專利名稱：吡唑并嘧啶酮類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-烷基哌嗪基磺?；交?和4-烷基哌嗪基磺酰基吡啶基二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物且更具體地說是抗陽瘺藥物沙單那呋(sildenafil)及其類似物的新型生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
沙單那呋(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)是ViagraTM中的活性組分，其結(jié)構(gòu)式如下 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)原始公開在歐洲專利申請EP 463 756中的該化合物特別用于治療尤其是男性勃起功能障礙(參見國際專利申請WO 94/28902)。
EP 463 756中描述了用于制備沙單那呋的多步驟合成方法。對其生產(chǎn)的改進(jìn)方法描述在后來的申請(歐洲專利申請EP 812 845)中，該方法的最終步驟包括在堿性、中性或酸性條件下的內(nèi)環(huán)化。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過如下文所述的一種新型方法來制備沙單那呋及其類似物，該方法具有超過上述現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所述方法的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個方面提供了通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代(就低級烷基而言和/或可以任選被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
該方法包括使通式II的化合物與通通式III的化合物反應(yīng)的步驟；其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下 其中Rx是可被氨基吡唑取代的基團(tuán)且A、R3和R4如上述所定義；其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2如上述所定義；將該方法在下文中稱作″本發(fā)明的方法″。
在本發(fā)明的方法中通式I和III的化合物可以由通式I、IA和IB或IIIA或IIIB代表。 當(dāng)術(shù)語″芳基″在本文中使用時它包括6-10元碳環(huán)芳族基團(tuán)，諸如苯基和萘基等。
Het基團(tuán)可以是完全飽和的、部分不飽和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或合適的雙環(huán)。可以提及的Het基團(tuán)包括諸如可以被取代或不被取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、噠嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基這樣的基團(tuán)。
任意的Het基團(tuán)中的連接點可以經(jīng)包括(如果合適)雜原子在內(nèi)的環(huán)系中的任意原子。Het基團(tuán)還可以以N-或S-氧化的形式存在。
當(dāng)術(shù)語″低級烷基″(它包括烷基Het和烷基芳基中的烷基部分)在本文中使用時它包括C1-6烷基(例如C1-4烷基)。除非另有說明，當(dāng)烷基中存在足夠數(shù)量的碳原子時它是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、環(huán)狀、無環(huán)或部分環(huán)化/無環(huán)的和/或被一個或多個鹵原子取代。
本文定義的術(shù)語″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
通式I、IA和IB的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子且由此可以表現(xiàn)出旋光或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明的方法由此還涉及形成通式I、IA和IB化合物的立體異構(gòu)體及其混合物?？梢允褂美鐚游龇ɑ蚍旨壗Y(jié)晶法這樣的常規(guī)技術(shù)來分離立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使用例如分級結(jié)晶或HPLC這樣的常規(guī)技術(shù)分離所述化合物的外消旋或其它混合物來分離不同的立體異構(gòu)體。另一方面，可以通過在不會導(dǎo)致外消旋化或差向異構(gòu)表異構(gòu)化的條件下使合適的旋光活性原料例如與純手性酸反應(yīng)、隨后用常規(guī)方式(例如HPLC、結(jié)晶、硅膠層析或例如通過用純手性酸式鹽的傳統(tǒng)再溶解)分離非對映異構(gòu)酯類或通過衍生來制備所需的旋光異構(gòu)體。形成的所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式II的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。所用的通式II化合物的所有互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式I、IA和IB的優(yōu)選化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團(tuán)(諸如吡啶基)封端或不被它封端；R2代表C1-4烷基；R3代表C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-3烷基。
通式I、IA和IB的更優(yōu)選的化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表直鏈C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被2-吡啶基封端或不被它封端(例如形成2-吡啶基甲基)；R2代表直鏈的C2-3烷基；R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-2烷基。
可以在本發(fā)明方法中形成的特別優(yōu)選的化合物包括沙單那呋和下列4種化合物
所述的化合物1B、1C、1D和1E另外稱作1B，(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮，也稱作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO99/54333中實施例118的化合物；1C，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO98/49166中實施例5的化合物；1D，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，WO99/54333中實施例4的化合物；和1E，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也稱作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪，IB00/01457中實施例8的化合物，作為下文實施例3的典型化合物。
我們所謂的″被具有結(jié)構(gòu)III的氨基吡唑取代的基團(tuán)″包括在存在于通式II化合物的-C(Rx)＝NH部分中時可以被氨基吡唑的氨基取代以便由此形成-C(＝NH)-NH-連接的任意基團(tuán)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解包括″單罐″縮合/環(huán)化反應(yīng)的本發(fā)明方法，與通式II化合物反應(yīng)的氨基吡唑是通式III、IIIA或IIIB的化合物。在縮合反應(yīng)后，偶聯(lián)的中間體環(huán)化成通式I的化合物。
在這方面，Rx可以代表的優(yōu)選基團(tuán)包括-NH2、-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH、-ORe，其中基團(tuán)Rb-Re各自獨立地代表如上文所定義的R1可以代表的相同的基團(tuán)(不包括它們不代表H或烷氧基的情況)以及鹵素(例如氯)?；鶊F(tuán)Ra代表-OR1或鹵素(例如氯)，其中R1如上文所定義。Rx的更優(yōu)選的值包括-NHRa、-N(Rb)Rc且優(yōu)選-SRd、-SH和-ORe。Rx的特別優(yōu)選的值為C1-4烷氧基(例如乙氧基)。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了如上文所定義的通式I、IA或IB的化合物的生產(chǎn)方法，該方法包括使通式III、IIIA或IIIB(如果合適)的化合物與如上文所定義的通式II的化合物反應(yīng)的步驟，條件是Rx不代表-NH2或優(yōu)選Rx不代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc。
本發(fā)明的方法可以在有適宜有機(jī)溶劑系統(tǒng)存在的情況下進(jìn)行，該溶劑系統(tǒng)不應(yīng)以化學(xué)方式顯著與反應(yīng)劑或一旦形成的產(chǎn)物反應(yīng)或在所述反應(yīng)劑或一旦形成的產(chǎn)物中發(fā)生顯著的立體化學(xué)改變或顯著產(chǎn)生其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括芳香烴類(例如甲苯或二甲苯)或氯苯。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)還包括通式RxH的溶劑，例如通式ReOH(例如乙醇)的溶劑，其中Rx和Re如上文所定義。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選在諸如乙酸乙酯這樣的適宜極性有機(jī)溶劑中向反應(yīng)混合物中添加通式III、IIIA或IIIB的化合物(在進(jìn)行該反應(yīng)前)。然后在該反應(yīng)開始前除去極性溶劑。
本發(fā)明的方法可以在升溫(例如達(dá)相關(guān)溶劑系統(tǒng)的回流溫度或如果使用加壓系統(tǒng)則在高于相關(guān)溶劑系統(tǒng)的回流溫度)條件下進(jìn)行。顯然合適的反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度取決于所用的溶劑系統(tǒng)以及所用的反應(yīng)劑和所形成的化合物，而這些條件通?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
我們發(fā)現(xiàn)可以通過使通式IV的化合物與用于將基團(tuán)G轉(zhuǎn)化成-C(Rx)＝NH基團(tuán)的適宜試劑反應(yīng)而有利地制備通式I I的化合物，其中通式IV化合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中G代表羧酸部分(-C(O)OH)或其衍生物且A、R3和R4如上文所定義，在-C(Rx)＝NH基團(tuán)中，Rx如上文所定義。
本文在使用術(shù)語″羧酸部分的衍生物″時包括通常來源于羧酸和/或含有處于與-C(O)OH相同氧化態(tài)的中心碳原子(該碳原子與通式IV化合物中的苯基或吡啶基環(huán)連接)的基團(tuán)。該術(shù)語由此包括諸如CN、-C(OR3)3、-C(O)NH2或-C(＝NORf)N(Re)2這樣的基團(tuán)，其中Rf代表H或低級烷基且Re如上文所定義。G還可以代表含有至少兩個選自O(shè)、S、N及其混合物的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基通過碳原子結(jié)合，作為本文制備4中典型的優(yōu)選雜環(huán)基具有通式-C(＝NORg)N(Re)，其中所述的碳與兩個N原子連接且其中Rg與NRe基團(tuán)中的N連接且其中Rg是-CH或-CH2基團(tuán)且其中Re如上文所定義且優(yōu)選為H或低級烷基或低級烷氧基。
通式IV的優(yōu)選化合物包括當(dāng)A代表CH、則G不代表-C(O)OH的那些化合物。
選擇的G可以代表的基團(tuán)轉(zhuǎn)化成某些-C(Rx)＝NH基團(tuán)的步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的且特別描述在下列文獻(xiàn)中J.March，《高級有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)，第3版第10章，371-374頁，John Wiley & Sons(1985)；和《綜合有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)，編輯A.Katritzky，O.Meth-Cohn，和C.Rees，第1版，第5卷，第5.17(653頁)和5.19(741頁)節(jié)，Pergamon Press(1995)，將這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。例如，可以通過下列步驟來制備通式II的化合物。
1)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表低級烷基(可以被O打斷或不被它打斷)、烷基Het或烷基芳基，例如低級烷基)(a)在有合適的質(zhì)子酸(例如HCl氣體)存在和在有或沒有合適的溶劑(例如乙醚、二噁烷、苯或氯仿)存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VA的醇反應(yīng)，
RαOHVA其中Rα代表低級烷基(可以被O打斷或不被它打斷)、烷基Het或烷基芳基(例如低級烷基)，且Het如上文所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解這類反應(yīng)可以在低溫下進(jìn)行(例如低于5℃)；(b)可以在有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷)存在的情況下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VB的適宜烷基化劑反應(yīng)，隨后在有適宜堿(例如NaOH或諸如三乙胺這樣的叔胺)存在的情況下使所得的烷氧基亞甲基亞銨鹽脫質(zhì)子化，Rα-Z1VB其中Z1代表諸如鹵素、-OS(O)2ORα、-OS(O)2CF3或ORα2這樣的離去基團(tuán)且Rα如上文所定義；或(c)例如在有催化量的適宜酸(例如質(zhì)子酸，諸如對甲苯磺酸)和在有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷)存在的情況下使G代表-C(ORα)3的通式IV的相應(yīng)化合物與氨或其N-保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中Rα如上文所定義。
2)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表Het或芳基，例如苯基)，例如在有合適的催化劑(例如路易斯酸，諸如ZnCl2和/或諸如HCl這樣的質(zhì)子酸)存在和有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷)存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VC的化合物反應(yīng)，RβOHVC其中Rβ代表Het或芳基(例如苯基)，且Het如上文所定義。
3)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2(a)使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與肼、羥基胺或O-低級烷基羥基胺反應(yīng)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如鈀-催化的氫化)還原所得的中間體；或(b)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如鈀-催化的氫化)使G代表-C(＝NORf)N(Re)2的通式IV的相應(yīng)化合物被還原，其中Rf如上文所定義。
4)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc，例如在有合適的催化劑(例如銅(I)鹽，諸如CuCl)存在和有或沒有適宜溶劑(例如二甲亞砜或諸如甲醇或乙醇這樣的低級烷基醇)存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VD的化合物反應(yīng)，HN(Rχ)(Rδ)VD其中Rχ和Rδ獨立地代表H或Ra，且Ra如權(quán)上文所定義。
5)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SH(a)例如在有合適的堿(例如叔胺，諸如三乙胺)存在和有或沒有適宜溶劑(例如低級烷基醇，諸如乙醇)存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與硫化氫反應(yīng)；或(b)例如在有合適的溶劑(例如甲苯)存在的情況下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與進(jìn)行氧-硫交換的試劑(例如P4S10或Lawesson’s試劑)反應(yīng)。
6)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SRd，例如在有合適的堿(例如叔胺，諸如三乙胺)存在和有或沒有適宜溶劑(例如低級烷基醇，諸如乙醇)存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VE的化合物反應(yīng)，RdSHVE其中Rd如上文所定義。
7)就通式II的化合物而言，其中Rx代表鹵素(例如氯)，可以在有或沒有適宜溶劑(例如苯、CCl4、CHCl3或二氯甲烷)存在的情況下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與合適的鹵化劑(例如氯化劑，諸如PCl5或S(O)Cl2)反應(yīng)。
可以類似地通過與將一個Rx基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一個Rx基團(tuán)的試劑反應(yīng)而由其它化合物來制備通式II的化合物。在這方面，可以另外通過下列步驟來制備通式II的化合物。
I)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-ORe(其中Re代表低級烷基、烷基Het或烷基芳基，例如低級烷基)，例如在有適宜溶劑(例如二氯甲烷)和適宜堿(例如堿金屬醇鹽，諸如乙醇鈉；或叔胺，諸如三乙胺)存在的情況下使Rx代表Cl的通式II的相應(yīng)化合物與如上文所定義的通式VA的化合物反應(yīng)。
II)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc，例如在有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷、乙醇、乙醚、二噁烷、苯或氯仿)和/或合適的反應(yīng)促進(jìn)劑(例如就通式II化合物的反應(yīng)而言，其中Rx代表-SH，為起硫化物清除劑作用的汞(II)鹽；且就通式II的化合物的反應(yīng)而言，其中Rx代表-SRd，為pH緩沖劑(例如乙酸鈉/乙酸))存在的情況下使Rx代表Cl、-SH、-SRd或-ORe的通式II的相應(yīng)化合物與如上文定義的通式VD的適宜化合物或其酸(例如氯化氫或CH3C(O)OH)加成的鹽反應(yīng)，其中Rd和Re如上文所定義。
III)就通式II的化合物而言，其中Rx代表-SRd，可以在有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷或丙酮)和/或合適的堿(例如叔胺，諸如三乙胺)存在的情況下使Rx代表-SH的通式II的相應(yīng)化合物與通式VF的化合物反應(yīng)，Rd-Z2VF其中Z2代表諸如鹵素(例如碘)、烷磺酸酯、全氟烷磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)或芳烴磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯)這樣的離去基團(tuán)且Rd如上文所定義。
可以通過各種技術(shù)來制備通式IV的化合物。例如(a)可以通過使通式VI的化合物與通式VII的化合物反應(yīng)來制備通式IV的化合物，其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素)且A、G和R3如上文所定義；
其中通式VII的結(jié)構(gòu)式如下 其中R4如上文所定義。
該反應(yīng)可以在例如低溫(例如-10℃-室溫)、有適宜溶劑(例如C1-3醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或庚烷)存在、至少一個當(dāng)量的通式VII化合物存在且在有或沒有另一種合適的堿(諸如不與進(jìn)一步活化磺酰氯的堿反應(yīng)或如果它確實與進(jìn)一步活化磺酰氯的堿反應(yīng)的堿(例如叔胺，諸如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；或金屬氫化物、氧化物、碳酸鹽碳酸氫鹽))存在的情況下進(jìn)行。
使用公知技術(shù)獲得通式VI的化合物。例如，可以例如使用將-SO2L1基團(tuán)引入芳香或雜芳香環(huán)系的常規(guī)方法、諸如在有或沒有適宜溶劑(例如二氯甲烷)存在的情況下使通式VIII的化合物與通式L1SO3H和(與或不與)通式SO(L1)2的化合物反應(yīng)而由通式VIII的相應(yīng)化合物來制備通式VI的化合物，其中通式VIII的結(jié)構(gòu)式如下 其中A、G和R3如上文所定義。當(dāng)L1是氯時，反應(yīng)在0℃-室溫下和有過量氯磺酸(可以混有或不混有過量的亞硫酰氯)以及有或沒有適宜有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)存在的情況下進(jìn)行。
(b)例如可以通過使Q代表-CN或-C(O)NH2、L2代表合適的離去基團(tuán)且A和R4如上文所定義的通式IX的化合物與提供基團(tuán)R3O的化合物(例如醇鹽堿)反應(yīng)來制備G代表-CN或-C(O)NH2的通式IV的化合物，其中通式IX的結(jié)構(gòu)式如下 該途徑優(yōu)選用于制備A代表N的通式IV的化合物。
合適的離去基團(tuán)L2包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)基團(tuán)，諸如可以取代或不被取代的芳基磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基)、可以取代或不被取代的C1-4烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)、鹵代磺酰氧基(例如氟磺酰氧基)、鹵鎓(halonium)，二芳基磺?；被?例如二甲苯磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基季銨鹽、C1-4全氟烷酰氧基(例如三氟乙酰氧基)、C1-4烷酰氧基(例如乙酰氧基)、芳酰氧基(例如苯甲?；趸?、重氮鎓、氧鎓或全氯酰氧基。
L2更優(yōu)選的值包括不同的被R3O基團(tuán)取代的低級烷氧基(例如甲氧基，條件是R3不代表甲基)且特別是鹵素(包括溴且特別是氯)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解可以用于提供R3O基團(tuán)的化合物包括堿金屬(例如鋰、鈉、鉀)或堿土金屬(例如鎂、鈣)的低級醇鹽。優(yōu)選的醇鹽包括鈉或鉀的醇鹽。
另一方面，可以通過使相關(guān)的低級烷基醇(或堿金屬/堿土金屬醇鹽)與不應(yīng)在適當(dāng)位阻的L2的親核取代中與相關(guān)R3O-基團(tuán)競爭的輔助堿反應(yīng)而在原位產(chǎn)生R3O-陰離子。在這方面，合適的輔助堿可以包括位阻的醇鹽或仲胺或叔胺。
例如，可以如上文所述通過使通式X的化合物與如上文所定義的通式VII的化合物反應(yīng)來制備通式IX的化合物，其中通式X化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中A、Q和L2如上文所定義。
可以通過公知技術(shù)來制備通式X的化合物。例如，可以使A和Q如上文所定義的通式XI的相應(yīng)化合物與適宜的鹵化劑(例如亞硫酰氯)例如在80℃-100℃左右的溫度下和在有或沒有適宜溶劑(例如二甲基甲酰胺)和/或(可以有或沒有)適宜活化劑(例如二甲基甲酰胺)存在的情況下反應(yīng)來制備兩個L2基團(tuán)都代表鹵素(例如氯)的通式X的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解當(dāng)活化劑和溶劑都使用時，它們可以是相同或不同的化合物。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)來制備通式XI的化合物。例如，可以通過使A和Q如上文所定義的通式XII的相應(yīng)化合物與磺化劑(例如發(fā)煙硫酸)在本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的條件下反應(yīng)來制備通式XI的化合物。
(c)另一方面，可以通過在適宜的反應(yīng)條件、例如在低溫(例如5℃-室溫(優(yōu)選在0℃左右))和有合適的脫水劑(例如P2O5、POCl3、PCl5、CCl4和三苯膦；三氟乙酐和合適的堿(例如三乙胺或吡啶)；或SOCl2)以及適宜有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、甲苯、氯苯或庚烷)存在的情況下使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物脫水來制備G代表-CN的通式IV的化合物。
(d)例如可以通過與氨或其衍生物(例如乙酸銨)反應(yīng)而由G代表-C(O)OH的通式IV的相應(yīng)化合物來制備G代表-C(O)NH2的通式IV的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解該反應(yīng)優(yōu)選可以在有適宜活化試劑(例如N，N’-羰基二咪唑)存在的情況下在諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或丁-2-酮這樣的適宜溶劑中進(jìn)行，從而形成中間體咪唑胺(imidazolide)(如果需要可以將其分離)，隨后在室溫-回流溫度下與例如乙酸銨反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解還可以用許多其它活化劑來完成對苯甲酸衍生物的活化，所述的其它活化劑例如描述在J.March的《高級有機(jī)化學(xué)》第3版第10章10，371-374頁中，John Wiley & Sons(1985)。
(e)可以通過公知技術(shù)來制備G代表-C(O)OH的通式IV的化合物。例如，可以按照歐洲專利申請EP 812 845(將該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考)中所述的方法或與其類似的方法來制備這類化合物。另一方面，可以通過使A和L2如上文所定義的通式XIII的相應(yīng)化合物與提供R3O基團(tuán)的化合物例如在如上文所述的制備通式IV化合物的條件下反應(yīng)來制備G代表-C(O)OH的通式IV的化合物。
可以通過公知技術(shù)、例如按照上文所述制備通式IX化合物的制備步驟或與其類似的步驟來制備通式XIII的化合物。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)和/或按照上文所述制備通式II化合物的步驟或與其類似的步驟而由適宜的原料來制備通式IV的其它化合物(特別包括通式IV的化合物)。
當(dāng)不能商購或隨后未描述時，通式IIIA、IIIB、VA、VB、VC、VD、VE、VF、VII、VIII、XII的化合物及其衍生物可以通過與本文所述方法類似的方法獲得或使用適宜試劑和反應(yīng)條件通過常規(guī)的合成步驟、按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)由易于獲得的原料來獲得。
可以使用公知技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離化合物。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)將本文定義的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環(huán)基上的取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基。例如，可以將氨基轉(zhuǎn)化成酰氨基、可以將酰氨基水解成氨基、可以將羥基轉(zhuǎn)化成烷氧基、可以將烷氧基水解成羥基等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解在上述方法中，中間體化合物的官能基可以被保護(hù)基保護(hù)或可能需要被保護(hù)基保護(hù)。
需要保護(hù)的官能基由此包括羥基、氨基和羧酸。羥基的合適保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。氨基的合適保護(hù)基包括芐基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。羧酸的合適保護(hù)基包括C1-6烷基、烯丙基或芐基的酯類。
官能基的保護(hù)和脫保護(hù)可以在上文所述的任意反應(yīng)步驟之前或之后發(fā)生。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知和如下文所述的技術(shù)來除去保護(hù)基。
保護(hù)基的應(yīng)用完整地描述在下列文獻(xiàn)中《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″)，編輯JWF McOmie，Plenum Press(1973)，和《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″)第3版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解為了按照可選擇的且在某些情況中是更為便利的方式獲得通式II的化合物，可以按照不同的順序來進(jìn)行本文所述的各個反應(yīng)步驟和/或可以在整個途徑中的不同階段進(jìn)行各反應(yīng)(即可以在與上文的特定反應(yīng)相關(guān)的不同中間體上添加取代基和/或進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這特別取決于諸如存在于特定底物中的其它官能基的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性和所采納的保護(hù)基的策略(如果有的話)。所涉及的化學(xué)反應(yīng)類型顯然會影響在所述合成步驟中使用的試劑的選擇、所用保護(hù)基的要求和類型以及完成該合成的順序。
在本文所述的方法中使用的某些中間體是新的。本發(fā)明進(jìn)一步提供了(a)如上文所定義的通式II的化合物；和(b)如上文所定義的通式IV的化合物。通式II的優(yōu)選化合物包括當(dāng)A代表CH則Rx不代表NH2的那些化合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了如上文所定義的通式II的化合物，其中Rx代表-SRd、-SH和-ORe(其中Ra和Re如上文所定義)。
本發(fā)明的方法可以具有如下優(yōu)點可以由商購的原料、按照少于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法中的步驟來制備沙單那呋及其類似物而就關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)物的產(chǎn)率而言沒有伴隨的損耗。
此外，本發(fā)明的方法可以具有如下優(yōu)點可以在少于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法制備時的時間、更便利的是以低于現(xiàn)有技術(shù)中所述方法制備時的成本來制備沙單那呋及其類似物。
通過下列實施例來解釋本發(fā)明而決不用來限定本發(fā)明。
使用Varian Unity 300MHz儀器來記錄所有的1H NMR光譜。
實施例15-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，沙單那呋 2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?-苯并亞氨酸乙酯(2.2g，6.2mmol，來自下面的步驟1(c))和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(EP 0463756中的實施例37)(17mL的10％w/v的乙酸乙酯溶液，6.8mmol)溶于二甲苯(40mL)所得到的溶液加熱至回流。蒸餾約10mL的所述溶劑而除去乙酸乙酯。該反應(yīng)體系在129℃下開始發(fā)泡并放出氨氣。使溫度在3天內(nèi)逐步升至136℃且發(fā)泡現(xiàn)象終止。當(dāng)該反應(yīng)完成時，除去溶劑而得到一種棕色油狀物，將其使用中壓柱層析進(jìn)一步純化(DCM和甲醇作為洗脫劑)，從而得到產(chǎn)率為76％的標(biāo)題產(chǎn)物和回收的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(22.6％)。以未回收的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺為基準(zhǔn)的產(chǎn)率為85％。使產(chǎn)物從甲基乙基酮(MEK)中重結(jié)晶而得到分析用的物質(zhì)。
mp 184-185℃1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.62(3H，t)，1.85(2H，m)，2.22(3H，s)，2.49(4H，m)，2.94(2H，t)，3.11(4H，m)，4.27(3H，s)，4.38(2H，q)，7.17(1H，d)，7.83(1H，d)，8.81(1H，s)m/z測定值475[M+H]+100％，C22H31N6O4S要求475實施例1的制備實施例1(a)5-氯磺?；?2-乙氧基芐腈(通式VI的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；L＝Cl)在30分鐘內(nèi)將商購的2-乙氧基芐腈(1.0g，0.007mol)加入到冰冷的氯磺酸(1.9mL，0.03mol)和亞硫酰氯(0.5mL，0.007mol)溶液中、保持?jǐn)嚢柽^夜、通過傾在冰/水(20mL)上冷卻且形成顆粒30分鐘。過濾出沉淀的產(chǎn)物、用水洗滌并在氮氣環(huán)境中的濾器上干燥而得到1.0g(59％)的小標(biāo)題化合物、為黃色固體，將其直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，4.31(2H，m)，7.16(1H，d)，8.18(1H，d)，8.12(1H，s)1(b)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐腈(通式IV的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；R4＝Me)將5-氯磺?；?2-乙氧基芐腈(1.0g，0.004mol，來自上面的步驟1(a))溶于二氯甲烷(DCM；6mL)并冷卻至0-5℃。在30分鐘內(nèi)逐滴加入N-甲基哌嗪(0.8mL，0.0091mol)并將該溶液保持?jǐn)嚢柽^夜。將該溶液用10mL水稀釋并用二氯甲烷提取產(chǎn)物。在真空中除去溶劑而得到小標(biāo)題的化合物、為一種黃色油狀物(0.8g，66.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，2.2(3H，s)，2.45(4H，m)，2.97(4H，m)，4.18(2H，q)，7.07(1H，d)，7.84(1H，d)，7.90(1H，s)m/z測定值310[M+H]+75％，C14H19N3O3S要求3101(c)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯并亞氨酸乙酯(通式II的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；R4＝Me)將2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐腈(2.6g，8.4mmol，來自上面的步驟1(b))溶于乙醇(80mL)所得到的混懸液冷卻至0℃。使HCl氣體通過所得產(chǎn)物緩慢發(fā)泡至飽和。在穩(wěn)定3天后，該反應(yīng)完成并在真空中除去乙醇。將粗固體溶于DCM并用碳酸氫鈉水溶液洗滌。除去溶劑而得到小標(biāo)題的化合物、為一種棕色固體(48％)。
mp 158-160℃1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.56(3H，t)，2.53(3H，s)，2.89(4H，m)，3.32(4H，m)，4.14(2H，q)，4.37(2H，q)，7.08(1H，d)，7.74(1H，d)，8.15(1H，s)m/z測定值357[M+H]+25％，C16H26N3O4S要求3571(d)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)-芐腈-上述步驟1(b)的化合物的另一種合成方法1(d)(i)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯甲酰胺(通式II的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝C(O)NH2，R4＝Me)向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯甲酸(50g，0.15mol，參見EP 812 845)溶于EtOAc(250mL)所得到的淤漿中一次加入N，N’-羰基二咪唑(CDI；27g，0.166mol)。將該淤漿加熱至約40℃，此時反應(yīng)開始。在CDI反應(yīng)后，將該反應(yīng)體系加熱至回流狀態(tài)下4小時。向該淤漿中加入乙酸銨(40g，0.5mol)并使所得產(chǎn)物保持回流狀態(tài)過夜。在冷卻后將所得淤漿過濾而得到小標(biāo)題的產(chǎn)物、為一種精細(xì)的白色固體(40.7g，83％)。
mp185-189℃1H NMR(CDCl3)δ1.58(3H，t)，2.29(3H，s)，2.47(4H，m)，3.06(4H，m)，4.29(2H，q)，6.13(1H，s)，7.12(1H，d)，7.70(1H，s)，7.82(1H，d)，8.60(1H，s)m/z測定值328[M+H]+100％，C14H22N3O4S要求3281(d)(ii)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐腈(通式II的化合物，其中A＝CH；R3＝Et；G＝CN；R4＝Me)向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺?；?苯甲酰胺(32g，0.098mol，來自上述步驟1(d)(i))和三乙胺(56mL，0.38mol)溶于DCM所得到的冰冷混懸液中加入三氟乙酐(34.4mL，0.22mol)而得到一種棕色溶液。將該體系攪拌過夜并用水(100mL)冷卻。將有機(jī)層用水(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌并在真空中除去DCM而得到56.8g的棕色油狀物，使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到一種棕色固體產(chǎn)物(18.7g，61.7％)。mp119-120℃1H NMR(CDCl3)δ1.54(3H，t)，2.2(3H，s)，2.45(4H，m)，2.97(4H，m)，4.18(2H，q)，7.07(1H，d)，7.84(1H，d)，7.90(1H，s)m/z測定值310[M+H]+75％，C14H19N3O3S要求310可以通過使用與實施例1和制備實施例步驟1(c)中所述類似的步驟將制備實施例1(d)中的產(chǎn)物用于制備通式II和通式I的化合物，其中R3是乙基且R4是甲基。
實施例2(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)，沙單那呋的另一種合成方法 將4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸酯(按照EP-0463756中的實施例37制備)(0.182g，1.0mMol)和2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐脒(下文制備5的化合物)(0.326g，1.0mMol)在二甲苯(15mL)中攪拌并將該混合物加熱至回流狀態(tài)下9小時。在蒸發(fā)和從甲苯中重新蒸發(fā)后，使殘余物進(jìn)行硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脫而得到所需產(chǎn)物0.033g。
M/Z＝475(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.04(t，3H)，1.66(t，3H)，1.88(六重峰，2H)，2.29(s，3H)，2.51(m，4H)，2.95(t，3H)，3.13(m，4H)，4，29(s，3H)，4.39(四重峰，2H)，7，16(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.85(d，1H).
本發(fā)明的優(yōu)選方法提供了基本上如上文實施例1和2以及上文實施例1制備方法中所述的沙單那呋的制備方法。
可以通過如下文詳述的制備2的層流式化學(xué)方法(telescopedchemistry)來制備另一種優(yōu)選方法的化合物，其中G＝CO2Et。
實施例3解釋了如何可以制備本文關(guān)注的優(yōu)選化合物之一。本發(fā)明提供了通過使用上文詳述的且特別是如實施例1和2中所述的任意途徑制備實施例3化合物的另一種方法。
實施例32-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在120℃下的密封容器內(nèi)將來自下面步驟3(j)的產(chǎn)物(0.75mmol)、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(298mmg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的混合物加熱12小時。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間且分離各層。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物164mg；測定值C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3要求C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMSm/z 520(M+1)+；mp161-162℃.
實施例3原料的制備
3(a)吡啶-2-氨基-5-磺酸 在30分鐘內(nèi)分批向發(fā)煙硫酸(320g)中加入2-氨基吡啶(80g，0.85mol)并將所得溶液在140℃下加熱4小時。在冷卻時，將該反應(yīng)體系傾在冰(200g)上并將所得混合物在冰/鹽浴中進(jìn)一步攪拌2小時。將所得混懸液過濾、用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗滌固體并在抽吸下干燥而得到小標(biāo)題的化合物、為一種固體111.3g；LRMSm/z 175(M+1)+。
3(b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸 在1小時內(nèi)向來自步驟3(a)的產(chǎn)物(108g，0.62mol)溶于水(600ml)所得到的熱溶液中逐滴加入溴(99g，0.62mol)以便維持穩(wěn)定的回流狀態(tài)。一旦添加完成后，將該反應(yīng)體系冷卻并過濾所得混合物。將固體用水洗滌并在抽吸條件下干燥而得到小標(biāo)題的化合物53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMSm/z 253(M)+.
3(c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯 向來自步驟3(b)的產(chǎn)物(25.3g，100.0mmol)溶于鹽酸水溶液(115ml，20％)所得到的冰冷溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(7.6g，110.0mmol)溶于水(30ml)所得到的溶液以便將溫度維持在6℃以下。在0℃下將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘并在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時。在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并在70℃下的真空中將殘余物干燥72小時。在125℃下將這種固體、五氯化磷(30.0g，144mmol)和磷酰氯(1ml，10.0mmol)的混合物加熱3小時且然后冷卻。將該反應(yīng)混合物傾在冰(100g)上并將所得固體過濾并用水洗滌。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷、干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到小標(biāo)題的化合物、為一種黃色固體26.58g；δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s).
3(d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶 將1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的溶液逐滴加入到來自步驟3(c)的產(chǎn)物(23.0g，79.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的冰冷的溶液中并在0℃下將該反應(yīng)體系攪拌1小時。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物并通過使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脫的硅膠柱層析法來純化殘余的棕色油狀物而得到小標(biāo)題的化合物、為一種橙色固體14.5g；(CDCl3，300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，n)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s).
3(e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶 將來自階段3(d)的產(chǎn)物(6.60g，17.9mmol)和乙醇鈉(6.09g，89.55mmol)溶于乙醇(100ml)所得到的混合物加熱回流18小時、然后冷卻。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物、使殘余物分配在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間并分離各層。將水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取、將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)而得到小標(biāo)題的化合物、為一種棕色固體6.41g；測定值C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S要求C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMSm/z 378，380(M+1)+.
3(f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸乙酯 在100℃和200psi下以及一氧化碳?xì)怏w環(huán)境中將來自階段3(e)的產(chǎn)物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)鈀(O)溶于乙醇(60ml)所得到的混合物加熱18小時、然后冷卻。在減壓條件下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-97∶3)梯度洗脫的硅膠柱層析法純化殘余物而得到小標(biāo)題的化合物、為一種橙色油狀物6.2g； δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMSm/z 372(M+1)+3(g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸 在室溫下將來自階段3(f)的產(chǎn)物(4.96g，13.35mmol)和氫氧化鈉水溶液(25ml，2N，50.0mmol)溶于乙醇(25ml)所得到的混合物攪拌2小時。在減壓條件下將該反應(yīng)混合物濃縮至其體積的一半、用乙醚洗滌并使用4N鹽酸酸化至pH5。將該水溶液用二氯甲烷(3×30ml)提取、干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并在減壓條件下蒸發(fā)至得到小標(biāo)題的化合物、為一種黃褐色固體4.02g；δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s).
3(h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制備8)(9.2g，59.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)所得到的溶液加入到來自階段g)的產(chǎn)物(21.7g，62.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)溶于二氯甲烷(240ml)所得到的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.26g，69.2mmol)并在室溫下將該反應(yīng)體系攪拌6小時。在減壓條件下除去二氯甲烷、將剩余的溶液傾入乙酸乙酯(400ml)并用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌該混合物。將所得結(jié)晶沉淀過濾、用乙酸乙酯洗滌并在真空中干燥而得到小標(biāo)題的化合物、為一種白色粉末22g；δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，brs)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMSm/z 480(M+1)+。
3(i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到來自階段3(h)的產(chǎn)物(750mg，1.56mmol)和碳酸銫(1.12g，3.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)所得到的溶液中并在60℃下將該反應(yīng)體系攪拌18小時。使冷卻的該混合物分配在水與乙酸乙酯之間并分離各層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、在減壓條件下濃縮并與甲苯一起共沸而得到一種固體。使該產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶而得到小標(biāo)題的化合物、為一種白色固體。δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.60(3H，t)，2.44(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.80(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s).
一般制備實施例制備12-乙基-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?吡啶酸酯-化合物IV，其中R3& R4＝Et；A＝N；G＝CO2H制備(1a)2-羥基-5-磺代煙酸在50℃下和1小時內(nèi)將2-羥基煙酸(27Kg，194.2mol)分批加入到30％發(fā)煙硫酸(58.1Kg)中。該步驟放熱至82℃。將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱至140℃。在將該溫度維持12小時后，將反應(yīng)器中的內(nèi)含物冷卻至15℃并過濾。然后在室溫下將濾餅重新與丙酮(33Kg)攪拌成淤漿、過濾并干燥至得到小標(biāo)題的化合物(35.3Kg，83％)、為一種白色固體。分解點273℃。δ(DMSOd6)7.93(1H，d)，8.42(1H，d)m/z(測定值220[M+H]+，100％.C6H6NO6S要求220.17)。
制備(1b)2-羥基-5-磺代煙酸乙酯在攪拌的同時將2-羥基-5-磺代煙酸(500g，2.28mol)溶于乙醇(2.5L)并加熱至80℃。在30分鐘后，蒸餾出0.5L溶劑，然后用新鮮的乙醇(0.5L)替代并使該體系的溫度恢復(fù)到80℃。再經(jīng)過60分鐘后，蒸餾出1.0L溶劑、然后用新鮮乙醇(1.0L)替代并使該反應(yīng)體系的溫度恢復(fù)到80℃，再經(jīng)過60分鐘后，蒸餾出1.0L溶劑、將該反應(yīng)體系冷卻至22℃并攪拌16小時。將沉淀的產(chǎn)物過濾、用乙醇(0.5L)洗滌并在50℃下的真空中干燥而得到小標(biāo)題的化合物(416g，74％)、為一種白色固體。分解點237℃。δ(DMSOd6)1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d).
m/z(測定值248[M+H]+，100％。C8H10NO6S要求248.22)。
制備(1c)2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亞硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中攪拌成淤漿、同時攪拌。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)下2.5小時。在真空中除去該批量的亞硫酰氯，并通過與甲苯共沸而除去殘余的亞硫酰氯而得到粗的小標(biāo)題化合物(30.7g，108％)、為一種黃色油狀物。δ(CDCl3)1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)，將其直接用于下一步驟。
制備(1d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酸乙酯將粗的2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯(30.7g，0.1mol推定的)溶于乙酸乙酯(150mL)、同時攪拌，然后用冰冷卻。在30分鐘內(nèi)向該體系中謹(jǐn)慎加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶于乙酸乙酯(50mL)所得到的溶液、將內(nèi)部溫度保持在10℃以下。一旦添加步驟完成，則將該反應(yīng)體系溫至22℃并攪拌1小時。過濾出固體并在真空中濃縮剩余的濾液而得到粗的小標(biāo)題化合物(37.1g，103％)、為一種粗的黃色樹膠。δ(CDCl3)1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d).
m/z(測定值362[M+H]+，100％。C14H21ClN3O4S要求362.85)。
制備(1e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯在攪拌的同時將2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶于乙醇(180mL)所得到的溶液冷卻至10℃。逐步加入乙醇鈉(10.2g，0.15mol)、保持溫度低于20℃。然后在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌18小時。過濾出沉淀并向濾液中加入水(180mL)。然后將濾液加熱至40℃下1小時。接著在環(huán)境壓力下蒸餾出乙醇(180mL)并使剩余的水溶液冷卻至環(huán)境溫度。接下來過濾出沉淀的產(chǎn)物、用水洗滌并在50℃下的真空中干燥至得到小標(biāo)題的化合物(12.6g，34％)、為一種淡棕色固體。
M.p.66-68℃.δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d).
m/z(測定值372[M+H]+，100％.C16H26N3O5S 要求372.46)。
制備(If)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸將2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酸乙酯(10.2g，O.0275mol)溶于甲苯(50mL)并向其中加入氫氧化鈉(1.1g，0.0275mol)溶于水(20mL)所得到的溶液。然后在環(huán)境溫度下將這兩相混合物劇烈攪拌過夜。分離出水相并通過添加濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝5.6。通過冰冷卻將沉淀的產(chǎn)物攪拌成淤漿15分鐘、過濾、用水洗滌并在50℃下的真空中干燥而得到小標(biāo)題的化合物(4.1g，43％)、為一種純白色固體。
Mpt206-207℃.δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).
。m/z(測定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
該步驟是簡單的水解且43％的產(chǎn)率并非最佳。按照PCT/IB99/00519(將該文獻(xiàn)引入本文作為參考)中制備23中所述進(jìn)行相同的水解且因這種水解而獲得了88％的更優(yōu)產(chǎn)率。
制備(1g)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸(制備(If)的化合物-來自2-羥基-5-磺代煙酸乙酯的甲苯中的層流式方法)的另一種制備方法將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(制備(1b)的化合物)(441.5g，1.79mol)溶于甲苯(1.77L)且然后加入亞硫酰氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲酰胺(71.3mL)。接著將攪拌的該混懸液加熱至回流3小時而得到一種黃色溶液。接下來蒸餾亞硫酰氯(2.87L)而連續(xù)用甲苯(2.15L)替換。然后將該淡黃色溶液冷卻至10℃并在90分鐘內(nèi)逐滴加入N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(392.2g，3.88mol)溶于甲苯(700mL)所得到的攪拌溶液、保持該反應(yīng)混合物的溫度低于10℃。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后用水(2×700mL)和鹽水(2×350mL)洗滌。通過蒸餾出連續(xù)用干甲苯(1750mL)替換的1750mL而將甲苯相共沸干燥。將剩余的棕色溶液冷卻至10℃并逐步加入乙醇鈉(178.0g，2.62mol)、保持溫度低于10℃。然后將該反應(yīng)體系在10℃下攪拌1小時，接著將該體系溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時。接下來將溶于水(1.5L)的氫氧化鈉(34.9g，*mol)加入到甲苯混合物中并在40℃下將2相混合物劇烈攪拌18小時。一旦冷卻至環(huán)境溫度，則分離出水相。向該體系中加入濃鹽酸至pH＝3，沉淀出淡棕色固體，通過冰冷卻使其沉淀2小時。用水(300mL)過濾洗滌該沉淀并在50℃下的真空中干燥而得到小標(biāo)題的化合物(338.4g，57.4％)、為一種純白色固體。
Mpt 206-207℃.δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).
m/z(測定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
制備22-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐腈
將三乙胺(49.1g，0.485Mol)加入到2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)芐腈(40.9g，0.125mol)溶于二氯甲烷(200mL)所得到的淤漿中并將該混合物冷卻至0℃。在45分鐘內(nèi)逐滴加入三氟乙酐(58.9g，0.28Mol)并用DCM(25mL)洗滌，此后將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌18小時。向該反應(yīng)體系中加入水(125mL)、同時冷卻。分離各層并用水洗滌有機(jī)相，此后蒸發(fā)。將殘余物與乙酸乙酯(150mL)一起攪拌而得到一種結(jié)晶固體，將其過濾出來并在真空中干燥；27.4g，71％。
m.p.＝130-131℃.M/Z＝310(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.55(t，3H)，2.30(s，3H)，2，50(m，4H)，3.06(m，4H)，4.26(四重峰2H)，7.08(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.97(d，1H)制備32-乙氧基-N-羥基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲亞氨脒 將羥基胺鹽酸鹽(20.8g，0.3Mol)加入到2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)芐腈(9.3g，0.03Mol)溶于甲醇(250ml)所得的攪拌淤漿中。向該混合物中加入三乙胺(30.1g，0.3Mol)并將其洗滌入含有甲醇(50mL)的反應(yīng)體系中而得到一種溶液。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌90小時，此后蒸發(fā)至小體積。加入水(500mL)并在攪拌30分鐘后過濾出標(biāo)題化合物、用水洗滌并在真空中干燥而得到8.0g，78％。
m.p.＝183-185℃(分解)；M/Z＝343(M+H).1H NMR (300MHz，DMSO-d6)1,38(t，3H)，2.14(s，3H)，2.50(m，4H)，3.30(m，4H)，4.20(四重峰2H)，5.74(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.70(m，2H)，9.61(s，1H).
制備41-{4-乙氧基-3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基磺酰基}-4-甲基哌嗪 在室溫下將制備3中制備的N-羥基脒(6.0g，0.0175Mol)加入到三氟乙酸(17.5mL)中。然后加入三氟乙酐(17.5mL)而得到一種澄清溶液并在室溫下攪拌2小時后在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)體系。加入甲苯且然后重新蒸發(fā)該混合物。在攪拌的同時含有甲醇和產(chǎn)物的殘余物結(jié)晶并將其過濾出來、用甲醇洗滌并在真空中干燥。該步驟得到7.8g、85％的所需產(chǎn)物；m.p.＝189-200℃(分解)；M/Z＝421(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.42(t，3H)，2.77(s，3H)，3.29(br，m，4H)，3.43 (br，m，4H)，4.37(四重峰2H)，7.58(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.23(d，1H).
制備52-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐脒 在室溫下將水(4ml)加入到制備4中制備的化合物(5.34g，0.01Mol)溶于甲醇(40mL)所得到的淤漿中，然后用三乙胺(2mL)、隨后用阮內(nèi)鎳(0.5g)處理該反應(yīng)混合物。在環(huán)境溫度下將所得混合物氫化5小時。在過濾出催化劑后，將濾液加熱至90℃下10分鐘且然后在減壓條件下蒸發(fā)。從甲苯中重新蒸發(fā)出殘余物，此后使其進(jìn)行硅膠層析，用甲苯/甲醇混合物洗脫。對類似級分進(jìn)行合并和蒸發(fā)而得到2.05g(63％)。 M/Z＝327(M+H)；1H NMR(500MHz CDCl3/CD3OD)1.41(t，3H)，2.60(s，3H)，2.99(br，m，4H)，3.20(br，m，4H)，4.16(四重峰2H)，7.10(d，1H)，7.77(d，1H)，7.82(dd，1H).
制備6還可以通過下列方法制備2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?芐脒(上述制備5)將三乙基鋁(20mL的2M己烷溶液)加入到在已經(jīng)預(yù)冷卻至5℃的甲苯(20mL)中攪拌成淤漿的氯化銨(1.07g，0.2Mol)中。將該反應(yīng)體系攪拌而不冷卻，直到在加入制備2中制備的化合物(3.09g，0.1Mol)時沒有進(jìn)一步的氣體放出為止。將該混合物在80℃下攪拌40小時。在冷卻至室溫后，加入硅膠(6g)和二氯甲烷(40mL)并在過濾前攪拌該混合物。用甲醇/二氯甲烷混合物洗滌該固體。在減壓條件下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌物而得到所述產(chǎn)物；2.12g 58％。數(shù)據(jù)如上述報導(dǎo)。
制備72-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?芐腈 將商購的2-乙氧基芐腈(25g，0.17Mol)逐滴加入到氯磺酸(50.8mL，0.765Mol)和亞硫酰氯(12.4mL，0.17Mol)的冰冷卻的混合物中以便保持溫度低于10℃。然后在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)體系攪拌18小時，此后將其傾在冰/水上。將該混合物攪拌1小時，此后過濾出沉淀的物質(zhì)。將所得的固體溶于丙酮(300mL)并加入三乙胺(25mL，0.179Mol)，隨后緩慢添加N-乙基哌嗪(25mL，0.198Mol)。在環(huán)境溫度下保持65小時后，將該混合物蒸發(fā)并將殘余物與水(1L)一起攪拌2小時。過濾出固體、用水洗滌并干燥，此后進(jìn)行使用乙酸乙酯甲醇混合物的硅膠層析。將類似級分進(jìn)行合并和蒸發(fā)而得到9.8g、17.8％的標(biāo)題化合物。熔點＝86-88℃。
M/Z＝324(M+H).300MHz Proton NMR(CDCl3)；1.06(t，3H)，1.55(t，3H)，2.43(q，2H)，2.54(m，4H)，3.06(m，4H)，4.25(q，2H)，7.08(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.97(d，1H).
制備82-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)芐脒 在0℃下將三甲基鋁(10mL，2摩爾己烷溶液)逐滴加入到氯化銨(1.07g，0.02Mol)溶于甲苯(15mL)所得到的淤漿中。將該混合物攪拌而不冷卻，直到不再放出氣體為止。然后加入2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?芐腈(制備7的化合物)(3.23g，0.01Mol)并用甲苯(5mL)洗滌，此后將該反應(yīng)體系在80℃下攪拌40小時。在冷卻至室溫后，加入硅膠(15g)和二氯甲烷(100mL)。然后將該混合物過濾并用二氯甲烷/甲醇混合物洗滌固體。將合并的濾液和洗滌物蒸發(fā)并進(jìn)行使用二氯甲烷甲醇混合物的硅膠層析而得到1.08g、28.6％的標(biāo)題化合物。M/Z＝測定值341(M+H)。1HNMR(CD3OD)1.28(t，3H)1.49(t，3H)2.97(q，2H)3.14(br，s，4H)3.33(br，s，4H)4.32(q，2H)7.45(d，1H)7.96(d，1H)8.05(dd，1H).
還可以將制備7和8的化合物用于按照本發(fā)明另一個方面的方法制備公開的國際申請WO99/24433)中的化合物且特別是用于制備2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，也稱作1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑并[5，1-f])-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-乙基哌嗪(WO99/24433中實施例20、19、337和336的化合物)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物的生產(chǎn)方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5種基團(tuán)均可以被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們?nèi)〈?就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環(huán)基，該基團(tuán)含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R11a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物與通通式III的化合物反應(yīng)的步驟；其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下 其中Rx是可被氨基吡唑取代的基團(tuán)且A、R3和R4如上述所定義；其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2如上述所定義。
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團(tuán)封端或不被它封端。
3.如權(quán)利要求2中所述的方法，其中R1代表直鏈C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷或可以被2-吡啶基封端或不被它封端。
4.上述權(quán)利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R2代表C1-4烷基。
5.如權(quán)利要求4中所述的方法，其中R2代表直鏈C2-3烷基。
6.上述權(quán)利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R3代表直鏈C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
7.如權(quán)利要求6中所述的方法，其中R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
8.上述權(quán)利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R4代表直鏈C1-3烷基。
9.如權(quán)利要求8中所述的方法，其中R4代表直鏈C1-2烷基。
10.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述的化合物選自沙單那呋或下列4種化合物中的任意一種
11.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中通式II化合物中的基團(tuán)Rx代表-NH2、-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH、-ORe(其中基團(tuán)Ra-Re各自獨立地代表如權(quán)利要求1中所定義的R1可以代表的相同的基團(tuán)，但不包括它們不代表H的情況)或鹵素。
12.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中Rx代表-NHRa、-N(Rb)Rc、-SRd、-SH或-ORe。
13.如權(quán)利要求12中所述的方法，其中Rx代表乙氧基。
14.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述的反應(yīng)在有溶劑系統(tǒng)存在的情況下進(jìn)行，所述的溶劑系統(tǒng)包括芳香烴、氯苯或通式RxH的溶劑，其中Rx如權(quán)利要求1或11-13中任意一項所定義。
15.如權(quán)利要求14中所述的方法，其中所述的溶劑是甲苯、二甲苯、氯苯或乙醇。
16.如權(quán)利要求14或權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。
17.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中通過使通式IV的化合物與用于將基團(tuán)G轉(zhuǎn)化成-C(Rx)＝NH基團(tuán)的適宜試劑反應(yīng)來制備通式II的化合物，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中G代表羧酸部分(-C(O)OH)或其衍生物且A、R3和R4如權(quán)利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)，其中Rx如權(quán)利要求1或11-13中任意一項所定義。
18.如權(quán)利要求17中所述的方法，其中在通式IV的化合物中，基團(tuán)G代表-CN、-C(ORe)3、-C(O)NH2或-C(＝NORf)NR2，其中Rf代表H或低級烷基且Re如權(quán)利要求11中所定義。
19.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-ORe(其中Re代表低級烷基(可以被O打斷或不被它打斷)、烷基Het或烷基芳基)(a)在有質(zhì)子酸存在的情況下使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VA的醇反應(yīng)，RαOH VA其中Rα代表低級烷基(可以被O打斷或不被它打斷)、烷基Het或烷基芳基)，且Het如權(quán)利要求1中所定義；(b)使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VB的適宜烷基化劑反應(yīng)，Rα-Z1VB其中Z1代表離去基團(tuán)且Rα如上述所定義；或(c)使G代表-C(ORα)3的通式IV的相應(yīng)化合物與氨或其N-保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中Rα如上述所定義。
20.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-ORe(其中Re代表Het或芳基)時，使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VC的化合物反應(yīng)，RβOHVC其中Rβ代表Het或芳基，且Het如權(quán)利要求1中所定義。
21.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-NH2時(a)使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與肼、羥基胺或O-低級烷基羥基胺反應(yīng)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原所得的中間體；或(b)使G代表-C(＝NORf)NR2的通式IV的相應(yīng)化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下被還原，其中Rf如權(quán)利要求18中所定義。
22.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-NH2、-NHRa或-N(Rb)Rc時，使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VD的化合物反應(yīng)，HN(Rχ)(Rδ)VD其中Rχ和Rδ獨立地代表H或Ra，且Ra如權(quán)利要求11中所定義。
23.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-SH時(a)使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與硫化氫反應(yīng)；或(b)使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與進(jìn)行氧-硫交換的試劑反應(yīng)。
24.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-SRd時，使G代表-CN的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VE的化合物反應(yīng)，RdSHVE其中Rd如權(quán)利要求11中所定義。
25.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表鹵素時，使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物與鹵化劑反應(yīng)。
26.如權(quán)利要求1-16中任意一項所述的方法，其中通過使通式II的另一種化合物與將一個Rx基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一個Rx基團(tuán)的試劑反應(yīng)來制備通式II的化合物，其中Rx如權(quán)利要求1或11-13中任意一項所定義。
27.如權(quán)利要求26中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-ORe(其中Re代表低級烷基、烷基Het或烷基芳基)時，使Rx代表Cl的通式II的相應(yīng)化合物與如權(quán)利要求19中所定義的通式VA的化合物反應(yīng)。
28.如權(quán)利要求26中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-NH2、-NHRa或一N(Rb)Rc時，使Rx代表Cl、-SH、-SRd或-ORe的通式II的相應(yīng)化合物與如權(quán)利要求22中所定義的通式VD的適宜化合物或其酸加成的鹽反應(yīng)，其中Rd和Re如權(quán)利要求11中所定義。
29.如權(quán)利要求26中所述的方法，其中當(dāng)Rx代表-SRd時，使Rx代表-SH的通式IV的相應(yīng)化合物與通式VF的化合物反應(yīng)，Rd-Z2VF其中Z2代表離去基團(tuán)且Rd如權(quán)利要求11中所定義。
30.權(quán)利要求17-25中任意一項所述的方法，其中通過使通式VI的化合物與通式VII的化合物反應(yīng)來制備通式IV的化合物，其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 其中L1是離去基團(tuán)且A、G和R3如權(quán)利要求1、6、7、10、17和18中任意一項所定義(如果合適)；其中通式VII的結(jié)構(gòu)式如下 其中R4如權(quán)利要求1和8-10中任意一項所定義。
31.如權(quán)利要求30中所述的方法，其中通過使通式VIII的化合物與可以用于將-SO2L1基團(tuán)引入芳香或雜芳香環(huán)系的試劑反應(yīng)來制備通式VI的化合物，其中通式VIII的結(jié)構(gòu)式如下 其中A、G和R3如權(quán)利要求1、6、7、10、17和18中任意一項所定義(如果合適)。
32.如權(quán)利要求17-24中任意一項所述的方法，其中通式IV的化合物是G代表-CN或-C(O)NH2的化合物且通過使通式IX的化合物與提供基團(tuán)R3O的化合物反應(yīng)來制備，其中通式IX的結(jié)構(gòu)式如下 其中Q代表-CN或-C(O)NH2，L2代表離去基團(tuán)且A和R4如權(quán)利要求1和8-10中任意一項所定義。
33.如權(quán)利要求32中所述的方法，其中提供基團(tuán)R3O的化合物是低級烷基醇。
34.如權(quán)利要求32或33中所述的方法，其中所述的離去基團(tuán)L2是氯。
35.如權(quán)利要求32-34中任意一項所述的方法，其中通過使通式X的化合物與如權(quán)利要求30中所定義的通式VI I的化合物反應(yīng)來制備通式IX的化合物，其中通式X的結(jié)構(gòu)式如下 其中Q和L2如權(quán)利要求32中所定義，且A如權(quán)利要求1中所定義。
36.如權(quán)利要求17-24中任意一項所述的方法，其中所述的通式IV的化合物是G代表-CN的化合物且通過使G代表-C(O)NH2的通式IV的相應(yīng)化合物脫水來制備。
37.如權(quán)利要求17-19、23和25中任意一項所述的方法，其中通過與氨或其衍生物反應(yīng)而由G代表-C(O)OH的通式IV的相應(yīng)化合物來制備G代表-C(O)NH2的通式IV的化合物。
38.通式II的化合物，如權(quán)利要求1和11-13中任意一項所定義。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Me且Rx代表NH2。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Et且Rx代表NH2。
41.通式IV的化合物，如權(quán)利要求17或權(quán)利要求18中所定義。
42.權(quán)利要求39的化合物，其中A代表H，R3代表Et，R4代表Et且G代表CO2H。
43.權(quán)利要求39的化合物，其中A代表N，R3代表Et，R4代表Et且G代表CO2Et。
44.權(quán)利要求39的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Et且G代表CN。
45.權(quán)利要求39的化合物，其中A代表-CH，R3代表Et，R4代表Me且G代表CN。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物的生產(chǎn)方法，其中A、R
文檔編號C07D295/26GK1437589SQ01811481
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者P·J·鄧恩, C·鄧恩 申請人:輝瑞大藥廠