專利名稱：新穎的無定形奧美拉唑鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的包括通式II所示強堿鹽的無定形奧美拉唑鹽的制備過程及其制備方法， 通式II式中，n為1、2或4；An+為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等。
背景技術(shù)：
奧美拉唑用化學方法表示為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑。美國專利No.4,255,431所述的奧美拉唑作為H+，K+-ATP活性抑制劑(質(zhì)子泵)，是哺乳動物內(nèi)胃酸分泌的有效抑制劑。H+，K+-ATP酶對胃酸的產(chǎn)生有一定影響，位于胃壁細胞的分泌膜上。奧美拉唑本身不是這種酶的活性抑制劑，但是它可以在胃壁細胞的酸性隔膜內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性抑制劑，和酶很接近。用更通俗的話來講，奧美拉唑可以用于防止和治療哺乳動物和人的有關(guān)胃酸的病癥和胃腸道炎性疾病，舉例來說，包括胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。而且，奧美拉唑可以用于防止和治療在諸如胃泌素瘤病人、急性上消化道出血病人和具有慢性和過量酒精消耗病史的病人中需要細胞保護和/或抗胃酸分泌作用的其它胃腸道病癥。在本說明書中所用的術(shù)語“奧美拉唑”是指通式I所示化合物的中性形式。 通式I
那些在酸性介質(zhì)中很容易破壞(酸性不穩(wěn)定)的活性藥物成分如奧美拉唑在需要提供口服的藥物形式時，就產(chǎn)生了配制制劑的具體問題。奧美拉唑在酸性和中性介質(zhì)中很容易降解和發(fā)生變形。在PH值小于4的水溶液中，奧美拉唑的降解半衰期小于10分鐘。即使在中性PH值中降解進行得也很快，例如，在PH＝7時，奧美拉唑的半衰期約為14小時，但是在高PH值的溶液中，其穩(wěn)定性就好得多[參考Scand.J.Gastroenterology，20(suppl.，113-120(1985)]。處于固體狀態(tài)的奧美拉唑也易于降解，但在和強堿反應(yīng)化合物混合時能穩(wěn)定存在。奧美拉唑的穩(wěn)定性也受濕度、熱、有機溶劑的影響，并且一定程度上受光的影響。在不進行任何特殊預(yù)防措施下儲存時，其降解速度比預(yù)期的要快。在加速條件即在37℃、相對濕度為80％下儲存6個月時，大約6％的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成降解產(chǎn)物。
美國專利No.4,738,974中描述了特定的包括強堿鹽(K+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等)的奧美拉唑鹽及其制備方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)式II(如附圖所示，式中n為1、2或4；An+為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等)所示的奧美拉唑強堿鹽在儲存過程中比奧美拉唑鹽相應(yīng)的中性形式更穩(wěn)定。式II所示的鹽在制備藥物劑量單元時比中性形式更容易處理。美國專利No.5,900,424說明了一種結(jié)晶度大于70％的奧美拉唑鎂鹽，同時也說明了其生產(chǎn)方法。
但是，美國專利No.4,738,974和美國專利No.5,900,424所述的在奧美拉唑鹽的全生產(chǎn)規(guī)模中通過結(jié)晶的分離和純化方法存在一個主要問題，即奧美拉唑鎂鹽結(jié)晶很易碎，使得在全規(guī)模生產(chǎn)中利用這種產(chǎn)物的藥物生產(chǎn)方法的吸引力減小。
不過，仍然希望制得穩(wěn)定性提高并且能使全規(guī)模生產(chǎn)切實可行的奧美拉唑鹽的新穎的物理形態(tài)。
術(shù)語“多晶態(tài)”包括不同物理形態(tài)、結(jié)晶形態(tài)、結(jié)晶/液晶/非結(jié)晶(無定形)形態(tài)。觀察發(fā)現(xiàn)許多抗生素、抗菌藥、鎮(zhèn)定劑等呈現(xiàn)多晶態(tài)，且給定藥物的一些/一種多晶態(tài)呈現(xiàn)優(yōu)越的生物利用度，因此相比其它多晶態(tài)顯示了更高的活性。同時也揭示了許多藥物的不定形態(tài)，相比結(jié)晶形態(tài)，呈現(xiàn)了不同的溶解性能以及某些情況下不同的生物利用度模式(Konne T.，Chem.Pharm.Bull，38，2003(1990))。對于一些治療指示，一種生物利用度模式可以對另一個有幫助。頭孢呋辛酯是典型的具有高生物利用度的無定形的例子。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種新的無定形奧美拉唑鹽。制備無定形鹽的方法使用便于在商業(yè)規(guī)模上安全進行的條件。
優(yōu)選的式II所示的奧美拉唑鹽為那些式中An-為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+的鹽，更加優(yōu)選那些式中An+為Na+、Mg2+和Ca2+的鹽。尤其優(yōu)選其Mg2+鹽。
本發(fā)明提供了一種制備新的無定形奧美拉唑鹽尤其是其Mg2+鹽的方法，該方法包括在非水溶劑如醇、ROH(僅指醇化物)或者在醚中將奧美拉唑和A(OR)n反應(yīng)，制得溶液，接著通過噴霧干燥回收奧美拉唑鹽的無定形態(tài)，其中，R是含有1～4個碳原子的烷基，n是1、2或4，An+為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+等。
基團R的說明性例子為CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9。更適宜的是，所述溶劑可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷以及它們的混合物。
本發(fā)明的奧美拉唑鹽是通過噴霧干燥技術(shù)從溶液中以無定形態(tài)回收的。所用的迷你型噴霧干燥機(型號Buchi 190，瑞典)按照噴嘴噴霧產(chǎn)品的原則進行操作，干燥氣從相同方向通入。所述干燥氣可以是空氣或惰性氣體如氮氣，氬氣和二氧化碳。這里優(yōu)選氮氣。
附圖的簡要說明

圖1表示本發(fā)明無定形奧美拉唑鎂鹽的紅外光譜圖。
圖2表示本發(fā)明無定形奧美拉唑鎂鹽的X-射線粉末衍射圖。
圖3表示已有技術(shù)中結(jié)晶奧美拉唑鎂鹽的紅外光譜圖。
圖4表示已有技術(shù)中結(jié)晶奧美拉唑鎂鹽的X-射線粉末衍射圖。
如圖所示，新制備的形態(tài)的X-射線粉末衍射圖也給出了平的光譜(圖2)，沒有顯示能表征奧美拉唑鎂鹽結(jié)晶形態(tài)的特征峰，如附圖中的圖4所示，由此證實了所述產(chǎn)品的無定形特點。
發(fā)明的具體說明通過以下實施例說明本發(fā)明，但是這些實施例決不是用來限制權(quán)利要求書的有效范圍的。
實施例1無定形奧美拉唑鎂鹽的制備步驟A奧美拉唑基漿的制備往甲醇(900毫升)中加入奧美拉唑(100克)，在25～30℃下攪拌30分鐘，制得均勻的漿液。
步驟B新鮮甲醇鎂溶液的制備將甲醇(500毫升)加熱至65～67℃，并往其中加入碘晶體(100毫克)。保持回流溫度65～67℃，在30分鐘內(nèi)往上述溶液中分批加入鎂微粒(3.86克)。所得反應(yīng)混合物進一步回流30分鐘后冷卻至30～35℃。
步驟C無定形奧美拉唑鎂鹽的制備在25～30℃下將剛制備的甲醇鎂溶液(步驟A)一次性加入甲醇中的奧美拉唑漿液(步驟B)中。在25～30℃下攪拌所得反應(yīng)混合物約1小時。將由此制得的透明溶液在小型噴霧干燥機(Buchi型190)以60℃的進口溫度、15毫升/分鐘的進料速度進行噴霧干燥。由此分離出不定形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽(69克)。
圖2所示的X-射線粉末衍射模式顯示了平的光譜，由此證實產(chǎn)物的無定形特點。如圖3所示，KBr的紅外光譜和結(jié)晶的奧美拉唑鎂鹽的紅外光譜圖不同。
雖然通過具體實施方式
說明了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說適當?shù)男薷暮偷葍r物是顯而易見的，而且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式II所示的奧美拉唑鹽， 通式II式中，n為1、2或4；An+為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+，所述奧美拉唑鹽是無定形態(tài)的。
2.權(quán)利要求1所述的奧美拉唑鹽，其特征在于An+為Na+、K+、Mg2+、Ca2+。
3.權(quán)利要求2所述的奧美拉唑鹽，其特征在于An+為Na+。
4.權(quán)利要求2所述的奧美拉唑鹽，其特征在于An+為Mg2+。
5.權(quán)利要求2所述的奧美拉唑鹽，其特征在于An+為Ca2+。
6.權(quán)利要求1所述的奧美拉唑鹽，其特征在于R為CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9。
7.權(quán)利要求6所述的奧美拉唑鹽，其特征在于R為CH3。
8.權(quán)利要求6所述的奧美拉唑鹽，其特征在于R為C2H5。
9.權(quán)利要求1所述的奧美拉唑鹽，其特征在于A(OR)n為Mg(OCH3)2。
10.權(quán)利要求1所述的奧美拉唑鹽，其特征在于A(OR)n為Mg(OC2H5)2。
11.制備式II所示的奧美拉唑鹽的方法， 通式II式中，n為1、2或4；An+為Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+，其中奧美拉唑鹽是無定形的，所述方法包括在非水溶劑中將奧美拉唑和A(OR)n反應(yīng)制得溶液，接著通過噴霧干燥回收無定形奧美拉唑鹽，其中，An+和n如上所述，R是含有1～4個碳原子的烷基。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述合適的非水溶劑包括醇、醚及其混合物。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述非水溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的無定形鹽及其制備方法。
文檔編號C07D401/12GK1437593SQ01811463
公開日2003年8月20日 申請日期2001年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月15日
發(fā)明者B·維加雅拉加萬, T·沙爾馬, N·庫馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司