專利名稱：選擇性甲基化紅霉素a衍生物的低成本方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種成本低、利于工業(yè)應(yīng)用的選擇性甲基化含6位羥基的紅霉素A衍生物基的方法。
背景技術(shù)：
式I所示的6-O-甲基紅霉素A(甲紅霉素)是第二代半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，并對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌、某些革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧細(xì)菌、支原體和衣原體呈現(xiàn)優(yōu)良的抗菌活性。 通式I而且，在生理PH下具有更高的穩(wěn)定性，使其成為其母體化合物-紅霉素-更優(yōu)越的替代品。甲紅霉素對(duì)于上呼吸道和下呼吸道感染，因衣原體、支原體和軍團(tuán)菌引起的感染，軟組織感染和鏟除幽門螺桿菌(H.pylori)是一種有用的治療藥物(當(dāng)和酸抑制劑混合使用時(shí))。
合成甲紅霉素的關(guān)鍵步驟是選擇性甲基化式II所示紅霉素A的6-羥基位，這主要是由于紅霉素A具有許多羥基。 通式II在美國專利No.4,331,803中，說明了一種在極性溶液中有堿存在下，用甲基化劑甲基化紅霉素A衍生物的6-位羥基。通過這一方法，除了得到6-O-甲基形式的產(chǎn)物外，也會(huì)得到非6-位羥基被甲基化的化合物，因此，需要一種良好的純化技術(shù)以獲得所需的6-O-甲基形式，這樣就顯著降低了產(chǎn)率。
美國專利No.4,672,109所述的另一個(gè)用于進(jìn)行選擇性甲基化的方法建議使用極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，六甲基磷酸三酰胺、含有這些溶劑中兩種或多種的混合物或者含有這些溶劑中一種和四氫呋喃的混合物。在已有技術(shù)中最優(yōu)選的溶劑的例子是DMSO和四氫呋喃混合物，用于影響所需的甲基化，接著用二甲胺水溶液終止反應(yīng)并用正己烷萃取。
從商業(yè)視角來看，上述程序的主要限制是四氫呋喃的回收變得極難完成，這是由于它基本上均勻分散在二甲基亞砜水層和正己烷層中，和正己烷形成沸點(diǎn)恒定的共沸物。四氫呋喃是一種昂貴的溶劑，是生產(chǎn)甲紅霉素的綜合成本中顯著的成本因素。因此，不完成四氫呋喃的回收會(huì)使上述方法成本很高，在商業(yè)規(guī)模上變得沒有吸引力。而且，四氫呋喃的使用增加了火災(zāi)和爆炸的危險(xiǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是研制一種在商業(yè)上可行的替代溶劑體系，其中不使用四氫呋喃來進(jìn)行紅霉素A衍生物的選擇性甲基化，而且在商業(yè)規(guī)模上易于分離和回收。
本發(fā)明涉及一種用于在紅霉素A衍生物的6-位進(jìn)行選擇性甲基化，替換2’和4’羥基上的氫原子和/或用常規(guī)方法制備的3’-二甲基氨基上的甲基的方法，其中術(shù)語“紅霉素A衍生物”是指在有機(jī)合成中不具有取代基或者具有常規(guī)取代基的紅霉素A。紅霉素A衍生物也包括2’，4’-二(三甲基甲硅烷基或2’-苯甲氧甲酰基或3’-二苯甲氧甲?；?紅霉素A衍生物。而且，紅霉素A衍生物也包括在9-位上具有如下通式所示基團(tuán)的“紅霉素A 9肟”， 式中，R為氫原子或如取代或非取代低級(jí)烷基、甲基取代芳基、取代烷氧基或烷硫基的取代基。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種包括將紅霉素A衍生物溶于甲苯和極性非質(zhì)子溶劑，并在有堿存在下將其和甲基化劑反應(yīng)的方法。
上述甲基化反應(yīng)在甲苯和偶極性非質(zhì)子溶劑中受到一定影響，極性非質(zhì)子溶劑的優(yōu)選例子為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺等。甲苯和偶極性非質(zhì)子溶劑的比例在1∶1～1∶5之間，較好的是1∶1。
甲基化劑的例子為碘代甲烷、溴代甲烷等鹵代甲烷，硫酸二甲酯，對(duì)甲苯磺酸甲酯，甲磺酸甲酯等。
合適的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀等。
通常，反應(yīng)可以在最高為100℃、較好為5～25℃，更好為5～15℃下進(jìn)行。但是，在較高的溫度下進(jìn)行甲基化反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致不需要的產(chǎn)物的形成，因此需要額外的純化才能獲得純6-O-甲基形式，這樣就降低了產(chǎn)率。
上述反應(yīng)可以在1～12小時(shí)內(nèi)有效地完成。但是，所需時(shí)間的長短是根據(jù)反應(yīng)溫度、濃度和是否進(jìn)行有效攪拌等因素而變化的。
反應(yīng)混合物在二甲胺水溶液中終止反應(yīng)，并再加入水。分離甲苯層并進(jìn)行真空蒸餾回收作為回收溶劑的純甲苯和所需要的甲基化化合物。
以下部分，通過實(shí)施例說明了優(yōu)選的實(shí)施方式，用于說明本發(fā)明的方法。但是這決不是用來限制本發(fā)明的范圍的。
發(fā)明的具體說明實(shí)施例16-O-甲基-2’-O-芐氧基羰基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]的制備在20～25℃下，邊攪拌邊將2’-O-芐氧基羰基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟](125克，0.131摩爾)溶于甲苯(1875毫升)和二甲基亞砜(1875毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃，在此溫度下邊攪拌邊加入硫酸二甲酯(24.7克，0.196摩爾)和氫氧化鉀(12.96克，0.196摩爾)。在此溫度下攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋此反應(yīng)混合物并分離各層。再將水層用甲苯(2×250毫升)萃取，并用水洗滌甲苯混合層。通過減壓蒸餾從甲苯層回收溶劑，制得121克粗制6-O-甲基-2’-O-芐氧基-羰基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]，再經(jīng)過結(jié)晶后制得84克(理論產(chǎn)率為65％)的純產(chǎn)物?；厥盏募妆綖?257毫升，(95％v/v)，通過GC測(cè)得的純度為99.5％。
實(shí)施例26-O-甲基-2’-O，3’-N-二(芐氧基羰基)-N-二甲基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]的制備在20～25℃下，邊攪拌邊將2’-O，3’-N-二(芐氧基羰基)-N-二甲基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟](5克，0.0051摩爾)溶于甲苯(75毫升)和DMSO(75毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃，加入碘代甲烷(0.79克，0.0055摩爾)和氫氧化鉀(0.37克，0.0055摩爾)。在此溫度下攪拌約1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用二甲胺水溶液(40％w/v)終止反應(yīng)混合物，往其中加入水，攪拌并分離各層。用甲苯(2×10毫升)萃取水層，并在真空下從甲苯混合層回收甲苯(87毫升，92％v/v，GC測(cè)得純度大于99％)，制得4.29克粗制6-O-甲基-2’-O，3’-N-二(芐氧基羰基)-N-二甲基紅霉素A9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]，再經(jīng)過結(jié)晶后得到3.56克(產(chǎn)率為70％)。
實(shí)施例32’，4”-O-二(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]的制備在25～30℃下，將2’，4”-O-(三甲基甲硅烷基)A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟](50克，0.052摩爾)溶于甲苯(750毫升)中。再往其中加入二甲基亞砜(750毫升)，將所得反應(yīng)混合物冷卻至約5～8℃，在5～8℃下加入硫酸二甲酯(7.19克，0.057摩爾)和氫氧化鉀(3.76克，0.057摩爾)。在5～8℃下攪拌此反應(yīng)混合物約2小時(shí)，再加入過量的二甲胺水溶液(40％w/v)。往反應(yīng)混合物中加入水(500毫升)，分離甲苯層，并用甲苯(2×250毫升)萃取水層。所得混合甲苯層用水(2×100毫升)洗滌，并濃縮制得所需粗制的甲基化產(chǎn)品(48.2克)，再經(jīng)過結(jié)晶后制得35.5克純產(chǎn)物。回收的甲苯為1180毫升(94.5％v/v)，通過GC測(cè)得純度為99.5％。
實(shí)施例42’，4”-O-二(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟]的制備在25～30℃下，將2’，4”-O-(三甲基甲硅烷基)A 9-[O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟](50克，0.052摩爾)溶于甲苯(750毫升)中。再往其中加入DMSO(750毫升)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至約8～12℃，在8～12℃下加入碘代甲烷(8.08克，0.057摩爾)和氫氧化鉀(3.76克，0.057摩爾)。在相同溫度下攪拌所得反應(yīng)混合物約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，在保持8～12℃的溫度下加入過量的二甲胺水溶液(40％w/v)和水(500毫升)。水層進(jìn)一步用甲苯(2×250毫升)萃取。對(duì)混合甲苯層進(jìn)行減壓蒸餾，徹底回收甲苯，制得所需粗制的甲基化產(chǎn)品(48.4克)，再經(jīng)過結(jié)晶后制得35.7克純產(chǎn)物(產(chǎn)率70％)。回收的甲苯為1137毫升(91％v/v)，通過GC測(cè)得純度大于99％。
雖然通過具體實(shí)施方式
說明了本發(fā)明，但是對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說適當(dāng)?shù)男薷暮偷葍r(jià)物是顯而易見的，而且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種選擇性甲基化紅霉素A衍生物6-位羥基的方法，該方法包括在甲苯和極性非質(zhì)子溶劑的混合物中有堿存在下，用甲基化劑甲基化紅霉素A衍生物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述紅霉素A衍生物是不具有取代基或者用常規(guī)取代基替換(1)2’和4’羥基上的氫原子或(2)3’-二甲胺基上的甲基或(3)2’和4’羥基上的氫原子和3’-二甲胺基上的甲基的紅霉素A。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述甲基化劑為碘代甲烷、溴代甲烷、氯代甲烷，硫酸二甲酯，對(duì)甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述極性非質(zhì)子溶劑選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述極性非質(zhì)子溶劑選自二甲基亞砜。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉或氫化鉀。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于每摩爾紅霉素A衍生物使用1.0～2.0摩爾的堿。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述甲基化是在甲苯和極性非質(zhì)子溶劑以1∶1～1∶5配比的混合物中進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于甲苯和極性非質(zhì)子溶劑的比例為1∶1。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)是在5～100℃的溫度下進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)是在5～15℃的溫度下進(jìn)行的。
12.用于選擇性甲基化紅霉素A衍生物6-位羥基的方法，該方法如本文所述，并由實(shí)施例加以佐證。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種成本低、利于工業(yè)應(yīng)用的選擇性甲基化紅霉素A衍生物6－位上羥基的方法。
文檔編號(hào)C07H17/08GK1458934SQ01811462
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2001年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月15日
發(fā)明者M·薩勒曼, P·C·雷, K·K·甘加基德加, H·N·拉德羅爾, N·庫馬爾 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司