專利名稱：環(huán)酮、其制備以及其在合成氨基酸中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及合成烷基和鏈烯基以及環(huán)烷基取代的環(huán)戊酮的方法，所述環(huán)戊酮可特別用作合成加巴噴丁(Neurontin)類似物的中間體。本發(fā)明還涉及使用這些中間體合成加巴噴丁類似物的方法，以及一些新的中間體。
背景技術：
加巴噴丁(Neurontin)是抗驚厥劑，其可用于治療癲癇，并且最近已經表明其能治療神經性疼痛。其是下式所示1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸 加巴噴丁是下式所示系列化合物中的一種 其中R1是氫或低級烷基，且n是4、5或6。這些化合物描述在US-A-4,024,175及其分案US-A-4,087,544中。其所公開的應用有抗氨硫脲引起的痙攣的保護作用；抗卡地阿唑痙攣的保護作用；治療腦疾病、癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、和顱創(chuàng)傷；以及改善腦功能。這些化合物可用于老年患者。上述兩篇專利的公開內容引入本發(fā)明以作參考。
WO 99/21824(其公開內容引入本發(fā)明以作參考)公開了可用于治療下列疾病的環(huán)狀氨基酸癲癇，暈厥發(fā)作，神經變性疾病，抑郁癥，焦慮，恐慌，疼痛，神經疾病，胃腸道疾病例如易激性腸綜合征(IBS)，和炎癥、尤其是關節(jié)炎。所公開的化合物包括下式所示化合物及其鹽 其中R是氫或低級烷基；R1-R8分別獨立地選自氫、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、氟、氯、溴、羥基、羥基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或芐基，且R1-R8不能同時為氫。
WO 99/21824的化合物可這樣合成●使用G.Griffiths等人，Helv.Chim.Acta，1991；74309描述的一般方法(一般反應方案1)；●類似于發(fā)表的合成3-氧代2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的方法，參見P.W.Smith等人，J.Med.Chem.，1995；383772(一般反應方案2)；●通過G.Satzinger等人描述的方法(Ger Offen 2,460,891；US4,024,175，和Ger Offen 2,611,690；US4,152,326)(一般反應方案3和4)；●通過G.Griffiths等人，Helv.Chim.Acta，1991；74309描述的方法(一般反應方案5)。
一般反應方案1 (i)氰基乙酸乙酯，哌啶(Cope等人，J.Am.Chem.Soc.，1941；633452)；(ii)NaCN，EtOH/H2O；(iii)EtOH，HCl；(iv)H2O/H+；(v)H2，Rh/C，MeOH；(vi)HCl。
一般反應方案2 (i)Ph3P＝CHCO2Me；(ii)MeNO2，1，1，3，3-四甲基胍；(iii)阮內鎳，EtOH/H2O；(iv)HCl。
一般反應方案3
(i)氰基乙酸乙酯，氨，然后是H3O+；(ii)H2SO4；(iii)Ac2O；(iv)MeOH；(v)庫爾修斯(Curtius)反應；(vi)HCl，H2O，然后是陰離子交換。
一般反應方案4 (i)氰基乙酸乙酯，氨，然后是H3O+；(ii)H2SO4；(iii)Ac2O；(iv)H2NOH；(v)PhSO2Cl；(vi)Et3N，MeOH；(vii)HCl，H2O，然后是陰離子交換。
一般反應方案5
(i)氰基乙酸乙酯，哌啶(Cope等人，J.Am.Chem.Soc.，1941；633452)；(ii)NaCN，EtOH/H2O；(iii)BnOH，HCl；(iv)H2O/H+；(v)H2，Rh/C，MeOH。
在WO 99/21824中公開的中間體包括下列化合物 (3S，4S)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮 (R)-3-甲基-環(huán)戊酮和 (3R，4R)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮本申請人的US專利申請60/169602(該申請的公開內容引入本發(fā)明以作參考)描述了并要求保護5元環(huán)加巴噴丁類似物及其鹽立體化學控制的合成方法，該類似物是下式所示化合物的純立體異構體。 其中R代表C1-C10烷基和C3-C10環(huán)烷基。該合成是由上述類型的3-取代的環(huán)戊酮與氰基乙酸乙酯的諾文葛耳(Knoevenagel.)縮合開始的，并且是經由下述關鍵中間體進行的
制備下述反應方案中的式(1)化合物及其可藥用鹽的方法包括a)將氰基乙酸乙酯加到式(1)手性環(huán)戊酮在溶劑內的混合物中，向其中加入C1-C6羧酸和兩性催化劑，并攪拌該混合物以生成式(2)烯烴；b)將上述步驟a)產物加到氯化芐基鎂在無水溶劑內的混合物中以生成式(3)加成產物；c)將上述步驟b)產物加到堿在溶劑內的混合物中，并將該混合物攪拌以生成式(4)羧酸；d)將上述步驟c)產物與(S)-α-甲基芐基胺在溶劑中接觸，并將所形成的鹽重結晶以生成富含式(5)非對映體(S)-α-甲基芐基胺鹽的產物；e)將步驟d)產物加到溶解在溶劑內的無機酸中，并攪拌，以生成式(6)羧酸；f)將步驟e)產物加到碘甲烷在溶劑內的混合物中，向其中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，并攪拌，以生成式(7)酯；g)將步驟f)產物加到四氯化碳與乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉、和氯化釕(III)，并攪拌，以生成式(8)羧酸；h)將步驟g)產物加到胺堿與溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，并攪拌，以生成式(9)異氰酸酯；i)將步驟h)產物加到溶劑中，向其中加入甲醇，并攪拌，以生成式(10)氨基甲酸酯；j)將步驟i)產物加到溶劑中，向其中加入鹽酸，并攪拌以生成式Ia化合物；k)將步驟j)產物轉化成式I化合物，如果需要的話，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽 式II化合物的制備可通過涉及上述步驟(a)-(e)的路線以制備步驟(6)中間體、以及隨后進行下述步驟的方法來進行f)將步驟e)產物加到胺堿與溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，并攪拌，以生成式(11)異氰酸酯；g)將步驟f)產物加到溶劑中，向其中加入甲醇，并攪拌，以生成式(12)氨基甲酸酯；h)將步驟g)產物加到四氯化碳與乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉、和氯化釕(III)，并攪拌，以生成式(13)羧酸；
i)將步驟h)產物加到溶劑中，向其中加入鹽酸，并攪拌，以生成式IIa化合物；k)將步驟i)產物轉化成式II化合物，如果需要的話，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽 也由上述化合物(6)制備式(II)化合物的另一方法涉及下述另外的步驟f)將草酰氯加到步驟e)產物與溶劑的混合物中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，并攪拌，以生成式(14)酰氯；g)將步驟f)產物加到叔丁醇在溶劑內的混合物中，向其中加入胺堿，并攪拌，以生成式(15)酯；h)將步驟g)產物加到四氯化碳與乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉、和氯化釕(III)，并攪拌，以生成式(16)羧酸；i)將步驟h)產物加到溶劑中，向其中加入甲醇和(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，并攪拌，以生成式(17)雙酯；j)將酸加到步驟i)產物與溶劑的混合物中，并攪拌，以生成式(18)羧酸；k)將步驟j)產物加到胺堿與溶劑的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)，并攪拌，以生成式(19)異氰酸酯；l)將步驟k)產物加到溶劑中，向其中加入甲醇，并攪拌，以生成式(20)氨基甲酸酯；
m)將步驟1)產物加到溶劑中，向其中加入鹽酸，并攪拌，以生成式IIa化合物；n)將步驟m)產物轉化成式II化合物，如果需要的話，通過已知方法進一步轉化成可藥用鹽 式(III)化合物可通過涉及用于制備式(I)化合物的相同步驟的方法制得，例如通過下述反應路線制得 類似地，式(IV)化合物可通過類似于上述的反應路線制得 應當指出，在WO 99/21824和USSN 60/169602中公開的合成方法依賴于3-或3，4-取代的環(huán)戊酮。
發(fā)明概述本發(fā)明要解決的是下述問題迄今為止可獲得的環(huán)戊酮在其立體異構體和取代基方面受到了限制，因為它們是得自天然來源，或者是復合物。例如，(R)-3-甲基-環(huán)戊酮是易于獲得的天然來源的化合物，而(S)-3-甲基-環(huán)戊酮則不是。本發(fā)明的目的是提供制備3-取代的或3，4-二取代的環(huán)戊酮的簡單的立體有擇合成途徑，所述方法使得能夠引入一些所需取代基以及制得一些所需立體異構體。
依據(jù)本發(fā)明，通過下述制備式(I)或(II)對映體純化合物的方法，該問題得以解決 或 其中R和R′代表C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C3-C10環(huán)烷基，并且楔形線是指(S)-或(R)-立體化學，化合物(II)中的取代基是反式，所述方法包括將提供如上所定義的基團R的有機金屬親核試劑共軛加成到式(III)或(IV)化合物上 其中X代表離去基團(例如(R)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-酮或(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-酮中的乙酰氧基)，以得到其中R和X如上所定義的式(V)或(VI)反式3，4-二取代的加成產物； 或 將離去基團從式(V)或(VI)加成產物上消除，以得到式(VII)或(VIII)(R)-或(S)-4-烷基或4-鏈烯基環(huán)戊-2-烯-1-酮 或 和(i)將式(VII)或(VIII)化合物氫化，以生成式(I)環(huán)戊酮，或者(ii)將提供如上所定義的基團R′的另一有機金屬親核試劑共軛加成到式(VII)或(VIII)化合物上，以生成式(II)反式3，4-二取代的加成產物。
對于弱親核試劑例如烯醇、硫化物和溴化物，雖然與共軛環(huán)戊烯酮的共軛加成是已知的，但是沒有用基于碳的親核試劑進行這樣的反應來生成手性醇酮。在第一個邁克爾加成期間，原料中的AcO-基團帶來基團R的立體有擇加成，當進行第二個邁克爾加成時，已存在于式(VII)或(VIII)化合物中的基團R帶來基團R′的立體有擇加成。所生成的式(I)和(II)化合物的對映體純度可這樣測定將其與不對稱二醇例如(2R，3R)-2，3-丁二醇反應以生成在分子中具有另外的不對稱中心的的酮縮醇，例如 或 并獲得所得手性酮縮醇的NMR光譜。如果原料是對映體混合物，所得兩種環(huán)狀酮縮醇將是非對映體，并且當對映體雜質的含量為2％或以上時，在NMR光譜中將給出區(qū)別峰。在我們已經制得的產物中沒有觀察到這樣的峰，因此我們相信本發(fā)明方法以至少98％的純度給出所需的對映體。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，可通過自身已知的方法將式(I)和(II)化合物轉化成下式之一所示的加巴噴丁類似物 其中取代基R和R′以及楔形線具有上述含義，并且可將其進一步轉化成其可藥用鹽。
可例如按照WO 99/21824中公開的一種一般方法，或者可按照USSN 60/169602中公開的諾文葛耳加成方法轉化成式(XI)-(XIV)化合物。對于后一種情況，可生成如下所示的關鍵中間體(XV)-(XVIII) 其中取代基R和R′以及楔形線具有上述含義。然后可通過USSN60/169602中公開的三種主要方法之一將式(XV)-(XVIII)中間體轉化成式(I)或(II)化合物，這三種方法是(i)將苯基環(huán)轉化成羧酸，然后轉化成胺；(ii)將羧酸轉化成胺，并將苯基氧化成酸；或(iii)將羧基保護，把苯基環(huán)氧化成第二個羧酸基團，將第二個羧酸基團保護，將第一個羧酸基團選擇性地脫保護，將第一個羧酸基團轉化成胺，并把第二個羧酸基團脫保護。
我們相信一些本發(fā)明中間體是新的。因此，另一方面，本發(fā)明提供了下式所示對映體純的化合物 其中R和R′代表C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C3-C10環(huán)烷基，并且楔形線是指(S)-或(R)-立體化學，取代基是反式，并且R和R′當中至少有一個不是甲基。
優(yōu)選特征的描述如上所述，本發(fā)明化合物可以以手性純的形式由(R)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-酮(1)或(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯-1-酮(2)制得。 乙酸4-氧代-2-環(huán)戊烯基(4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮)的反應由M.Harre，P.Raddatz，R.Walenta和E.Winterfeldt在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1982，21，480中作了綜述性報道。其是使用兩種主要方法以對映體純形式合成●將手性純的4-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮乙酰化，參見K.Ogura，M.Yamashita和G.Tsuchihashi，《四面體通信》(Tetrahedron Letters)，1976，759。例如合成手性4-羥基-2-環(huán)戊烯-1-酮的方法參見下述文獻和其中所引用的參考文獻S.R.Ghorpade，K.B.Bastawade，D.V.Gokhale，P.D.Shinde，V.A.Mahajan，U.R.Kalkote和T.Ravindranathan，Tetrahedron Asymmetry，1999，10，4115；S.P.Khanapure，N.Najafi，S.Manna，J-J.Yang和J.Rokach，J.Org.Chem.，1995，60，7548；E.Mezzina，D.Savoia，E.Tagliavini，C.Trombini和A.Umani-Ronchi，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，845；M.Kitamura，K.Manabe和R.Noyori，TetrahedronLetters，1987，28，4719；R.Noyori，I.Tomino，M.Yamada和M.Nishizawa，J.Am.Chem.Soc.，1984，106，6717；M.Suzuki，T.Kawagishi，T.Suzuki和R.Noyori，Tetrahedron letters，1982，23，4057；R.Noyori，Pure & Appl.Chem.，1981，53，2315；T.J.N.Watson，T.T.Curran，D.A.Hay，R.S.Shah，D.L.Wenstrup和M.E.Webster，Organic Process Research & Development，1998，2，357；S.R.Gholpade，K.B.Bastawade，D.V.Gokhale，P.D.Shinde，V.A.Mahajan，U.R.Kalkote和T.Ravindranathan，TetrahedronAsymmetry，1999，10，4115-4122)。
●將3-乙酰氧基-5-羥基環(huán)戊-1-烯氧化，例如參見M.Korach，D.R.Nielsen和W.H.Rideout，Org.Synth.，Collect.Vol.5，1973，414；D.R.Deardoff和D.C.Myles，Org.Synth.，1989，67，114；D.R.Deardorff，C.Q.Windham和C.L.Craney，Org.Synth.，1995，73，25；C.R.Johnson和S.J.Bis，《四面體通信》，1992，33，7287。
下述反應可用于制備本發(fā)明化合物A)可在二甲基鋅存在下，使用有機格式試劑進行與環(huán)戊-2-烯-1-酮(1)或(2)的共軛加成，以生成反式3，4-二取代的中間體例如式(3)或(4)加成產物。特別是，可在溶劑例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚中，在二烷基鋅或氯化鋅或銅(I)鹽或三烷基鋁存在下，于-100℃-0℃將式(1)或(2)手性環(huán)戊烯酮加到有機格氏試劑或有機鋰試劑中，以生成所述加成產物。
B)將上述步驟A)產物加到堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、氫化鋰或氫化鈉在溶劑例如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或1，4-二氧雜環(huán)己烷內的混合物中，以生成式(5)或(6)消除產物。
C)可在二烷基鋅或氯化鋅或銅(I)鹽或三烷基鋁鹽存在下，于-100℃-0℃將上述步驟B)產物加到有機格氏試劑或有機鋰試劑在溶劑例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚內的混合物中，以生成式(7)或(8)加成產物。
D)將上述步驟B)產物加到在溶劑例如乙酸乙酯或甲醇內的氫化催化劑例如披鈀碳、氧化鉑、阮內鎳、鈀/礬土中，在1-30大氣壓的氫氣氛下于0-60℃溫度下進行氫化，可生成式(9)或(10)產物。
在下述反應方案中舉例說明上述反應反應方案1
反應方案2 應用上述反應的一個實例如下所示 下面給出可通過本發(fā)明方法制得的化合物，據(jù)信這些化合物是新的(3S，4S)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮；和(3R，4R)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮。 (S)-3-甲基-環(huán)戊酮 (S)-3-乙基-環(huán)戊酮 (S)-3-丙基-環(huán)戊酮 (R)-3-乙基-環(huán)戊酮 (R)-3-丙基-環(huán)戊酮 (3S，4S)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮 (3R，4R)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮 (3S，4S)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮 (3R，4R)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮 (3S，4S)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮 (3R，4R)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮 (3S，4S)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮 (3R，4R)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮 (3R，4R)-3-n-Pr-4-Et-環(huán)戊酮 (3S，4S)-3-n-Pr-4-Et-環(huán)戊酮 (R)-3-甲基-環(huán)戊酮其它離去基團可存在于上述方法所用的原料中，以代替乙酰氧基化合物，通?？梢孕饧冃问将@得的、具有使得能與烯酮共軛系統(tǒng)立體有擇加成的4-取代基，并且之后可進行消除的任何化合物均可使用。這樣的離去基團的實例是鹵化物和磺酸酯基。其它原料的實例包括 其制備參見T.Hirao，S.Mikami，M.Mori，Y.Ohshiro，Tet.lett.，1991，32(14)，1741-4。對于R和S對映體的立體有擇制備，參見R.Gerdil，H.Liu，G.Bernardinelli，Helv.Chim.Acta.，1999，82(3)，418-34。 其制備參見F.GaVina，A.Costero，A.Gonzalez，S.Luis，J.Org.Chem.，1987，52(14)，2997-9；C.H.DePuy，M.Isaks，K.L.Eilers，G.F.Morris，J.Org.Chem.，1964，29，3503-10；J.A.Bloodworth，H.J.Eggelte，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1981，12，3272-8。 上述兩種化合物以及其中R＝直鏈或支鏈C1-C6烷基的第三個結構式所示化合物的制備參見M.Minamii，Y.Ueda，JP 62116537(JP85-262204)，JP 85-167970和M.Minamii，Y.Ueda，EP-A-0170506。
在下述實施例中進一步描述本發(fā)明。
實施例1對映體純的(S)-3-正丙基-環(huán)戊酮(3). (3R，4R)-3-乙酰氧基-4-正丙基-環(huán)戊酮(1).
在氬氣氛下、0℃，將正丙基氯化鎂(15.7ml 2M乙醚溶液，31.4mmol)緩慢地加到二甲基鋅(15.7ml 2M甲苯溶液，31.4mmol)在THF(80ml)內的攪拌溶液中。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，并用1小時滴加在THF(45ml)中的(R)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮(4.0g，28.5mmol)。將該反應混合物攪拌20分鐘，然后加入飽和氯化銨溶液(20ml)來進行處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(100ml)稀釋，并用乙醚(3×200ml)萃取。將有機層用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了作為在甲苯中的溶液的乙酰氧基環(huán)戊酮1，不用進一步純化直接用于下一步驟。νmax(膜)/cm-11740(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)5.08(1H，m，CHOAc)，2.70(1H，dd，J 19.2，5.9)，2.59(1H，dd，J 8.1，1.2)，2.34(1H，m)，2.23(1H，dd，J 19.1，4.6)，2.07(3H，s，OCOMe)，1.98(1H，dd，J 18.4，6.4)，1.54(1H，m)，1.46-1.21(3H，m)，0.94(3H，t，J 7.1，Me)。(R)-4-正丙基-環(huán)戊-2-烯酮(2).
在氬氣氛下、-40℃，用1小時將在乙醚(40ml)中的乙酰氧基環(huán)戊酮1(約28.5mmol)滴加到DBU(4.27ml，28.5mmol)在乙醚(50ml)內的攪拌溶液中。將該混合物溫熱至-30℃，攪拌30分鐘，然后用稀鹽酸(20ml)處理。將該反應混合物在乙醚(100ml)與1N HCl(150ml)之間分配。分離出有機層，用乙醚(2×100ml)萃取水層。用鹽水洗滌合并的乙醚層，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，1∶0-8∶2)，獲得了丙基環(huán)戊烯酮2(2.4g，68％，按(R)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮計)。νmax(膜)/cm-11708(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)7.64(1H，dd，J 5.6，2.4，CH＝CHC＝O)，6.14(1H，dd，J 5.6，2.0，CH＝CHC＝O)，2.75(1H，m)，2.53(1H，dd，J18.8，6.4，CHAHBC＝O)，2.00(1H，dd，J 18.8，2.0，CHAHBC＝O)1.60-1.20(4H，m)，0.96(3H，t，J6.8，Me)。(S)-3-正丙基環(huán)戊酮(3)將2(1.2g，9.7mmol)與10％披鈀碳(催化量)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在55psi的氫氣下于30℃振搖6小時。將該反應混合物過濾，將溶劑減壓蒸發(fā)。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，1∶0-9∶1)，獲得了3-丙基環(huán)戊酮3(1.07g，88％)。νmax(膜)/cm-11744(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)2.29(1H，dd，J 16.0，8.4)，2.38(1H，dd，J 18.8，7.6)，2.21-2.09(2H，m)，1.79(1H，dd，J 18.0，9.6)，1.56-1.34(6H，m)，0.93(3H，t，J 7.2，Me)。通過轉化成酮縮醇(7)證實對映體純度 使用迪安斯榻克分水器將酮3(0.12g，0.95mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.087ml，0.96mmol)和對甲苯磺酸(0.018g，0.095mmol)在苯(10ml)中回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了一種非對映體酮縮醇7(0.12g，65％)。δH(400MHz；CDCl3)3.61-3.57(2H，m)，2.1-1.76(5H，m)，1.47-1.40(2H，m)，1.35-1.20(10H，m)，0.88(3H，t，J6.8，Me)；δC(CDCl3)117.2，78.3，78.1，44.6，38.4，37.6，37.2，30.1，21.3，17.2，17.1，14.2。
實施例2(3R，4R)-3-甲基-4-正丙基-環(huán)戊酮(4) 在氬氣氛下、0℃，將甲基氯化鎂(7.1ml 3M在乙醚，21.3mmol)加到二甲基鋅(5.3ml 2M攪拌溶液，10.6mmol)在THF(80ml)內的攪拌溶液中。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，用1小時滴加2(1.2g，9.7mmol)在THF(45ml)中的溶液。將該反應混合物攪拌20分鐘，然后通過加入飽和氯化銨溶液(20ml)來處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(100ml)稀釋，用乙醚(3×200ml)萃取。將有機層用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了為甲苯溶液的4，通過柱色譜法純化(SiO2，戊烷-乙醚，1∶0-9∶1)，獲得了環(huán)戊酮4(0.86g，63％)。νmax(CDCl3)/cm-11733(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)2.49-2.42(2H，m)，1.87-1.80(3H，m)，1.79-1.61(2H，m)，1.80-1.43(3H，m)，1.12(3H，d，J 6.1，Me)，0.93(3H，t，J 7.3，Me)；δC(CDCl3)220.0，48.1，46.2，45.5，38.4，37.0，232.1，19.6，15.8。通過轉化成酮縮醇8證實對映體純度 使用迪安斯榻克分水器將4(0.12g，0.86mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.086ml，0.94mmol)和對甲苯磺酸(0.0163g，0.086mmol)一起在苯(10ml)中回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了8(0.08g，44％)。δH(400MHz；CDCl3)3.61-3.58(2H，m)，2.51-2.39，2.27，2.19-2.06，1.90-1.60(6H，m)，1.60-1.04(10H，m)，0.98(3H，d，J6.6，Me)，0.89(3H，t，J 7.3，Me)；δC(400MHz；CDCl3)115.8，78.2，78.1，47.2，45.1，45.0，38.4，36.5，21.4，18.8，17.3(x2)，14.4。
實施例3&4(R)-3-正丙基環(huán)戊酮(5)和(3S，4S)-3-甲基-4-正丙基環(huán)戊酮(6). 使用與上述實施例相同的方法，但是用(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮作為原料，獲得了酮5和6。通過轉化成手性酮縮醇9，10證實對映體純度 通過使用上述實施例的方法制備酮縮醇9證實了酮5的對映體純度。δH(400MHz；CDCl3)3.60-3.48(2H，m)，2.45-1.76(5H，m)，1.44-1.41(2H，m)，1.38-1.14(10H，m)，0.88(3H，t，J 7.1，mE)；δC(CDCl3)117.2，78.2，78.1，44.9，38.2，38.0，37.7，30.5，21.3，17.0，16.9，14.2。 通過使用上述實施例的方法制備酮縮醇10證實了酮6的對映體純度。δH(400MHz；CDCl3)3.56-3.49(2H，m)，2.49-2.22，2.13-2.04，1.90-1.62(6H，m)，1.60-1.02(10H，m)，0.97(3H，d，J 6.1，Me)，0.89(3H，t，J 7.3，Me)；δC(CDCl3)115.7，78.1，47.6，45.5，45.2，38.6，36.0，21.4，18.2，16.9(x2)，14.4。
實施例5對映體純的(3S，4S)-3，4-二甲基環(huán)戊酮(13) 乙酰氧基環(huán)戊酮11在氬氣氛下、0℃，將甲基氯化鎂(11.3ml 3M THF溶液，33.9mmol)緩慢地加到二甲基鋅(17.0ml 2M甲苯溶液，34.0mmol)在THF(80ml)內的攪拌溶液中。20分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，用1小時滴加在THF(45ml)中的(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮(4.33g，30.9mmol)。將該反應混合物再攪拌20分鐘，然后通過加入飽和氯化銨溶液(20ml)來處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(100ml)稀釋，用乙醚(3×200ml)萃取。將有機層用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了甲苯溶液形式的乙酰氧基環(huán)戊酮11，不用進一步純化直接用于下一步驟中。νmax(膜)/cm-11737(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)5.01(1H，m，CHOAc)，2.72(1H，dd，J 19.0，6.6)，2.59(1H，m)，2.46(1H，m)，2.24(1H，dd，J 19.0，4.6)，2.07(3H，s，OCOMe)，1.95(1H，dd，J 18.6，5.7)，1.13(3H，d，J 7.1，CHMe)。甲基環(huán)戊酮12在氬氣氛下、-40℃，用1小時將在二氯甲烷(40ml)中的乙酰氧基環(huán)戊酮11(約30.9mmol)滴加到DBU(4.6ml，30.9mmol)在二氯甲烷(50ml)內的攪拌溶液中。將該混合物溫熱至-30℃，并攪拌30分鐘，然后用鹽酸(20ml)處理。將該反應混合物在乙醚(100ml)與1N HCl(150ml)之間分配。分離出有機層，將水層進-步用乙醚(2×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，7∶3)，獲得了甲基環(huán)戊酮12(1.51g，51％，按(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮計)。νmax(膜)/cm-11715(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)7.59(1H，dd，J5.6，2.4，CH＝CHC＝O)，6.14(1H，dd，J 5.6，2.0，CH＝CHC＝O)，3.02(1H，m)，2.60(1H，dd，J 18.8，6.3，CHAHBC＝O)，1.95(1H，dd，J 18.8，2.2，CHAHBC＝O)1.21(3H，d，J 7.1，CHMe)。二甲基環(huán)戊酮13在氬氣氛下、0℃，將甲基氯化鎂(5.2ml 3M乙醚溶液，15.6mmol)緩慢地加到二甲基鋅(3.9ml 2M甲苯溶液，7.8mmol)在THF(20ml)內的攪拌溶液中。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，用1小時滴加在THF(10ml)中的12(0.67g，7.0mmol)。將該反應混合物攪拌20分鐘，然后通過加入飽和氯化銨溶液(10ml)來處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(40ml)稀釋，用乙醚(3×50ml)萃取。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了作為甲苯溶液的13，通過柱色譜純化(SiO2，戊烷-乙醚，95∶5)，獲得了二甲基環(huán)戊酮13(0.45g，52％)。νmax(膜)/cm-11732(C＝O)。δH(400 MHz；CDCl3)2.50-2.39(2H，m)，1.89-1.72(4H，m)，1.12(6H，d，J 5.6，2 x Me)。
通過轉化成酮縮醇14證實對映體純度。 使用迪安斯榻克分水器將酮13(0.25g，2.23mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.23ml，2.45mmol)和對甲苯磺酸(0.042g，0.22mmol)一起在苯中(10ml)回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，獲得了14(0.21g，51％)。δC(CDCl3)115.5，78.0，47.8，40.1，17.7，16.9。m/z(CI+)185(M+H，70％)由外消旋(3RS，4RS)-3，4-二甲基酮制得的酮縮醇具有如下所示的信號δC(CDCl3)115.6，115.5，78.2，78.1，47.8，47.5，40.2，40.0，18.1，17.7，17.3，16.9實施例6對映體純的(S)-3-甲基環(huán)戊酮(16). 甲基環(huán)戊烯酮15.
化合物15是用與制備12的方法相同的方法制得的。甲基環(huán)戊酮16將15(1.17g，12.2mmol)和10％披鈀碳(催化量)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在55psi的氫氣下于30℃振搖6小時。將該反應混合物過濾，減壓除去溶劑。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，9∶1)，獲得了3-甲基環(huán)戊酮16(1.09g，91％)。νmax(膜)/cm-1(C＝O)1731。δH(400MHz；CDCl3)2.42-2.08(5H，m)，1.78(1H，ddd，J 16.8，9.3，0.7)，1.51(1H，m)，1.13(3H，d，J 6.8)。酮縮醇17使用迪安斯榻克分水器將16(0.25g，2.55mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.26ml，2.80mmol)和對甲苯磺酸(0.05g，0.255mmol)一起在苯中(10ml)中回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了酮縮醇17(0.20g，47％)。δH(400MHz；CDCl3)3.59(2H，m)，2.08-1.17(13H，m)，1.01(3H，d，J 6.8，Me)；δC(CDCl3)117.4，78.3，78.0，46.4，38.0，32.1，20.6，17.2，17.1外消旋3-甲基環(huán)戊酮的酮縮醇具有如下所示的信號δC(CDCl3)117.4，78.3，78.1(x2)，78.0，46.7，46.4，38.5，38.0，32.5，32.1，20.6，20.2，17.2，17.1，16.9(x2)。
實施例7對映體純的(3S，4S)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮(20) 乙酰氧基環(huán)戊酮18在氬氣氛下、0℃，將乙基氯化鎂(19.6ml 2M THF溶液，39.2mmol)緩慢地加到二甲基鋅(19.6ml 2M甲苯溶液，39.2mmol)在THF(80ml)內的攪拌溶液中。20分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，并在1小時內加入在THF(45ml)中的(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮(5.0g，35.7mmol)。將該反應混合物再攪拌20分鐘，然后通過加入飽和氯化銨溶液(20ml)來處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(100ml)稀釋，用乙醚(3×200ml)萃取。將有機層用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了作為甲苯溶液的乙酰氧基環(huán)戊酮18，不用進一步純化直接用于下一步驟。νmax(膜)/cm-11741(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)5.10(1H，m，CHOAc)，2.70(1H，dd，J 19.3，6.7)，2.57(1H，ddd，J 18.5，8.3，1.2)，2.32-2.20(2H，m)，2.07(3H，s，OCOMe)，2.00(1H，m)，1.62(2H，m)，0.98(3H，t，J 7.2，Me)。乙基環(huán)戊烯酮19在氬氣氛下、-40℃，用1小時將在二氯甲烷(45ml)中的乙酰氧基環(huán)戊酮18(大約35.7mmol)加到DBU(5.34ml，35.7mmol)在二氯甲烷(100ml)內的攪拌溶液中。將該混合物溫熱至-30℃，攪拌30分鐘，然后用稀鹽酸(30ml)處理。將該反應混合物在乙醚(100ml)和1N HCl(150ml)之間分配。分離出有機層，將水層進一步用乙醚(2×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并將溶劑減壓蒸發(fā)。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，8∶2)，獲得了乙基環(huán)戊烯酮19(3.4g，86％，按(S)-4-乙酰氧基環(huán)戊-2-烯酮計)。νmax(膜)/cm-11713(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)7.65(1H，dd，J 5.6，2.4，CH＝CHC＝O)，6.16(1H，dd，J 5.6，2.0，CH＝CHC＝O)，2.88(1H，m)，2.54(1H，dd，J 19.0，6.3，CHAHBC＝O)，2.02(1H，dd，J 18.8，2.2，CHAHBC＝O)1.63(1H，m)，1.47(1H，m)，0.99(3H，t，J 7.6，Me)。環(huán)戊酮20在氬氣氛下、0℃，將甲基氯化鎂(22.5ml 3M乙醚溶液，67.5mmol)緩慢地加到二甲基鋅(16.9ml 2M甲苯溶液，33.8mmol)在THF(100ml)內的攪拌溶液中。30分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，用1小時滴加在THF(45ml)中的19(3.37g，30.6mmol)。將該反應混合物攪拌20分鐘，然后加入飽和氯化銨溶液(25ml)來處理。將該反應混合物溫熱至室溫，用1N鹽酸(100ml)稀釋，并用乙醚(3×100ml)萃取。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，獲得了作為甲苯溶液的20，通過柱色譜法純化(SiO2，戊烷-乙醚，95∶5)，獲得了環(huán)戊酮20(2.4g，62％)。νmax(膜)/cm-11738(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)2.50-2.40(2H，m)，1.92-1.60(6H，m)，1.12(3H，d，J 6.1，Me)，0.93(3H，t，J 6.5，Me)。轉化成縮酮 使用迪安斯榻克分水器，將20(0.22g，1.74mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.18ml，1.91mmol)和對甲苯磺酸(0.033g，0.174mmol)一起在苯中(10ml)中回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水、洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了24(0.19g，55％)。δC(CDCl3)115.6，78.1(x2)，47.6，47.1，44.9，38.2，26.2，19.3，18.2，16.9，14.2；m/z(CI+)199(M+H，82％)。
實施例8對映體純的(R)-3-乙基環(huán)戊酮(21) 將19(3.4g，30.9mmol)和10％披鈀碳(催化量)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物在55psi的氫氣下于30℃振搖6小時。將該反應混合物過濾，并減壓除去溶劑。通過色譜法純化殘余物(SiO2，戊烷-乙醚，9∶1)，獲得了3-乙基環(huán)戊酮21(3.4g，98％)。νmax(膜)/cm-11737(C＝O)。δH(400MHz；CDCl3)2.38(1H，dd，J 18.1，7.3)，2.29(1H，dd，J16.1，8.8)，2.21-2.04(4H，m)，1.79(1H，ddd，J 18.1，9.8，1.1)，1.47(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.6，Me)。轉化成酮縮醇25 使用迪安斯榻克分水器，將酮21(0.098g，0.874mmol)、(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(0.088ml，0.96mmol)和對甲苯磺酸(0.017g，0.087mmol)一起在苯中(10ml)回流3小時。將該反應混合物冷卻，置于乙酸乙酯(100ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并真空濃縮，獲得了25(0.12g，73％)。δC(CDCl3)117.2，78.2，78.1，44.5，39.8，38.0，30.1，28.6，17.0，16.9，12.5；m/z(CI+)185(M+H，75％)實施例10&11(3R，4R)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮(22)和(S)-3-乙基-環(huán)戊酮(23) 化合物22和23是用上述實施例的方法制得的。轉化成酮縮醇26，27 通過使用上述方法制備酮縮醇26證實了酮22的對映體純度。δC(CDCl3)115.7，78.2，78.1，47.3，46.9，44.6，38.0，26.6，19.3，18.8，17.3，17.2，14.2；m/z(CI+)199(M+H，80％)還通過使用上述方法制備酮縮醇26證實了酮23的對映體純度。
δC(CDCl3)117.2，78.3，78.1，44.2，39.3，37.6，29.7，28.8，17.2，12.5；m/z(CI+)185(M+H，78％)。
權利要求
1.制備式(I)或(II)對映體純化合物的方法 或 其中R和R′代表C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C3-C10環(huán)烷基，并且楔形線是指(S)-或(R)-立體化學，化合物(II)中的取代基是反式，所述方法包括將提供如上所定義的基團R的有機金屬親核試劑共軛加成到式(III)或(IV)化合物上 其中X代表離去基團，以得到其中R和X如上所定義的式(V)或(VI)反式3，4-二取代的加成產物； 或 將離去基團X從式(V)或(VI)加成產物上消除，得到式(VII)或(VIII)(R)-或(S)-4-烷基或4-鏈烯基環(huán)戊-2-烯-1-酮 或 和(i)將式(VII)或(VIII)化合物氫化，以得到式(I)環(huán)戊酮，或者(ii)將提供如上所定義的基團R′的另一有機金屬親核試劑共軛加成到式(VII)或(VIII)化合物上，以得到式(II)反式3，4-二取代的加成產物。
2.權利要求1的方法，其中所述方法是用于制備(S)-式(I)化合物。
3.權利要求1的方法，其中所述方法是用于制備(R)-式(I)化合物。
4.權利要求1的方法，其中所述方法是用于制備(3S，4S)-式(II)化合物。
5.權利要求1的方法，其中所述方法是用于制備(3R，4R)-式(II)化合物。
6.前述權利要求任一項的方法，其中所述方法是用于制備其中R和R′(如果存在的話)代表甲基、乙基或正丙基的化合物。
7.權利要求1的方法，其中所述方法是用于制備任一下列化合物(S)-3-甲基環(huán)戊酮；(R)-3-甲基環(huán)戊酮；(S)-3-乙基環(huán)戊酮；(R)-3-乙基環(huán)戊酮；(S)-3-正丙基環(huán)戊酮；(R)-3-正丙基環(huán)戊酮；(3S，4S)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮。
8.前述權利要求任一項的方法，其中所述共軛加成是通過在溶劑中在二烷基鋅或氯化鋅或銅(I)鹽或三烷基鋁存在下，于-100℃-0℃將式(III)或(IV)手性環(huán)戊烯酮加到有機格氏試劑或有機鋰試劑中來進行的。
9.權利要求8的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚。
10.前述權利要求任一項的方法，其中所述式(VII)或(VIII)消除產物是通過在溶劑中用強有機堿或金屬氫化物處理式(V)或(VI)反式3，4-二取代的加成產物而制得的。
11.權利要求10的方法，其中所述堿或氫化物選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、氫化鋰和氫化鈉。
12.權利要求10或11的方法，其中所述溶劑選自二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚和1，4-二氧雜環(huán)己烷。
13.前述權利要求任一項的方法，其中在氫化催化劑存在下，于1-30大氣壓和0-60℃溫度下用氫處理式(VII)或(VIII)消除產物以生成式(I)化合物。
14.權利要求13的方法，其中所述氫化催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、阮內鎳、和銠/礬土。
15.權利要求13或14的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯或甲醇。
16.權利要求1-12任一項的方法，其中所述共軛加成是通過在溶劑中在二烷基鋅或氯化鋅或銅(I)鹽或三烷基鋁存在下，于-100℃-0℃用第二種有機格氏試劑或第二種有機鋰試劑處理式(VII)或(VIII)消除產物來進行的。
17.權利要求16的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚。
18.前述權利要求任一項的方法，其中式(III)或(IV)化合物中的離去基團X是乙酰氧基。
19.權利要求1-17任一項的方法，其中式(III)或(IV)化合物中的離去基團是鹵化物或磺酸酯基。
20.通過權利要求1-19任一項的方法制得的對映體純的化合物。
21.權利要求20的化合物，其中所述化合物的對映體純度為98％或以上。
22.制備下式之一所示化合物的方法 其中取代基R和R′以及楔形線具有權利要求1中給出的含義，所述方法包括提供通過權利要求1-17任一項的方法或依據(jù)權利要求18或19的方法制得的式(I)或(II)化合物，將所述化合物轉化成式(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物，并任選將所述化合物進一步轉化成可藥用鹽。
23.權利要求22的方法，其中所述轉化是經由下述中間體(XV)-(XVIII)進行的 其中取代基R和R′以及楔形線具有上述含義。
24.權利要求23的方法，其中通過將苯基環(huán)轉化成羧酸、然后轉化成胺來將式(XV)-(XVIII)中間體轉化成式(I)或(II)化合物。
25.權利要求23的方法，其中通過將羧酸基團轉化成胺、并將苯基氧化成酸來將式(XV)-(XVIII)中間體轉化成式(I)或(II)化合物。
26.權利要求23的方法，其中是通過將羧酸基團保護，把苯基環(huán)氧化成第二個羧酸基團，將第二個羧酸基團保護，將第一個羧酸基團選擇性地脫保護，將第一個羧酸基團轉化成胺，并把第二個羧酸基團脫保護來將式(XV)-(XVIII)中間體轉化成式(I)或(II)化合物。
27.制備下述式(XV)-(XVIII)化合物的方法 其中取代基R和R′以及楔形線具有權利要求1中給出的含義，所述方法包括提供通過權利要求1-19任一項的方法或依據(jù)權利要求20或21的方法制得的式(I)或(II)化合物，并將所述化合物轉化成式(XV)-(XVIII)化合物。
28.下式所示對映體純的化合物 其中R和R′代表C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C3-C10環(huán)烷基，并且楔形線是指(S)-或(R)-立體化學，取代基是反式，并且R和R′當中至少有一個不是甲基。
29.任一下列化合物(3S，4S)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3，4-二甲基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3，4-二乙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-甲基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3S，4S)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮；(3R，4R)-3-乙基-4-丙基-環(huán)戊酮。
全文摘要
制備式對映體純化合物的方法，其中R和R′代表C
文檔編號C07C51/377GK1438985SQ0181191
公開日2003年8月27日 申請日期2001年6月28日 優(yōu)先權日2000年6月28日
發(fā)明者D·C·布雷克摩爾, J·S·布萊恩斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司