專(zhuān)利名稱(chēng)：試劑的定量劑型、所述定量劑型在有機(jī)化學(xué)合成中的用途和所述定量劑型的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)和無(wú)機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的固體試劑的定量。尤其是，本發(fā)明涉及用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域例如組合化學(xué)和藥物化學(xué)中的平行合成或混合和分裂合成的這類(lèi)定量劑型。
平行合成在例如制藥工業(yè)和材料科學(xué)中在尋找新的化合物中已經(jīng)成為重要的方法。使用這些概念，合成了大量的化合物。平行合成是用于組織化學(xué)合成的特殊方式，其中許多化學(xué)合成同時(shí)地獨(dú)立地進(jìn)行，以獲得大量新的一般地用于研究目的的單一化合物。例如，平行合成可用于產(chǎn)生大量、通常數(shù)百或更多的特定分子的類(lèi)似物，以確定哪一種類(lèi)似物在特定的試驗(yàn)中具有最希望的活性。
組合化學(xué)是一種平行合成的形式，其中使用特定組合方法完成單個(gè)步驟的次序和特征。
為了進(jìn)行平行合成，物質(zhì)的大量添加和分離是必要的。
在某些平行合成中，其中大量反應(yīng)同時(shí)地進(jìn)行，由單獨(dú)稱(chēng)出和分配需要的試劑消耗的時(shí)間是可觀(guān)的。在需要的許許多多單獨(dú)的稱(chēng)重期間不可避免地存在其他誤差和錯(cuò)誤。
另外，試劑可能是吸濕的或?qū)ρ趺舾械?，因此需要特殊的措施，尤其是在稱(chēng)重期間，其是額外費(fèi)時(shí)的并且可能帶來(lái)另外的不精確，例如由于試劑的部分地降解或轉(zhuǎn)化。
此外，與試劑接觸，對(duì)進(jìn)行合成的人員，可能涉及健康危險(xiǎn)。
因此，需要簡(jiǎn)單的定量方法，作為至今用于平行合成和分裂和混合合成的試劑的稱(chēng)出和分布的變通辦法，以降低時(shí)間消耗和增加合成的生產(chǎn)率；降低員工健康冒險(xiǎn)和保護(hù)試劑免受氧和水分的不利影響。
片劑作為不同類(lèi)型物質(zhì)的定量劑型的用途在其他技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是慣用的。因此，在藥物工業(yè)中，口服藥物通常與各種增充劑和助劑一起被壓制成片劑。這些片劑以及在其他工業(yè)中生產(chǎn)的片劑，例如洗滌劑片劑，被設(shè)計(jì)成在水相環(huán)境中通常崩解和至少部分溶解。通常，這些已知種類(lèi)的片劑不適合在平行合成中作為定量劑型，因?yàn)樗鼈兂枰脑噭┲庖敫鞣N助劑等等，其存在在所述合成介質(zhì)中是不能接受的和難以從其中除去的。
WO 99/04895公開(kāi)了用于固體載體聚合物的定量劑型，包括膠囊、小袋和涂覆片劑，其中所述涂覆片劑的核心包含所述聚合物載體和聚乙二醇的1∶1混合物。這類(lèi)片劑作為平行合成中的定量劑型的使用需要在所述片劑崩解之后和在化學(xué)反應(yīng)之前的洗滌步驟，以除去所述聚乙二醇以及所述包覆材料。
Atrash等(Atrash，B.等Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，No.5)公開(kāi)的片劑中，聚合物珠粒被截留在惰性聚合物基質(zhì)中，其在懸浮在有機(jī)溶劑中的時(shí)候不崩解。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述問(wèn)題可以通過(guò)新的和發(fā)明的用于制造定量劑型的方法來(lái)解決，其中所述試劑，與一定量和類(lèi)型的成片賦形劑一起，被包埋在聚合物中成為片劑，所述賦形劑允許所述片劑可以在平行合成中用于直接劑量而不需要任何洗滌步驟。在所述片劑中，所述試劑可以包埋在由聚合物珠粒組成的基體中。在被引入所述合成介質(zhì)的時(shí)候，所述片劑崩解并且釋放所述試劑，而所述聚合物珠?；謴?fù)其形狀而易于通過(guò)過(guò)濾除去。在某些情況下，所述聚合物可以用至少一種其他在所述反應(yīng)中使用的試劑官能化。
在與本發(fā)明有關(guān)的合成中，包埋在珠粒狀的、即粒子或小體聚合物中的固體試劑作為與其他化合物反應(yīng)的試劑，以便獲得溶液中的產(chǎn)品。在所述反應(yīng)之后，必須將在溶劑中形成的產(chǎn)品與所述定量劑型的惰性不溶解部分分離，并且其可以通過(guò)過(guò)濾處理，這是本發(fā)明的重要的特征。
在使用包埋在珠粒形式的聚合物中的固體試劑的時(shí)候，重要的是所述聚合物是穩(wěn)定的，以便其不降解為較小粒子或在其它方面改變，這些改變將降低過(guò)濾性能并且因此降低容易通過(guò)過(guò)濾分離的優(yōu)勢(shì)。
此外，本發(fā)明提供使用慣用的制片設(shè)備生產(chǎn)片劑的方法。
令人驚奇地，所述制片可以使用慣用的壓片設(shè)備來(lái)成型，而不損害所述聚合物珠粒，避免影響產(chǎn)生的分散體的過(guò)濾性能。
在另外的優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)所述聚合物或聚合物與試劑和/或添加劑的混合物在制片壓制以前進(jìn)行預(yù)處理，以改善所述材料的流動(dòng)性、共混均勻性、壓制性和定量，并且因此降低重量、含量均勻性和所述片劑壓碎強(qiáng)度的偏差。所述預(yù)處理包括利用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑處理所述聚合物或聚合物與試劑和/或添加劑的混合物。
在另外的實(shí)施方案中，崩解劑(例如DM-PEG 2000)的添加增加所述片劑在特定溶劑中的崩解和分散能力。
本發(fā)明的特別的特征是，所述形成的片劑可以被均勻地制備并且能夠在特定溶劑中崩解，提供所述聚合物和所述至少一種試劑的這樣一種分散體，其中所述試劑被全部釋放而且所述形成的分散體可以易于通過(guò)過(guò)濾分離。
包含在本發(fā)明定量劑型中的所述至少一種試劑可以是任何可用于有機(jī)和/或無(wú)機(jī)化學(xué)合成的試劑。所述試劑在所述定量劑型的生產(chǎn)和貯存溫度下應(yīng)該是固體。
在本申請(qǐng)中和在附帶的權(quán)力要求中，術(shù)語(yǔ)“試劑”在廣義上使用，還包括催化劑例如碳載鈀。
所述至少一種試劑在所述預(yù)定反應(yīng)中使用的溶劑中可以是可溶解的或不溶解的。
本發(fā)明使用的試劑類(lèi)型的例子包括乙?；噭?、吸酸劑、酸催化劑、丙烯?；噭⒒罨ピ噭?、活化試劑、酰基陰離子同等物(equivalents)、?；噭Ⅴ；呋瘎⑷┐蓟噭?、鏈烯加成試劑、鏈烯復(fù)分解催化劑、鏈烯基化試劑、鏈烯基化催化劑、醇鹽堿、烷基化試劑、烷基化催化劑、炔基化試劑、allenylating試劑、烯丙基化試劑、烯丙基化催化劑、酰胺堿、脒堿、胺化試劑、胺化催化劑、胺堿、氨基烷基化試劑、氨基亞甲基化試劑、兩親的(親電的和親核的)試劑、陰離子活化試劑、環(huán)化試劑、芳烴烷基化試劑、砷酸化試劑、芳基化試劑、芳基化催化劑、自動(dòng)氧化催化劑、疊氮化物源、堿、苯炔前體、雙環(huán)化試劑、硼基化試劑、溴化試劑、Brφnsted-Lowry酸類(lèi)、甲氨?；噭⑻枷┣绑w、碳化鋁試劑、碳親核試劑、羰基烯化試劑、羰基化試劑和催化劑、carboxamininylating試劑、羧基化試劑、螯合試劑、手性試劑、分裂試劑、縮合催化劑、交叉偶聯(lián)試劑、銅酸鹽試劑、氰化試劑、環(huán)化催化劑、環(huán)化試劑、環(huán)加成催化劑、環(huán)加成試劑、環(huán)丙烷化試劑、脫烷烴試劑、脫羧基試劑、脫鹵素試劑、脫水試劑、脫氫試劑、脫鹵化氫試劑、脫氧試劑、脫保護(hù)試劑、衍生試劑、脫甲硅基試劑、脫硫試劑、重氮烷試劑、重氮基轉(zhuǎn)移試劑、二羥基化試劑、消除-誘導(dǎo)試劑、烯醇化物同等物、enophiles、環(huán)氧化試劑、酯hydrolis試劑、酯化劑、氟化試劑、氟烷基化試劑、甲?；噭⑻腔噭?、鳥(niǎo)苷酸試劑、鹵代試劑、雜原子親核試劑、雜環(huán)合成試劑、高烯醇化物、homologating試劑、水合催化劑、氫化物給體、氫鋁化試劑、硼氫化物試劑、氫氰化試劑、加氫甲?；噭?、加氫催化劑、氫原子給體、氫解催化劑、氫鹵化試劑、氫化硅烷化催化劑和試劑、羥烷基化試劑、羥甲基化試劑、異構(gòu)化催化劑、烯酮前體、Lewis酸和堿、金屬化試劑、甲氧基化試劑、甲基化試劑、Michael受體、Michael加成催化劑、Michael給體、硝化試劑、亞硝化試劑、核苷酸耦合試劑、低聚催化劑、氧化催化劑、氧化偶合試劑、氧化劑、氧合試劑(oxygenating reagents)、肽耦合試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑、試劑、親硫試劑、過(guò)渡金屬配位體、三氟甲基化試劑、乙烯基化試劑、乙烯化催化劑、苯氧基化試劑、氧膦基化試劑、phosphitylating試劑、膦?；噭?、磷酸化試劑、光環(huán)加成試劑、炔丙基化試劑、保護(hù)試劑、自由基促進(jìn)劑和試劑、重排催化劑、重排試劑、還原劑、溶解試劑、環(huán)縮小試劑、擴(kuò)環(huán)試劑、selenenylating和selenurating試劑、甲硅烷基化試劑、甲錫烷基化試劑、氧硫基試劑、亞硫酰基化試劑、磺?；噭?、硫化試劑、表面活性劑、碲酸鹽試劑、硫氰酸鹽試劑、硫醚化試劑、硫化作用(thionating)試劑。
用于本發(fā)明的試劑和催化劑的官能種類(lèi)的例子包括縮醛、酸類(lèi)(包括無(wú)機(jī)Lewis酸類(lèi))、醇和醇鹽、醛、鏈烯、炔、丙二烯、包含鋁的試劑、陰離子(例如乙炔化物和芳基鋅鹵化物)、包含銻的試劑、砷試劑、包含鋇的試劑、堿(有機(jī)和無(wú)機(jī)堿)、生物催化劑(例如酵母、蛋白質(zhì)、碳水化合物)、包含鉍的試劑、硼試劑(胺配合物、甲硼烷、硼酸鹽、氫硼化物、boronates、三氟化硼配合物)、包含溴的試劑(例如溴化物離子源、有機(jī)溴化合物)、包含鎘的試劑、包含鈣的試劑、羧基衍生物(例如酸鹵化物、氨基酸、脲、酸酐、碳酸鹽、羧酸類(lèi)、氯甲酸酯、二羧酸和酯、酯、醇酸和酯、酰亞胺、酮酸、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、腈、不飽和酸和酯)、催化劑(有機(jī)、無(wú)機(jī)和金屬有機(jī)化合物催化劑)、陽(yáng)離子(例如?；?yáng)離子離子、碳正離子)、包含鈰的試劑、包含銫的試劑、手性試劑(例如烯醇化物助劑、配位體)、氯試劑(包括無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)氯化合物、高氯酸鹽)、包含鉻的試劑(例如氧化和非氧化試劑)、包含鈷的試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)鈷化合物)、銅試劑(Cu(I)和Cu(II)化合物)、環(huán)丙烷、二烯烴和三烯、酶、包含鉺的試劑、醚(包括環(huán)氧化物和鹵代烷基醚)、銪試劑、Fischer和Schrock碳烯配合物、包含氟的試劑(包括氟化物離子源、氫氟化試劑、有機(jī)氟化合物)、包含鍺的試劑、含金的試劑、包含鉿的試劑、halonium離子、雜環(huán)(氮、氧、硫、及其他雜原子，包括多雜芳香雜環(huán))、氫化物(復(fù)合氫化物和無(wú)機(jī)氫化物)、氫氧化物、銦試劑、包含碘的試劑(包括碘化物離子源、碘化劑、有機(jī)碘化合物)、包含銥的試劑、含鐵的試劑(包括無(wú)機(jī)試劑和有機(jī)鐵化合物)、烯酮和烯酮衍生物、酮(包括二酮、鹵酮、酮酸和酯、醌、α，β-不飽和酮)、包含鑭系元素的試劑、包含鑭的試劑、包含鉛的試劑、包含鋰的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鋰化合物)、包含鎂的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鎂化合物)、包含錳的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)錳化合物)、含汞的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)汞化合物)、金屬?gòu)?fù)合劑(包括冠醚)、包含鉬的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鉬化合物)、包含鎳的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鎳化合物)、包含鈮的試劑、含氮的試劑(包括酰胺、脒、胺、氨基酸和衍生物、銨鹽、疊氮化物、偶氮化合物、氨基甲酸鹽、氨基氰、氰化物、重氮化合物、重氮鹽、二酰亞胺、二硅氮化物(disilazides)、烯胺、胍、雜環(huán)、酰肼、肼和腙、異羥肟酸、羥胺、imidates、酰亞胺、亞胺、iminium鹽、異氰酸酯、異氰化物、金屬酰胺、硝酸鹽、腈氧化物、腈、亞硝酸鹽、硝基化合物、硝酮和氮酸酯、亞硝基化合物、硝基氧、肟、季銨鹽、脲、炔胺)、原酸酯、包含鋨的試劑、氧鎓離子、含氧的試劑(包括雜環(huán))、包含鈀的試劑、過(guò)氧化物、酚、磷試劑(包括Horner-Wadsworth-Emmons試劑、Horner-Wittig試劑、膦和氧化膦、次膦酸衍生物、三價(jià)膦酸衍生物、膦酸衍生物、鏻鹽、正膦、磷酸衍生物、亞磷酸衍生物)、包含鉑的試劑、包含鉀的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鉀化合物)、醌、包含錸的試劑、包含銠的試劑、包含釕的試劑、包含釤的試劑、包含硒的試劑(包括聯(lián)硒化物、親電的硒化試劑、親核的selenenylating試劑、硒基氰酸鹽)、包含硅的試劑(包括烯基硅烷、炔基硅烷、烯醇硅烷、金屬化硅烷、硅烷、硅氮烷、硅氧烷和同系物、硅氧基化合物、甲硅烷基烷烴磺酸鹽、甲硅烷基鹵化物)、包含銀的試劑、鈉試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鈉化合物)、硫試劑(包括二硫化物、親電硫代試劑、鹵代烷基、雜環(huán)、親核的硫代試劑、磺酰胺、硫酸鹽、氧硫基鹵化物、硫化物和金屬化硫化物、烴基硫亞胺、亞磺酸鹽、亞硫酸鹽、氨磺酰、磺酸鹽、砜和金屬化砜、磺酸和酸酐、锍鹽、磺酰疊氮、磺酰腈化物、磺酰鹵化物、磺酰酰肼、異氰酸磺酰酯、亞砜和金屬化亞砜、磺基肟、sulfuranes、硫化試劑、硫內(nèi)鎓鹽、噻唑鹽、硫縮醛、硫代酸和衍生物、硫代酰化試劑、硫氰酸鹽和異硫氰酸鹽、硫醇鹽、硫醇)、包含鉭的試劑、包含碲的試劑、包含鉈的試劑、包含錫的試劑(包括聯(lián)錫烷(distannanes)、鹵化物、無(wú)機(jī)化合物、金屬化氫化錫、氧化物、氫化錫、硫化物和硒化物、不飽和錫化合物)、包含鈦的試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)的鈦化合物)、包含鎢的試劑、含鈾的試劑、包含釩的試劑(包括無(wú)機(jī)鹽和釩有機(jī)化合物)、包含氙的試劑、內(nèi)鎓鹽(銻、砷、磷和硫內(nèi)鎓鹽)、包含鐿的試劑、包含鋅的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鋅試劑)、鋯試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)鋯試劑)。
用于本發(fā)明定量劑型的聚合物可以是任何聚合物，其在有關(guān)的溶劑中不溶解，對(duì)所述反應(yīng)條件是惰性的，能夠被壓制，有或者沒(méi)有合適助劑，以形成能夠在所述有關(guān)的溶劑中崩解的片劑，并且能在所述片劑崩解之后恢復(fù)形狀為珠粒。
本發(fā)明優(yōu)選的聚合物是聚苯乙烯或基于聚苯乙烯或其它主鏈的官能化的聚合物。基于聚苯乙烯意思指聚合物包含聚苯乙烯主鏈，其可以被取代或可以是包括苯乙烯或取代苯乙烯單體的共聚物。所述聚合物可以是線(xiàn)型聚合物或用交聯(lián)劑交聯(lián)的聚合物，如在本領(lǐng)域內(nèi)已知的。合適的交聯(lián)劑的例子是二乙烯基苯(DVB)。
在本發(fā)明定量劑型中更優(yōu)選的聚合物是官能化的聚苯乙烯基樹(shù)脂，例如用二乙烯基苯(DVB)交聯(lián)的聚苯乙烯，包括聚乙二醇接枝樹(shù)脂例如Tentagel和Argogel樹(shù)脂，線(xiàn)性聚苯乙烯、用聚乙二醇交聯(lián)的聚苯乙烯樹(shù)脂包括POEPS(Renil和Meldal，Tetrahedron Letters 37，6185-88，1996)，和POEPS-3樹(shù)脂(Buchardt和Meldal，TetrahedronLetters 39，8695-8698，1998)，用聚氧化丁烯交聯(lián)的聚苯乙烯樹(shù)脂例如聚(苯乙烯-四氫呋喃)樹(shù)脂(JandaGel)(Toy，P.M.；JandaU.D.Tetrahedron.Lett 1999，40，6329-32)，聚氧化乙烯聚氧丙烯POEPOP)樹(shù)脂(Renil和Meldal，上文)。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物與添加劑一起共聚合，以獲得特殊性能的珠粒，例如通過(guò)添加磁鐵礦或收集在高度交聯(lián)的聚苯乙烯中的磁鐵礦而獲得磁性(Scholeiki，I.，Perez，J.M.TetrahedronLett.1999，403531-3534和Mark Bradley教授，化學(xué)系，南安普敦大學(xué)(University of Southampton)，發(fā)表于會(huì)議“高生產(chǎn)率合成(High-throughput Synthesis)”，2月9-11日，2000)。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，包含在所述定量劑型中的催化劑或試劑的至少一種被化學(xué)地結(jié)合到所述聚合物。許多這類(lèi)包含反應(yīng)物的聚合物被Ley等列出(Ley，S.V.等；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，3815-4195)。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述定量劑型包括膦和如下通式的偶氮化合物 其中X1和X2獨(dú)立地是N或O，和R4和R5獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和其聚合物鍵接的同等物。所述膦優(yōu)選為通式R1R2R3P，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自苯基、雜芳基、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)芳基和其聚合物鍵接的同等物。優(yōu)選地，這些試劑的一種被鍵接到所述聚合物。鍵接到所述聚合物的試劑可以是所述膦或者偶氮二羧酸鹽。
這種類(lèi)型的定量劑型可用于其中酸性雜原子被烷基化的反應(yīng)，例如Mitsunobu反應(yīng)，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的烷基化反應(yīng)。在所述Mitsunobu反應(yīng)中固體載體連接的膦的使用尤其描述于(Pelletier和Kincaid，Tetrahedron Letters 41(2000)797-800)。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述定量劑型包括膦和四溴化碳。優(yōu)選地，所述膦被鍵接到所述聚合物。所述膦優(yōu)選地為通式R1R2R3P，其中R1，R2和R3如上述的定義。
這種類(lèi)型的定量劑型可用于其中堿性的雜原子被?；姆磻?yīng)。
如此處所用的，術(shù)語(yǔ)‘低級(jí)烷基’指任何支鏈或無(wú)支鏈的C1-6烷基。
如此處所用的，術(shù)語(yǔ)‘雜芳基’指任何雜芳基，其選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
如此處所用的，所述術(shù)語(yǔ)‘聚合物鍵接的同等物’指任何同等化合物，其通過(guò)R-基團(tuán)的一種被化學(xué)地鍵接到所述聚合物載體。
如此處所用的，術(shù)語(yǔ)‘酸性雜原子’指在基團(tuán)-Y-H中任何雜原子Y，該基團(tuán)分離質(zhì)子，并且其中Y選自N、O、S。
如此處所用的，術(shù)語(yǔ)‘堿性的雜原子’指任何雜原子Z，其能被質(zhì)子化，并且其中Y選自N、O、P、S。
如此處所用的，所述術(shù)語(yǔ)‘固體試劑’意思指任何試劑，其在所述片劑被制造的溫度下為固體，包括聚合物鍵接的反應(yīng)物以及不鍵接到聚合物的反應(yīng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物由兩種或多種聚合物的混合物組成。聚合物的混合物可以用于所述定量劑型，以獲得具有更需要的性能的片劑。
可以包括特別的崩解劑，以提高產(chǎn)生的片劑在特別的溶劑中的崩解。原則上，可以使用所有的在預(yù)定反應(yīng)條件下為惰性的崩解劑。優(yōu)選的崩解劑是二甲基化的聚乙二醇(DM-PEG)，優(yōu)選地分子量為約2000Da的DM-PEG(DM-PEG 2000)。優(yōu)選地，聚乙二醇(PEG)的量不超過(guò)所述片劑的20％(重量)、更優(yōu)選其不超過(guò)所述片劑的10％(重量)，適宜地在所述片劑中PEG的量是零。優(yōu)選地，其他壓片添加劑的量也不超過(guò)所述片劑的20％(重量)、更優(yōu)選其不超過(guò)所述片劑的10％(重量)，適宜地在所述片劑中其他壓片添加劑的量是零。
可以選擇使用的聚合物或聚合物混合物以提高在所述定量劑型預(yù)定使用的反應(yīng)溶劑中的崩解。可以例如選擇所述聚合物組合物以獲得在質(zhì)子的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中的崩解。
在壓片領(lǐng)域內(nèi)已知的其他添加劑可以使用，條件是它們?cè)谒銎瑒╊A(yù)定使用的反應(yīng)介質(zhì)中是化學(xué)惰性的和不溶解的或者其他方面可接受的，例如可以加入硅(IV)氧化物，例如以避免由靜電所引起的問(wèn)題。
通常，聚合物作為顆粒材料出售，其中所述粒子可能具有不同的形狀和形態(tài)，其取決于所述聚合物的制造。按照本發(fā)明，所述聚合物以珠粒的形式使用，其指小的形體、粒子或粒料，其中表面是基本平滑的和凸面的，并且最長(zhǎng)的尺寸不大于最短的尺寸的3倍。所述珠粒形式可以例如是球狀的、滴狀的和橢圓體。
對(duì)本發(fā)明使用的聚合物珠粒的尺寸進(jìn)行選擇以獲得好的過(guò)濾性能，其通過(guò)大的粒子、與對(duì)適度高的比表面積的均衡而提高，比表面積通過(guò)小的粒子提高。本發(fā)明聚合物珠粒的粒度選擇為20-600目、優(yōu)選地100-400目。
所述片劑的形成可以在惰性氣氛中進(jìn)行，以免所述試劑由于氧的氧化或從大氣吸濕而變質(zhì)。作為惰性氣氛，可以使用任何惰性氣體，如在本領(lǐng)域內(nèi)已知的。用于惰性氣氛的氣體的例子是氮?dú)夂蜌鍤狻?br> 片劑成型可以使用慣用的壓片技術(shù)進(jìn)行。包含試劑和聚合物的混合物通過(guò)施加某種機(jī)械力而成形，其可以在造粒之后進(jìn)行，使用本領(lǐng)域已知的壓片機(jī)。
片劑可以成形為包含各種量的聚合物載體，例如在5-5000mg范圍內(nèi)。試劑與聚合物的比值的選擇適當(dāng)考慮所述片劑的預(yù)定用途和所述片劑的機(jī)械穩(wěn)定性。通常，需要至少50％的聚合物、優(yōu)選地50-90％和更優(yōu)選地60-75％的聚合物，基于所述片劑的總重量。
所述片劑可以壓制成所需的形式和尺寸，例如適應(yīng)諸如片劑給料器。
所述片劑必須具有足夠高的穩(wěn)定性，以避免在包裝、運(yùn)輸和分配期間破壞。破碎強(qiáng)度是片劑機(jī)械穩(wěn)定性的度量方法。所述片劑的壓碎強(qiáng)度必須高于5N、優(yōu)選地高于10N，以具有滿(mǎn)意的機(jī)械穩(wěn)定性。
發(fā)現(xiàn)所述定量劑型的某些或全部成分的預(yù)處理可以改善產(chǎn)生的定量劑型的質(zhì)量?；旧?，所述成分用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑預(yù)先處理。
所述預(yù)處理可以以不同的方法進(jìn)行，取決于所述試劑在所選定的溶劑中的可溶性。如果全部試劑在預(yù)先處理用的溶劑中不溶解或幾乎不溶解，通過(guò)在所述溶劑中混合所述聚合物或所述聚合物的混合物和所述試劑和/或添加劑方式進(jìn)行。當(dāng)獲得均勻的混合物時(shí)，所述聚合物或所述聚合物的混合物和所述試劑和/或添加劑在片劑成型之前被濾出和干燥。
如果至少一種所述試劑在用于預(yù)處理的溶劑中是可溶解的，則將所述成分的不溶解部分加入所述成分的可溶解的部分在所述溶劑中的溶液。在獲得均勻的混合物之后，所述溶劑通過(guò)蒸發(fā)除去。
在片劑成型以前預(yù)處理粉末/粉末混合物顯著地改善流動(dòng)性、共混均勻性、壓制性和所述材料的定量，其進(jìn)而改善所述片劑的定量、崩解時(shí)間和機(jī)械穩(wěn)定性的均一性。
用于所述預(yù)處理的溶劑可以是任何質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑。用于所述預(yù)處理的優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷和四氫呋喃。
用質(zhì)子惰性溶劑處理所述聚合物或聚合物的混合物和試劑和/或添加劑的效果的一種可能的解釋?zhuān)洳粦?yīng)該被理解為對(duì)本專(zhuān)利范圍進(jìn)行限制，是聚合物珠粒的表面被所述質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑部分地潤(rùn)脹，導(dǎo)致聚合物珠粒的附聚，其效果是處理的粉末可以壓制成具有改善的機(jī)械性能的片劑。
本發(fā)明的定量劑型可以在任何適用于所述預(yù)定合成的質(zhì)子的或無(wú)質(zhì)子溶劑中使用。所述溶劑甚至可以是在所述預(yù)定反應(yīng)中的試劑，例如如果甲醇是甲氧基化反應(yīng)中的溶劑或如果THF和二碘甲烷的混合物是用于包含聚苯乙烯和釤金屬粉末的片劑的溶劑，以產(chǎn)生碘化亞釤(Molander，G.A.，Alonso-Alija，C.Tetrahedron，53，1997，8067-8084)。
有機(jī)溶劑是優(yōu)選的。適合本發(fā)明的有機(jī)溶劑的例子是二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMSO、DMF和己烷。二氯甲烷和四氫呋喃是優(yōu)選的溶劑。
片劑能夠在溶劑中崩解是指所述片劑在施加極小的機(jī)械力諸如通過(guò)渦流混合時(shí)可以在30分鐘內(nèi)、優(yōu)選地在10分鐘內(nèi)、更優(yōu)選地在5分鐘內(nèi)在所述溶劑中崩解而形成均勻分散體。
術(shù)語(yǔ)“能夠在崩解之后恢復(fù)形狀”意思指所述聚合物珠粒在包括所述珠粒的片劑崩解之后實(shí)質(zhì)上恢復(fù)其原來(lái)的形狀。此外，指的是所述珠粒不被片劑壓制和隨后崩解機(jī)械損壞。所述珠粒的恢復(fù)形狀可以通過(guò)所述珠粒在片劑成型以前和在崩解之后的SEM圖片對(duì)比來(lái)方便地評(píng)價(jià)。如果所述珠粒能夠恢復(fù)形狀，所述珠粒的形狀實(shí)質(zhì)上不改變，并且在所述分散之后所述珠粒中的裂縫和疵點(diǎn)的數(shù)目實(shí)質(zhì)上不高于在片劑成型以前的，有關(guān)詳細(xì)情形參看

圖1和圖2。
圖1和圖2的簡(jiǎn)要說(shuō)明所述圖說(shuō)明一個(gè)實(shí)驗(yàn)，其中聚合物和試劑被壓制成片劑，隨后在有機(jī)溶劑中崩解。
圖1聚苯乙烯珠粒的SEM，200-400目，在片劑壓制以前。
圖2來(lái)源于包括聚苯乙烯和硒粉末的片劑的崩解的粉末混合物((表1中的CC-11)的SEM。
為了掃描電子顯微鏡(SEM)圖片，樣品用金/鈀濺射涂覆，SEM分析使用Philips電子顯微鏡XL30進(jìn)行。
在圖1中，所述聚苯乙烯珠粒以窄尺寸范圍呈分離的均勻球狀的形式。
在圖2中，聚苯乙烯珠粒呈均勻球狀和微粒的Se粉末呈不規(guī)則不均勻形狀的較小粒子。觀(guān)測(cè)的珠粒是完全完整的，沒(méi)有顯著的裂縫或損傷。
珠粒完全崩解成實(shí)質(zhì)上單一的珠粒，保證試劑全部釋放。
本發(fā)明的定量劑型是穩(wěn)定和可靠的定量劑型，其可以容易地、安全地和可靠地分配到平行合成的任何形式的大量單獨(dú)反應(yīng)中，如此以可靠的和精確的方式增加平行合成的生產(chǎn)率。
現(xiàn)在以特定的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其只為了說(shuō)明的目的，不應(yīng)該理解為對(duì)本發(fā)明的任何限制。
二甲基化聚乙二醇(DM-PEG；分子量大約2000Da)購(gòu)自ClariantGmbH(Gendorf，德國(guó))(原料在實(shí)驗(yàn)室混合器中研磨和篩分，粒度有不同)。聚苯乙烯樹(shù)脂購(gòu)自Rapp Polymere GmbH(Tiibingen，德國(guó))(H1000，100-200目，用1％二乙烯基苯交聯(lián))。二苯基磷基(Diphenylphosphanyl)聚苯乙烯購(gòu)自Senn Chemicals(Dielsdorf，瑞士)(商品目錄No40258；1.69mmol/g；100-200目，用1％二乙烯基苯交聯(lián))。異氰酸根合甲基聚苯乙烯(大約1mmol/g；100-200目分別200-400目；用1％二乙烯基苯交聯(lián))以與Booth，R.J.；Hodges，J.C.J.Am.Chem.Soc 1997，1194882-4886類(lèi)似地制備，從氨甲基聚苯乙烯開(kāi)始。
片劑的制備聚合物珠粒的附聚聚苯乙烯將聚苯乙烯(25.0g)懸浮在二氯甲烷(150mL)中。所述聚苯乙烯通過(guò)D3-燒結(jié)漏斗(frite)靠重力過(guò)濾并且在室溫下在真空中在所述燒結(jié)漏斗上干燥。
以下附聚物按照上面描述的步驟制備二苯基磷基聚苯乙烯，異氰酸根合甲基聚苯乙烯。
聚苯乙烯珠粒和固體試劑的混合物的附聚釤/聚苯乙烯在室溫下將聚苯乙烯(10.0g)懸浮在二氯甲烷(60mL)中。加入釤粉末(3.0g，大約325目；Alfa)。在連續(xù)的攪拌下，在D3-燒結(jié)漏斗上靠重力將懸浮液過(guò)濾并且在所述燒結(jié)漏斗上在真空中在室溫下干燥。
按照上面描述的步驟制備以下附聚物錫(II)氯化物二水合物/聚苯乙烯(1.00∶3.00)；炭負(fù)載鈀/聚苯乙烯(1.00∶2.85)；二甲基化聚乙二醇/聚苯乙烯(1.00∶9.00)；碳酸鉀/聚苯乙烯(1.00∶2.03)；高碘酸鈉/聚苯乙烯(1.00∶2.03)；硒/聚苯乙烯(1.00∶2.85)；鋁/聚苯乙烯(1.00∶4.00)；銦/聚苯乙烯(1.00∶4.00)；鹽酸苯肼/聚苯乙烯(1.00∶2.85)聚苯乙烯珠粒和可溶解的試劑的混合物的附聚四(三苯基膦)鈀(O)/聚苯乙烯將聚苯乙烯(10.0g)在室溫下在惰性氣體中懸浮在四(三苯基膦)鈀(O)(1.6g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在15min之后，將所述溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在真空(35℃)中慢慢地并且小心地蒸發(fā)。
按照上面描述的步驟制備以下附聚物∶四溴甲烷/聚苯乙烯(1.00∶2.87)；二叔丁基偶氮二羧酸酯/聚苯乙烯(1.00∶3.00)。
片劑壓制借助于研缽和研棒將干燥的附聚物材料逐漸地粉碎并通過(guò)710μm的篩孔尺寸篩選，然后轉(zhuǎn)入單沖壓壓片機(jī)的裝填裝置。對(duì)于包含官能化聚苯乙烯珠粒和聚苯乙烯珠粒和可溶解或不溶解的試劑的混合物兩者的片劑，將所述混合物分別地附聚然后在篩選以前混合。壓片可以手動(dòng)地進(jìn)行(10-20片劑)或者自動(dòng)地以50-90片劑每小時(shí)的速度壓片，其為上限(up-scaling)。壓制力控制在使片劑具有8-25N的壓碎強(qiáng)度的值。生產(chǎn)重量范圍為80-250mg的片劑。使用的沖壓機(jī)直徑在4-8mm范圍之內(nèi)，具有配制杯形狀。
使用描述的一般步驟，生產(chǎn)了具有如表1所示組成和壓碎強(qiáng)度的片劑。
表1片劑性能
a)PS＝聚苯乙烯，1％二乙烯基苯(DVB)，200-400目，Rapp Polymere(Tuebingen，德國(guó))；目錄號(hào)H 400 00b)活性碳負(fù)載的Pd；比例Pd(4.8％)，H2O(57.8％)；C(37.4％)，JMCJohson Matthey，英國(guó)
c)比例Pd(dba)2/P(t-Bu)3＝3.59∶1.00；dba＝二亞芐基丙酮，P(t-Bu)3＝三叔丁基膦(ALPHA)d)DM-PEG 2000＝二甲基化聚乙二醇；分子量大約2000Da；ClariantGmbH(Gendorf，德國(guó))材料在實(shí)驗(yàn)室混合器中研磨，粒度有不同e)Sm粉末；大約40目，Avocadof)Se-粉末，大約100目，Aldrichg)Al-粉末(青銅)；E.Merck，Darmstadt(德國(guó))h)In-粉末，大約325目；ALPHA附聚方法A)用二氯甲烷預(yù)處理的聚苯乙烯，包埋的材料不進(jìn)行預(yù)處理B)用二氯甲烷預(yù)處理的聚苯乙烯和包埋的材料的混合物片劑的評(píng)價(jià)片劑的崩解將片劑置于玻璃管(16×100mm)中并且用2mL溶劑(表2)處理。將所述混合物借助于渦流混合以大約500Hz的速度用IKA振蕩器(KS 125basic)攪拌。視覺(jué)地監(jiān)測(cè)片劑崩解的進(jìn)程。當(dāng)在所述管中形成分散體并且不再存在團(tuán)粒時(shí)，認(rèn)為片劑完全地崩解。結(jié)果總結(jié)在表2中。表2片劑在不同的溶劑中的崩解
nt未試驗(yàn)*在1天內(nèi)未崩解過(guò)濾性能在所述片劑崩解之后，形成的分散體的過(guò)濾性能通過(guò)使用不同的過(guò)濾方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。全部片劑形成了易于過(guò)濾的分散體。
聚合物的機(jī)械穩(wěn)定性為了分析聚合物珠粒的機(jī)械穩(wěn)定性，形成聚苯乙烯和硒粉的混合物的片劑。將一個(gè)片劑加入2mL二氯甲烷并且保留至所述片劑完全地崩解。
將在片劑成型以前聚合物的試樣和崩解的片劑的試樣使用Philips電子顯微鏡XL 30進(jìn)行SEM分析。
在片劑成型以前聚合物的SEM顯示所述聚合物粒子是平滑的圓珠粒，沒(méi)有可見(jiàn)裂縫或疵點(diǎn)(參見(jiàn)圖1)。
在所述片劑崩解之后聚合物的SEM顯示所述珠粒是平滑的和圓形的，沒(méi)有可見(jiàn)的變形和裂縫。此外，能夠看出硒粉作為在聚合物珠粒之間的粒子存在并且全部照此釋放。
這種分析顯示，所述聚合物珠粒能夠在所述片劑崩解之后恢復(fù)形狀，而且觀(guān)察不到機(jī)械損壞。
在用聚苯乙烯附聚和壓制成片劑之后包埋的試劑的化學(xué)性能評(píng)價(jià)實(shí)施例1.使用包含聚苯乙烯、二叔丁基偶氮二羧酸酯和二苯基磷基聚苯乙烯的片劑與異氰酸根合甲基聚苯乙烯的片劑的Mitsunobu反應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)在表3中。所述步驟的詳細(xì)說(shuō)明如下2-(2-苯基硫基-乙基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物(項(xiàng)目1)。將包含總計(jì)0.22mmol二叔丁基偶氮二羧酸酯和0.29mmol樹(shù)脂粘結(jié)的二苯基膦的片劑在室溫下加入2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物(21.0mg，0.10mmol)和2-苯基硫基-乙醇(29.9mg，0.20mmol)在THF(3mL)中的溶液。在攪拌16h之后，將THF(2mL)和一個(gè)包含異氰酸根合甲基聚苯乙烯(150mg，0.15mmol)的片劑加入。將所述混合物在60℃攪拌2h。將所述樹(shù)脂過(guò)濾和用二氯甲烷(1×1mL)、甲醇(1×1mL)和二氯甲烷(1×2mL)洗滌。將三氟乙酸(0.4mL)加入所述混合的濾液和將所述混合物攪拌1.5h。在真空下將所述溶劑蒸發(fā)之后，將剩余物通過(guò)固相萃取法在硅膠上凈化(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)，以提供31.5mg(89％)的需要的固體產(chǎn)品(LC-MS98％UV-純度和99％ELSD-純度)。通過(guò)自二乙醚重結(jié)晶獲得微黃色針狀體分析樣品(mp94℃)。1H-NMRδ3.93(t，2H，J＝8.0)，4.03(t，2H，J＝7.8)，6.53(d，1H，J＝6.6)，7.27(t，1H，J＝6.6)，7.36(t，2H，J＝7.8)，7.47(m，4H)，7.74(t，1H，J＝7.8)，7.94(d，1H，J＝7.1)，8.05(d，1H，J＝8.0)。
以下化合物按照上面描述的步驟制備。在項(xiàng)目5和6的化合物的合成中省略用三氟乙酸的處理。
4-(2-苯基硫基乙氧基)-聯(lián)苯(項(xiàng)目2)從2-苯基硫基乙醇(0.20mmol)和聯(lián)苯乙酸(0.10mmol)制備。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)提純提供27.9mg(91％)需要的固體產(chǎn)品(LC-MS89％UV-純度和87％ELSD-純度)。通過(guò)從二乙醚重結(jié)晶獲得無(wú)色的針狀體分析樣品(mp100℃)。1H-NMRδ3.31(t，2H，J＝7.1)，4.18(t，2H，J＝7.1)，6.91(d，2H，J＝8.5)，7.22(t，1H，J＝7.5)，7.29-7.32(m，3H)，7.39-7.43(m，4H)，7.49(d，2H，J＝8.9)，7.52(d，2H，J＝8.0)。
5-硝基-2-(2-苯基硫基乙氧基)-異吲哚-1，3-二酮(項(xiàng)目3)制備自2-苯基硫基-乙醇(0.20mmol)和5-硝基-異吲哚-1，3-二酮(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)提純提供33.0mg(100％)需要的固體產(chǎn)品(LC-MS85％UV-純度和80％ELSD-純度)。通過(guò)自二乙醚重結(jié)晶獲得濃黃色針狀體分析樣品(mp113℃)。1H-NMRδ3.27(t，2H，J＝6.8)，3.99(t，2It，J＝6.8)，7.09(t，1H，J＝7.3)，7.21(t，2H，J＝7.8)，7.38(d，1H，J＝7.1)，7.98(d，2H，J＝7.1)，8.58(dd，1H，J1＝8.3和J1＝2.1)，8.60(d，1H，J＝1.9)。
2-苯基硫基-乙基)-5-硝基萘-1-羧酸(項(xiàng)目4)制備自2-苯基硫基-乙醇(0.20mmol)和5-硝基萘-1-羧酸(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)提純提供31.8mg(90％)需要的固體產(chǎn)品(LC-MS97％UV-純度和99％ELSD-純度)。通過(guò)自乙醚重結(jié)晶獲得微黃色針狀體分析樣品(mp71-73℃)。1H-NMRδ3.36(t，2H，J＝6.8)，4.60(t，2H，J＝6.6)，7.22(t，1H，J＝7.3)，7.31(t，2H，J＝7.5)，7.46(d，2H，J＝7.5)，7.65-7.71(m，2H)，8.18(d，1H，J＝7.1)，8.19(d，1H，J＝7.5)，8.66(d，1H，J＝8.5)，9.26(d，1H，J＝8.0)。
二乙基[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基)乙基]胺(項(xiàng)目5)制備自2-二乙氨基-乙醇(0.20mmol)和4-咪唑-1-基-酚(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)提純提供16.1mg(62％)的需要的油狀產(chǎn)品(GC-MS100％純度)。1H-NMRδ1.08(t，6H，J＝7.1)，2.65(q，4H，J＝7.2)，2.90(t，2H，J＝6.1)，4.07(t，2H，J＝6.1)，6.98(d，2H，J＝9.0)，7.18(s，1H)，7.20(s，1H)，7.29(m，1H，J＝8.5)，7.76(s，1H)。
3-(4-甲氧基-苯氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷(項(xiàng)目6)制備自1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.20mmol)和4-甲氧基-酚(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)提純提供16.2mg(69％)需要的油狀產(chǎn)品(LC-MS37％UV-純度和87％ELSD-純度)。1H-NMRδ1.39(m，1H)，1.54(m，1H)，1.73(m，1H)，2.01(m，1H)，2.12(m，1H)，2.77(m，1H)，2.87(m，3H)，2.99(m，1H)，3.25(m，1H)，3.76(s，3H)，4.27(m，1H)，6.81(m，4H)。
表3實(shí)施例1(Mitsunobu反應(yīng))的結(jié)果 實(shí)施例2.使用包含聚苯乙烯、四溴甲烷和二苯基磷基聚苯乙烯的片劑與異氰酸根合甲基聚苯乙烯的片劑的?；磻?yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)在表4中。所述步驟的詳細(xì)說(shuō)明如下4-嗎啉代羰基二茂鐵(項(xiàng)目6)。將包含0.11mmol四溴甲烷和0.15mmol樹(shù)脂粘結(jié)的二苯基膦的片劑在0℃加入二茂鐵羧酸(23.3mg，0.10mmol)、嗎啉(10.7mg，0.12mmol)和三乙胺(22.6mg，0.22mmol)在干燥THF(1.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌16h之后，將THF(2mL)和一包含異氰酸根合甲基聚苯乙烯(0.15mmol)的片劑(150mg)加入。將所述混合物在60℃攪拌2h。將所述樹(shù)脂過(guò)濾和用二氯甲烷(1×1mL)、甲醇(1×1mL)和二氯甲烷(1×2mL)洗滌。將所述溶劑在真空中蒸發(fā)，將剩余物通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)凈化以提供13.6mg(45％)橙色/褐色固體(LC-MS98％UV-純度和99％ELSD-純度)。1H-NMRδ3.69(m，4H)，3.74(m，4H)，4.24(s，5H)，4.32(t，2H，J＝1.7)，4.55(t，2H，J＝1.9)。
N-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(項(xiàng)目1)制備自4-甲氧基苯甲酸(0.10mmol)和2，6-二甲基苯胺(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純提供7.4mg(29％)需要的無(wú)色的固體產(chǎn)品(LC-MS66％UV-純度和81％ELSD-純度)。1H-NMRδ2.27(s，6H)，3.88(s，3H)，6.98(d，2H，J＝7.5)，7.13(m，3H)，7.31[s(寬)，1H]，7.89(d，2H，J＝8.9)。根據(jù)1H-NMR，主要的雜質(zhì)是4-甲氧基苯甲酸，其被用作原材料。
4-氯代-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(項(xiàng)目2)制備自4-氯代-苯甲酸(0.10mmol)和2-嗎啉-4-基-乙胺(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(乙酸乙酯/庚烷/三乙胺＝5∶1∶0.1)提純提供12.2mg(45％)的需要的無(wú)色的固體產(chǎn)品(LC-MS98％UV純度和99％ELSD-純度)。1H-NMRδ2.51[m(寬)，4H)，2.61(t，2H，J＝5.9)，3.55(q，2H，J＝5.7)，3.73(t，4H，J＝4.7)，6.75[s(寬)，1H]，7.42(d，2H，J＝8.5)，7.71(d，2H，J＝8.5)。
十二烷酸二丙基酰胺(項(xiàng)目3)制備自十二烷酸(0.10mmol)和二丙基胺(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純提供20.4mg(72％)需要的無(wú)色的油狀產(chǎn)品LC-MS99％ELSD-純度)。1H-NMRδ0.88(t，6H，J＝7.3)，0.92(t，3H，J＝7.5)，1.26(m，18H)，1.5-1.7(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7.8)，3.18(t，2H，J＝7.8)，3.27(t，2H，J＝7.8).
1-嗎啉-4-基-4-苯基-丁-1-酮(項(xiàng)目4)制備自4-苯丁酸(0.10mmol)和嗎啉(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純提供17.4mg(75％)需要的無(wú)色的油狀產(chǎn)品(LC-MS65％UV-純度和92％ELSD-純度)。1H-NMRδ1.99(qui，2H，J＝7.5)，2.31(t，2H，J＝7.8)，2.68(t，2H，J＝7.5)，3.37(t，2H，J＝4.9)，3.5-3.7(m，6H)，7.19(d，2H，J＝7.5)，7.21(t，1H，J＝7.3)，7.29(t，2H，J＝7.8).
聯(lián)苯-4-羧酸吡啶-2-基酰胺(項(xiàng)目5)制備自4-聯(lián)苯羧酸(0.10mmol)和2-氨基吡啶(0.10mmol)。通過(guò)固相萃取法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純提供18.0mg(66％)需要的微褐色固體產(chǎn)品(LC-MS43％UV-純度和72％ELSD-純度)。1H-NMRδ7.14(dd，1H，J＝7.1，J＝5.2)，7.41(t，1H，J＝6.8)，7.48(t，2H，J＝8.0)，7.65(d，2H，J＝8.0)，7.70(d，2H，J＝8.0)，7.84(t，1H，J＝7.8)，8.13(d，2H，J＝8.0)，8.32(d，1H，J＝3.8)，7.52(d，1H，J＝8.5)，9.82[s(寬)，1H]。根據(jù)1H-NMR，主要的雜質(zhì)是4-聯(lián)苯羧酸，其被用作原材料。
表4實(shí)施例2(?；磻?yīng))的結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于合成或分析化學(xué)的至少一種固體試劑的定量劑型，其為壓制片劑，每個(gè)包含實(shí)質(zhì)上相同預(yù)定量的所述至少一種試劑，該試劑包埋在聚合物基體中，該聚合物基體包含聚合物珠粒，該聚合物在用于預(yù)定合成的溶劑中不溶解，并且所述片劑能夠在所述溶劑中崩解，由此將所述聚合物珠粒和所述至少一種試劑分散進(jìn)入所述溶劑，其特征在于所述片劑包含小于20重量百分?jǐn)?shù)的聚乙二醇。
2.權(quán)利要求1的定量劑型，其特征在于所述片劑能夠在預(yù)定溶劑中在10分鐘內(nèi)崩解。
3.權(quán)利要求1-2任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述聚合物基體包含選自以下的聚合物聚苯乙烯、主鏈包含苯乙烯或取代的苯乙烯單體的聚合物、包含苯乙烯或取代的苯乙烯單體的共聚物、用二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯、用聚乙二醇交聯(lián)的聚苯乙烯包括POEPS和POEPS-3樹(shù)脂、用聚氧丁烯交聯(lián)的聚苯乙烯樹(shù)脂、聚乙二醇接枝樹(shù)脂、聚氧化乙烯聚氧丙烯樹(shù)脂和與磁鐵礦或收集在高度交聯(lián)的聚苯乙烯粒子中的磁鐵礦一起共聚合的聚合物。
4.權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述聚合物基體還包含添加劑。
5.權(quán)利要求4的定量劑型，其特征在于所述添加劑包括崩解劑。
6.權(quán)利要求5的定量劑型，其特征在于所述崩解劑是聚苯乙烯或二甲基化的聚乙二醇，其分子量為約2000Da(DM-PEG2000)或更高。
7.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述片劑是無(wú)涂層的。
8.權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述試劑在所述片劑預(yù)定使用的溶劑中是不溶解的或幾乎不溶解的。
9.權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述固體試劑是在化學(xué)合成中有用的試劑。
10.權(quán)利要求9的定量劑型，其特征在于所述固體試劑選自以下試劑類(lèi)型乙?；噭?、吸酸劑、酸催化劑、丙烯酰化試劑、活化酯試劑、活化試劑、?；庪x子同等物、酰化試劑、酰化催化劑、醛醇化試劑、鏈烯加成試劑、鏈烯復(fù)分解催化劑、鏈烯基化試劑、鏈烯基化催化劑、醇鹽堿、烷基化試劑、烷基化催化劑、炔基化試劑、allenylating試劑、烯丙基化試劑、烯丙基化催化劑、酰胺堿、脒堿、胺化試劑、胺化催化劑、胺堿、氨基烷基化試劑、氨基亞甲基化試劑、兩親的(親電的和親核的)試劑、陰離子活化試劑、環(huán)化試劑、芳烴烷基化試劑、砷酸化試劑、芳基化試劑、芳基化催化劑、自動(dòng)氧化催化劑、疊氮化物源、堿、苯炔前體、雙環(huán)化試劑、硼基化試劑、溴化試劑、Brφnsted-Lowry酸類(lèi)、甲氨酰化試劑、碳烯前體、碳化鋁試劑、碳親核試劑、羰基烯化試劑、羰基化試劑和催化劑、carboxamininylating試劑、羧基化試劑、螯合試劑、手性試劑、分裂試劑、縮合催化劑、交叉偶聯(lián)試劑、銅酸鹽試劑、氰化試劑、環(huán)化催化劑、環(huán)化試劑、環(huán)加成催化劑、環(huán)加成試劑、環(huán)丙烷化試劑、脫烷烴試劑、脫羧基試劑、脫鹵素試劑、脫水試劑、脫氫試劑、脫鹵化氫試劑、脫氧試劑、脫保護(hù)試劑、衍生試劑、脫甲硅基試劑、脫硫試劑、重氮烷試劑、重氮基轉(zhuǎn)移試劑、二羥基化試劑、消除-誘導(dǎo)試劑、烯醇化物同等物、enophiles、環(huán)氧化試劑、酯hydrolis試劑、酯化劑、氟化試劑、氟烷基化試劑、甲?；噭⑻腔噭ⅧB(niǎo)苷酸試劑、鹵代試劑、雜原子親核試劑、雜環(huán)合成試劑、高烯醇化物、homologating試劑、水合催化劑、氫化物給體、氫鋁化試劑、硼氫化物試劑、氫氰化試劑、加氫甲?；噭?、加氫催化劑、氫原子給體、氫解催化劑、氫鹵化試劑、氫化硅烷化催化劑和試劑、羥烷基化試劑、羥甲基化試劑、異構(gòu)化催化劑、烯酮前體、Lewis酸和堿、金屬化試劑、甲氧基化試劑、甲基化試劑、Michael受體、Michael加成催化劑、Michael給體、硝化試劑、亞硝化試劑、核苷酸耦合試劑、低聚催化劑、氧化催化劑、氧化偶合試劑、氧化劑、氧合試劑、肽耦合試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑、試劑、親硫試劑、過(guò)渡金屬配位體、三氟甲基化試劑、乙烯基化試劑、乙烯化催化劑、苯氧基化試劑、氧膦基化試劑、phosphitylating試劑、膦酰基化試劑、磷酸化試劑、光環(huán)加成試劑、炔丙基化試劑、保護(hù)試劑、自由基促進(jìn)劑和試劑、重排催化劑、重排試劑、還原劑、溶解試劑、環(huán)縮小試劑、擴(kuò)環(huán)試劑、selenenylating和selenurating試劑、甲硅烷基化試劑、甲錫烷基化試劑、氧硫基試劑、亞硫?；噭⒒酋；噭⒘蚧噭?、表面活性劑、碲酸鹽試劑、硫氰酸鹽試劑、硫醚化試劑、硫化作用試劑。
11.權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述固體試劑選自縮醛、酸類(lèi)(包括無(wú)機(jī)Lewis酸類(lèi))、醇和醇鹽、醛、鏈烯、炔、丙二烯、包含鋁的試劑、陰離子(例如乙炔化物和芳基鋅鹵化物)、包含銻的試劑、砷試劑、包含鋇的試劑、堿(有機(jī)和無(wú)機(jī)堿)、生物催化劑(例如酵母、蛋白質(zhì)、碳水化合物)、包含鉍的試劑、硼試劑(胺配合物、甲硼烷、硼酸鹽、氫硼化物、boronates、三氟化硼配合物)、包含溴的試劑(例如溴化物離子源、有機(jī)溴化合物)、包含鎘的試劑、包含鈣的試劑、羧基衍生物(例如酸鹵化物、氨基酸、脲、酸酐、碳酸鹽、羧酸類(lèi)、氯甲酸酯、二羧酸和酯、酯、醇酸和酯、酰亞胺、酮酸、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、腈、不飽和酸和酯)、催化劑(有機(jī)、無(wú)機(jī)和金屬有機(jī)化合物催化劑)、陽(yáng)離子(例如酰基陽(yáng)離子離子、碳正離子)、包含鈰的試劑、包含銫的試劑、手性試劑(例如烯醇化物助劑、配位體)、氯試劑(包括無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)氯化合物、高氯酸鹽)、包含鉻的試劑(例如氧化和非氧化試劑)、包含鈷的試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)鈷化合物)、銅試劑(Cu(I)和Cu(II)化合物)、環(huán)丙烷、二烯烴和三烯、酶、包含鉺的試劑、醚(包括環(huán)氧化物和鹵代烷基醚)、銪試劑、Fischer和Schrock碳烯配合物、包含氟的試劑(包括氟化物離子源、氫氟化試劑、有機(jī)氟化合物)、包含鍺的試劑、含金的試劑、包含鉿的試劑、halonium離子、雜環(huán)(氮、氧、硫、及其他雜原子，包括多雜芳香雜環(huán))、氫化物(復(fù)合氫化物和無(wú)機(jī)氫化物)、氫氧化物、銦試劑、包含碘的試劑(包括碘化物離子源、碘化劑、有機(jī)碘化合物)、包含銥的試劑、含鐵的試劑(包括無(wú)機(jī)試劑和有機(jī)鐵化合物)、烯酮和烯酮衍生物、酮(包括二酮、鹵酮、酮酸和酯、醌、α，β-不飽和酮)、包含鑭系元素的試劑、包含鑭的試劑、包含鉛的試劑、包含鋰的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鋰化合物)、包含鎂的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鎂化合物)、包含錳的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)錳化合物)、含汞的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)汞化合物)、金屬?gòu)?fù)合劑(包括冠醚)、包含鉬的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鉬化合物)、包含鎳的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鎳化合物)、包含鈮的試劑、含氮的試劑(包括酰胺、脒、胺、氨基酸和衍生物、銨鹽、疊氮化物、偶氮化合物、氨基甲酸鹽、氨基氰、氰化物、重氮化合物、重氮鹽、二酰亞胺、二硅氮化物、烯胺、胍、雜環(huán)、酰肼、肼和腙、異羥肟酸、羥胺、imidates、酰亞胺、亞胺、iminium鹽、異氰酸酯、異氰化物、金屬酰胺、硝酸鹽、腈氧化物、腈、亞硝酸鹽、硝基化合物、硝酮和氮酸酯、亞硝基化合物、硝基氧、肟、季銨鹽、脲、炔胺)、原酸酯、包含鋨的試劑、氧鎓離子、含氧的試劑(包括雜環(huán))、包含鈀的試劑、過(guò)氧化物、酚、磷試劑(包括Horner-Wadsworth-Emmons試劑、Horner-Wittig試劑、膦和氧化膦、次膦酸衍生物、三價(jià)膦酸衍生物、膦酸衍生物、鏻鹽、正膦、磷酸衍生物、亞磷酸衍生物)、包含鉑的試劑、包含鉀的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鉀化合物)、醌、包含錸的試劑、包含銠的試劑、包含釕的試劑、包含釤的試劑、包含硒的試劑(包括聯(lián)硒化物、親電的硒化試劑、親核的selenenylating試劑、硒基氰酸鹽)、包含硅的試劑(包括烯基硅烷、炔基硅烷、烯醇硅烷、金屬化硅烷、硅烷、硅氮烷、硅氧烷和同系物、硅氧基化合物、甲硅烷基烷烴磺酸鹽、甲硅烷基鹵化物)、包含銀的試劑、鈉試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鈉化合物)、硫試劑(包括二硫化物、親電硫代試劑、鹵代烷基、雜環(huán)、親核的硫代試劑、磺酰胺、硫酸鹽、氧硫基鹵化物、硫化物和金屬化硫化物、烴基硫亞胺、亞磺酸鹽、亞硫酸鹽、氨磺酰、磺酸鹽、砜和金屬化砜、磺酸和酸酐、锍鹽、磺酰疊氮、磺酰腈化物、磺酰鹵化物、磺酰酰肼、異氰酸磺酰酯、亞砜和金屬化亞砜、磺基肟、sulfuranes、硫化試劑、硫內(nèi)鎓鹽、噻唑鹽、硫縮醛、硫代酸和衍生物、硫代?；噭?、硫氰酸鹽和異硫氰酸鹽、硫醇鹽、硫醇)、包含鉭的試劑、包含碲的試劑、包含鉈的試劑、包含錫的試劑(包括聯(lián)錫烷、鹵化物、無(wú)機(jī)化合物、金屬化氫化錫、氧化物、氫化錫、硫化物和硒化物、不飽和錫化合物)、包含鈦的試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)的鈦化合物)、包含鎢的試劑、含鈾的試劑、包含釩的試劑(包括無(wú)機(jī)鹽和釩有機(jī)化合物)、包含氙的試劑、內(nèi)鎓鹽(銻、砷、磷和硫內(nèi)鎓鹽)、包含鐿的試劑、包含鋅的試劑(無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鋅試劑)、鋯試劑(無(wú)機(jī)和有機(jī)鋯試劑)。
12.權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于至少一種試劑鍵合于所述聚合物。
13.權(quán)利要求1-12任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述試劑包括下述通式的膦和偶氮化合物 其中X1和X2獨(dú)立地是N或O，和R4和R5獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和其聚合物鍵接的同等物。
14.權(quán)利要求13的定量劑型，其特征在于所述膦或所述偶氮化合物被鍵接到所述聚合物。
15.權(quán)利要求13-14任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述膦具有通式R1R2R3P，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自苯基、雜芳基、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基和其聚合物-鍵接的同等物。
16.權(quán)利要求1-12任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述試劑包括膦和四溴化碳。
17.權(quán)利要求16的定量劑型，其特征在于膦被鍵接到所述聚合物。
18.權(quán)利要求16-17任何一項(xiàng)的定量劑型，其特征在于所述膦如權(quán)利要求15中所定義。
19.權(quán)利要求13-15任何一項(xiàng)的定量劑型在優(yōu)選地通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)的酸性雜原子的烷基化中的用途。
20.權(quán)利要求16-18任何一項(xiàng)的定量劑型在堿性的雜原子的酰化中的用途。
21.權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)的定量劑型在合成或分析化學(xué)中的用途。
22.權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)的定量劑型在平行合成或分裂和混合合成或組合化學(xué)中的用途。
23.用于生產(chǎn)用于合成或分析化學(xué)中的至少一種固體試劑的定量劑型的方法，其包括將與所述至少一種試劑和任選的添加劑混合的聚合物珠粒壓制成片劑，每一片劑包含基本上相同預(yù)定量的所述至少一種試劑，該試劑包埋在聚合物基體中，所述聚合物基體包括聚合物珠粒，所述聚合物在用于預(yù)定合成的溶劑中不溶解，并且所述片劑能夠在所述溶劑中崩解，由此將所述聚合物珠粒和所述至少一種試劑分散進(jìn)入所述溶劑，其特征在于所述聚合物或所述聚合物和至少一種試劑的混合物用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑預(yù)處理并在片劑成型以前干燥。
24.權(quán)利要求23的方法，其特征在于所述預(yù)處理包括將所述聚合物或所述聚合物和至少一種試劑的混合物懸浮于質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑，隨后在片劑成型以前干燥所述聚合物或聚合物和試劑的混合物。
25.權(quán)利要求23的方法，其特征在于所述預(yù)處理包括將所述聚合物或所述聚合物和至少一種試劑的混合物懸浮于質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑，其中可溶于所述溶劑的試劑被溶解，隨后在片劑成型以前，通過(guò)蒸發(fā)所述溶劑將所述溶解的試劑與所述聚合物或聚合物試劑混合物沉淀。
26.權(quán)利要求23-25任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃。
27.權(quán)利要求23-26任何一項(xiàng)的方法，其特征在于用于壓片的所述材料包含小于20重量百分?jǐn)?shù)的聚乙二醇。
28.權(quán)利要求23-27任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述制造的片劑能夠在預(yù)定溶劑中在10分鐘內(nèi)崩解。
29.權(quán)利要求23-28任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述聚合物基體包含選自以下的聚合物聚苯乙烯、主鏈包含苯乙烯或取代的苯乙烯單體的聚合物、包含苯乙烯或取代的苯乙烯單體的共聚物、用二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯、用聚乙二醇交聯(lián)的聚苯乙烯包括POEPS和POEPS-3樹(shù)脂、用聚氧丁烯交聯(lián)的聚苯乙烯樹(shù)脂、聚乙二醇接枝樹(shù)脂、聚氧化乙烯聚氧丙烯樹(shù)脂和與磁鐵礦或收集在高度交聯(lián)的聚苯乙烯粒子中的磁鐵礦一起共聚合的聚合物。
30.權(quán)利要求23-29任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述用于壓片的材料還包含添加劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其特征在于所述添加劑包括崩解劑。
32.權(quán)利要求31的方法，其特征在于所述崩解劑是聚苯乙烯或二甲基化的聚乙二醇，其分子量為約2000Da(DM-PEG2000)或更高。
33.權(quán)利要求23-32方法，其特征在于所述試劑在所述片劑預(yù)定使用的溶劑中是不溶解的或幾乎不溶解的。
34.權(quán)利要求23-33任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述固體試劑是在化學(xué)合成中有用的試劑。
35.權(quán)利要求23-34任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述固體反應(yīng)物選自在權(quán)利要求10中定義的反應(yīng)物類(lèi)型。
36.權(quán)利要求23-35任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述固體反應(yīng)物選自在權(quán)利要求11中定義的化學(xué)試劑。
37.權(quán)利要求23-36任何一項(xiàng)的方法，其特征在于至少一種試劑鍵合于所述聚合物。
38.用于合成或分析化學(xué)的至少一種固體試劑的定量劑型，其為壓制片劑，每個(gè)該壓制片劑包含基本上相同預(yù)定量的所述至少一種試劑，該試劑包埋在聚合物基體中，該聚合物基體包括在用于所述預(yù)定合成的溶劑中不溶解的聚合物珠粒，和所述片劑能夠在所述溶劑中崩解，由此在所述溶劑中釋放所述至少一種試劑和分散作為聚合物珠粒的所述基體，其特征在于所述片劑根據(jù)權(quán)利要求23-37任何一項(xiàng)的方法制備。
39.權(quán)利要求38的定量劑型在合成或分析化學(xué)中的用途。
40.權(quán)利要求38的定量劑型在平行合成或分裂和混合合成和/或組合化學(xué)中的用途。
全文摘要
對(duì)于用于常規(guī)有機(jī)和無(wú)機(jī)合成、平行合成和組合化學(xué)中的分裂和混合合成中的至少一種固體試劑，提供了壓制片劑的定量劑型，該壓制片劑的每個(gè)包含同樣預(yù)定量的所述至少一種試劑，其包埋在包括聚合物珠粒的聚合物基體中，所述聚合物在用于所述預(yù)定合成的溶劑中不溶解，該片劑能夠在所述溶劑中崩解，釋放所述至少一種試劑和將所述基體作為聚合物珠粒分散到所述溶劑中。形成所述基體的聚合物珠粒和所述定量劑型的試劑可以容易地通過(guò)過(guò)濾除去，以從形成的可溶性產(chǎn)物分離這些物質(zhì)。在用于生產(chǎn)所述定量劑型的方法中，一種或多種聚合物珠粒與所述試劑混合和在用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑預(yù)處理之后壓制成片劑。
文檔編號(hào)C07D213/75GK1429133SQ01809463
公開(kāi)日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
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