以被取代，例如被叔丁氧基羰基取代。
“芳基”是指苯基或萘基，其可選擇性地被取代，例如被下列基團取代鹵素(例如氯、溴、氟)；氰基；低級烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低級烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低級鏈烷酰基氨基(例如乙?；被?。
“雜芳基”是指包含一個或多個環(huán)、具有5-9個碳原子和1-4個雜原子，優(yōu)選N、O和/或S的5-元或6-元雜芳基。這樣的環(huán)的實例有例如呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。這些基團還可以是稠合的，優(yōu)選與苯環(huán)稠合，例如苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基?！半s芳基”是未取代的或者被下列基團取代鹵素(例如氯、溴、氟)；氰基；低級烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低級烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低級鏈烷?；被?例如乙?；被?。
優(yōu)選的式I化合物是5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺，5-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，和它們的可藥用酸加成鹽。
式I化合物可與有機酸和無機酸形成可藥用酸加成鹽。式I化合物的酸加成鹽的實例有與下列酸形成的鹽無機酸，例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等，有機磺酸例如烷基磺酸和芳基磺酸例如甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等，以及有機羧酸例如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可通過本領域已知的方法制得，尤其是依據(jù)本發(fā)明通過下列方法制得a)將通式II化合物 其中R1-R4具有上述含義，且X代表離去基團，其中的任何官能團均可選擇性地被保護，與胍反應并裂解掉所存在的任何保護基，或者b)為了制備其中R4不是氫或鹵素的式I化合物，將通式Ia化合物 與通式III化合物反應，R40Y III其中R1-R3具有上述含義，R40除了不是氫和鹵素之外與R4的定義相同，R1-R3和R40中的任何官能團均可選擇性地被保護，符號X和Y當中有一個代表離去基團，另一個表示與該離去基團一起消除的基團，然后裂解掉所存在的任何保護基，或者c)將式I化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
依據(jù)本發(fā)明方法a)的原料II(其中＝CHX基團可以呈(E)-或(Z)-構型)與胍或其鹽的環(huán)化優(yōu)選在惰性有機溶劑中，優(yōu)選在低級鏈烷醇例如乙醇中，或者在二甲亞砜、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷中于約50℃-100℃進行。胍優(yōu)選以鹽例如鹽酸鹽的形式使用，在這種情況下，該反應優(yōu)選在堿例如叔丁醇鉀的存在下進行。式II中，離去基團X優(yōu)選為溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或對甲苯基磺酰氧基。
在依據(jù)本發(fā)明方法b)的化合物Ia與III的反應中，應當理解，在消除反應條件下，離去基團X與Y能夠彼此反應，并因此都“消除”以形成消除反應副產(chǎn)物。對于本領域技術人員來說，在這方面存在著多種可能性；提及下列方案以作為實例X＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或對甲苯基磺酰氧基；Y＝(OH)2B-。
與硼酸衍生物III進行的該反應也稱為“Suzuki偶聯(lián)”，其優(yōu)選在惰性有機溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或二甲亞砜中于約20℃-該反應混合物的沸點溫度下進行。優(yōu)選加入堿例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀與催化劑，優(yōu)選鈀絡合物例如四(三苯基膦)-鈀。
在上述反應中，可使用其中Y＝-Sn(低級烷基)3例如-Sn(CH3)3或-Sn(正丁基)3(“Stille反應”)；-MgHal(“格氏偶聯(lián)”)；或-ZnHal，且Hal＝溴或碘的金屬化合物作為式III的反應組分。在該反應中不使用堿，但優(yōu)選使用上述催化劑。加入惰性鹽、尤其是氯化鋰也可能是有利的。
還可以用互換的取代基X和Y進行上述反應，例如X＝-Sn(CH3)3、-MgHal或-ZnHal，且Y＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、對甲苯基磺酰氧基。反應條件基本上是相同的。
應當將官能團例如氨基保護。合適的氨基保護基是例如叔丁氧基羰基?？赏ㄟ^在有機溶劑例如二氯甲烷或氯仿中用酸處理，例如用三氟乙酸或無機酸如鹽酸處理來經(jīng)由水解除去這樣的基團(參見實施例24)。
依據(jù)方法c)的式I化合物的酸加成鹽的制備可以通過本身已知的方式進行，例如將式I化合物與等當量的所需酸、方便起見在溶劑例如水或有機溶劑例如乙醇、甲醇或丙酮中反應。進行成鹽反應的溫度并不重要。其通常在室溫進行，但是也可以在較低或較高溫度進行，例如在0℃-+50℃進行。
式I化合物可這樣制得依據(jù)已知方法制備可選擇性地被保護的式IV的醛，然后首先在堿、優(yōu)選KOtBu存在下將其與3-苯氨基丙腈反應，接下來將所得中間體與過量的胍鹽酸鹽和堿、優(yōu)選KOtBu在乙醇中加熱。
a]如果R4＝芳基或雜芳基，式IV中間體可這樣合成將游離醛IVa或相應的縮醛V與芳基或雜芳基硼酸偶聯(lián)， 所述偶聯(lián)反應是依據(jù)典型的“Suzuki-條件”(如上述方法b中所述)，在惰性有機溶劑例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷中，于20℃至該反應混合物沸點溫度下，在堿、優(yōu)選K3PO4或Na2CO3，和Pd-催化劑、優(yōu)選Pd(PH3P)4存在下進行的。
一種方便的方法是通過將芳基或雜芳基溴或碘化物與4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基[2，2′]聯(lián)[[1，3，2]二氧雜硼雜戊烷]在Pd-催化劑、優(yōu)選PdCl2(dppf)和KOAc存在下在DMF中反應就地生成Suzuki試劑(Tetrahedron Letters 1997，3841)。
b]如果R4＝炔基，中間體IV可這樣合成依據(jù)典型的Sonogashira條件，即使用Pd-催化劑例如(PH3P)2PdCl2或Pd(PH3P)4、銅鹽例如CuI，和堿例如三乙胺或哌啶，不使用溶劑或在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，將游離醛IVa或相應的縮醛V與炔烴偶聯(lián)。
c]如果R4＝烷基、三烷基甲硅烷基、烷硫基或羥基烷基，中間體IV可這樣合成將化合物V與正丁基鋰或叔丁基鋰進行金屬/鹵素交換，然后將所得衍生物VI與親電試劑，即烷基鹵化物、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯、三烷基甲硅烷基鹵化物、二烷基二硫醚或醛或酮反應。
d]如果R4＝Cl，中間體IV可這樣合成將上述制得的衍生物VI與作為親電試劑的甲磺酰基-Cl反應，將縮醛裂解后生成了其中R4＝Cl的相應化合物IV。
中間體V是通過在CH2Cl2和作為催化劑的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯中用Me3OSiCH2CH2OSiMe3于-78℃處理中間體IVa獲得的(Tetrahedron Letters 1980，1357)。
中間體IVa是通過溴化-脫氫-溴化順序而由中間體IVb合成的，這樣的反應順序包括在CH2Cl2中于-78℃用Br2處理，然后用DBN或DBU在惰性溶劑例如四氫呋喃中誘導HBr的消除。
醛IVb是依據(jù)文獻方法，使用碘苯酚VII和乙烯基醇VIII，在Pd-催化劑例如Pd(POAc)2和堿例如NaHCO3存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中通過Heck型閉環(huán)反應獲得的(Tetrahedron Letters 1991，7739)。
碘苯酚VII是通過依據(jù)標準條件(在乙腈中使用N-碘-琥珀酰亞胺)將IX碘化而獲得的；IX可通過將3，4-二羥基苯甲醛X單烷基化來制得，其中包括用堿、優(yōu)選NaH在二甲基甲酰胺中將X去質子化，然后與烷基溴或烷基碘反應。
下文是示例性的合成方案。
構建環(huán)系 其中的符號如上所定義。
官能團修飾和保護
Suzuki偶聯(lián) 其中的符號如上所定義。
可使用上述方法來裂解掉化合物10-17的醛保護基。涉及a]與游離醛的Suzuki偶聯(lián)或b]與在原位生成的頻哪醇衍生的硼酸酯的Suzuki偶聯(lián)的方法
經(jīng)由金屬/鹵素交換的官能團修飾
經(jīng)由Sonogashira偶聯(lián)的官能團修飾 構建終產(chǎn)物
其中在上述反應方案中所用的符號如上所定義。
所用縮寫具有下文給出的含義TMS＝ 三甲基甲硅烷基TMSOTf＝ 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯DBN＝ 1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU＝ 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯TPP＝ 三苯基膦(基)DMF＝ 二甲基甲酰胺Bu＝ 丁基R5-R9＝烷基R10＝烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、三烷基甲硅烷氧基烷基DMSO＝二甲亞砜Ph＝ 苯基EtOH＝乙醇如上文所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的抗菌特性。它們具有抗多種病原性微生物例如金黃色釀膿葡萄球菌、肺炎鏈球菌等的活性，它們的這種抗菌活性是由于其抑制細菌二氫葉酸還原酶(DHFR)的作用所致。
酶的抑制作用是抗菌活性的度量標志。其是用Baccanari和Joyner的方法(Biochemistry.20，1710(1981))確定的；還參見P.G.Hartman等人，F(xiàn)EB 242，157-160(1988)。
IC50值(酶被抑制50％時的濃度)是通過制圖法確定的。
下表給出了在上述試驗中測定的代表性式I化合物的抑制濃度。測試下了列微生物Col.1MIC Spnl/1；μg/ml(肺炎鏈球菌1/1，甲氧芐啶和青霉素抗性，血清型6；臨床分離物，于-80℃貯存)文獻H.Locher等人，Can.J.Infect.Dis.6Suppl.C，p 469C。
Col.2MIC Sa101；μg/ml(金黃色釀膿葡萄球菌101，MRSA*)-和甲氧芐啶抗性；臨床分離物，于-80℃貯存)文獻A.Burdeska等人，F(xiàn)EBS 266159-162，1999；G.Dale等人，J.Mol.Biol.26623-30，1997。
Col.3DHFR Spn1/1；μM-抗上述肺炎鏈球菌菌株Spn1/1的純化的DHFR的以μM表示的IC50-值。
Col.4DHFR Sal；μM-抗金黃色釀膿葡萄球菌菌株157/4696(高甲氧芐啶抗性；臨床分離物)的純化的DHFR的以μM表示的IC50-值文獻A.Burdeska等人，F(xiàn)EBS 266159-162，1999；G.Dale等人，J.Mol.Biol.26623-30，1997。
*)MRSA＝甲氧西林抗性的金黃色釀膿葡萄球菌表
本發(fā)明的產(chǎn)品可用作藥物，例如經(jīng)腸或非胃腸道給藥用藥物制劑形式的藥物。本發(fā)明的產(chǎn)品可例如以片劑、包衣片劑、糖衣九、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式經(jīng)口給藥，以例如栓劑的形式直腸給藥，以例如注射溶液的形式非胃腸道給藥。因此，本發(fā)明還涉及預防和/或治療感染性疾病的方法，包括單獨施用或者與磺胺類藥物聯(lián)合施用式I化合物。
藥物制劑的制備可以這樣進行按照本領域技術人員熟知的方式，將本發(fā)明物質，如果需要，與其它有治療價值的物質一起，以及合適的無毒、惰性、在治療上相容的固體或液體載體物質和，如果需要的話，常用藥物輔劑制成蓋侖給藥劑型。
無機載體物質和有機載體物質都適于用作這樣的載體。因此，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作例如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性物質的性質，載體并不是軟明膠膠囊所必需的)。適于制備溶液劑和糖漿劑的載體物質是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖和葡萄糖。適于制備注射液的載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適于栓劑的載體物質是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。
藥物輔助劑是常用的防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜料、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。
對于非胃腸道施用，式I化合物及其鹽優(yōu)選作為用于用常規(guī)載體例如水或等滲鹽水稀釋的凍干物或干粉提供。
如上所述，式I化合物及其鹽具有抗菌活性。它們可以抑制細菌的二氫葉酸還原酶，并增強磺胺類藥物例如磺胺異噁唑、磺胺間二甲氧嘧啶、磺胺甲噁唑、4-對氨苯磺酰氨基-5，6-二甲氧基-嘧啶、2-對氨苯磺酰氨基-4，5-二甲基-嘧啶或磺胺喹噁啉、磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、2-對氨苯磺酰氨基-4，5-二甲基異噁唑以及與葉酸生物合成有關的酶的其它抑制劑例如蝶啶衍生物的抗菌活性。
用式I化合物或與磺胺類藥物聯(lián)合施用的式I化合物進行的經(jīng)口、直腸和非胃腸道給藥可用于宿主、尤其是恒溫動物宿主的治療例如人類醫(yī)療。對于成人，可采用的日劑量為約0.2g-約2g本發(fā)明的式I化合物。當與抗菌磺胺類藥物聯(lián)合給藥時，式I化合物與磺胺類藥物的比例可在寬的范圍內(nèi)變化；其相當于例如1∶40(重量份)-1∶1(重量份)；1∶10-1∶1是優(yōu)選的比例。因此，例如片劑可含有80mg本發(fā)明的式I化合物和400mg磺胺甲噁唑，兒童用片劑可含有20mg本發(fā)明式I化合物和100mg磺胺甲噁唑；糖漿劑(每5ml)可含有40mg化合物I和200mg磺胺甲噁唑。
式I化合物的特征在于具有高抗菌活性，并且與磺胺類藥物聯(lián)合施用時表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，并且具有良好的耐受性。
下列實施例舉例說明本發(fā)明。溫度是以攝氏度給出的。
實施例1a]8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛在氬氣氛下將3.00g 5-碘-香草醛(10.8mmol)、3.63g NaHCO3(43.2mmol)、242mg Pd(OAc)2(1.08mmol)和2.79g 2-甲基-丁-3-烯-2-醇(32.4mmol)在21.5ml無水DMF(二甲基甲酰胺)中混合在一起，并在120℃加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用EtOEt (乙醚)萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt(乙酸乙酯)＝82/18洗脫)得到1.16g本標題化合物，為灰白色固體，mp.87-88℃。
b]4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將7.05g 8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(32.3mmol)溶解在110mlCH2Cl2中并冷卻至-78℃。滴加7.74g Br2(48.5mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液并繼續(xù)攪拌45分鐘。倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到相應的反式-二溴化物，將其以粗產(chǎn)物的形式直接用于下一步驟。
將上述制得的反式-二溴化物溶解在90ml無水THF(四氫呋喃)中并在0℃用11.9g DBN(96mmol)處理。將該反應混合物在室溫保持1小時，然后倒在碎冰上中止反應。用EtOEt萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)，通過閃式色譜法純化粗產(chǎn)物(SiO2；用正己烷/AcOEt＝85/15洗脫)得到9.23g本標題化合物，為白色固體。
MS(M)+296，298，(M-CH3)+281，283。
c]4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯在氬氣氛下將477mg 4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(1.61mmol)和365mg 1，2-二-(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.77mmol)溶解在2ml無水CH2Cl2中并冷卻至-78℃。經(jīng)由注射器加入17.8mg三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5mol％)并讓反應進行2小時。通過加入32μl吡啶來中止該反應，然后將整個混合物倒在碎冰/NaHCO3中。用乙醚萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到366mg本標題化合物，為無色油狀物，氣相色譜法證實其純度為97％。因為該縮醛在SiO2上不十分穩(wěn)定的，所以對于以下的步驟使用粗產(chǎn)物經(jīng)常是有利的。
MS(M)+340，342，(M-CH3)+325，327，(M-CH3-C2H4O)+281，283。NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，6H)，3.78(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，5.66(s，1H)，6.32(s，1H)，7.03(2 x br s，2 x 1H)。
d]8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛將360mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2--二甲基-2H-色烯(1.06mmol)溶解在4ml無水THF中并在-78℃用0.816ml正丁基鋰(1.5M，正己烷，1.2當量)處理。15分鐘后，經(jīng)由注射器加入0.131ml碘甲烷(2當量)，10分鐘后移去冷卻浴。30分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。氣相色譜法證實該粗產(chǎn)物的純度為86％，將其如下所述進行水解將上述制得的6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯溶解在3ml THF中并用1.5ml 3N HCl處理。在室溫保持30分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝15/15洗脫)得到128mg本標題化合物，為無色油狀物，氣相色譜法證實其純度為98％。棄去含有大量8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛的級分。
MS(M)+232，(M-CH3)+217。NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.39(s，6H)，2.03(s，3H)，3.83(s，3H)，5.67(s，1H)，7.37(d，J＝2，1H)，7.44(d，J＝2，2H)，9.83(s，1H)。
e]5-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺向溶解在1.1ml無水DMSO(二甲亞砜)和0.7ml叔丁醇內(nèi)的125mg 8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.54mmol)中加入86.5mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和72.5mg叔丁醇鉀(1.2當量)，讓該反應在室溫進行2.5小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到194mg 2-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基丙烯腈粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式直接使用。
將上述制得的194mg 2-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基丙烯腈用170mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、199mg叔丁醇鉀(3.3當量)和5ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持14小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取3次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到79mg本標題化合物，為淺黃色晶體。mp.249-250℃。
ISP MS(M)+327.4.
IR(cm-1)3458，3447，3098，2970，1656，1638，1596，1560，1361，1265，1121，1058，791。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.31(s，6H)，1.91(s，3H)，3.50(s，2H)，3.70(s，3H)，5.51(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.70(d，J＝2，1H)，6.76(d，J＝2，1H)，7.49(s，1H)。
實施例25-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺向溶解在1.1ml無水DMSO和0.7ml叔丁醇內(nèi)的253mg 4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.81mmol，見實施例1b])中加入125mg 3-苯氨基丙腈(1.05當量)和100mg叔丁醇鉀(1.1當量)并讓該反應在室溫進行3小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到418mg 2-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗產(chǎn)物，為黃色泡沫狀物，將其以粗產(chǎn)物的形式直接使用。
將上述制得的418mg 2-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用248mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、291mg叔丁醇鉀(3.3當量)和16ml乙醇處理并在氬氣氛下回流14小時。冷卻后，將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到186mg本標題化合物，為淡黃色晶體，mp.238-239℃。
ISPMS(MH)+391.2，393.2，(M-Br)+311.2。
IR(cm-1)3463，3450，3083，1657，1638，1596，1560，1465，1352，1143，1097，1000，792，732。
NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)1.48(s，6H)，3.65(s，2H)，3.79(s，3H)，4.54(br s，2H)，4.66(br s，2H)，6.02(s，1H)，6.62(s，1H)，6.92(s，1H)，7.80(s，1H)。
實施例35-(4-乙基-8-甲氧基-2，2-一甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例1的方法，但是在步驟d]中使用碘乙烷代替碘甲烷而制得的；為黃色晶體，mp.256-257℃。
ISP MS(MH)1340.1，(M-CH3)+325.2。
IR(cm-1)3455，3445，3105，2966，2934，1654，1636，1595，1558，1464，1360，1122，1041，929，791。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.04(t，J＝7.5，3H)，1.31(s，6H)，2.31(q，J＝7.5，2H)，3.50(s，2H)，3.70(s，3H)，5.47(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.73(s，1H)，6.75(s，1H)，7.50(s，1H)。
實施例45-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例1中的方法，但是在步驟d]中使用二甲基二硫醚代替碘甲烷作為親電試劑而制得的；為黃色固體。
ISP MS(MH)+359.2。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.35(s，6H)，2.28(s，3H)，3.53(s，2H)，3.72(s，3H)，5.44(s，1H)，5.68(br s，2H)，6.06(br s，2H)，6.74(s，1H)，6.85(s，1H)，7.49(s，1H)。
實施例5[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-甲醇是按照類似于實施例1的方法制得的，但是在步驟d]中使用低聚甲醛作為親電試劑，依據(jù)下述方法制得了4-羥基甲基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛，為淡黃色晶體，mp.239-240℃。
ISP MS(MH)+343.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.34(s，6H)，3.48(s，2H)，3.69(s，3H)，4.21(d，J＝5，2H)，4.99(t，J＝5，1H)，5.65(br s，2H)，5.69(s，1 H)，6.05(br s，2H)，6.69(s，1H)，6.74(s，1H)，7.48(s，1H)。
4-羥基甲基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將360mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.06mmol)溶解在3ml無水THF中并在-78℃用0.817ml正丁基鋰(1.55M，正己烷，1.2當量)處理。20分鐘后，加入0.158mg低聚甲醛(5當量)并移去冷卻浴。在室溫保持90分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干得到黃色油狀物，如下所述將其水解將上述制得的(6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲醇溶解在3ml THF中并在0℃用1.5ml 3N HCl處理。60分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝1/1洗脫)得到123mg本標題化合物，為無色粘稠的油狀物。
MS(M)+248，(M-CH3)+233。
實施例65-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例2的方法，但是使用4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛代替4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛而制得的，為黃色晶體，mp.221-222℃。如下所述合成該原料化合物。
ISP MS(MH)+347.4，349.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.38(s，6H)，3.54(s，2H)，3.73(s，3H)，5.68(brs，2H)，6.03(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.83(d，J＝2，1H)，6.91(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將366mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.07mmol)溶解在4ml無水THF中并在-78℃(干冰浴)用0.735ml正丁基鋰(1.6M，正己烷，1.1當量)處理。15分鐘后，加入0.114ml甲磺酰氯(1.1當量)并用冰浴替換干冰浴。30分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/濃鹽酸上并劇烈攪拌以裂解掉縮醛。用乙醚萃取兩次，用NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝87/13洗脫)得到77mg本標題化合物，為白色晶體。
MS(M)+252，254，(M-CH3)+237，239。
實施例7a]8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛在氬氣氛下將23.28g 3-乙氧基-4-羥基-5-碘-苯甲醛(79.7mmol)、16.74gNaHCO3(199.3mmol)、1.789g Pd(OAc)2(7.97mmol)和27.46g 2-甲基-丁-3-烯-2-醇(318.8mmol)在160ml無水DMF中混合在一起并在120℃加熱4.25小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用AcOEt萃取3次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝82/18洗脫)得到9.01g本標題化合物，為白色固體，氣相色譜法證實其純度為97％。
b]4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將5.00g 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(21.5mmol)溶解在65ml二氯甲烷中并冷卻至-78℃。滴加溴在二氯甲烷中的溶液(26.6ml 0.89M，1.1當量)并在-78℃繼續(xù)攪拌45分鐘，在0℃攪拌1小時。倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到相應的反式-二溴化物，將其以粗產(chǎn)物的形式直接用于下一步驟。
將上述制得的反式-二溴化物溶解在187ml無水THF中并在0℃用8.02g DBN(64.6mmol)處理。將該反應混合物在室溫保持1.75小時，然后倒在碎冰上中止反應。用EtOEt萃取，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，通過快速閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝85/15洗脫)得到6.57g本標題化合物，為白色固體，氣相色譜法證實其純度為＞99％。
c]5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺向溶解在1.1ml無水DMSO和0.7ml叔丁醇中的212mg 4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.68mmol)中加入104.6mg 3-苯氨基丙腈(1.05當量)和84.1mg叔丁醇鉀(1.1當量)并讓該反應在室溫進行3小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到300mg 2-(8-溴-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的300mg 2-(8-溴-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用214mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、252mg叔丁醇鉀(3.3當量)和10ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持16小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05)得到87mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.218-219。
ISP MS(MH)+405.3，407.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.37(s，6H)，3.53(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.25(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.88(d，J＝2，1H)，7.51(s，1H)。
實施例85-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例1的方法而制得，但是在步驟d]中使用4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯代替4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯；為黃色固體，mp.216-218℃。如下所述合成該原料化合物。
ISP MS(MH)+341.3。
IR(cm-1)3451，3325，3106，2922，1634，1596，1558，1461，1437，1361，1265，1209，1124，1054，997，793。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.26(t，J＝7，3H)，1.31(s，6H)，3.49(s，2H)，3.97(q，J＝7，2H)，5.51(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.70(s，1H)，6.74(s，1H)，7.49(s，1H)。
4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯在氬氣氛下將6.57g 4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(21.1mmol)和5.667g 1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(27.5mmol)溶解在25ml無水CH2Cl2中并冷卻至-78℃。經(jīng)由注射器加入235mg三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5mol％)并讓該反應進行2小時。加入418μl吡啶中止該反應，然后將整個混合物倒在碎冰/NaHCO3上。用乙醚萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)，在高度真空下干燥2天后得到7.94g本標題化合物，為灰白色固體，氣相色譜法證實其純度為96.5％。因為該縮醛在SiO2上不十分穩(wěn)定，所以其通常不用進一步純化而直接使用。
MS(M)+354，356，(M-CH3)+339，341。
實施例95-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例8的方法，但是在步驟d]中使用碘乙烷代替碘甲烷作為親電試劑而制得的；為黃色固體，mp.222-225℃(分解)。
ISP MS(MH)+355.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.05(t，J＝7，3H)，1.26(t，J＝7，3H)，1.32(s，6H)，2.30(q，J＝7，2H)，3.49(s，2H)，3.97(q，J＝7，2H)，5.48(s，1 H)，6.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.73(br s，2H)，7.49(s，1H)。
實施例105-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例8的方法，但是在步驟d]中使用1-碘-丙烷代替碘甲烷作為親電試劑而制得的；為黃色固體，mp.208-209℃。
MS(M)+368.3(M-CH3)+353.3。
實施例115-(8-乙氧基-4-異丁基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例8的方法制得的，為淺黃色固體，mp.188℃。然而，步驟d]作如下改變8-乙氧基-4-異丁基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將311mg新純化的4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.88mmol)溶解在3.5ml無水THF中并在-78℃用2.0ml正丁基鋰(1.5M，正戊烷，3.4當量)處理。10分鐘后，經(jīng)由注射器加入0.805ml異丁基碘(5當量)并在10分鐘后移去冷卻浴。60分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。如下所述將含有40％所需產(chǎn)物和57％去溴衍生物(依據(jù)氣相色譜測定的)的粗產(chǎn)物水解將上述制得的6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-4-異丁基-2，2-二甲基-2H-色烯粗產(chǎn)物溶解在2.5ml THF中并用1.2ml 3N HCl處理。30分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝9/1洗脫)得到83mg本標題化合物，為無色油狀物，氣相色譜法證實其純度為98％。MS(M)+288.2(M-CH3)+273.2。
實施例125-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-三甲基甲硅烷基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例8的方法，但是在步驟d]中使用三甲基氯硅烷代替碘甲烷作為親電試劑而制得的；為黃色固體，mp.189-190℃。
MS(M)+398.3(M-CH3)+383.2.
實施例13[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-甲醇是按照類似于實施例5的方法，但是用乙氧基衍生物作為原料而制得的，為黃色固體，mp.187-189℃。
ISP MS(MH)+357.3。
實施例14a]8-乙氧基-4-(3-羥基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛向溶解在1ml哌啶內(nèi)的351mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.99mmol)中依次加入3.8mg(0.02當量)碘化銅、5.2mg(0.02當量)三苯基膦和11.4mg(0.01當量)四(三苯基膦)-鈀。加熱至80℃后，在2小時內(nèi)分7批加入463mg(3.7當量)炔丙氧基三甲基甲硅烷。30分鐘后，將該反應混合物冷卻，然后倒在碎冰/HCl上，劇烈攪拌10分鐘以裂解掉縮醛。用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt 7/3洗脫)得到196mg本標題化合物，為無色油狀物，氣相色譜法證實其純度為98％。
MS(M)+286.1(M-CH3)+271.2。
b]3-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-炔-1-醇向溶解在0.92ml無水DMSO和0.56ml叔丁醇內(nèi)的196mg 8-乙氧基-4-(3-羥基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.68mmol)中加入110mg3-苯氨基丙腈(1.1當量)和92mg叔丁醇鉀(1.2當量)，讓該反應在室溫進行3小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到273mg 2-[8-乙氧基-4-(3-羥基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基-氨基-丙烯腈，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的273mg 2-[8-乙氧基4-(3-羥基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基-氨基-丙烯腈用208mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、244mg叔丁醇鉀(3.3當量)和12ml EtOH處理并在80℃的油浴中保持6.5小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，從EtOEt中結晶后得到58mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.242-244℃。
ISP MS(MH)+381.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.27(t，J＝7，3H)，1.36(s，6H)，3.51(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，4.28(d，J＝6，2H)，5.32(t，J＝6，1H)，5.67(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.79(d，J＝2，1H)，6.86(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)。
實施例154-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丁-3-炔-2-醇是按照類似于實施例14的方法，但是在步驟a]中使用三甲基-(1-甲基-丙-2-炔基氧基)甲硅烷代替炔丙氧基三甲基甲硅烷作為偶聯(lián)組分而制得的；為黃色晶體，mp.218-219℃。
ISP MS(MH)+395.3，(M-OH2)+377.4。
IR(cm-1)3437，3322，2977，2927，1638，1596，1592，1457，1436，1359，1265，1209，1137，1095，1061，998，793。
實施例165-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例14的方法，但是在步驟a]中使用甲氧基衍生物代替乙氧基衍生物作為原料，并如下所述將未水解的中間體炔丙醇甲基化而制得的；為淺黃色晶體，mp.236-237℃。
MS(MH)+380.2，(M-CH3)+365.2。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.36(s，6H)，3.31(s，3H)，3.53(s，2H)，3.73(s，3H)，4.29(s，2H)，5.68(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.78(d，J＝2，1H)，6.86(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙基-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將218mg 3-(6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯4-基)-丙-2-炔-1-醇(0.69mmol)溶解在1.4ml無水DMF中并在0℃用43mg氫化鈉(約50％礦物油懸浮液，約1.3當量)處理。在室溫進行0.2小時的去質子化。然后在0℃將所得相應的醇化鈉溶液用0.112ml碘甲烷(2.6當量)處理并在室溫保持2小時。用冷水小心地水解，用EtOEt萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，如下所述將其水解將其溶解在3ml THF中并用1.5ml 3N HCl處理。30分鐘后，將該化合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化殘余物(硅膠，用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到0.128 g純的灰白色樹膠狀的標題化合物。氣相色譜法證實其純度＞98％。
實施例17a]2-環(huán)丙基-8-乙氧基-8-甲基-2H-色烯-6-甲醛在氬氣氛下將0.541g 3-乙氧基-4-羥基-5-碘-苯甲醛(1.85mmol)、0.389gNaHCO3(4.63mmol)、41.6mg Pd(OAc)2(0.19mmol)和0.525g 2-環(huán)丙基-丁-3-烯-2-醇(4.31mmol)在3.7ml無水DMF中混合在一起并在120℃加熱3.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝82/18洗脫)得到298mg本標題化合物，為淡黃色油狀物。
MS(MH)+258，(M-CH3)+243。
b]5-(2-環(huán)丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺向溶解在1.5ml無水DMSO和1.0ml叔丁醇內(nèi)的298mg 2-環(huán)丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-甲醛(1.15mmol)中加入185.5mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和155.3mg叔丁醇鉀(1.2當量)，讓該反應在室溫進行2.5小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到497mg 2-(2-環(huán)丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的497mg 2-(2-環(huán)丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用361mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、424mg叔丁醇鉀(3.3當量)和23ml乙醇處理并在90℃的油浴中保持6.5小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到175mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.195-196℃。
ISP MS(MH)+353.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)0.25-0.4(m，4H)，1.11(m，1H)，1.27(t，J＝7，3H)，1.35(s，3H)，3.45(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，5.52(d，J＝10，1H)，5.66(brs，2H)，6.01(br s，2H)，6.35(d，J＝10，1H)，6.46(d，J＝2，1H)，6.72(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
實施例185-(2-環(huán)丙基-8-甲氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例17的方法，但是在步驟a]中使用甲氧基衍生物代替乙氧基衍生物作為原料而制得的；為淡黃色晶體，mp.218-219℃。
ISP MS(MH)+339.3。
實施例195-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例1的方法，但是在步驟e]中使用8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(實施例7a))代替8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛而制得的；為微黃色的晶體，mp.184-186℃。
ISP MS(MH)+327.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.27(t，J＝7，3H)，1.34(s，3H)，3.46(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，5.66(br s，2H)，5.69(d，J＝9.5，1H)，6.02(br s，2H)，6.30(d，J＝9.5，1H)，6.48(d，J＝2；1H)，6.74(d，J＝2，1H)，7.48(s，1H)。
實施例20a]2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛在氬氣氛下將1.07g 5-碘-香草醛(3.85mmol)、0.808g NaHCO3(9.62mmol)、86.4mg二乙酸鈀(0.38mmol)和1.14g 4-乙烯基-四氫吡喃-4-醇(8.89mmol)在9ml無水DMS中混合在一起并在120℃加熱3.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用EtOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝7/3洗脫)得到360mg本標題化合物，為淺黃色固體。b]5-[(2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺向溶解在1.5ml無水DMSO和1.0ml叔丁醇內(nèi)的100mg 2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(0.485mmol)中加入78mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和65mg叔丁醇鉀(1.2當量)，讓該反應在室溫進行4.5小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)得到120mg中間體粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的120mg縮合粗產(chǎn)物用153mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、180mg叔丁醇鉀(3.3當量)和8ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持19小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19//1/0.1洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到59mg本標題化合物，為淺黃色晶體。
ISP MS(MH)+355.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.65-1.8(m，4H)，3.48(s，2H)，3.63(m，2H)，3.73(m，2H)，3.75(s，3H)，5.67(br s，2H)，5.77(d，J＝10，1H)，6.03(br s，2H)，6.40(d，J＝10，1H)，6.50(d，J＝2，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，7.49(s，1H)。
實施例21a]4-溴-2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛將0.360g 2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(1.38mmol)(實施例20a)溶解在3.6ml CH2Cl2中并冷卻至-78℃。滴加6ml 0.345M溴的二氯甲烷溶液(1.5當量)并繼續(xù)攪拌90分鐘。倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到430mg相應的反式-二溴化物，為無色固體，將其以粗產(chǎn)物的形式用于下一步驟。
將上述制得的反式-二溴化物溶解在10ml無水THF中并在0℃用0.509g DBN(4當量)處理。將該反應混合物在室溫保持2小時，然后倒在碎冰上中止反應。用EtOEt萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到0.185g本標題化合物，為白色固體，mp.107-108℃。
MS(M)+338，340，(M-COH)+309，311。
b]5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺向溶解在1.5ml無水DMSO和1.0ml丁醇內(nèi)的121mg 4-溴-2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(0.36mmol)中加入54.8mg 3-苯氨基丙腈(1.5當量)和44mg叔丁醇鉀(1.1當量)，讓該反應在室溫進行3小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到170mg粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的170mg用115mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、147mg叔丁醇鉀(3.3當量)和8ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持14小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)得到46mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.232-233℃。
ISP MS(MH)+433.4，435.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.8(m，4H)，3.55(s，2H)，3.6-3.75(m，H)，3.77(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.09(br s，2H)，6.33(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.95(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
實施例224-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照類似于實施例21的方法，但是在步驟a]中使用6-甲酰基-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2′，3′，5′，6′-四氫-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛作為原料而制得的；為淡黃色晶體，mp.236℃。該原料化合物是按照實施例20中描述的方法，但是在步驟a]中使用4-羥基-4-乙烯基-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯代替4-乙烯基-四氫吡喃-4-醇而制得的。
ISP MS(MH)+532.3，534.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.8-1.85(m，2H)，3.16(br s，2H)，3.55(s，2H)，3.70(m，2H)，3.76(s，3H)，5.69(br s，2H)，6.10(br s，2H)，6.29(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.95(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
實施例234-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照類似于實施例22的方法，但是使用3-乙氧基-4-羥基-5-碘-苯甲醛代替5-碘-香草醛作為原料而制得的；為橙色晶體，mp.235-236℃(分解)。
ISP MS(MH)+546.1，548.1。NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.54(s，2H)，3.72(m，2H)，4.01(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.09(br s，2H)，6.28(s，1H)，6.80(s，1H)，6.92(s，1H)，7.52(s，1H)。
實施例245-[(4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺將155mg 4-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.29mmol，實施例22)溶解在3ml無水二氯甲烷中，用0.60ml三氟乙酸處理，讓該反應在室溫進行1.5小時。將溶劑蒸發(fā)，然后通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝90/10/1洗脫)得到125mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.＞270℃。
ISP MS(MH)+432.4，434.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.6-1.7(m，2H)，1.75-1.8(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.55(s，2H)，3.76(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.30(s，1H)，6.79(d，J＝2，1H)，6.93(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
實施例256-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-4-(3-羥基-1-丁炔基)螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照類似于實施例15和22的方法制備，為淺黃色固體，mp.141-143℃。
ISP MS(MH)+536.3。
IR(cm-1)3469，3355，2925，2854，1688，1623，1565，1461，1424，1366，1262，1244，1157，1110，1066，1032，972，868。
實施例266-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照類似于實施例22的方法，但是刪除溴化/脫溴化氫操作而制得的；為淺黃色晶體，mp.192-193℃。
ISP MS(MH)+454.5。
實施例275-[(8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照類似于實施例24的方法，但是使用實施例26的產(chǎn)物作為原料而制得的；為黃色晶體。
ISP MS(MH)+354.4。
實施例286-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-乙氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照類似于實施例26的方法，但是使用乙氧基衍生物代替甲氧基衍生物而制得的；為黃色晶體，mp.209-212℃(分解)。
ISP MS(MH)+468.3。
實施例29a]8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-甲醛在氬氣氛下將1.444g 5-碘-香草醛(5.19mmol)、1.745g NaHCO3(20.8mmol)、117mg二乙酸鈀(0.52mmol)和1.019g 1-乙烯基-環(huán)丁醇(10.4mmol)在14ml無水DMF中混合在一起并在120℃加熱3.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用EtOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到0.137g本標題化合物，為淺黃色油狀物。
b]4-溴-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-甲醛是按照實施例1b]的方法由實施例29a]的產(chǎn)物制得的；為灰白色晶體，mp.128-129℃。
MS(M)+308.1，310.1(M-CO)+280.0，282.0。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.9(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，3.88(s，3H)，6.83(s，1H)，7.49(d，J＝1，1H)，7.53(d，J＝2，1H)，9.87(s，1H)。
c]5-[(4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺向溶解在1.2ml無水DMSO和0.8ml叔丁醇內(nèi)的94mg 4-溴-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-甲醛(0.30mmol)中加入46.7mg 3-苯氨基丙腈(1.05當量)和37.5mg叔丁醇鉀(1.1當量)，然后讓該反應在室溫進行2.5小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到133mg粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的133mg縮合粗產(chǎn)物用95.8mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、112.6mg叔丁醇鉀(3.3當量)和4.5ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持6小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到54mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.231-232℃。
ISP MS(MH)+403.3，405.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.85(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，3.54(s，2H)，3.76(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.65(s，1H)，6.77(d，J＝2，1H)，6.91(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
實施例305-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照類似于實施例29的方法，但是使用乙氧基中間體代替甲氧基中間體而制得的；為黃色晶體，mp.213-214℃。
ISP MS(MH)+417.2，419.2。
實施例315-[(8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)己烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照類似于實施例17的方法，但是使用5-碘-香草醛和1-乙烯基-環(huán)己醇作為原料而制得的；為黃色晶體，mp.181-182℃。
ISP MS(MH)+353.3。
實施例32a]4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛在氬氣氛下將235mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.689mmol)(實施例1c)、145mg 4-氟苯基硼酸(1.5當量)和39.8mg四-三苯基膦-鈀(0.05當量)在3ml無水DMF和1.5ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰/濃HCl/AcOEt上并劇烈攪拌以裂解掉縮醛。分離各層，用水洗滌水相，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)得到500mg粗產(chǎn)物。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到199mg本標題化合物，為無色樹膠狀物。
MS(M)+312.1，(M-CH3)+297.1。
b]5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺向溶解在2ml無水DMSO和1.3ml叔丁醇內(nèi)的194mg 4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.621 mmol)中加入100mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和84mg叔丁醇鉀(1.2當量)，然后讓該反應在室溫進行4小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)得到2-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基氨基-丙烯腈，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的2-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基氨基丙烯腈粗產(chǎn)物用196mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、230mg叔丁醇鉀(3.3當量)和14ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持14小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt/己烷中結晶得到21mg本標題化合物，為淺黃色晶體，mp.265℃(分解)。
ISP MS(MH)+407.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，6H)，3.45(s，2H)，3.74(s，3H)，5.66(brs，2H)，5.73(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.42(d，J＝2，1H)，6.81(d，J＝2，1H)，7.22(t，J＝9，2H)，7.32(m，2H)，7.40(s，1H)。
實施例335-[4-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例32的方法，但是使用3-氟苯基硼酸代替4-F-衍生物而制得的；為淺黃色晶體，mp.267℃(分解)。
MS(M)+406.1，(M-CH3)+391.1。
實施例345-[8-乙氧基-4-(3-氟-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例33的方法，但是使用乙氧基中間體代替甲氧基中間體而制得的；為黃色晶體，mp.185-186℃。
ISP MS(MH)+421.4。
實施例355-[8-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例34的方法，但是使用4-氟苯基硼酸代替3-F-衍生物而制得的；為淺黃色晶體，mp.204-205℃(分解)。
MS(M)+420.2，(M-CH3)+405.2。
IR(cm-1)3454，3433，2976，1642，1624，1556，1453，1433，1355，1264，1217，1141，1071，958，819，792。
實施例365-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例35的方法，但是使用2-噻吩硼酸代替4-氟苯基硼酸而制得的；為黃色晶體，mp.213-214℃(分解)。
MS(M)+408.2，(M-CH3)+393.1。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.39(s，6H)，3.49(s，2H)，4.02(q，J＝7，2H)，5.65(br s，2H)，5.90(s，1H)，6.04(br s，2H)，6.81(d，J＝2，1H)，6.83(d，J＝2，1H)，7.10(m，2H)，7.45(s，1H)，7.53(m，1H)。
實施例375-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-3-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例36的方法，但是使用3-噻吩硼酸代替2-取代的類似物而制得的；為黃色晶體，mp.217℃(分解)。
MS(M)+408.2，(M-CH3)+393.2。
IR(cm-1)3455，3431，2923，2853，1648，1630，1557，1466，1264，1217，1139，1072，937，840，792。
實施例38a]4-(8-乙氧基-6-甲?；?2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-芐腈在氬氣氛下將250mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.700mmol)、241mg 4-氰基苯基硼酸(1.5當量)和40.7mg四-三苯基膦-鈀(0.05當量)在3.2ml無水DMF和1.6ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加熱1.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰/濃HCl/EtOEt上并劇烈攪拌以裂解掉縮醛。分離各層，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)，然后通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到244mg本標題化合物，為灰白色泡沫狀物。
MS(M)+333.2，(M-CH3)+318.2。
b]4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-芐腈向溶解在0.94ml無水DMSO和0.56ml叔丁醇內(nèi)的235mg 4-(8-乙氧基-6-甲?；?2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-芐腈(0.700mmol)中加入113.2mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和94.8mg叔丁醇鉀(1.2當量)，然后讓該反應在室溫進行2.5小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)得到325mg 4-[6-(2-氰基-3-苯基氨基烯丙基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-芐腈，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的4-[6-(2-氰基-3-苯基氨基-烯丙基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-芐腈粗產(chǎn)物用222mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、261mg叔丁醇鉀(3.3當量)和13ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持15小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到110mg本標題化合物，為黃色晶體，mp.219-220℃(分解)。
ISP MS(MH)+428.5。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.41(s，6H)，3.43(s，2H)，4.02(q，J＝7，2H)，5.65(br s，2H)，5.88(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.42(d，J＝2，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J＝8，2H)，7.86(d，J＝8，1H)。
實施例395-[(4-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照類似于實施例38的方法，但是在步驟a]中使用4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-甲醛(在實施例29b中制得的)代替4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯作為偶聯(lián)組分而制得的；為黃色晶體，mp.214-215℃(分解)。
ISP MS(MH)+426.4，(M-C2H4T)+398.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.85(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，3.44(s，2H)，3.77(s，3H)，5.65(br s，2H)，6.04(br s，2H)，6.28(s，1H)，6.41(d，J＝2，1H)，6.83(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)，7.53(d，J＝8.5，2H)，7.88(d，J＝8.5，2H)。
實施例40a]8-乙氧基-6-甲?；?螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯在氬氣氛下將0.514g 3-乙氧基-4-羥基-5-碘-苯甲醛(1.76mmol)、0.537gNaHCO3(4.40mmol)、39.5mg二乙酸鈀(0.18mmol)和0.500g 4-羥基-4-乙烯基-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.20mmol)在4.8ml無水DMF中混合在一起并在120℃加熱5.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到189mg本標題化合物，為淺黃色油狀物。
ISP MS(MNa)+396.3，(MH)+374.4。
b]4-溴-8-乙氧基-6-甲?；?螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照類似于實施例1b]的方法由實施例40 a]的產(chǎn)物制得；為灰白色晶體，mp.148-150℃。
ISP MS(MNa)+474.2，476.2，(MH)+452.4，454.4。
c]4-溴-6-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照實施例1 c]的方法由上述實施例40 b]的化合物制得；為白色泡沫狀物。
ISP MS(MNa)+518.1，520.1，(MH)+496.1，498.1。
d]4-(4-氰基苯基)-8-乙氧基-6-甲?；?螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯在氬氣氛下將250mg 4-溴-6-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.500mmol)、150mg4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐腈(1.3當量)和29.1mg四-(三苯基膦)-鈀(0.05當量)在2.3ml無水DMF和1.15ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰/濃HCl/AcOEt上并劇烈攪拌以裂解掉縮醛。分離各層，用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)，然后通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脫)得到214mg本標題化合物，為灰白色固體。
ISP MS(MNa)+497.2，(MH)+475.3。
c]4-(4-氰基苯基)-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙酯向溶解在0.59ml無水DMSO和0.35ml叔丁醇內(nèi)的210mg 4-(4-氰基苯基)-8-乙氧基-6-甲?；?螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.44mmol)中加入71.2mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和59.6mg叔丁醇鉀(1.2當量)，然后讓該反應在室溫進行3.75小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)得到325mg粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的縮合粗產(chǎn)物用144mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、164mg叔丁醇鉀(3.3當量)和8ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持14小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)，然后從EtOEt中結晶得到48mg本標題化合物，為黃色晶體，mp.241-243℃(分解)。
ISP MS(MH)+569.2。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.31(t，3H)，1.41(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.78-1.9(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72(m，2H)，4.02(m，2H)，5.65(br s，2H)，5.93(s，1H)，6.05(br s，2H)，6.44(s，1H)，6.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，J＝7，2H)，7.86(d，J＝7，2H)。
實施例415-(8-環(huán)丙基甲氧基-2，2-二甲氧基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例1的方法，但是在步驟e]中使用8-環(huán)丙基甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛作為偶聯(lián)組分而制得的；為淺黃色晶體，mp.204-206℃。ISP MS(MH)+353.3。NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)0.32(m，2H)，0.57(m，2H)，1.25(m，1H)，1.45(s，6H)，3.58(s，2H)，3.81(d，J＝7，2H)，4.50(br s，2h)，4.62(br s，2H)，5.61(d，J＝10，1H)，6.23(d，J＝10，1H)，6.46(d，J＝2，1H)，6.62(d，J＝2，1H)，7.78(s，1H)。
實施例425-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例32的方法，但是在步驟a]中使用苯基硼酸而制得的；為黃色晶體，mp.＞260℃。
MS(M)+388，(M-CH3)+373。
實施例432-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-醇以黃色晶體的形式得到，mp.209-210℃。
ISP MS(MH)+385.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.26(t，J＝7，3H)，1.31(s，6H)，1.36(s，6H)，3.48(s，2H)，3.96(q，J＝7，2H)，4.82(s，1H)，5.63(br s，2H)，5.71(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.72(d，J＝2，1H)，7.36(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)。
該產(chǎn)物是按照類似于實施例8的方法，但是使用丙酮代替碘甲烷作為親電試劑而制得的，其中依據(jù)下述方法制得8-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛8-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛將385mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.08mmol)溶解在9ml無水THF中并在-78℃用0.867ml正丁基鋰(1.5M，正己烷，1.2當量)處理。15分鐘后，加入溶解在2ml無水THF中的0.239ml丙酮(3當量)，10分鐘后移去冷卻浴。20分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。如下所述將粗產(chǎn)物水解將上述制得的2-(6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-丙-2-醇溶解在6ml甲醇和3ml水中并用54mg吡啶對甲苯磺酸鹽處理。在室溫保持15分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝7/3洗脫)得到194mg本標題化合物，為無色油狀物。
MS(M)+290，(M-CH3)+275。
實施例442-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丁-2-醇是按照類似于實施例43的方法，但是使用2-丁酮代替丙酮作為親電試劑而制得的；為米色晶體，mp.127-128℃。
ISP MS(MH)+399.5。
實施例455-(8-乙氧基-4-異丙烯基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺以微黃色晶體的形式得到，mp.188-189℃。
ISP MS(MH)+367.2。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.33(s，6H)，1.86(s，3H)，3.49(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，4.95(br s，1H)，5.1 1(br s，1H)，5.61(s，1H)，5.66(br s，2H)，6.04(br s，2H)，6.58(d，J＝2，1H)，6.77(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
該產(chǎn)物按照類似于實施例43的方法制得，但是在構建二氨基嘧啶環(huán)之前，用在二氯甲烷中的1當量對甲苯磺酸將中間體8-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛于35℃處理14小時生成必需的8-乙氧基-4-異丙烯基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛。
實施例463-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-炔-1-醇是按照類似于實施例14的方法，但是使用甲氧基衍生物作為原料而制得的；為微黃色晶體，mp.236-237℃。
ISP MS(MH)+367.2.
實施例475-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例38的方法，但是在步驟a]中使用4-吡啶硼酸而制得的；為黃色晶體，mp.223-226℃。
ISP MS(MH)+404.5。IR(cm-1)3494，3382，2924，2854，1646，1617，1590，1550，1450，1374，1293，1151，1068，936，896，852，817，793。
實施例485-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例38的方法，但是使用3，4-二甲氧基苯基硼酸而制得的；為米色晶體，mp.191-192℃。
MS(M)+462，(M-CH3)+447。
實施例49N-{3-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]苯基}-乙酰胺是按照類似于實施例47的方法，但是使用3-乙酰氨基苯基硼酸而制得的；為黃色晶體，mp.145℃(分解)。
ISP MS(MH)+460.5。
實施例505-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-吡啶-3-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例38的方法，但是在步驟a]中使用吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯而制得的；為黃色晶體，mp.145℃(分解)。
ISP MS(MH)+404.5。
實施例515-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例36的方法，但是使用8-甲氧基衍生物代替8-乙氧基衍生物而制得的；為黃色晶體，mp.＞260℃。
MS(M)+394，(M-CH3)+379。
實施例525-[8-乙氧基-4-(4-乙氧基-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例38的方法，但是在步驟a]中使用4-乙氧基苯基硼酸而制得的；為淺黃色晶體，mp.186-188℃。
ISP MS(MH)+447.4。
實施例535-[8-甲氧基-2，2-二甲基-4-(3-硝基-苯基)-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例38的方法，但是在步驟a]中使用3-硝基苯基硼酸并用甲氧基衍生物作為原料而制得的；為黃色晶體，mp.253-254℃。
ISP MS(MH)+434.5。
實施例54a][4-(6-甲?；?8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下將459mg(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.69mmol)、536mg4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]聯(lián)[[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷](2.11mmol)、553mg乙酸鉀(5.63mmol)和84.7mg Pd(dppf)Cl2(0.12mmol)在11ml無水DMF中混合在一起并在80℃加熱18小時。加入394mg 4-溴-6-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.15mmol)、133mg四-(三苯基膦)-鈀(0.12mmol)和2.1ml 2M磷酸鉀并在80℃繼續(xù)加熱18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干得到523mg縮醛粗產(chǎn)物，如下所述將其裂解將上述制得的中間體溶解在6.4ml甲醇、3.2ml水和4.0ml THF中并用116mg吡啶對甲苯磺酸鹽(0.4當量)處理。在室溫保持120分鐘后，將該反應混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝65/35洗脫)得到357mg本標題化合物，為無色油狀物。
ISP MS(MNa)+432.4，(MNH4)+427.5，(MH)+410.4。
b]{4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯向溶解在3.8ml無水DMSO和2.5ml叔丁醇內(nèi)的353mg[4-(6-甲酰基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.86mmol)中加入139mg 3-苯氨基丙腈(1.1當量)和116mg叔丁醇鉀(1.2當量)，讓該反應在室溫進行3小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)得到463mg粗產(chǎn)物，將其以粗產(chǎn)物的形式使用。
將上述制得的縮合粗產(chǎn)物用272mg胍鹽酸鹽(3.3當量)、319mg叔丁醇鉀(3.3當量)和14ml乙醇處理并在80℃的油浴中保持16小時。然后將該反應混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過閃式色譜法純化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脫)得到47mg本標題化合物，為黃色固體，mp.132℃(分解)。
ISP MS(MH)+504.3。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.39(s，6H)，1.49(s，9H)，3.44(s，2H)，3.73(s，3H)，5.63(br s，2H)，5.76(s，1H)，6.00(br s，2H)，6.47(d，J＝2，1H)，6.78(d，J＝2，1H)，7.1 5(d，J＝8.5，2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J＝8.5，2H)，9.43(br s，1H)。
實施例555-[4-(4-氨基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例54的方法，但是使用8-乙氧基衍生物作為原料并如下所述裂解掉BOC基團而制得的將54mg{4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)溶解在0.8ml CH2Cl2中并用0.2ml三氟乙酸處理。3小時后，將該反應混合物倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取3次，用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。從EtOEt中結晶得到35mg本標題產(chǎn)物，為褐色固體，mp.125℃(分解)。
ISP MS(MH)+418.4。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.29(t，J＝7，3H)，1.37(s，6H)，3.44(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.1 7(br s，2H)，5.55(s，1H)，5.64(br s，2H)，5.99(br s，2H)，6.54(d，J＝2，1H)，6.56(d，J＝8.5，2H)，6.75(d，J＝2，1H)，6.93(d，J＝8.5，2H)，7.39(s，1H)。
實施例565-[4-(3-氨基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-一胺是按照類似于實施例55的方法，但是使用(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯作為原料而制得的；為黃色固體，mp.196-198℃(分解)。
ISP MS(MH)+418.3。
實施例575-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例4的方法，但是用8-乙氧基類似物來開始整個反應過程而制得的；為黃色固體。
ISP MS(MH)+373.3。
實施例585-[(8-乙氧基-4-(2-噻吩基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烯]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照類似于實施例36的方法，但是使用4-溴-8-乙氧基-螺[2H-1苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-甲醛作為中間體而制得的；為黃色晶體，mp.202℃。
MS(M)+420，(M-C2H4)+392。
實施例595-(4-氯-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照類似于實施例6的方法，但是使用乙氧基衍生物作為原料而制得的；為黃色晶體，mp.197-199℃。
ISP MS(MH)+361.2，363.2。
NMR(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.38(s，6H)，3.53(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.03(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.84(d，J＝2，1H)，6.89(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
實施例A片劑磺胺甲噁唑400mg式I化合物，例如5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺 80mgPRIMOJEL(淀粉衍生物) 6mgPOVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮) 8mg硬脂酸鎂 6mg總重量500mg實施例B
片劑式I化合物，例如5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺 100mg玉米淀粉 15mg滑石粉 3mg硬脂酸鎂 2mg總重量120mg實施例C注射溶液式I化合物，例如5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺5mgGlycofurol 750.2ml雙重蒸餾無菌水 加至1.0ml實施例D注射溶液式I化合物，例如5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺 5mg丙二醇0.5ml雙重蒸餾無菌水加至1.0ml
權利要求
1.通式I的取代的色烯衍生物以及這些化合物的可藥用鹽 其中R1代表烷基或環(huán)烷基烷基，R2和R3分別獨立地代表烷基或環(huán)烷基，或者與相鄰的碳原子合在一起代表飽和3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)是未取代或被取代的，且R4代表氫、鹵素、氰基、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、三烷基甲硅烷基、芳基或雜芳基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是甲基或乙基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2和R3分別是甲基。
4.權利要求1或2的化合物，其中R2和R3與相鄰的碳原子合在一起代表環(huán)丁基或四氫吡喃基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R4是溴。
6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R4是甲硫基。
7.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氫-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺，5-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-環(huán)丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二.甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺。
8.通式II化合物 其中R1-R4具有權利要求1中給出的含義，且X代表離去基團，優(yōu)選為溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或對甲苯基磺酰氧基，其中的任何官能團均可選擇性地被保護。
9.含有權利要求1-7中任一項的化合物和無治療活性的載體的藥物。
10.權利要求9的藥物，其中所述藥物還含有磺胺類藥物。
11.權利要求10的藥物，其中所述化合物與磺胺類藥物的比例為1∶40-1∶1，優(yōu)選為1∶10-1∶2重量份。
12.制備權利要求1-7中任一項所述的化合物的方法，包括將通式II化合物 其中R1-R4具有權利要求1中給出的含義，且X代表離去基團，其中的任何官能團均可選擇性地被保護，與胍反應并裂解掉所存在的任何保護基，或者b)為了制備其中R4不是氫或鹵素的式I化合物，將通式Ia化合物 與通式III化合物反應，R40YIII其中R2-R3具有權利要求1中給出的含義，R40除了不是氫和鹵素之外與權利要求1中R4的定義相同，R1-R3和R40中的任何官能團均可選擇性地被保護，符號X和Y當中有一個代表離去基團，另一個表示與該離去基團一起消除的基團，然后裂解掉所存在的任何保護基，或者c)將式I化合物轉化成可藥用鹽。
13.通過權利要求12的方法或通過其顯而易見的化學同等方法制得的權利要求1-7中任一項所述的化合物。
14.用作藥物的權利要求1-7中任一項所述的化合物。
15.權利要求1-7中任一項所述的化合物在制備具有抗生素活性的藥物中的應用。
16.預防和/或治療感染性疾病的方法，包括給人或動物施用權利要求1-7中任一項所述的化合物。
17.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的色烯衍生物以及這些化合物的可藥用酸加成鹽，其中R
文檔編號C07D491/10GK1507445SQ01808596
公開日2004年6月23日 申請日期2001年4月20日 優(yōu)先權日2000年4月27日
發(fā)明者P·莫赫, P·菲列格爾, P 莫赫, 懈穸 申請人:巴斯利爾藥物股份公司