專利名稱：天冬氨?；孽パ苌锏闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及期待作為甜味劑的天冬氨酰基二肽酯衍生物的新型制備方法。
本發(fā)明所要解決的課題在于提供一種工業(yè)上簡(jiǎn)便且有效地制備后述通式(2)表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物，更詳細(xì)地說(shuō)是N-[N-(在苯環(huán)上具有各種特定取代基的苯基丙基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯(天冬甜素衍生物)的方法。
本發(fā)明者等對(duì)下述通式(2)表示的化合物的有效制備方法進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在堿和催化劑存在的條件下，用下述通式(1)表示的醛和氫對(duì)天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化，根據(jù)需要，用酸中和，從而能夠容易地得到作為目的的天冬氨?；难苌?2)，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明在于下述內(nèi)容。[1]一種下述通式(2)表示的天冬氨?；孽パ苌锏闹苽浞椒?，其特征在于，在催化劑和堿存在的條件下，用下述通式(1)表示的醛和氫對(duì)天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化。
該衍生物可以是游離體和鹽中的任意一種形態(tài)。因此，可以通過還原性烷基化步驟以鹽的形態(tài)生成、得到目的化合物，也可以根據(jù)需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成游離體，生成、得到目的化合物，兩者均包含在本發(fā)明中。本發(fā)明中，在不損害其目的的范圍內(nèi)，除還原性烷基化反應(yīng)步驟以外，可以附加通常的成鹽步驟、脫鹽步驟、精制步驟等。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基、苯甲氧基和碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成為一體表示亞甲二氧基，羥基也可以表示氫原子被金屬原子取代的形態(tài)的取代基。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基和碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成為一體表示亞甲二氧基，羥基也可以表示氫原子被金屬原子取代的形態(tài)的取代基。
另外，用作上述原料物質(zhì)的醛中，具有苯甲氧基時(shí)，在本發(fā)明的反應(yīng)中，通過苯甲氧基部分的苯甲基的脫苯甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，在反應(yīng)后得到的目的化合物中不具有苯甲氧基，而具有羥基。[2]上述[1]的方法，其中，作為目的化合物得到的該衍生物是游離體。
此時(shí)，包括將通過還原性烷基化反應(yīng)得到的該衍生物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x體的步驟。[3]上述[1]或[2]的方法，其中，該通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，表示選自氫原子、羥基、甲氧基、甲基和苯甲氧基的取代基，該通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，表示選自氫原子、羥基、甲氧基和甲基的取代基。[4]上述[1]～[3]的方法，其中，在上述方法中，原料物質(zhì)的醛在苯環(huán)等上具有羥基，該羥基的氫原子至少一部分被金屬原子取代，羥基發(fā)生了金屬烷氧化的醛至少一部分作為該堿存在。
在本發(fā)明中，由于醛具有羥基時(shí)，將其金屬烷基化也可以作為堿發(fā)揮作用，因此不必另外添加使用堿。堿如果過量使用，則發(fā)生副反應(yīng)，因此不優(yōu)選。[5]上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1為氫原子、甲基或羥基，R2為氫原子、甲基或羥基，R3為甲氧基，以及R4和R5為氫原子。其中，式(1)中，R1和R2中至少一個(gè)可以為苯甲氧基。其中，特別優(yōu)選在上述式中，R2為氫原子或羥基，R3為甲氧基，以及R1、R4和R5為氫原子的上述方法，特別是[1]～[4]的方法。其中，進(jìn)一步優(yōu)選在上述式中，R1、R4和R5為氫原子，R2為羥基，R3為甲氧基的上述方法，特別是[1]～[4]的方法。[6]上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1為氫原子、甲基或甲氧基，R2為氫原子、甲基或甲氧基，R3為羥基，R4和R5為氫原子。在式(1)中，R3也可以為苯甲氧基。其中，特別優(yōu)選在式中，R2為氫原子或甲氧基，R3為羥基，R1、R4和R5為氫原子的上述方法，特別是[1]～[4]的方法。[7]上述方法，特別是[1]～[3]的方法，其中，堿為選自金屬氫化物、金屬醇化物、金屬氫氧化物和胺的至少一種。[8]上述[7]的方法，其中，金屬氫化物為L(zhǎng)iH、NaH、KH等，金屬醇化物為L(zhǎng)iOMe、NaOMe、KOMe等，金屬氫氧化物為L(zhǎng)iOH、NaOH、KOH和Mg(OH)2等，堿為它們中的至少一種。[9]上述[7]的方法，其中，胺為Et3和Et2NH中的至少一種。[10]上述方法，特別是[1]～[3]的方法，其中，堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。[11]上述方法，特別是[1]～[3]的方法，其中，包括將堿和醛預(yù)先混合的步驟。[12]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，醛為下述通式(3)或(4)表示的化合物或者包括將醛轉(zhuǎn)變成下述通式(3)或(4)表示的化合物的步驟。 上述式(3)和(4)中，X表示鋰、鈉和鉀原子中的任意一種。Me表示甲基。
在該方法中，由于醛能夠兼作堿，因此與天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)時(shí)，不必另外(重新)添加使用堿。[13]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，堿為鋰化合物、鈉化合物和鉀化合物中的任意一種，上述醛為下述通式(3’)或(4’)表示的化合物，包括將該醛和該堿預(yù)先混合形成下述通式(3)或(4)表示的鹽的步驟。
上述式(3)和(4)中，X表示鋰、鈉和鉀原子中的任意一種。Me表示甲基。
在該方法中，同樣由于其中醛能夠兼作堿，因此與天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)時(shí)，不必另外添加使用堿。[14]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，包括通過用酸中和將通過該還原性烷基化反應(yīng)得到的衍生物的鹽轉(zhuǎn)變成該衍生物的游離體的步驟。[15]上述[14]的方法，其中，酸為鹽酸、硫酸和乙酸中的任意一種。[16]上述[14]的方法，其中，在該還原性烷基化反應(yīng)中，在加氫反應(yīng)中進(jìn)行酸引起的中和。[17]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，加氫反應(yīng)溫度為0～60℃。[18]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，包括在加氫反應(yīng)前在40℃以下至少攪拌保持10分鐘的步驟。[19]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，包括在加氫反應(yīng)前至少除去溶劑中部分水分的步驟。[20]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，催化劑為加氫催化劑，為鈀碳、鈀黑、蘭尼鎳和鉑碳中的至少一種。[21]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。[22]上述[21]的方法，其中，溶劑為醇，特別是甲醇或者甲醇的混合溶劑(含水甲醇等)。[23]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，包括在0.1～10，優(yōu)選0.1～1.0MPa的氫分壓下進(jìn)行加氫反應(yīng)。[24]上述方法，特別是[1]～[4]的方法，其中，上述目的化合物的衍生物為游離體，包括在生成游離體的步驟后用水-醇混合溶劑使該衍生物結(jié)晶的步驟。
通過該結(jié)晶方法能夠有效地除去、分離鹽。[25]上述[24]的方法，其中，上述結(jié)晶溶劑(混合溶劑)中使用的醇為甲醇。發(fā)明的實(shí)施方式下面，對(duì)本發(fā)明說(shuō)明實(shí)施方式。另外，以代表性的方法為中心進(jìn)行說(shuō)明，本發(fā)明當(dāng)然包含這些，但并不限于此。
本發(fā)明的方法僅僅通過將在堿存在下溶解或分散了天冬甜素和特定醛的溶液在適當(dāng)?shù)臏囟认卤３忠欢〞r(shí)間后，添加催化劑(加氫催化劑等)，在氫氣環(huán)境下進(jìn)行攪拌(加氫)，即可進(jìn)行反應(yīng)。這樣，可以以鹽的形態(tài)得到作為目的的衍生物。在欲得到游離體時(shí)，在加氫反應(yīng)中或者加氫反應(yīng)結(jié)束后，加入酸進(jìn)行中和，過濾除去催化劑后，濃縮濾液，則可以得到粗產(chǎn)物的天冬氨酰基二肽衍生物，因此通過重結(jié)晶等一般的精制方法能夠容易地得到作為目的的天冬氨?；难苌?游離體)。
另外，由于在堿性條件下進(jìn)行天冬甜素的分解，因此在預(yù)先混合醛和堿而成的溶液中加入天冬甜素，在防止天冬甜素分解方面優(yōu)選。此時(shí)，關(guān)于具有羥基，特別是酚性羥基的醛，通過將該酚性羥基預(yù)先制成酚鹽等鹽，然后使用該鹽，從而不新添加堿就可在與天冬甜素的烷基化反應(yīng)中呈現(xiàn)堿性。該方法在能夠抑制副反應(yīng)，例如天冬甜素的二酮哌嗪的生成方面也優(yōu)選。該方法當(dāng)然也包含在本發(fā)明內(nèi)。
對(duì)使用的堿并沒有特別限定，因此可以使用相當(dāng)于堿(無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿等)的化合物。作為堿，例如可以選自金屬氫化物、金屬醇化物、金屬氫氧化物和胺。作為金屬氫化物可以例舉LiH、NaH、KH等，作為金屬醇化物可以例舉LiOMe、NaOMe、KOMe等，作為金屬氫氧化物可以例舉LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)2等。其中，從在工業(yè)上可以廉價(jià)實(shí)施的角度出發(fā)，優(yōu)選使用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫化鈉、甲醇鈉等無(wú)機(jī)堿或三乙胺、二乙胺等有機(jī)胺。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發(fā)明中，在還原性烷基化反應(yīng)中，使氫反應(yīng)的加氫反應(yīng)前溶液的pH值如果過低，則進(jìn)行分解反應(yīng)，因此優(yōu)選6.5以上。更優(yōu)選pH值為7.5～12。
本發(fā)明中，在防止副反應(yīng)方面，希望在還原性烷基化反應(yīng)中，在加氫反應(yīng)前優(yōu)選于50℃以下的溫度至少攪拌保持10分鐘以上，更優(yōu)選于-10～40℃的溫度攪拌保持2～3小時(shí)。
關(guān)于加氫反應(yīng)前的攪拌保持，通過濃縮溶劑對(duì)體系中進(jìn)行脫水能夠更有效地進(jìn)行。認(rèn)為采用該方法促進(jìn)了醛和天冬甜素的席夫堿生成反應(yīng)。溶劑中的水分含量，優(yōu)選10重量％以下，更優(yōu)選5～0.1重量％。
另外，使用的溶劑中，優(yōu)選使用水分含量少的溶劑。
作為脫水的方法，也可以添加脫水劑。也可以添加例如沸石、“分子篩”等進(jìn)行脫水。
作為還原性烷基化反應(yīng)，在加氫反應(yīng)中，可以選擇適當(dāng)?shù)臈l件，在抑制副反應(yīng)促進(jìn)作為目的的反應(yīng)方面，反應(yīng)的溫度和時(shí)間優(yōu)選選擇0～40℃的溫度范圍、2～72小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間范圍，更優(yōu)選10～30℃的溫度范圍、10～48小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間范圍。
作為游離體得到目的化合物時(shí)必須有中和步驟，用于中和的酸并沒有特別限定。可以使用通常使用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。從工業(yè)上可以廉價(jià)實(shí)施的角度出發(fā)希望是乙酸、鹽酸、硫酸等。
以游離體的形態(tài)得到作為目的的衍生物時(shí)，本發(fā)明中，采用酸進(jìn)行的中和并不限定于加氫反應(yīng)結(jié)束時(shí)，也可以在加氫反應(yīng)中進(jìn)行。這樣通過使體系內(nèi)成為酸性或中性，可以進(jìn)一步提高收率。此時(shí)，從加氫反應(yīng)開始經(jīng)過一定時(shí)間反應(yīng)后，希望調(diào)節(jié)至酸性或中性，例如在50℃以下進(jìn)行24小時(shí)以內(nèi)。優(yōu)選在0～35℃下可以經(jīng)過1～6小時(shí)后進(jìn)行。從抑制原料和產(chǎn)物的分解反應(yīng)的角度來(lái)看，優(yōu)選在2～5小時(shí)后進(jìn)行。
這樣在加氫反應(yīng)的過程中加入酸時(shí)，對(duì)隨后的反應(yīng)可以在10～50℃的溫度下繼續(xù)進(jìn)行15～48小時(shí)的反應(yīng)。
為了抑制產(chǎn)物的分解，中和后反應(yīng)液的pH值優(yōu)選2～8，更優(yōu)選3～7。
作為用于本發(fā)明的還原性烷基化反應(yīng)的溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)基質(zhì)、催化劑和產(chǎn)物呈惰性的物質(zhì)即可，并沒有特別限定，可以是溶解天冬甜素和用于原料物質(zhì)的醛的均勻有機(jī)溶劑(采用一種的單獨(dú)溶劑或采用多種的混合溶劑)或者這類有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。作為有機(jī)溶劑，可以例舉例如甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、甲苯、乙酸甲酯和二甲基甲酰胺。作為特別優(yōu)選的溶劑，例如甲醇。
作為催化劑可以例舉鈀類催化劑、鉑類催化劑和鎳類催化劑等。具體可以例舉鈀碳、鈀黑、蘭尼鎳、鉑碳等。特別優(yōu)選鈀碳、鈀黑等鈀類催化劑。本還原性烷基化反應(yīng)可以通過加氫進(jìn)行，作為此時(shí)的氫壓優(yōu)選選擇0.1～10MPa，更優(yōu)選選擇0.1～1MPa。
在常壓下進(jìn)行本還原性烷基化反應(yīng)時(shí)，從促進(jìn)反應(yīng)的角度出發(fā)，優(yōu)選使氫在反應(yīng)液中冒泡的方法。
關(guān)于作為反應(yīng)原料使用的天冬甜素和醛的摩爾比，優(yōu)選在0.5～3，更優(yōu)選1～2的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明中，在還原性烷基化反應(yīng)結(jié)束后，可以以鹽的形態(tài)或者游離體得到作為目的的衍生物，成鹽步驟、脫鹽步驟或者其分離、精制中必需的步驟、方法可以采用常規(guī)方法容易地進(jìn)行。如上所述，當(dāng)然這樣得到的衍生物全部包含在通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)的物質(zhì)中。
特別是以游離體的形態(tài)分離精制目的化合物時(shí)，通過使用水-醇(甲醇等)作為結(jié)晶溶劑將該目的化合物結(jié)晶，可以有效地除去鹽。
發(fā)明的作用根據(jù)本發(fā)明者等的發(fā)現(xiàn)，采用天冬甜素和3-(在苯環(huán)上具有各種取代基的苯基)-2-丙烯醛進(jìn)行的烷基化反應(yīng)收率低。認(rèn)為這是因?yàn)榧託鋾r(shí)形成的席夫堿不穩(wěn)定而分解或者發(fā)生該醛的副反應(yīng)(生成醇)引起的，認(rèn)為本發(fā)明中通過在反應(yīng)體系內(nèi)存在堿，從而穩(wěn)定地形成席夫鹽，抑制了副反應(yīng)，促進(jìn)了作為目的的加氫。
權(quán)利要求
1.一種下述通式(2)表示的天冬氨?；孽パ苌锏闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?，在催化劑和堿存在的條件下，用下述通式(1)表示的醛和氫對(duì)天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化，該衍生物可以是游離體和鹽中的任意一種形態(tài)， 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基、苯甲氧基和碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基，其中，R1和R2或者R2和R3也可以成為一體表示亞甲二氧基，羥基也可以表示氫原子被金屬原子取代的形態(tài)的取代基， 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基和碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基，其中，R1和R2或者R2和R3也可以成為一體表示亞甲二氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，該通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、甲氧基、甲基和苯甲氧基的取代基，該通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立，分別表示選自氫原子、羥基、甲氧基和甲基的取代基，其中，式(1)中，羥基也可以表示氫原子被金屬原子取代的形態(tài)的取代基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，該式(1)和(2)中，R1為氫原子、甲基或羥基，R2為氫原子、甲基或羥基，R3為甲氧基，以及R4和R5為氫原子，其中，式(1)中，R1和R2中至少一個(gè)可以為苯甲氧基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，該式(1)和(2)中，R1為氫原子、甲基或甲氧基，R2為氫原子、甲基或甲氧基，R3為羥基，R4和R5為氫原子，其中，在式(1)中，R3也可以為苯甲氧基。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，該式(1)和(2)中，R1、R4和R5為氫原子，R2為羥基，R3為甲氧基，其中，在式(1)中，R3也可以為苯甲氧基。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，該天冬氨?；孽パ苌餅橛坞x體，包括將該衍生物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x體的步驟。
7.如權(quán)利要求1、2或6所述的方法，其中，該醛具有羥基，該羥基的氫原子至少一部分被金屬原子取代，羥基發(fā)生了金屬烷氧化的醛至少一部分作為該堿存在。
8.如權(quán)利要求1、2或6所述的方法，其中，堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.如權(quán)利要求1、2或6所述的方法，其中，包括將堿和醛預(yù)先混合的步驟。
10.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，醛為下述通式(3)或(4)表示的化合物，或者包括將醛轉(zhuǎn)變成下述通式(3)或(4)表示的化合物的步驟， 上述式(3)和(4)中，X表示鋰、鈉和鉀原子中的任意一種。
11.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，堿為鋰化合物、鈉化合物和鉀化合物中的任意一種，醛為下述通式(3’)或(4’)表示的醛，包括將該醛和該堿預(yù)先混合形成下述通式(3)或(4)表示的鹽的步驟， 上述式(1)～(4)中，Me表示甲基，上述式(3)和(4)中，X表示鋰、鈉和鉀原子中的任意一種。
12.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，包括通過用酸中和將通過該還原性烷基化反應(yīng)得到的衍生物的鹽轉(zhuǎn)變成該衍生物的游離體的步驟。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，酸為選自鹽酸、硫酸和乙酸中的至少一種。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，在該還原性烷基化反應(yīng)中，在加氫反應(yīng)中進(jìn)行酸引起的中和。
15.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，加氫反應(yīng)溫度為0～60℃。
16.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，包括在加氫反應(yīng)前在40℃以下至少攪拌保持10分鐘的步驟。
17.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，催化劑為選自鈀碳、鈀黑、蘭尼鎳和鉑碳中的至少一種。
18.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，該還原性烷基化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，該溶劑為甲醇。
19.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，在還原性烷基化反應(yīng)中，包括在0.1～10MPa的氫分壓下進(jìn)行加氫反應(yīng)。
20.如權(quán)利要求1、2、6或7所述的方法，其中，該衍生物為游離體，包括在生成游離體的步驟后用水-醇混合溶劑使該衍生物結(jié)晶的步驟。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，醇為甲醇。
全文摘要
提供一種通過在催化劑和堿的存在下，用3－(在苯環(huán)上具有特定取代基的苯基)－2－丙烯醛和氫對(duì)天冬甜素進(jìn)行還原性烷基化，從而在工業(yè)上簡(jiǎn)便且收率良好地制備期待作為甜味劑的N－〔N－〔3－(在苯環(huán)上具有各種取代基的苯基)丙基〕－L－α－天冬氨酰基〕－L－苯丙氨酸1－甲酯衍生物的方法。
文檔編號(hào)C07K5/075GK1429234SQ01809302
公開日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月10日
發(fā)明者河原茲, 長(zhǎng)嶋一孝, 竹本正 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社