專利名稱：吡唑并嘧啶酮類的新型制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-烷基哌嗪基磺?；交?和4-烷基哌嗪基磺酰基吡啶基二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物且更具體地說是抗陽(yáng)痿藥物沙單那呋(sildenafil)及其類似物的新型生產(chǎn)方法。
沙單那呋(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)是ViagraTM中的活性組分，其結(jié)構(gòu)式如下 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)原始公開在歐洲專利申請(qǐng)EP 463 756中的該化合物特別用于治療尤其是男性勃起功能障礙(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO 94/28902)。
EP 463 756中描述了用于制備沙單那呋的多步驟合成方法。對(duì)其生產(chǎn)的改進(jìn)方法描述在后來的申請(qǐng)(歐洲專利申請(qǐng)EP 812 845)中，該方法的最終步驟包括在堿性、中性或酸性條件下的內(nèi)環(huán)化。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過如下文所述的一種新型方法來制備沙單那呋及其類似物，該方法具有超過上述現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所述方法的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟，
其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發(fā)明的方法″。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發(fā)明的方法″。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了通式I化合物的生產(chǎn)方法
其中A代表CH；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟，
其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發(fā)明的方法″。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發(fā)明的方法″。
通式I和II的化合物可以由下文詳述的通式IA和IB以及IIA或IIB代表。本發(fā)明的新型方法包括通式IA、IB、IIA和IIB的化合物。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)″芳基″在本文中使用時(shí)它包括6-10-元碳環(huán)芳族基團(tuán)，諸如苯基和萘基等。
Het基團(tuán)可以是完全飽和的、部分不飽和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或合適的雙環(huán)的?？梢蕴峒暗腍et基團(tuán)包括諸如可以被取代或不被取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、噠嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基這樣的基團(tuán)。
任意的Het基團(tuán)中的連接點(diǎn)可以通過包括(如果合適)雜原子在內(nèi)的環(huán)系中的任意原子。Het基團(tuán)還可以以N-或S-氧化的形式存在。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″(它包括烷基Het和烷基芳基中的烷基部分)在本文中使用時(shí)它包括C1-6烷基(例如C1-4烷基)。除非另有說明，當(dāng)烷基中存在足夠數(shù)量的碳原子時(shí)它是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、環(huán)狀的、無環(huán)或部分環(huán)化/無環(huán)的和/或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
本文定義的術(shù)語(yǔ)″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
通式I、IA和IB的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子且由此可以表現(xiàn)出旋光或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明的方法由此還涉及形成通式I、IA和IB化合物的立體異構(gòu)體及其混合物?？梢允褂美鐚游龇ɑ蚍旨?jí)結(jié)晶法這樣的常規(guī)技術(shù)來分離立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使用例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC這樣的常規(guī)技術(shù)分離所述化合物的外消旋或其它混合物來分離不同的立體異構(gòu)體。另一方面，可以通過在不會(huì)導(dǎo)致外消旋化或差向異構(gòu)表異構(gòu)化的條件下使合適的旋光活性原料例如與純手性酸反應(yīng)、隨后用常規(guī)方式(例如HPLC、結(jié)晶、硅膠層析或例如通過用純手性酸式鹽的傳統(tǒng)再溶解)分離非對(duì)映異構(gòu)酯類或通過衍生來制備所需的旋光異構(gòu)體。形成的所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式I、IA和IB的優(yōu)選化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團(tuán)(諸如吡啶基)封端或不被它封端；R2代表C1-4烷基；R3代表C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-3烷基。
通式I、IA和IB的更優(yōu)選的化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表直鏈的C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷或可以被2-吡啶基封端或不被它封端(例如形成2-吡啶基甲基)；
R2代表直鏈的C2-3烷基；R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-2烷基。
可以在本發(fā)明方法中形成的特別優(yōu)選的化合物包括沙單那呋和下列4種化合物
本發(fā)明的方法可以在有適宜脫氫劑(例如催化劑，諸如鈀/碳(例如5％Pd/C或10％Pd/C)存在、優(yōu)選在有諸如環(huán)己烷或馬來酸這樣的氫受體和/或諸如三氟乙酸、HCl或H2SO4這樣的酸、諸如2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基1，4-苯醌這樣的高氧化能力醌、(大氣)氧、MnO2或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液存在的情況下按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的反應(yīng)條件來進(jìn)行。諸如硫酸氫鈉這樣的硫酸氫鹽還可以用于從通式化合物II(IIA和IIB)中除去氫。優(yōu)選的脫氫劑包括諸如5％Pd/C或10％Pd/C這樣的催化劑、優(yōu)選在有諸如環(huán)己烷或馬來酸這樣的氫受體和/或諸如三氟乙酸這樣的酸存在的情況下。該反應(yīng)可以在適宜有機(jī)溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述的溶劑系統(tǒng)不應(yīng)與反應(yīng)劑或一旦形成的產(chǎn)物發(fā)生顯著的化學(xué)反應(yīng)或在反應(yīng)劑或一旦形成的產(chǎn)物中明顯產(chǎn)生立體化學(xué)改變或明顯產(chǎn)生其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括諸如甲苯和二甲苯這樣的芳香烴類。
本發(fā)明的方法可以在室溫以上(例如125℃-250℃、優(yōu)選150℃-230℃、更優(yōu)選175℃-220℃，這取決于所用的溶劑系統(tǒng))和/或高壓(例如13.8-68.9kPa(2-10psi)、優(yōu)選27.6-41.4kPa(4-6psi)、諸如34.5kPa(5psi)左右)和/或可以在惰性氣體環(huán)境或不在惰性氣體環(huán)境(即在有諸如氮?dú)饣驓錃膺@樣的惰性氣體存在的情況下)進(jìn)行。
合適的反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度取決于所用的溶劑系統(tǒng)以及形成的化合物，而它們通?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過使通式III的醛化合物與通式IV的化合物反應(yīng)而有利地制備上文定義的通式II(以及IIA和IIB)的化合物，其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下
其中A、R3和R4如上文所定義；其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2如上文所定義。
這種縮合/環(huán)化反應(yīng)可以在室溫以上(例如在所用溶劑的回流溫度左右)和在有適宜溶劑(例如芳香烴，諸如甲苯或二甲苯；氯苯或二苯醚)存在的情況下進(jìn)行。
該反應(yīng)還可以在高于所用相關(guān)溶劑的回流溫度的溫度、在壓力下進(jìn)行。
通式IV的化合物可以由通式IVA和IVB代表。
有利的是我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以在″單罐″步驟中由相應(yīng)的通式III的化合物直接形成上文定義的通式I的化合物(以及IA和IB)，其中使用適宜的反應(yīng)容器使通式III的化合物與通式IV的化合物在高溫和高壓下反應(yīng)。在該反應(yīng)后，可以向反應(yīng)容器中加入脫氫劑并對(duì)在與上文所述類似的條件下在原位形成的通式IIA或IIB的中間體化合物進(jìn)行脫氫反應(yīng)。
由于不希望受到特定理論的限制，所以認(rèn)為化合物III與IV之間的反應(yīng)通過下列一般結(jié)構(gòu)的亞胺中間體或一般結(jié)構(gòu)的氨基醇中間體來進(jìn)行，其中亞胺中間體的結(jié)構(gòu)式如下 其中氨基醇的中間體的結(jié)構(gòu)式如下 從而形成如上文所定義的通式II的化合物。
可以通過公知技術(shù)制備通式III的化合物。例如
(a)可以按照與德國(guó)專利申請(qǐng)DE24 44 720中所述技術(shù)類似的方式由易于獲得的R3如上文所定義的通式V的原料制備A代表CH的通式III的化合物，其中通式V的結(jié)構(gòu)式如下 將上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。
(b)另一方面，可以在有適宜的氧化劑(例如MnO2；混有4-甲基嗎啉N-氧化物的四正丙基過鐐酸銨(催化劑)；或混有二甲亞砜和三乙胺的草酰氯)和適宜有機(jī)溶劑(例如丙酮；二氯甲烷；芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；或脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚))存在的情況下通過氧化R3和R4如上文所定義的通式VI的化合物來制備A代表CH的通式III的化合物，其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的條件下(例如使用LiAIH4；硼烷；NaBH4，在用碘活化后添加；二異丁基氫化鋁；或混有酸性活化劑(例如羰基二咪唑、亞硫酰氯或氯原酸甲酯)的NaBH4)通過還原R3和R4如上文所定義的通式VII的相應(yīng)羧酸而直接制備通式VI的化合物，其中通式VII的結(jié)構(gòu)式如下 可以按照歐洲專利申請(qǐng)EP812 845中所述的方法或通過與之類似的方法來制備通式VII的化合物。
然而，為了更便利地制備通式VI的化合物，我們優(yōu)選首先在標(biāo)準(zhǔn)條件下使通式VII的化合物酯化成通式VIIIA的化合物， 其中Ra代表低級(jí)烷基(例如C1-6烷基，諸如直鏈或支鏈的C1-4烷基(例如甲基、乙基或正丙基或異丙基))且R3和R4如上文所定義；隨后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)(例如催化氫化或更優(yōu)選化學(xué)還原)還原所述的酯。合適的化學(xué)還原劑例如包括Red-Al、DIBAL-H或LiAlH4。當(dāng)使用例如Red-Al這樣的還原劑時(shí)，可以在有適宜有機(jī)溶劑(例如芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二異丙醚；或二氯甲烷)存在的情況下在惰性氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?的正壓力和例如室溫下或室溫左右來進(jìn)行還原反應(yīng)。
(c)可以在有例如Red-Al或DIBAL-H這樣的適宜還原劑存在的情況下通過還原通式VIIIB的相應(yīng)化合物來制備A代表N的通式III的化合物，其中通式VIIIB的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ra、R3和R4如上文所定義。當(dāng)還原劑是DIBAL-H時(shí)，可以例如在低溫(例如在-78℃下)和在有適宜溶劑(例如芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二異丙醚；或二氯甲烷)存在的情況下來進(jìn)行該還原反應(yīng)。
通式III的優(yōu)選化合物包括那些A代表N的化合物。
可以按照制備部分詳述的方法或通過公知技術(shù)來制備通式VIIIB的化合物。例如，可以按照WO 99/54333(特別是該文獻(xiàn)中的制備18和19中所述的步驟)中所述的步驟或通過與之類似的步驟來制備通式VIIIB的化合物，將該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。
當(dāng)不能商購(gòu)或隨后沒有描述時(shí)，可以通過常規(guī)的合成步驟或通過與本文所述方法類似的步驟、按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)由易于獲得的原料、使用適宜試劑和反應(yīng)條件來獲得通式IV和V的化合物及其衍生物。
可以使用公知技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離化合物。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)將本文定義的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環(huán)基上的取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基。例如，可以將氨基轉(zhuǎn)化成酰氨基、可以將酰氨基水解成氨基、可以將羥基轉(zhuǎn)化成烷氧基、可以將烷氧基水解成羥基等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解在上述方法中，中間體化合物的官能基可以被保護(hù)基保護(hù)或可能需要被保護(hù)基保護(hù)。
需要保護(hù)的官能基由此包括羥基、氨基和羧酸。羥基的合適保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。氨基的合適保護(hù)基包括芐基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。羧酸的合適保護(hù)基包括C1-6烷基、烯丙基或芐基的酯類。
官能基的保護(hù)和脫保護(hù)可以在上文所述的任意反應(yīng)步驟之前或之后發(fā)生。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知和如下文所述的技術(shù)來除去保護(hù)基。
保護(hù)基的應(yīng)用完整地描述在下列文獻(xiàn)中《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″)，編輯JWFMcOmie，Plenum Press(1973)，和《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″)第3版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解為了按照可選擇的且在某些情況中是更為便利的方式獲得通式II、IIA或IIB的化合物，可以按照不同的順序來進(jìn)行本文所述的各個(gè)反應(yīng)步驟和/或可以在整個(gè)途徑中的不同階段進(jìn)行各反應(yīng)(即可以在與前文的特定反應(yīng)相關(guān)的不同中間體上添加取代基和/或進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這特別取決于諸如存在于特定底物中的其它官能基的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性和所采納的保護(hù)基的策略(如果有的話)。所涉及的化學(xué)反應(yīng)類型顯然會(huì)影響在所述合成步驟中使用的試劑的選擇、所用保護(hù)基的要求和類型以及完成該合成的順序。
在本文所述的方法中使用的某些中間體是新的。本發(fā)明進(jìn)一步提供了如上文所定義的通式IIA、IIB、III、VI和VIIIA的化合物。
本發(fā)明的方法可以具有如下優(yōu)點(diǎn)可以由商購(gòu)的原料、按照少于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法中的步驟來制備沙單那呋及其類似物，而就關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)物的產(chǎn)率而言沒有伴隨的損耗。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步具有如下優(yōu)點(diǎn)可以由易于獲得的本文所述的中間體(即通式III的化合物)、按照便利的單罐步驟來制備沙單那呋及其類似物。
此外，本發(fā)明的方法可以具有如下優(yōu)點(diǎn)可以在少于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法制備時(shí)的時(shí)間、更便利的是以低于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法制備時(shí)的成本來制備沙單那呋及其類似物。
通過下列實(shí)施例來解釋本發(fā)明而決不用來限定本發(fā)明。
使用Varian Unity 300 MHz儀器來記錄所有的1H NMR光譜。
實(shí)施例A1-(4-乙氧基-3-甲酰基苯基磺?；?-4-甲基哌嗪(a)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸乙酯向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯甲酸(16.4g，0.05mol，參見EP 812 845)溶于乙醇(160mL)所得的混懸液中加入濃鹽酸(12.5mL，0.15mol)，在攪拌的同時(shí)該步驟得到一種溶液。將該溶液加熱至回流狀態(tài)25小時(shí)且然后冷卻。在真空中濃縮而得到一種橙色油狀物，在冷卻時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶。通過過濾收集它們而得到13.7g的粗產(chǎn)物，通過在乙腈中重結(jié)晶純化它們而得到8.1g的產(chǎn)物、為一種細(xì)的白色結(jié)晶(45.5％)。
mp182-183℃1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.51(3H，t)，2.80(3H，s)，3.08(2H，s)，3.17(2H，s)，3.48(2H，s)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q)，4.38(2H，q)，7.08(1H，d)，7.78(1H，d)，8.17(1H，s)
m/z測(cè)定值357[M+H+]100％，C16H25N2SO5要求357(b)1-(4-乙氧基-3-羥基甲基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪制備2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯甲酸乙酯(2.0g，0.006mol，來自上述步驟(a))的甲苯(40mL)溶液。在氮?dú)獾恼龎毫ο聦ed-Al(4.3mL，0.01mol)轉(zhuǎn)入滴液漏斗并在30分鐘內(nèi)滴加。用水/THF使該反應(yīng)體系冷卻，隨后用NaOH洗滌。加入DCM并分離各相。在真空中除去DCM而得到粗產(chǎn)物，使其從甲苯中重結(jié)晶而得到小標(biāo)題化合物、為一種黃色結(jié)晶(40.5g，92％)。
mp120℃1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t)，2.23(3H，s)，2.49(4H，m)，3.02(4H，m)，4.12(2H，m)，4.69(2H，s)，6.92(1H，d)，7.63(1H，d)，7.72(1H，s)m/z測(cè)定值315[M+H+]100％，C14H23N2O4S要求315(c)1-(4-乙氧基-3-甲?；交酋；?-4-甲基哌嗪將MnO2(100g，1.15mol)加入燒瓶，隨后加入1-(4-乙氧基-3-羥基甲基苯基磺?；?-4-甲基哌嗪(15g，0.05mol，來自上述步驟(b))。將該體系用丙酮(150mL)洗滌并將該混懸液攪拌3小時(shí)。用Celite過濾出MnO2并在真空中濃縮濾液而得到一種淡黃色油狀物。使其從甲苯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為一種淡綠色固體(7.4g，47％)。
mp107-108℃1H NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t)，2.28(3H，s)，2.47(4H，m)，3.02(4H，m)，4.26(2H，q)，7.12(1H，d)，7.93(1H，d)，8.19(1H，s)，10.47(1H，s)
m/z測(cè)定值313[M+H+]100％，C14H21N2O4S要求313還可以按照與DE24 44 720中所述方法類似的方法來制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮(沙單那呋)將含有1-(4-乙氧基-3-甲?；交酋；?-4-甲基哌嗪(4.0g，0.013mol，按照與DE 24 44 720中所述方法類似的方法制備)和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(EP 0463756中的實(shí)施例37)(2.6g，0.014mol)的二甲苯(60mL)在200℃和34.5kPa(5psi)下保持46小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻并加入催化劑(10％Pd/C，3.1g，50％w/w)。在200℃和34.5kPa(5psi)的壓力下將該反應(yīng)體系進(jìn)一步加熱12小時(shí)。通過過濾回收催化劑并在真空中除去有機(jī)溶劑而得到4.2g的粗產(chǎn)物，將其在甲基乙基酮(MEK)中研磨而純化。該步驟產(chǎn)生3.3g(53％)的標(biāo)題化合物、為一種純白色固體。
mp184-185℃1H NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.62(3H，t)，1.86(2H，m)，2.27(3H，s)，2.47(4H，m)，2.94(2H，t)，3.09(4H，m)，4.25(3H，s)，4.27(2H，q)，7.17(1H，d)，7.80(1H，d)，8.68(1H，s)m/z測(cè)定值475[M+H+]100％，C22H31N6O4S要求475本發(fā)明非常優(yōu)選的方面提供了如本文定義的沙單那呋的制備方法且特別是按照實(shí)施例1通過使1-(4-乙氧基-3-甲?；交酋；?-4-甲基哌嗪和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺在升溫和升壓和適宜溶劑中或不在溶劑中反應(yīng)制備沙單那呋的方法。在優(yōu)選的方面中，所述的反應(yīng)在200℃和34.5.kPa(5psi)下進(jìn)行約達(dá)46小時(shí)。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，在升溫和升壓條件下用適宜的催化劑進(jìn)一步處理所述的反應(yīng)混合物。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，這類進(jìn)一步的處理步驟包括添加10％Pd/C并在200℃和34.5kPa(5psi)的壓力下在二甲苯中進(jìn)一步加熱約達(dá)12小時(shí)。
實(shí)施例24-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-1-乙基哌嗪(a)1-(6-乙氧基-5-甲?；?3-吡啶基磺?；?-4-乙基哌嗪在-78℃下和氮?dú)猸h(huán)境中將DIBAL-H(14.8mL)逐滴加入到2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(5.0g，13.5mmol；如WO99/54333中所述制備)溶于甲苯(100mL)所得到的溶液中。將該混合物保持在-78℃下1小時(shí)且然后逐滴加入水(20mL)。將該混合物溫至室溫且然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。分離有機(jī)層并重新提取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并在真空中濃縮而得到所述產(chǎn)物、為一種棕色油狀物(1.64g，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.47(3H，t)，2.52(4H，m)，3.06(4H，m)，4.09(2H，m)，4.59(2H，m)，8.35(1H，d)，8.70(1H，d)，10.35(1H，s)(b)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-1-乙基哌嗪將1-(6-乙氧基-5-甲?；?3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪(1.1g，4.9mmol，來自上述步驟(a))和4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.2g，4.9mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的溶液加熱至回流4小時(shí)并在真空中濃縮該溶液。使所得產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到一種淡棕色固體(1.4g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.14(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，m)，2.52(4H，m)，2.78(2H，m)，3.09(4H，m)，4.55(2H，m)，5.40(2H，s)，7.01(1H，d)，7.23(1H，m)，7.65(2H，m)，8.56(3H，m)，9.25(1H，s)。
(c)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-1-乙基哌嗪向4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-1-乙基哌嗪(50mg，0.09mmol，來自上述步驟(b))溶于甲苯(1mL)所得到的溶液中加入10％Pd/C(25mg，50％w/w)和三氟乙酸(14μL)。在34.5kPa(5psi)下的氮?dú)猸h(huán)境中將該混合物加熱至200℃下6小時(shí)。將所得混合物過濾并在真空中濃縮而得到一種淡黃色油狀物。將其溶于DCM(5mL)并用NaHCO3(2mL)洗滌、用MgSO4干燥并濃縮而得到一種作為產(chǎn)物的棕色油狀物(42mg，84％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.10(4H，m)，4.75，(2H，q)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，d)，9.02(1H，d)。
制備12-乙基-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)吡啶酸酯-化合物VIIIB(1a)2-羥基-5-磺代煙酸在50℃下和1小時(shí)內(nèi)將2-羥基煙酸(27Kg，194.2mol)逐步加入到30％發(fā)煙硫酸(58.1Kg)中。該步驟放熱至82℃。將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱至140℃。在維持該溫度12小時(shí)后將反應(yīng)器中的內(nèi)容物冷卻至15℃并過濾。然后在室溫下將濾餅與丙酮(33Kg)重新攪拌成淤漿、過濾并干燥至得到標(biāo)題化合物(35.3Kg，83％)、為一種白色固體。分解點(diǎn)273℃。δ(DMSOd6)7.93(1H，d)，8.42(1H，d)。
m/z(測(cè)定值220[M+H]+，100％。C6H6NO6S要求220.17)。
(1b)2-羥基-5-磺代煙酸乙酯在攪拌的同時(shí)將2-羥基-5-磺代煙酸(500g，2.28mol)溶于乙醇(2.5L)并加熱至80℃。在30分鐘后，蒸餾出0.5L溶劑，然后用新鮮的乙醇(0.5L)替代并使該體系的溫度恢復(fù)到80℃。再經(jīng)過60分鐘后，蒸餾出1.0L溶劑、然后用新鮮乙醇(1.0L)替代并使該體系的溫度恢復(fù)到80℃，再經(jīng)過60分鐘后，蒸餾出1.0L溶劑，將該反應(yīng)體系冷卻至22℃并攪拌16小時(shí)。將沉淀的產(chǎn)物過濾、用乙醇(0.5L)洗滌并在50℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(416g，74％)、為一種白色固體。分解點(diǎn)237℃。
δ(DMSOd6)1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d)。
m/z(測(cè)定值248[M+H]+，100％。C8H10NO6S要求248.22)。
制備(1c)2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亞硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中攪拌成淤漿、同時(shí)攪拌。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)下2.5小時(shí)。在真空中除去該批量的亞硫酰氯，并通過與甲苯共沸而除去殘余的亞硫酰氯而得到粗的標(biāo)題化合物(30.7g，108％)、為一種黃色油狀物。
δ(CDCl3)1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)、將其直接用于下一步驟。
制備(1d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯將粗的2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯(30.7g，0.1mol推定的)溶于乙酸乙酯(150mL)、同時(shí)攪拌，然后用冰冷卻。在30分鐘內(nèi)向該體系中謹(jǐn)慎加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶于乙酸乙酯(50mL)所得到的溶液、將內(nèi)部溫度保持在10℃以下。一旦添加步驟完成，則將該反應(yīng)體系溫至22℃并攪拌1小時(shí)。過濾出固體并在真空中濃縮剩余的濾液而得到粗的標(biāo)題化合物(37.1g，103％)、為一種粗的黃色樹膠。δ(CDCl3)1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d)。
m/z(測(cè)定值362[M+H]+，100％。C14H21ClN3O4S要求362.85)。
制備(1e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酸乙酯在攪拌的同時(shí)將2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶于乙醇(180mL)所得到的溶液冷卻至10℃。逐步加入乙醇鈉(10.2g，0.15mol)、保持溫度低于20℃。然后在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。過濾出沉淀并向?yàn)V液中加入水(180mL)。然后將濾液加熱至40℃下1小時(shí)。接著在環(huán)境壓力下蒸餾出乙醇(180mL)并使剩余的水溶液冷卻至環(huán)境溫度。接下來過濾出沉淀的產(chǎn)物、用水洗滌并在50℃下的真空中干燥至得到標(biāo)題化合物(12.6g，34％)、為一種淡棕色固體。
M.p.66-68℃。δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d)。
m/z(測(cè)定值372[M+H]+，100％。C16H26N3O5S要求372.46)。
(1f)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸將2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(10.2g，0.0275mol)溶于甲苯(50mL)并向其中加入氫氧化鈉(1.1g，0.0275mol)溶于水(20mL)所得到的溶液。然后在環(huán)境溫度下將這兩相混合物劇烈攪拌過夜。分離出水相并通過添加濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝5.6。通過冰冷卻將沉淀的產(chǎn)物攪拌成淤漿15分鐘、過濾、用水洗滌并在50℃下的真空中干燥而得到小標(biāo)題化合物(4.1g，43％)、為一種純白色固體。
Mpt206-207℃。δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，(2H，q)，3.03(4H，m)，3.254H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d)。
m/z(測(cè)定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
該步驟是簡(jiǎn)單的水解且43％的產(chǎn)率并非最佳。按照PCT/IB99/00519(將該文獻(xiàn)引入本文作為參考)中制備23中所述進(jìn)行相同的水解且因這種水解而獲得了88％的更優(yōu)產(chǎn)率。
制備22-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸-來自2-羥基-5-磺代煙酸乙酯的甲苯中的層流方法將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(441.5g，1.79mol)溶于甲苯(1.77L)且然后加入亞硫酰氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲酰胺(71.3mL)。接著將攪拌的該混懸液加熱至回流3小時(shí)而得到一種黃色溶液。接下來蒸餾亞硫酰氯(2.87L)而連續(xù)用甲苯(2.15L)替換。然后將該淡黃色溶液冷卻至10℃并在90分鐘內(nèi)逐滴加入N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(392.2g，3.88mol)溶于甲苯(700mL)所得到的攪拌溶液、保持該反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后用水(2×700mL)和鹽水(2×350mL)洗滌。通過蒸餾出連續(xù)用于甲苯(1750mL)替換的1750mL而將甲苯相共沸干燥。將剩余的棕色溶液冷卻至10℃并逐步加入乙醇鈉(178.0g，2.62mol)、保持溫度低于10℃。然后將該反應(yīng)體系在10℃下攪拌1小時(shí)，接著將該體系溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。接下來將溶于水(1.5L)的氫氧化鈉(34.9g，*mol)加入到甲苯混合物中并在40℃下將2相混合物劇烈攪拌18小時(shí)。一旦冷卻至環(huán)境溫度，則分離出水相。向該體系中加入濃鹽酸至pH＝3，沉淀出淡棕色固體，通過冰冷卻使其沉淀2小時(shí)。用水(300mL)過濾洗滌沉淀并在50℃下的真空中干燥而得到小標(biāo)題化合物(338.4g，57.4％)、為一種純白色固體。
Mpt206-207℃。δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d)。
m/z(測(cè)定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
制備3和4提供了可選擇的途徑，通過它們可以制備其它化合物中的兩種。
制備32-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在120℃下的密封容器內(nèi)將來自下面階段i)的產(chǎn)物(0.75mmol)、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(298mg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的混合物加熱12小時(shí)。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間并分離各層。干燥(MgSO4)有機(jī)相并在減壓條件下蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物164mg；測(cè)定值C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3要求C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMSm/z520(M+1)+；mp161-162℃。
實(shí)施例1原料的制備(a)吡啶-2-氨基-5-磺酸 在30分鐘內(nèi)逐步向發(fā)煙硫酸(320g)中加入2-氨基吡啶(80g，0.85mol)并將所得溶液在140℃下加熱4小時(shí)。在冷卻時(shí)，將該反應(yīng)體系傾在冰(200g)上并將所得混合物在冰/鹽浴中進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。將所得混懸液過濾、用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗滌固體并在抽吸下干燥而得到標(biāo)題化合物、為一種固體111.3g；LRMSm/z175(M+1)+。
(b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸
在1小時(shí)內(nèi)向來自階段(a)的產(chǎn)物(108g，0.62mol)溶于水(600ml)所得到的熱溶液中逐滴加入溴(99g，0.62mol)以便維持穩(wěn)定的回流狀態(tài)。一旦添加完成后，則將該反應(yīng)體系冷卻并過濾所得混合物。將固體用水洗滌并在抽吸條件下干燥而得到標(biāo)題化合物53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMSm/z253(M)+.
(c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯 向來自階段(b)的產(chǎn)物(25.3g，100.0mmol)溶于鹽酸水溶液(115ml，20％)所得到的冰冷溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(7.6g，110.0mmol)溶于水(30ml)所得到的溶液以便將溫度維持在6℃以下。在0℃下將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘并在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并在70℃下的真空中將殘余物干燥72小時(shí)。在125℃下將這種固體、五氯化磷(30.0g，144mmol)和磷酰氯(1ml，10.8mmol)的混合物加熱3小時(shí)且然后冷卻。將該反應(yīng)混合物傾在冰(100g)上并將所得固體過濾并用水洗滌。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物、為一種黃色固體26.58g；
δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。
(d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶 將1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的溶液逐滴加入到來自階段(c)的產(chǎn)物(23.0g，79.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的冰冷卻的溶液中并在0℃下將該反應(yīng)體系攪拌1小時(shí)。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物并通過使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脫的硅膠柱層析法來純化殘余的棕色油狀物而得到標(biāo)題化合物、為一種橙色固體14.5g；δ(CDCl3，300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，H)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。
(e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶
將來自階段(d)的產(chǎn)物(6.60g，17.9mmol)和乙醇鈉(6.09g，89.55mmol)溶于乙醇(100ml)所得到的混合物加熱回流18小時(shí)、然后冷卻。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物、使殘余物分配在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間并分離各層。將水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取、將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物、為一種棕色固體6.41g；測(cè)定值C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S要求C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMSm/z 378，380(M+1)+。
(f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸乙酯 在100℃和200psi下以及一氧化碳?xì)怏w環(huán)境中將來自階段e)的產(chǎn)物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)鈀(0)溶于乙醇(60ml)所得到的混合物加熱18小時(shí)、然后冷卻。在減壓條件下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-97∶3)梯度洗脫的硅膠柱層析法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物、為一種橙色油狀物6.2g； δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，H)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMSm/z372(M+1)+。
(g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸 在室溫下將來自階段f)的產(chǎn)物(4.96g，13.35mmol)和氫氧化鈉水溶液(25ml，2N，50.0mmol)溶于乙醇(25ml)所得到的混合物攪拌2小時(shí)。在減壓條件下將該反應(yīng)混合物濃縮至其體積的一半、用乙醚洗滌并使用4N鹽酸酸化至pH5。將該水溶液用二氯甲烷(3×30ml)提取、干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物并在減壓條件下蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為一種黃褐色固體4.02g； δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。
(h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
將4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制備8)(9.2g，59.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)所得到的溶液加入到來自階段g)的產(chǎn)物(21.7g，62.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)溶于二氯甲烷(240ml)所得到的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.26g，69.2mmol)并在室溫下將該反應(yīng)體系攪拌6小時(shí)。在減壓條件下除去二氯甲烷、將剩余的溶液傾入乙酸乙酯(400ml)并用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌該混合物。將所得結(jié)晶沉淀過濾、用乙酸乙酯洗滌并在真空中干燥而得到標(biāo)題化合物、為一種白色粉末22g； δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMSm/z 480(M+1)+。
(i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到來自階段(h)的產(chǎn)物(750mg，1.56mmol)和碳酸銫(1.12g，3.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)所得到的溶液中并在60℃下將該反應(yīng)體系攪拌18小時(shí)。使冷卻的該混合物分配在水與乙酸乙酯之間并分離各層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、在減壓條件下濃縮并與甲苯一起共沸而得到一種固體。使該產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為一種白色固體。
權(quán)利要求
1.通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟；其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團(tuán)封端或不被它封端。
3.如權(quán)利要求2中所述的方法，其中R1代表直鏈C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷或可以被2-吡啶基封端或不被它封端。
4.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R2代表C1-4烷基。
5.如權(quán)利要求4中所述的方法，其中R2代表直鏈C2-3烷基。
6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R3代表直鏈C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
7.如權(quán)利要求6中所述的方法，其中R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
8.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R4代表直鏈C1-3烷基。
9.如權(quán)利要求8中所述的方法，其中R4代表直鏈C1-2烷基。
10.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的化合物選自沙單那呋或下列4種化合物中的任意一種
11.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在有脫氫劑存在的情況下進(jìn)行，所述的脫氫劑選自鈀/碳；在有氫受體和/或酸存在情況下的鈀/碳；高氧化能力的醌；氧；MnO2；或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液。
12.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中所述的鈀/碳是5％Pd/C或10％Pd/C。
13.如權(quán)利要求11或權(quán)利要求12中所述的方法，其中所述的氫受體是環(huán)己烯或馬來酸。
14.如權(quán)利要求11-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的酸是三氟乙酸、HCl或H2SO4。
15.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在有芳香烴作為溶劑存在的情況下進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的溶劑是甲苯或二甲苯。
17.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)是在溫度為125-250℃、壓力為13.8-68.9kPa(2-10psi)和/或可以在惰性氣體或不在惰性氣體中進(jìn)行。
18.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中通過使通式III的化合物與通式IV的化合物反應(yīng)來制備通式II的化合物，其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下 其中A、R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項(xiàng)所定義(如果合適)；其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2如權(quán)利要求1-5和10中任意一項(xiàng)所定義。
19.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中在″單罐″步驟中形成通式I的化合物，其中使通式III的化合物與通式IV的化合物反應(yīng)，此后，直接對(duì)在原位形成的通式II的中間體化合物進(jìn)行脫氫反應(yīng)。
20.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表CH且通過氧化通式VI的化合物來制備該化合物，通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 其中R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項(xiàng)所定義(如果合適)。
21.如權(quán)利要求20中所述的方法，其中通過還原通式VII的相應(yīng)羧酸來制備通式VI的化合物，其中通式VII的結(jié)構(gòu)式如下 其中R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項(xiàng)所定義(如果合適)。
22.如權(quán)利要求20中所述的方法，其中通過酯化如權(quán)利要求21中所定義的通式VII的化合物而形成通式VIIIA的化合物、隨后還原所述的通式VIIIA的酯來制備通式VI的化合物，其中VIIIA的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ra代表低級(jí)烷基且R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項(xiàng)所定義(如果合適)。
23.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表N且通過還原通式VIIIB的相應(yīng)化合物來制備該化合物，其中VIIIB的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ra如權(quán)利要求22中所定義且R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項(xiàng)所定義(如果合適)。
24.如權(quán)利要求1中所定義的通式II的化合物。
25.如權(quán)利要求18中所定義的通式III的化合物。
26.如權(quán)利要求20中所定義的通式VI的化合物。
27.如權(quán)利要求22中所定義的通式VIIIA的化合物。
28.通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
29.通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義。
30.通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表N；R1代表H、低級(jí)烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級(jí)烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨(dú)立地代表低級(jí)烷基；R3代表低級(jí)烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基；R10a和R10b獨(dú)立地代表H或低級(jí)烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通式(I)化合物的生產(chǎn)方法，其中A、R
文檔編號(hào)C07D487/04GK1692114SQ01811480
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2001年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者M·E·邦納吉, P·C·勒維特, N·M·湯姆森 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠