專利名稱：制備2－氨基－5,8－二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5－c]嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶的方法。
美國專利5,858,924描述某些取代苯磺酰胺化合物和它們作為除草劑的應(yīng)用。2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶是制備這些除草劑有用的中間物。
美國專利5,858,924，通過用乙基丙烯酸鹽和在甲醇中的甲醇鈉處理，從3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。依次用5-甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶與肼反應(yīng)，然后與溴化氰環(huán)化來制備3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶。以更有效、產(chǎn)率更高生產(chǎn)制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶是有利的。且具有避免使用含有中間體的甲硫化合物，避免在[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶重排形成[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶中使用丙烯酸乙酯的優(yōu)點。
本發(fā)明涉及從5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。更特別的，本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式如 的化合物的方法，其包括將結(jié)構(gòu)式如 其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶與醇溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀接觸。
本發(fā)明另一方面涉及制備 的方法，該方法包括以下幾步a)將結(jié)構(gòu)式如 其中Z代表Cl或OCH3的5-甲氧基-4-氯嘧啶與肼和一種堿接觸，制備結(jié)構(gòu)式如 其中Z的定義如前的5-甲氧基-4-嘧啶肼。
b)使5-甲氧基-4-嘧啶肼與氯化氰或溴化氰接觸制備結(jié)構(gòu)式如 其中Z的定義如前的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶。
c)將3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶與醇溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀接觸。
通過與醇溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式如 其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶重排成2-氨基-5，8-甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。
對Z代表OCH3來說，只需要一種有效催化量的甲醇鹽，例如，每摩爾的[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶需要從0.01到0.5當量的甲醇鹽?？墒?，該比率依賴于甲醇鹽的濃度，一般優(yōu)選的是使用0.1到0.5當量的甲醇鹽。
對Z代表Cl來說，需要一個額外當量的甲醇鹽來伴隨轉(zhuǎn)化氯取代物至一個甲醇鹽取代基。這樣，在這種情況下，優(yōu)選的是從1.1到1.5當量的甲醇鹽。
重排一般以甲醇作為溶劑進行。也可以使用其它伯醇和仲醇，但是，依賴于反應(yīng)條件，一個顯著量的醇鹽交換可以發(fā)生在三唑嘧啶的5-位。空間位阻的醇，例如叔醇象叔丁醇和叔戊基醇，可以用作溶劑，結(jié)果導(dǎo)致少量的或沒有醇鹽交換。然而，甲醇一般是優(yōu)選的溶劑。如果稀釋劑不與所要求的反應(yīng)相互干擾且對反應(yīng)物是化學(xué)惰性，尤其是甲醇鹽堿，在額外的稀釋劑存在的條件下也有可能進行重排。一種特殊的合適的額外的稀釋劑是乙腈，其經(jīng)常用作制備[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶的溶劑。
重排進行的溫度為從0C到醇溶劑的回流溫度。一般優(yōu)選的溫度從10C到35C。
產(chǎn)物用常規(guī)的技術(shù)如通過沉淀的或結(jié)晶的材料過濾分離。
在一典型的反應(yīng)中，5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶溶解于或懸浮于醇中且在環(huán)境溫度下用適當量的溶于甲醇的甲醇鈉處理。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用水稀釋且沉淀產(chǎn)物用過濾收集且干燥。選擇性地，在過濾前可以通過蒸餾去除一些或大多數(shù)醇來改善晶體的過濾或降低產(chǎn)物在溶劑中的可溶性，由此增加回收率。
5-氯和5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶可以方便地從相應(yīng)的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(Chesterfield，J.，Mcomie，J.F.W.，Sayer，E.R.，“嘧啶.Part VIII.鹵代-和肼-嘧啶”J.Chem.Soc.1955，3478-3481)和2，5-二甲氧基-4-氯-嘧啶分別由a)與肼和堿反應(yīng)然后b)與氯化氰或溴化氰反應(yīng)制備。 在步驟a)與肼反應(yīng)的過程中，需要堿中和產(chǎn)生的HCl。該堿可以是額外的等當量的肼本身。但是，經(jīng)常優(yōu)選的是使用一種輔助堿如碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化鈉或氫氧化鉀或三烷基胺。碳酸鈉是優(yōu)選的輔助堿。
在與鹵化氰的環(huán)化反應(yīng)步驟b)中，產(chǎn)生鹵化氫。通過使用足夠量的額外的甲醇鹽作為堿來中和釋放的鹵化氫，有可能完成甲氧基取代和/或作為環(huán)化反應(yīng)的起動部分的重排。這一過程的改變具有避免分離[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶的優(yōu)點。
以下列舉的實施例用于解釋本發(fā)明。
實施例1.制備2，5-二甲氧基-4-嘧啶肼在甲醇(15毫升)中的4-氯-2，5-二甲氧基嘧啶(3.0克，17.2毫摩爾)的漿液用肼水溶物(3.9克35重量百分比，42.5毫摩爾)處理引起部分緩慢放熱至29C。反應(yīng)然后加熱至50C，且保持在此溫度下2小時，此時氣相色譜(GC)分析表明反應(yīng)進行完全。澄清的溶液冷卻至環(huán)境溫度，且使其攪拌過夜。溶劑用真空去除且得到粘性的固狀物用CH3CN(50毫升)研磨。得到的混合物通過硅膠填充柱(6厘米X6厘米)過濾。硅膠填充柱用CH3CN(550毫升)沖洗。過濾物混合且溶劑用真空去除，得到白色的標題固體化合物(2.6克，89％)熔點115-117C；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29(bs，2H)，7.51(s，1H)，8.23(bs，1H)；MS(GC，70eV)，170(M+，100％)，155(55％)，151(40％)。
2.制備2-氯-4-肼-5-甲氧基-嘧啶無水碳酸鈉(5.83克，0.055摩爾)，甲醇(60毫升)，和35％的肼水溶物(11.0克，0.120摩爾)加入到500毫升安裝有溫度計，磁力攪拌器，冷凝器，和額外的漏斗的三口燒瓶中。逐滴加入溶于甲苯(30毫升)的2，4-二氯-5-甲氧基一嘧啶(17.91克，0.100摩爾)的溶液/部分漿液，超過39分鐘。在加入的過程中，反應(yīng)溫度從15C升至39C且固體溶解形成一種澄清的淡黃色的溶液。反應(yīng)混合物加熱至42C且保持4.1小時，而后去除熱源。緩慢地逐滴加入水(180毫升)，使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶出來。得到的漿液在室溫下攪拌2小時，然后產(chǎn)物使用一個布氏漏斗和真空吸氣器通過Whatman#1濾紙過濾回收。在用水洗滌濾餅后，產(chǎn)物在40C真空干燥過夜，得到15.02克白色的2-氯-4-肼-5-甲氧嘧啶(純度96.2％，產(chǎn)率＝82.8％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.33(s，3H)，3.78(s，3H)，4.39(brs，2H)，7.59(s，1H)，8.73(br s，1H)。
3.制備2-氯-4-肼-5-甲氧基-嘧啶無水碳酸鈉(29.15克，0.275摩爾)，甲醇(300毫升)，和35％的肼水溶物(54.9克，0.60摩爾)加入到1升安裝有熱聯(lián)溫度計探針，玻璃攪拌器的上端攪拌子，冷凝器，和一個程序控制的循環(huán)水浴的玻璃夾套反應(yīng)器中。2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(89.50克，0.50摩爾)以固體方式小量增量加入，超過70分鐘，加入過程中，反應(yīng)器夾套保持在20C，反應(yīng)溫度從21C升至28C。在加入反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物加熱至43C，超過60分鐘，然后保持43C至4.5小時。加入水(300毫升)，蒸餾頭接到反應(yīng)器上。使用真空來降低壓力至140mmHg，且用蒸餾去除甲醇。蒸餾持續(xù)1.5小時，在此時，蒸餾速率很快減慢。壓力進一步降低為85mmHg直到水開始蒸餾，然后用氮氣流解除真空。反應(yīng)混合物從43C冷卻到25C超過60分鐘。得到的漿液在25C下攪拌過夜。然后產(chǎn)物使用一個布氏漏斗和真空吸氣器通過Whatman#52濾紙過濾回收。在用水(221克)洗滌濾餅后，產(chǎn)物在42C真空干燥過夜，得到83.5克白色的2-氯-4-肼-5-甲氧嘧啶(純度96.8％，產(chǎn)率＝92.7％)。
4.制備3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶一個裝有溫度計插孔和裝有一個冷凝器/N2出口，機械攪拌器和一個附加漏斗的5升3-口圓底燒瓶，其中裝有2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(136克70.7％重量百分比，96克活性，0.55摩爾)和異丙醇(IPA；1100毫升)?？焖偌尤脘寤?185克的34.6％重量百分比在CH3CN，64克活性，0.6摩爾)引起慢的吸熱，使溫度從22到15C，然后一個很慢的放熱使溫度達到27C。在放熱階段，混合物經(jīng)過一個很粘稠的階段，持續(xù)幾分鐘。漿液加熱到42℃，保持3.5小時，期間進行高壓液相色譜(HPLC)分析，表明反應(yīng)完全。漿液冷卻到室溫，與Na2CO3溶液反應(yīng)(Na2CO364克，0.6摩爾，水1100毫升)30分鐘，使溫度放熱到4℃。混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后過濾收集固體。濾餅用水(400毫升)洗滌，然后在抽吸壓力下盡可能地壓干。得到的標題化合物(190.1克濕餅，通過HPLC測得51重量％，97克活性，88％)的棕色固體。樣品干燥到恒重，得到以下數(shù)據(jù)MS(GC，70eV)201(15％)，200(30％)，199(70％)，198(100％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，3.92(s，3H)，6.51(br s，2H)，7.11(s，1H)。
5. 3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶的制備2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(10.75克，0.062摩爾)裝入裝有冷凝器，溫度計和高架攪拌器的三口瓶中。加入IPA(125毫升)，使用冰浴把混合物冷卻到13℃。通過套管把氯化氰作為稠合劑加入。反應(yīng)混合物加熱到41℃，持續(xù)3.5小時，然后冷卻到室溫。加入碳酸鈉水溶液(碳酸鈉7.18克，水125毫升)，混合物在室溫攪拌2小時以去除殘余的氯化氰，中和鹽酸鹽。使用布氏漏斗和真空抽吸器，通過Whatman#54濾紙，過濾回收產(chǎn)品，用水洗滌，真空干燥器內(nèi)干燥過夜，得到9.65克標題化合物(產(chǎn)率＝78.5％)。
6.制備3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶4-肼-2，5-二甲氧基嘧啶(8.522克，0.050摩爾)裝入500毫升裝有高架攪拌器，冷凝器和熱電偶溫度探測器的三口瓶中。加入IPA(100毫升)，混合物攪拌成漿液。加入溴化氰(8.546克0.081摩爾，溶于乙腈15毫升)，使得吸熱到3℃，然后放熱到6℃?；旌衔锛訜岬?2℃，持續(xù)3.5小時，然后冷卻到室溫。加入碳酸鈉溶液(5.92克，水100毫升)，得到的混合物攪拌3.3小時。產(chǎn)品從溶液中沉淀，使用布氏漏斗和真空抽吸器，通過Whatman#54濾紙，過濾回收產(chǎn)品。固體室溫真空干燥器內(nèi)干燥過夜，得到3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶(產(chǎn)率＝87.1％)mp＝232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.83(s，H)，3.97(s，3H)，6.45(br s，2H)，6.84(s，1H)；13CNMR(75.47MHz，DMSO-d6)，55.4，56.4，115.5，139.7，142.0，142.5，148.3。
7. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制備3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶(9.762克，0.050摩爾)裝入500毫升裝有高架攪拌器，冷凝器，附加漏斗和熱電偶溫度探測器的三口瓶中。加入甲醇(70毫升)，混合物攪拌成漿液。甲醇鈉(16.716克，形成含量為25％的甲醇溶劑)在28分鐘內(nèi)逐滴加入，然后混合物在室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水(135毫升)稀釋，再攪拌1.5小時。固體產(chǎn)品使用布氏漏斗和真空抽吸器，通過Whatman#54濾紙，過濾回收。用水洗滌后，固體室溫真空干燥器內(nèi)干燥過夜，得到2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶(產(chǎn)率＝92.8％)1H NMR(300Hz，DMSO-d6)3.88(s，3H)，4.04(s，3H)，6.38(brs，2H)，7.48(s，1H)；MS(GC，70eV)195(M+，85％)，194(100％)。
8. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制備2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶(15.62克83.8％的純的氯化肼甲氧基嘧啶＝13.09克實際的氯化肼甲氧基-嘧啶，0.075摩爾)裝入500毫升裝有磁力攪拌器，冷凝器，溫度計和附加漏斗的三口瓶中。加入叔丁醇(150毫升)，混合物攪拌得到白色漿液。在超過13分鐘內(nèi)逐滴加入溴化氰溶液(8.78克，0.083摩爾，溶于乙腈20毫升)?；旌衔餃囟葟?3℃降到22℃。反應(yīng)混合物然后加熱到43℃，持續(xù)5.2小時。反應(yīng)混合物(淡黃色漿液)小心的通過特氟隆TM(TeflonTM)套管傳到第二個裝有25％甲醇鈉(溶于甲醇，41.5克，0.188摩爾)的三口瓶中。傳遞進行52分鐘，使得反應(yīng)溫度從21℃提高到最大的42℃。得到的反應(yīng)混合物是黑的橄欖綠色的漿液。加成作用完成后2分鐘，取樣品用HPLC分析表明中間產(chǎn)物3-氨基-5-氯-8-甲氧基[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶99％完成轉(zhuǎn)化為預(yù)期的最終產(chǎn)物2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶。30分鐘后，反應(yīng)混合物用水(300毫升)洗滌12分鐘。得到的漿液攪拌1小時，然后使用布氏漏斗和真空抽吸器，通過Whatman#54濾紙，過濾回收固體。固體用水洗滌，48℃真空干燥器內(nèi)干燥過夜，得到灰碧蘭色固體(11.99克91.3％純的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶，產(chǎn)率74.7％)。
9. 2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶的制備2-氯-4-肼-5-甲氧基嘧啶水濕餅(83.2克84.0％氯化肼甲氧基嘧啶＝69.84克實際的氯化肼甲氧基嘧啶，0.4摩爾)裝入1升裝有熱電偶溫度探測器，帶有玻璃振蕩器的高架攪拌器，冷凝器，附加漏斗和可循環(huán)水浴的夾套反應(yīng)器。加入叔丁醇(700毫升)和甲醇(100毫升)，混合物攪拌，得到白色漿液。在20分鐘內(nèi)逐滴加入溴化氰溶液(47.19克，0.445摩爾，溶于乙腈105毫升)。反應(yīng)混合物漿液變稠，混合物溫度從23℃提高到29℃。反應(yīng)器夾套在55分鐘內(nèi)從22℃加熱到41℃，然后在41℃保持6.2小時。在此期間，監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)進行時漿液變稀。當中間體三唑[4，3-c]嘧啶完全形成時，使用蠕動泵，通過PTFE吸管把反應(yīng)混合物(淡黃色漿液)轉(zhuǎn)移到一個裝有30％甲醇鈉(溶于甲醇，181.0克，1.00摩爾)的2升的三口燒瓶中。2升的燒瓶用冰浴冷卻。轉(zhuǎn)移進行52分鐘，導(dǎo)致反應(yīng)溫度從21℃提高到最大28℃。傳遞完全，漂洗轉(zhuǎn)移管的額外的甲醇(120毫升)進入反應(yīng)器中。得到的反應(yīng)混合物是黑的橄欖綠色的漿液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物通過逐滴加入額外的稀釋的鹽酸溶液(15.1克濃縮的鹽酸稀釋于300毫升水中)淬滅。使用6N的鹽酸(6.3克)把得到的漿液的pH值調(diào)到8.50。套上蒸餾頭，在減壓條件下(110mmHg)，把反應(yīng)混合物中的揮發(fā)物蒸餾去除。當蒸餾物去除時，加入額外的水，以把溶液從醇變成水?？偣踩コ?029克蒸餾物，在蒸餾期間加入額外500毫升水?；旌衔锞徛鋮s，攪拌過夜。使用布氏(Buchner)漏斗和真空抽吸器，通過Whatman#54濾紙，過濾回收固體。固體用水(211克)洗滌，83℃真空干燥器內(nèi)干燥過夜，得到中棕色粉末固體產(chǎn)物(66.3克95.7％的純的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑[1，5-c]嘧啶，產(chǎn)率82.4％)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如 的化合物的制備方法，該方法包括將結(jié)構(gòu)式如 其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶與醇溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀接觸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的醇溶劑是甲醇，或者單獨使用，或者與叔醇混合使用。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的結(jié)構(gòu)式如 其中Z代表Cl或OCH3的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶通過以下步驟制備a)將結(jié)構(gòu)式如 其中Z的定義如前的5-甲氧基-4-氯嘧啶與肼和輔助堿接觸，制備結(jié)構(gòu)式如 其中Z的定義如前的5-甲氧基-4-肼嘧啶；以及b)使5-甲氧基-4-肼嘧啶與氯化氰或溴化氰接觸。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的使5-甲氧基-4-肼嘧啶與氯化氰或溴化氰接觸制備的3-氨基-8-甲氧基-[1，2，4]-三唑[4，3-c]嘧啶直接與醇溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀反應(yīng)，無需分離，制備結(jié)構(gòu)式如 的化合物。
全文摘要
從5－氯或5－甲氧基取代的3－氨基－8－甲氧基[1，2，4]三唑[4，3－c]－嘧啶通過在醇溶劑中與甲醇鹽反應(yīng)制備2－氨基－5，8－二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5－c]嘧啶。重排和當3－取代是氯時的甲氧基取代反應(yīng)可以直接完成。
文檔編號C07D487/04GK1436190SQ01811169
公開日2003年8月13日 申請日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者M·V·M·埃德蒙茲, G·A·羅斯 申請人:美國陶氏益農(nóng)公司