專利名稱：制備(+)－順－舍曲林的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備和純化(+)-順-舍曲林的新方法。
背景技術(shù)：
舍曲林鹽酸鹽，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，具有下式的結(jié)構(gòu)，是Zoloft的活性成分，Zoloft是美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥和恐懼癥的藥物。 舍曲林鹽酸鹽 舍曲酮
U.S.專利4,536,518公開了從舍曲酮(sertralone)合成舍曲林鹽酸鹽。由舍曲酮合成舍曲林鹽酸鹽的方法包括兩步。首先，在酸性催化劑存在下，舍曲酮與甲胺縮合，產(chǎn)生舍曲酮的席夫堿，舍曲林-1-亞胺。 舍曲林1-亞胺亞胺，或席夫堿隨后還原為舍曲林。U.S.專利4,536,518的還原方法包括在氫氣(1atm壓力)氛圍下，經(jīng)10％Pd/C催化劑作用，于室溫下將舍曲林-1-亞胺的濃縮物氫化2小時。產(chǎn)物是比例約為3比1的順式和反式非對映異構(gòu)體(“(±)-順/反-舍曲林)的外消旋混合物。如果不仔細(xì)控制，該氫化步驟可能引入許多的污染物，包括脫氯的副產(chǎn)物。一組非常成問題的副產(chǎn)物是脫氯的舍曲林衍生物。需要一種能夠減少脫氯舍曲林副產(chǎn)物的量或消除這些副產(chǎn)物的氫化方法。
如‘518專利所述的從(±)-順/反-舍曲林中純化順-舍曲林相當(dāng)復(fù)雜，并且因?yàn)樾枰啻沃亟Y(jié)晶而昂貴，而且這樣制備的(±)-順/反-舍曲林中順/反之比低于3∶1。所以需要一種方法，能夠由舍曲林-1-亞胺制備順/反比大于3∶1的順/反-舍曲林堿。同樣也需要一種簡單并成本可取的方法，從(±)-順/反-舍曲林堿或從(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽純化(+)-順-舍曲林。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及一種制備順/反比大于約3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括使用選自鈀和鉑的催化劑，在至少約40℃的溫度下氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。本發(fā)明的方法中，催化劑包括載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀、載于碳糊上的鈀和PtO2。
本發(fā)明還涉及一種制備順/反比介于約8∶1到約12∶1之間的(±)-舍曲林的方法，包括使用鈀催化劑，在至少約40℃的溫度下氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。本發(fā)明方法中，適合的催化劑包括載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀和載于碳糊上的鈀。
本發(fā)明還涉及一種制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括將旋光活性選擇性沉淀劑與順/反比大于3∶1的(±)-舍曲林堿反應(yīng)的步驟。
本發(fā)明還涉及一種制備基本不含脫氯副產(chǎn)物的(+)-順-舍曲林的方法，包括使用PtO2作為催化劑，催化氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。
本發(fā)明還涉及一種從順/反比大于3∶1的(±)-舍曲林鹽酸鹽制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟通過向順/反比大于3∶1的(±)-舍曲林鹽酸鹽添加含水的堿，以生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及一種從(±)-舍曲林鹽酸鹽制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體堿，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及一種從(±)-舍曲林堿制備(+)-順-舍曲林的方法，其中(±)-舍曲林堿中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量非常低，例如，低于約1％，或者通過常規(guī)的方法檢測不到脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量，該方法包括以下步驟向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體堿，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
發(fā)明的詳述本發(fā)明提供一種通過氫化舍曲林-1-亞胺制備順/反比大于約3∶1的(±)-順/反-舍曲林的新方法。也提供了一種從舍曲酮的席夫堿，舍曲林-1-亞胺制備舍曲林的新方法。本發(fā)明的方法提供了高順/反比的(±)-順/反-舍曲林。預(yù)計本發(fā)明的方法比現(xiàn)有技術(shù)具有更低的雜質(zhì)和副產(chǎn)物含量。本發(fā)明的氫化方法中，脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量也非常低。
根據(jù)本發(fā)明的方法，舍曲林是從舍曲酮的席夫堿，舍曲林-1-亞胺制備的。舍曲林-1-亞胺可以按照U.S.專利4,536,518的方法制備，以上內(nèi)容在此引作參考。舍曲林-1-亞胺溶于例如，叔丁基-甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其混合物的有機(jī)溶劑，并在氫氣存在下加溫催化氫化。適合的催化劑包括鈀和鉑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，催化劑是鈀。鈀催化劑優(yōu)選是載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀或載于碳糊上的鈀，其中負(fù)載的金屬鈀是干重的約5到10％。更優(yōu)選，催化劑是10重量％Pd/C。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，催化劑是鉑。更優(yōu)選的鉑催化劑是PtO2。
采用本發(fā)明的方法，反應(yīng)加溫到至少約40℃。反應(yīng)可以在加熱的電熱板上加溫。優(yōu)選反應(yīng)加溫到并保持在約40℃到約80℃。更優(yōu)選反應(yīng)加溫到并保持在約40℃到約60℃。
當(dāng)反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)混合物，除去溶劑并分離(±)-順/反-舍曲林。分離的本發(fā)明的(±)-順/反-舍曲林中，脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量非常低。在這里，脫氯-舍曲林副產(chǎn)物是指一個或兩個3，4-苯基氯原子被氫置換的舍曲林衍生物。在將鈀用作催化劑的本發(fā)明方法中，分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比為約8∶1到約12∶1，這比現(xiàn)有技術(shù)報道的約3∶1的順/反比具有顯著改善。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中-其中載于石墨上的鈀用作催化劑，在乙醇中于約40℃下氫化舍曲林-1-亞胺，分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比約12∶1。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中-其中載于石墨上的鈀用作催化劑，乙醇是優(yōu)選的溶劑。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中-載于焦炭上的鈀用作催化劑，優(yōu)選的溶劑是叔丁基-甲基醚和甲苯。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中-其中鈀用作催化劑，在叔丁基-甲基醚中于約40℃下氫化舍曲林-1-亞胺，脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量少于約1％。
在本發(fā)明的方法中-其中PtO2用作催化劑，在通過常規(guī)方法分離的(±)-順/反-舍曲林中，采用常規(guī)方法檢測不到脫氯-舍曲林副產(chǎn)物。分離的(±)-順/反-舍曲林中優(yōu)選基本不含脫氯-舍曲林副產(chǎn)物。分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比大于約3∶1。優(yōu)選順/反比是約4∶1。表1提供了氫化舍曲林-1-亞胺的附加數(shù)據(jù)和反應(yīng)條件。
在本發(fā)明提供的從粗(±)-順/反-舍曲林堿制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法中，將(±)-順/反-舍曲林堿溶于適合的有機(jī)溶劑，例如甲苯、異丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯中，將溶液加溫到例如約50℃的溫度下。通過使用旋光選擇性沉淀劑，促進(jìn)(±)-順/反-舍曲林堿的拆分。旋光選擇性沉淀劑，例如(D)-苦杏仁酸、(L)-苦杏仁酸、(+)-10-樟腦磺酸或(-)-10-樟腦磺酸，加入反應(yīng)混合物中，隨后將混合物加熱至回流。優(yōu)選(D)-苦杏仁酸和(L)-苦杏仁酸，更優(yōu)選(D)-苦杏仁酸?；旌衔锢鋮s到室溫并攪拌，優(yōu)選約2小時，或直至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)的結(jié)束可以通過本領(lǐng)域已知的方法監(jiān)測。過濾反應(yīng)混合物，然后干燥，得到粗(+)-舍曲林沉淀，優(yōu)選粗(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。通過在適合的有機(jī)溶劑中重結(jié)晶的方法，將粗(+)-舍曲林沉淀進(jìn)一步純化。優(yōu)選乙醇和異丙醇。更優(yōu)選乙醇。
重結(jié)晶的(+)-舍曲林沉淀溶于適合的有機(jī)溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷。用堿水溶液，例如10％氫氧化鈉(NaOH)溶液、10％氫氧化鉀(KOH)溶液等清洗舍曲林-沉淀溶液，以除去選擇性沉淀劑，例如苦杏仁酸。進(jìn)一步用水清洗溶液的有機(jī)相并通過蒸發(fā)溶劑分離(+)-舍曲林堿。將(+)-舍曲林堿溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，例如乙醇，并冷卻溶液。然后用鹽酸酸化冷卻的有機(jī)溶液，同時保持反應(yīng)溫度在約10℃，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的形成。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌適合的時間，例如約2小時，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉淀。反應(yīng)的結(jié)束可以通過常規(guī)的方法監(jiān)測。通過過濾和干燥分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
U.S.專利5,248,699中公開了舍曲林鹽酸鹽形式V(“‘699專利”)，其內(nèi)容在此引作參考?！?99專利通過單晶X射線分析、粉末X射線衍射、紅外光譜和差示掃描量熱法表征了舍曲林鹽酸鹽形式V。此處例示的得自本發(fā)明的舍曲林鹽酸鹽形式V可以通過其粉末X射線衍射圖譜表征。觀察到的主特征峰位于約5.2±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、22.0±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、25.5±0.2、26.0±0.2和29.1±0.2角2θ。本發(fā)明方法制備的舍曲林鹽酸鹽形式V的IR譜可以通過以下譜帶表征773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1。
本發(fā)明的(+)-順-舍曲林的制備方法使得由舍曲林-1-亞胺的氫化，還原得到的舍曲林外消旋體直接制備舍曲林沉淀或舍曲林-苦杏仁酸酯。當(dāng)舍曲林外消旋體具有相當(dāng)高的順/反比，例如約8∶1到約12∶1，以及當(dāng)脫氯舍曲林副產(chǎn)物的含量低，例如低于約1％時，這種改善了效率和成本可取的純化是可能的。本發(fā)明的方法在用旋光選擇性沉淀劑選擇性地沉淀(+)-順-舍曲林之前，成功地省去了對多個純化步驟的需要。
本發(fā)明也提供了另一種制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法。用鹽酸處理順/反比高于3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林，以制備順/反比高于3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽。將順/反比高于3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽至少部分溶于，例如乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚、正丁醇、異丁醇和甲苯的非水溶性有機(jī)溶劑，或例如，異丙醇的非堿性水混溶性溶劑，并用適合的堿性水溶液清洗，例如，10％氫氧化鈉溶液、10％氫氧化鉀溶液等，以促進(jìn)(±)-順/反-舍曲林堿的形成。然后分離有機(jī)相和水相。通過使用旋光選擇性沉淀劑促進(jìn)(±)-順-舍曲林堿的拆分。將如上所述的旋光選擇性沉淀劑，例如(D)-苦杏仁酸，直接加入含(±)-順/反-舍曲林的有機(jī)相中。然后直接從該有機(jī)溶液中結(jié)晶粗(+)-舍曲林沉淀。這樣，本發(fā)明省去了在添加選擇性沉淀劑，例如(D)-苦杏仁酸之前，重結(jié)晶舍曲林鹽酸鹽外消旋體的需要。然后由上述結(jié)晶的粗(+)-舍曲林沉淀制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。例如，重結(jié)晶的(+)-舍曲林沉淀溶于適合的有機(jī)溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷中。用堿性水溶液，例如，10％氫氧化鈉溶液(NaOH)、10％氫氧化鉀溶液(KOH)等清洗舍曲林沉淀溶液，以除去選擇性沉淀劑，例如苦杏仁酸。進(jìn)一步用水清洗溶液的有機(jī)相并通過蒸發(fā)溶劑分離(+)-舍曲林堿。(+)-舍曲林堿溶于適合的有機(jī)溶劑，例如乙醇中，并冷卻溶液。然后用鹽酸酸化冷卻的有機(jī)溶液，同時保持反應(yīng)溫度在約10℃，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的生成。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌適合的時間，例如約2小時，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉淀。反應(yīng)的結(jié)束可以通過常規(guī)的方法監(jiān)測。通過過濾和干燥分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽也可以重結(jié)晶一次并溶于適合的有機(jī)溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、正丁醇和異丁醇中。優(yōu)選乙醇。通過直接向舍曲林鹽酸鹽外消旋溶液中加入固體堿，例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉(Na2CO3)和碳酸氫鈉(NaHCO3)進(jìn)行光學(xué)解析。然后采用適當(dāng)?shù)姆椒?，例如過濾除去鹽。將上述旋光選擇性沉淀劑，例如(D)-苦杏仁酸加入有機(jī)溶液中并從所述有機(jī)溶液中直接沉淀(+)-順-舍曲林沉淀，例如(+)-順-舍曲林苦杏仁酸酯。將得到的粗(+)-順-舍曲林沉淀重結(jié)晶。將重結(jié)晶的(+)-順-舍曲林沉淀，例如(+)-順-舍曲林苦杏仁酸酯溶于有機(jī)溶劑，用堿除去苦杏仁酸，例如，用例如10-20％氫氧化鈉(NaOH)溶液或10-20％鉀(KOH)溶液的堿性水溶液清洗有機(jī)溶液。分離的(+)-順-舍曲林游離堿，溶于適合的有機(jī)溶劑，并用鹽酸處理。(+)-順-舍曲林鹽酸鹽以晶體沉淀并干燥，得到(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
本發(fā)明的方法提供了一種快捷、有效的方法，完成了非常靈敏的光學(xué)解析過程。表3提供了涉及光學(xué)解析的附加數(shù)據(jù)和反應(yīng)條件。當(dāng)舍曲林外消旋體具有相當(dāng)高的順/反比，例如約8∶1到約12∶1時，這種改善了效率和成本可取的純化是可能的。本發(fā)明的方法成功地省去了在用旋光選擇性沉淀劑選擇性地沉淀(+)-順-舍曲林之前需要的多個純化步驟。
下面給出的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1步驟1舍曲林-1-亞胺(席夫堿)的制備舍曲酮(100g)溶于甲苯中(1400mL)，然后將得到的溶液冷卻到0-5℃。將甲胺氣(38.7g)鼓泡通過溶液同時保持溫度在0-5℃。向上述溶液滴加TiCl4(20mL)同時保持溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物加溫到室溫，然后在室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)完成后，通過過濾除去TiO2并蒸發(fā)濾出物至干燥。蒸發(fā)后得到的固體是舍曲林-1-亞胺(101.17g；產(chǎn)率100％)。步驟2(±)-順/反-舍曲林(舍曲林外消旋體)游離堿的制備在Pd/C(10％負(fù)載量)存在下，將舍曲林-1-亞胺(席夫堿)的叔丁基-甲基醚(MTBE)(270mL)淤漿(10g)在40℃，1atmH2壓力下氫化。約5小時后，反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀的(±)-順/反-舍曲林游離堿(舍曲林外消旋體游離堿)(10g)。
表1.舍曲林-1-亞胺的氫化
步驟3粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的制備將舍曲林外消旋體游離堿(75.6g)溶于乙醇(760mL)并將溶液加熱到約50℃。加入(D)-苦杏仁酸(37.6g)并將溶液加熱至回流。混合物冷卻到室溫并攪拌3小時。過濾并用乙醇清洗，隨后在約60℃干燥，得到產(chǎn)物粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯，收率83.7％(40.7g)，94.6％SS-舍曲林，3.01％的RR-舍曲林。
通過手性HPLC確定(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的光學(xué)純度。步驟4(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶體的制備粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯(40g)從乙醇(920mL)中結(jié)晶。用活性碳處理熱溶液，過濾和冷卻到室溫。通過過濾分離得到的固體并用乙醇清洗。在干燥后，得到(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶體，收率82.8％(31.95g)，99.0％面積SS-舍曲林，未檢測到RR-舍曲林。步驟5(+)-舍曲林鹽酸鹽形式V的制備將甲苯中的粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯結(jié)晶在10％NaOH水溶液和甲苯中分配。用水清洗有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑至干，得到(+)-舍曲林堿(6.9g)。將(+)-舍曲林堿(3.7g)的乙醇(18.5mL)溶液用鹽酸酸化，同時保持溫度在約10℃。然后將混合物冷卻到室溫并攪拌2小時。過濾后用乙醇清洗固體并干燥，得到(+)-舍曲林鹽酸鹽((+)-舍曲林HCl)形式V(3.16g，收率82.7％)，99.6％面積SS-舍曲林，未檢測到RR-舍曲林。
步驟3-5的過程如上進(jìn)行5次。表2包括這5次實(shí)驗(yàn)的特定條件和結(jié)果。
表2
實(shí)施例2光學(xué)解析將(±)-舍曲林鹽酸鹽(5g)溶于乙醇20ml并將KOH粉末(85％)加入溶液中。在室溫下攪拌淤漿2.5小時。在攪拌后，過濾除去固體并用D-(-)-苦杏仁酸(2.66g)處理溶液。產(chǎn)生沉淀并繼續(xù)攪拌24小時。通過過濾分離(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯并用乙醇清洗并干燥，得到2.70g(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。
用手性HPLC方法確定(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯的光學(xué)純度。表3提供了涉及舍曲林光學(xué)解析的附加數(shù)據(jù)和反應(yīng)條件。在表3中，％對映體RR是手性HPLC確定的RR-對映體的面積百分比；chiracelOD-H，250×4.6nm，5μ，柱溫5℃。在表3中，收率％是光學(xué)解析的收率，基于實(shí)際得到的舍曲林鹽酸鹽的％SS-對映體對理論上能夠得到的SS-舍曲林鹽酸鹽對映體。收率以得到的(±)-舍曲林鹽酸鹽的光學(xué)純度為基準(zhǔn)計算。在表3中，分析％是使用SS-舍曲林鹽酸鹽作標(biāo)準(zhǔn)，通過手性HPLC法確定的SS-舍曲林鹽酸鹽的百分?jǐn)?shù)。
雖然此處敘述的是本發(fā)明的特定的優(yōu)選實(shí)施方案，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，顯然可以對所述實(shí)施方案作改動和變型。因此，本發(fā)明并不僅限于附加的權(quán)利要求和應(yīng)用的法條要求的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種制備順/反比大于約3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括在至少約40℃的溫度下，使用選自鈀和鉑的催化劑氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
3.權(quán)利要求1的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中催化劑選自載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀、載于碳糊上的鈀和PtO2。
5.權(quán)利要求4的方法，其中(±)-舍曲林中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量少于約1％。
6.權(quán)利要求4的方法，其中催化劑是PtO2。
7.權(quán)利要求6的方法，其中(±)-舍曲林基本不含脫氯-舍曲林副產(chǎn)物。
8.權(quán)利要求6的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求3的方法，其中溶劑是乙醇。
10.權(quán)利要求9的方法，其中催化劑是載于石墨上的鈀。
11.權(quán)利要求3的方法，其中溶劑是叔丁基-甲基醚。
12.權(quán)利要求11的方法，其中催化劑是載于焦炭上的鈀。
13.權(quán)利要求3的方法，其中溶劑是甲苯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中催化劑是載于石墨上的鈀。
15.權(quán)利要求1的方法，其中順/反比在約8∶1到12∶1之間，以及催化劑是鈀。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
17.權(quán)利要求15的方法，其中催化劑選自載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀、載于碳糊上的鈀。
18.權(quán)利要求17的方法，其中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量少于約1％。
19.權(quán)利要求17的方法，其中催化劑是載于焦炭上的鈀，其中鈀的金屬負(fù)載量是約5％到約重量10％。
20.權(quán)利要求15的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
21.權(quán)利要求20的方法，其中溶劑是叔丁基-甲基醚。
22.權(quán)利要求20的方法，其中溶劑是乙醇。
23.權(quán)利要求20的方法，其中溶劑是甲苯。
24.權(quán)利要求15的方法，其中順/反比是約12∶1。
25.權(quán)利要求24的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
26.權(quán)利要求24的方法，其中催化劑是選自載于碳上的鈀、載于石墨上的鈀、載于碳糊上的鈀。
27.權(quán)利要求26的方法，其中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量少于約1％。
28.權(quán)利要求27的方法，其中催化劑是載于石墨上的鈀，其中鈀的負(fù)載量是約5％到約10重量％。
29.權(quán)利要求24的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
30.權(quán)利要求27的方法，其中溶劑是乙醇。
31.從(±)-舍曲林堿制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉淀劑與(±)-舍曲林堿反應(yīng)，形成(+)-順-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林堿的順/反比大于約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉淀與堿性溶液反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-舍曲林堿的形成；(c)將(+)-舍曲林堿與鹽酸反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉淀；以及(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物的含量小于約1％。
33.權(quán)利要求31的方法，其中順/反比在8∶1到12∶1之間。
34.權(quán)利要求31的方法，其中步驟(a)在選自甲苯、異丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯的溶劑中進(jìn)行。
35.權(quán)利要求31的方法，其中堿性溶液選自氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液。
36.從順/反比大于3∶1的(±)-舍曲林鹽酸制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)向順/反比大于3∶1的(±)-舍曲林鹽酸添加含水的堿，生成(±)-舍曲林堿；(b)解析(±)-舍曲林堿，由此生成(+)-舍曲林堿；(c)將(+)-舍曲林堿與鹽酸反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉淀；和(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
37.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(b)還包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉淀劑與(±)-舍曲林堿反應(yīng)，生成(+)-順-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林堿的順/反比大于約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉淀與堿溶液反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-舍曲林堿的生成。
38.權(quán)利要求36的方法，其中脫氯舍曲林副產(chǎn)物的含量低于約1％。
39.權(quán)利要求36的方法，其中(±)-舍曲林鹽酸鹽基本上溶于非水混溶性有機(jī)溶劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁基-甲基醚和甲苯。
41.權(quán)利要求36的方法，其中含水的堿選自氫氧化鈉溶液和氫氧化鉀溶液。
42.從(±)-舍曲林鹽酸制備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)通過向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體堿，生成(±)-舍曲林堿；(b)解析(±)-舍曲林堿，生成(+)-舍曲林堿；(c)將(+)-舍曲林堿與鹽酸反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉淀；和(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
43.權(quán)利要求42的方法，其中步驟(b)還包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉淀劑與(±)-舍曲林堿反應(yīng)，生成(+)-順-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林堿的順/反比大于約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉淀與堿性溶液反應(yīng)，以促進(jìn)(+)-舍曲林堿的生成。
44.權(quán)利要求42的方法，其中脫氯-舍曲林副產(chǎn)物含量低于約1％。
45.權(quán)利要求42的方法，其中(±)-舍曲林鹽酸鹽溶于有機(jī)溶劑中。
46.權(quán)利要求45的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、正丁醇和異丁醇。
47.權(quán)利要求42的方法，其中固體堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及(+)－舍曲林鹽酸鹽及制備方法。本發(fā)明還包括由舍曲酮的席夫堿，舍曲林－1－亞胺制備順/反比大于約3∶1，大于或等于8∶1或介于約8∶1至12∶1的舍曲林的方法。
文檔編號C07B57/00GK1429188SQ01809403
公開日2003年7月9日 申請日期2001年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月14日
發(fā)明者M·門德洛維奇, T·尼達(dá)姆, G·皮拉斯基, N·格爾松 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司