專利名稱：黑皮質(zhì)素受體配體的制作方法
背景技術(shù)：
黑皮質(zhì)素(Melanocortins)是由前阿片黑皮質(zhì)素(pro-opiomelanocortin)(POMC)衍生的肽，它們與黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體系列的G蛋白偶合受體(GPCR′s)結(jié)合并活化G蛋白偶聯(lián)受體。這種化學(xué)信使可調(diào)節(jié)不同的生理學(xué)過程，包括食物攝入和新陳代謝。
已經(jīng)克隆出五個(gè)黑皮質(zhì)素受體，MCR1，MCR2，MCR3，MCR4，MCR5，并在各種組織中表達(dá)。MCR1特異性地在黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞中表達(dá)，MCR2為ACTH受體并在腎上腺組織中表達(dá)，MCR3主要在腦和邊緣系統(tǒng)表達(dá)，MCR4廣泛地在腦和脊髓中表達(dá)，而MCR5在腦和許多周圍組織包括皮膚，脂肪組織，骨骼肌和淋巴組織中表達(dá)。MCR3可能涉及食物攝入和生熱作用的控制以及性機(jī)能障礙。MCR4滅活作用已經(jīng)表明可導(dǎo)致肥胖。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物 或其立體異構(gòu)的混合物，富集的非對(duì)映體，純的非對(duì)映體，富集的對(duì)映體或純的對(duì)映異構(gòu)體，或該化合物、其混合物或異構(gòu)體的前體藥物，或該化合物、其混合物、異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，其中m為0，1或2；HET為選自以下基團(tuán)的雜環(huán)部分 d為0，1或2；e為1或2；f是0或1；n和w為0，1或2，條件是n和w不能兩個(gè)同時(shí)為0；Y2為氧或硫；A為左邊與C”相連而右邊與C’相連的如下一種基團(tuán)，該基團(tuán)選自-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-NR2-，-O-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-NR2C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-O-C(O)-，C(R9R10)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(O)-NR2-，C(O)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-，-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-，-C(R9R10)-O-C(O)-NR2，-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-NR2C(R9R10)-，NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-，-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(O)-N＝C(R11)-NR2-，-C(O)-NR2-C(R11)＝N-，-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-C(R11)＝N-(CO)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-，-C(R9R10)-NR12-，-N＝C(R11)-NR12-C(0)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O2)-，O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-，-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-，-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；Q是共價(jià)鍵或CH2；W為CH或N；X為CR9R10，C＝CH2或C＝O；Y為CR9R10，O或NR2；Z為C＝O，C＝S或S(O)2；G1為氫，鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，任選地各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基取代的-(C1-C4)烷基，任選地各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，任選地各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基取代的-(C2-C6)鏈烯基，任選地各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基取代的-(C2-C6)炔基，任選地各自被一或多個(gè)(C1-C4)烷基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基取代的-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；G2和G3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，任選地各自被一到三鹵素取代的-(C1-C4)烷基，和任選地各自被一到三鹵素取代的-(C1-C4)烷氧基；R1為氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOCO(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6-，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)-A′或-(CH2)q-Y1-(CH2)-(C3-C7)環(huán)烷基；其中在R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被下列基團(tuán)所取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1，2或3個(gè)氟基團(tuán)；Y1為O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；Q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；在R1的定義中所述的(CH2)q基團(tuán)和(CH2)t基團(tuán)任選地各自被下述基團(tuán)取代羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1，2或3個(gè)氟基團(tuán)或1或2或3個(gè)(C1-C4)烷基；R1A選自由下面基團(tuán)組成的組氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，(C1-C6)烷基，苯基(C1-C3)烷基，吡啶基(C1-C3)烷基，噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，條件是當(dāng)雜原子與C”鄰接時(shí)R1A不是F，C1，Br或I。
R2，在每次出現(xiàn)時(shí)，各自為氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中在R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被下列基團(tuán)所取代羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1，2或3個(gè)各自被選擇的鹵素；R3和R4各自選自氫，(C1-C6)烷基，-CH(R8)-芳基，-CH(R8)-雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，其中芳基或雜芳基基團(tuán)任選被一或兩個(gè)Rb基團(tuán)取代；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)各自為，Rc，鹵素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，CN，-NO2，-SO2N(R)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H或與相鄰碳原子連接的兩個(gè)Rb基團(tuán)合起來可形成亞甲基二氧基；Rc在每次出現(xiàn)時(shí)各自為，氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，(C3-C6)環(huán)烷基；或2個(gè)Rb與和它們相連接的氮原子合起來形成任選地包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜原子的5-或6-元環(huán)；R6和R7各自選自氫，(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基；
或R6和R7與和它們相連接的氮原子一起形成任選包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜原子的5-或6-元環(huán)；D為-(C0-C6)烷基-氨基-C(＝NR7)-NR15R16，-(C0-C6)烷基氨基吡啶基，-(C0-C6)烷基氨基咪唑基，-(C0-C6)烷基氨基噻唑基，-(C0-C6)烷基氨基嘧啶基，(C0-C6)烷基氨基哌嗪基-R15，-(C0-C6)烷基嗎啉基，其中R15和R16獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基或芳基基團(tuán)任選被一或兩個(gè)Rb基團(tuán)取代；或D是下式的基團(tuán) 其中虛線代表任選的雙鍵；u是0或1；x和y各自為0，1或2；J，K，L和M各自選自C(Rb)r，N，S或O，其中Rb和Rc如以上所定義且r為1或2；X4為氫或(C1-C6)烷基或X4與R4及與X4相連接的氮原子和與R4相連接的碳原子一起形成五到七元環(huán)；R8為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C3-C6)環(huán)烷基；或2個(gè)Rb與和它們相連接的氮原子合起來形成任選地包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜芳基的5-或6-元環(huán)；R9和R10，在每次出現(xiàn)時(shí)各自選自氫，氟，羥基和各自被1-5個(gè)鹵素任選取代的(C1-C5)烷基；R11選自(C1-C5)烷基和各自被1-3個(gè)各自選自(C1-C5)烷基，鹵素和(C1-C5)烷氧基的取代基任選取代的苯基；R12選自(C1-C5)烷基磺?；?，(C1-C5)烷醇和(C1-C5)烷基，其中烷基部分各自被1-5個(gè)鹵素任選取代；A1在每次出現(xiàn)時(shí)各自選自由以下基團(tuán)組成的組(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，任選具有1到4個(gè)各自選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，和由任選具有1到4個(gè)各自選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-到6-元環(huán)與任選具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的，完全飽和的或完全不飽和的5-到6-元環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系；A1在每次出現(xiàn)時(shí)各自在一個(gè)環(huán)上或如果A1為雙環(huán)體系任選在兩個(gè)環(huán)上被至多三個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基各自選自由以下基團(tuán)組成的組F，Cl，Br，I，-OCF3，-OCF2H，-CF3，-CH3，-OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲基二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-S(O)2N(X6)(X6)，-N(X6)S(O)2-苯基，-N(X6)S(O)2X6，-CONX11X12，-S(O)2NX11X12，-NX6S(O)2X12，-NX6CONX11X12，-NX6S(O)2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲基二氧基任選取代，則A1只能被一個(gè)亞甲基二氧基取代；其中X11，在每次出現(xiàn)時(shí)，各自為氫或任選被取代的(C1-C6)烷基；對(duì)于X11所定義的任選被取代的(C1-C6)烷基各自被下面基團(tuán)任選取代苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1到5個(gè)鹵素，1到3個(gè)羥基，1到3個(gè)(C1-C10)烷酰氧基基團(tuán)或1到3個(gè)(C1-C6)烷氧基；X12，在每次出現(xiàn)時(shí)，各自為氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當(dāng)X12不是氫時(shí)，X12基團(tuán)被一個(gè)到三個(gè)各自選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的基團(tuán)的取代基任選取代；或X11和X12一起形成-(CH2)g-L1-(CH2)g-；L1為C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；g在每次出現(xiàn)時(shí)各自為1，2或3；X2在每次出現(xiàn)時(shí)各自為氫，任選被取代的(C1-C6)烷基或任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中在X2的定義中任選被取代的(C1-C6)烷基和任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基各自被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1到5個(gè)鹵素或1-3個(gè)OX3基團(tuán)任選取代；X3在每次出現(xiàn)時(shí)各自為氫或(C1-C6)烷基；X6在每次出現(xiàn)時(shí)各自為氫，任選被取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)-鹵代環(huán)烷基，其中在X6的定義中任選被取代的(C1-C6)烷基和任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基各自被下面基團(tuán)任選單-或二-取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基；或當(dāng)在一個(gè)原子上有兩個(gè)X6基團(tuán)且兩個(gè)X6各自為(C1-C6)烷基時(shí)，該兩個(gè)(C1-C6)烷基可以任選地連接并和與該兩個(gè)X6基團(tuán)所連接的原子一起，形成任選地具有氧、硫或NX7作為環(huán)成員的4-到9-元環(huán)；X7，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0，1或2；條件是當(dāng)X6和X12與C(O)X6，C(O)X12，S(O)2X6或S(O)2X12形式中的C(O)或S(O)2連接時(shí)，該X6和X12不能是氫。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及其中D為下式的式I的化合物 本發(fā)明進(jìn)一步地涉及其中x為1，y為1和u為1的式I的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)r的式I化合物，其中r＝1或2，R4為-CH2-芳基，其中芳基被Rb任選取代。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及其中HET為下式的式I的化合物 本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中Y2為氧，f為0，n為1或2；且w為0或1。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中R2為被鹵素任選取代的(C1-C6)烷基，R3為氫，n為1，w為1，且R1為芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基其中芳基或雜芳基各自被一或兩個(gè)下面列舉的基團(tuán)取代鹵素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，-CN，-NO2，-SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自為N或CRb且虛線代表雙鍵，R1為被鹵素行選取代的芐基，-Rc，-ORc，-CF3，-OCF2H，Rc，氫，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
具體優(yōu)選的式I的化合物包括那些選自下面的所述化合物1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸[2-((R)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-((R)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)-1-(4-氯-芐基)-2-[(S)3a-(4-氯-芐基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(S)3a-(4-氯-芐基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-((S)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(R)3a-(3-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸[2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基]-酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)2且虛線代表單鍵，其中Rb為氫，鹵素，Rc，-ORc，-CF3，-COF3，-OCF2H，Rc為氫，(C1-C8)烷基，(C0-C3)烷基芳基，(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及其中HET為下式的式I的化合物 本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中Q為共價(jià)鍵；X和Z各自為C＝O；且Y為NR2。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中R2為被鹵素任選取代的(C1-C6)烷基，和R1為芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中芳基或雜芳基被一或兩個(gè)下面列舉的基團(tuán)任選取代鹵素，ORc，-NHSO2Rc，N(Rc)2，CN，NO2，SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3，-OCF2H。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自為N或CRb且虛線代表雙鍵，R1為任選被鹵素取代的芐基，-Rc，-ORc，-OCF3，-OCF2H，且Rc為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
具體優(yōu)選的式I的化合物包括那些選自下面的所述化合物1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(R)8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-3-氧代-四氫-噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；和
1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式I的化合物，其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)2且虛線代表單鍵，Rb為氫，鹵素，Rc，ORc，-CF3，-OCF3，-OCF2H，Rc為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防對(duì)黑皮質(zhì)素受體活化作用有反應(yīng)的疾病或癥狀的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防糖尿病的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防雄性或雌性性機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防勃起機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的食欲和代謝率的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
一種治療或預(yù)防導(dǎo)致食欲降低、進(jìn)食困難和/或體重減輕的疾病的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種劇烈刺激動(dòng)物的食欲以治療肝的脂沉積，極度瘦弱及其它導(dǎo)致/起因于不適當(dāng)?shù)氖澄飻z入和重量損失的癥狀的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種劇烈刺激家畜的食欲以治療饑餓性酮癥，產(chǎn)后不動(dòng)情期，及其它導(dǎo)致/起因于不適當(dāng)?shù)氖澄飻z入和重量損失的代謝和生殖癥狀的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種提高家畜的初生仔畜的生長(zhǎng)和存活的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明涉及一種包括式I的化合物、一種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及進(jìn)一步包括選自下面的第二種活性組分的式I的化合物的藥物組合物胰島素敏化劑，胰島素仿制物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，多價(jià)螯合劑膽固醇降低劑，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，神經(jīng)肽Y拮抗劑，磷酸二酯V抑制劑，和α-2腎上腺素能受體拮抗劑。
發(fā)明的詳細(xì)說明反應(yīng)路線1 如反應(yīng)路線1所示，化合物1-3可以通過將式1-1的保護(hù)的氨基酸與如權(quán)利要求1所定義的式1-2的雜環(huán)胺偶合制備，使用偶合劑例如正丙基磷酸酐(PPAA)，在有或者沒有堿，例如三乙胺存在下，在溶劑例如乙酸乙酯中，在-20℃到室溫下進(jìn)行偶合，接著用本領(lǐng)域中公認(rèn)的方法對(duì)適宜的保護(hù)基(P)脫保護(hù)(例如Green，T.W.，Wells，P.G.M.，″Protecting Groups inOrganic Synthesis，″1991，John Wiley & Sons，Inc.)。適宜的保護(hù)基的例子為氨基甲酸叔丁酯基團(tuán)(BOC)。通過用酸，例如鹽酸，在溶劑例如二氧六環(huán)，乙醚，和/或乙酸乙酯中，在0℃到室溫下，處理保護(hù)的中間體，可以除去BOC基團(tuán)?；衔?-5可以通過式1-4的酸(如本申請(qǐng)引作參考的WO 99/64002中所述制備)與式1-3的胺在偶合劑例如苯并噻唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)或PPAA存在下，在有或者沒有堿例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在溶劑例如乙酸乙酯或二氯甲烷中，在-20℃到室溫下偶合制備。
反應(yīng)路線2 或者，式1-5的化合物可以選用如反應(yīng)路線2所示的方法制備?；衔?-5可以通過酸2-1與如權(quán)利要求1所定義的式的1-2雜環(huán)胺偶合制備，使用偶合劑例如PPAA，在有或者沒有堿例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在溶劑例如乙酸乙酯中，在-20℃到室溫下進(jìn)行偶合。然后可以在本領(lǐng)域公認(rèn)的條件下(例如，Green，T.W.，Wells，P.G.M.，″Protecting Groups inOrganic Synthesis，″1991，John Wiley & Sons，Inc.)除去Q上的任何適宜的保護(hù)基。適宜的保護(hù)基的例子為BOC基團(tuán)。可以通過用酸，例如，鹽酸，在溶劑例如二氧六環(huán)，乙醚，和/或乙酸乙酯中，在0℃到室溫下處理保護(hù)的中間體以除去該BOC基團(tuán)。
反應(yīng)路線3 如反應(yīng)路線3所示，式3-2的中間體可以通過用羥基琥珀酰亞胺在偶合劑例如EDC的存在下在惰性溶劑例如二氯甲烷中處理式3-1的酸制備。用式3-3的氨基酸在溶劑例如DMF中，在堿例如二異丙基乙胺的存在下，處理3-2產(chǎn)生式2-1的化合物。
反應(yīng)路線4 如反應(yīng)路線4所示，式4-1的苯甲酸酯可用例如，蘭尼鎳在乙醇中在氨水的存在下被還原以提供相應(yīng)的芐胺衍生物4-2。該氨基的保護(hù)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如BOC或CBZ衍生物，然后水解酯基，得到保護(hù)的式4-3的氨基酸。
反應(yīng)路線5
如反應(yīng)路線5所示，式5-3的化合物可以從相應(yīng)的式5-1的芐基化合物(例如，芐基鹵化物，芐基甲磺酸酯)制備。將離去基團(tuán)(例如，鹵化物，甲磺酸酯)用疊氮化鈉替換，通常在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF或DMSO中進(jìn)行，得到相應(yīng)的疊氮化物，將其用三苯基膦在THF-水中還原，得到胺衍生物，然后將胺衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?-3的酸。
反應(yīng)路線6 式6-2的中間體酯，其中Prt和Prt′為保護(hù)基，優(yōu)選Prt′為氨基甲酸酯保護(hù)基例如CBZ，可以通過用堿例如碳酸鉀，接著用鹵代烷例如碘代甲烷，在適宜的溶劑例如DMF中處理式6-1的酸制備。做為選擇，式6-2的酯可以通過式6-1的酸與重氮甲烷反應(yīng)制備?；衔?-2的制備，見Bigge，C.F.等人，Tet.Lett.，1989，30，5193-5196。中間體6-4是通過用試劑例如鹵代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯與堿例如NaHMDS在適宜的溶劑體系例如DMF/THF中，在約-78℃的溫度下烷基化酯6-2產(chǎn)生的。
式6-5的中間體氨基甲酸酯可以通過式6-4的中間體與氫化物例如硼氫化鈉或超超級(jí)氫化物(superhydride)反應(yīng)制備。中間體6-5到6-6的轉(zhuǎn)換可以通過除去如上所述的Prt保護(hù)基實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)路線7 中間體6-4到7-1的轉(zhuǎn)換可以通過除去如上所述的Prt′保護(hù)基實(shí)現(xiàn)。式7-5的中間體尿素可以通過式7-1的中間體與式7-2的?；溥蚧铮?-3的異氰酸酯，或者光氣(或其它光氣等價(jià)物)反應(yīng)，接著與式7-4的胺在適宜的堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)制備。當(dāng)R1為-CH2-吡啶基時(shí)，優(yōu)選使用異氰酸酯或酰基咪唑化物。中間體7-5到7-6的轉(zhuǎn)換可以通過除去如上所述的Prt保護(hù)基實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)路線8 式8-1的中間體芐胺可以通過用堿例如二異丙基乙胺處理式7-1的胺，接著用芐基鹵例如溴化芐在適宜的溶劑例如乙腈中處理制備。做為選擇，8-1可以通過用苯甲醛和適宜的還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH在適宜的溶劑例如甲醇或二氯甲烷中處理7-1制備。式8-2的醇可以通過用還原劑例如超氫化物在適宜的溶劑例如THF中還原式8-1的中間體制備。式8-2的醇可以用氧化劑例如草酰氯/DMSO在一種適宜的溶劑例如二氯甲烷中，在約-78℃的溫度下氧化，然后加入堿例如三乙胺以中和反應(yīng)混合物，得到式8-3的醛。(Swem-type oxidation，see Mancuso，A.J.，SWern，D.，Synthesis，1981，pp.165-185).式8-5的化合物可以通過用式8-4的胺在適宜的還原劑的存在下處理式8-3的醛制備，還原劑包括堿金屬硼氫化物和氰基硼氫化物。優(yōu)選的還原劑為氰基硼氫化鈉。也可以使用硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。還原胺化的綜述見R.F.Borch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)?？梢酝ㄟ^許多還原方法除去芐基，得到8-6，這些還原方法包括在鉑或鈀催化劑的存在下在質(zhì)子溶劑例如甲醇中氫化。用CDI或其它光氣等價(jià)物環(huán)化式8-6的二胺產(chǎn)生式8-7的化合物。除去保護(hù)基，如上所述，將8-7轉(zhuǎn)換為8-8。
反應(yīng)路線9 如反應(yīng)路線9所示，式9-4的中間體乙內(nèi)酰脲可以用三個(gè)步驟制備。可以將從6-2解離了Prt′的式9-1的酯，用式7-2的?；溥蚧?，式7-3的異氰酸酯，或者光氣(或其它光氣等價(jià)物)?；又檬?-4的胺在適宜的堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)。9-3到9-4的轉(zhuǎn)換可以通過除去如上所述的Prt保護(hù)基實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)路線10 式10-1的中間體可以通過用酰基氯或其它活化的羧酸衍生物和適宜的堿例如TEA或N，N-二異丙基乙胺處理式7-1的化合物制備。式10-1的化合物環(huán)化可以通過用強(qiáng)堿例如LHMDS在適宜的溫度下，約-78℃到40℃下處理10-1進(jìn)行，以產(chǎn)生式10-2的中間體。當(dāng)R9和/或R10為H時(shí)，可以將10-2用試劑例如碘甲烷在堿例如NaH存在下烷基化，得到其中R9和R10不是H的10-2。除去保護(hù)基，如上所述，將10-2轉(zhuǎn)換為10-3。
反應(yīng)路線11 中間體式11-3的α，β-不飽和酯(R為烷基)可以通過用一種試劑例如用強(qiáng)堿例如叔丁氧基鉀在適宜的溶劑例如THF中處理三甲基膦乙酸酯而產(chǎn)生的陰離子來烯烴化11-1制備。催化氫化，例如用鈀/碳在氫的存在下，優(yōu)選在1-4個(gè)大氣壓下，在一種適宜的溶劑，例如乙酸乙酯或甲醇中，還原11-3的雙鍵以產(chǎn)生11-4。可以用堿例如堿金屬氫氧化物在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水，甲醇，?或二氧六環(huán)的混合物中進(jìn)行11-4中位阻較小的酯基的選擇性的水解。這樣制備的式11-5的羧酸，可以被轉(zhuǎn)換為11-6，通過例如用DPPA和TEA在苯中，將11-5轉(zhuǎn)化為?；B氮，接著通過在溶劑例如苯中加熱回流重排為異氰酸酯，然后與苯甲醇起反應(yīng)形成11-6?？梢酝ㄟ^從11-6的胺中除去芐氧羰基保護(hù)基，接著將胺與相鄰的酯基環(huán)化制備11-7的內(nèi)酰胺。該物質(zhì)脫保護(hù)得到11-9，R2＝H。做為選擇，可以通過用強(qiáng)堿例如氫化鈉，LHMDS，或KHMDS在適宜的溶劑例如DMF或THF中脫質(zhì)子化，接著用烷基化劑例如鹵代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理來烷基化酰胺11-7。然后可以將產(chǎn)物11-8去保護(hù)，如上所述，得到11-9。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到緊接于內(nèi)酰胺氮的取代(作用)可能已經(jīng)通過烷基化酯11-4或烯烴化11-1被引入，以得到類似于11-3的四取代的烯烴。
反應(yīng)路線12 中間體式12-1的烯醇醚可通過用試劑，例如甲氧基甲基三苯基鎓氯化物和強(qiáng)堿，例如叔丁醇鉀，在適宜的溶劑例如THF中處理11-1(R為烷基)來制備。在酸性條件下水解式12-1的烯醇醚制備醛12-2。例如用硼氫化鈉在甲醇中，還原醛基得到醇，接著環(huán)化，將12-2轉(zhuǎn)化為式12-3的內(nèi)酯。氮的脫保護(hù)，如上所述，得到12-4。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化已經(jīng)將R1A取代基引入到醛12-2中了。另外，緊挨著內(nèi)酯氧的取代(R9/R10)可能通過烯烴化11-1，以得到四取代的烯烴，和通過用烷基金屬例如格利雅試劑處理后者的酮或醛(12-2)而被引入。
反應(yīng)路線13
用適宜的還原劑，例如用硼氫化鈉的甲醇溶液還原11-1中的酮(R為烷基)為醇，可將11-1轉(zhuǎn)化為13-1。按照反應(yīng)路線11中論述的方法水解13-1中的酯基制備酸13-2。13-2到13-3的轉(zhuǎn)換可通過將13-2，例如用DPPA和TEA在溶劑例如苯中，轉(zhuǎn)化為酰基疊氮，接著重排為異氰酸酯，然后異氰酸酯與相鄰的醇分子內(nèi)反應(yīng)，形成氨基甲酸酯13-3。如上所述脫保護(hù)13-3得到13-5，其中R2為H。做為選擇，可以通過用強(qiáng)堿例如氫化鈉，LHMDS，或KHMDS在適宜的溶劑例如DMF或THF中脫質(zhì)子化，接著用烷基化劑例如鹵代烷(R2-鹵化物)，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理來烷基化氨基甲酸酯13-3。除去保護(hù)基，如上所述，將13-4轉(zhuǎn)換為13-5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到R1A取代基可能通過用烷基金屬試劑，例如溴化甲基鎂，在適宜格利雅反應(yīng)的溫度下處理酮11-1被引入。
反應(yīng)路線14 從11-1(R為烷基)除去氨基甲酸酯保護(hù)基，Prt，制備14-1。再次保護(hù)，例如用芐基再次保護(hù)，得到14-2。用羥胺處理14-2，得到式14-3的肟?？捎眠m宜的還原劑，例如用LAH的THF溶液，將14-3中的肟和酯基分別還原成胺和醇，形成14-4。14-4到式14-5的氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)換可通過14-4與CDI或其它光氣等價(jià)物在堿例如TEA和溶劑例如DME的存在下的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。脫保護(hù)14-5制備14-7，其中R2為H。做為選擇，烷基化如上所述的氨基甲酸酯(反應(yīng)路線13)得到14-6，可去保護(hù)14-6，如上所述，得到14-7。
反應(yīng)路線15 用強(qiáng)堿例如氫化鈉在適宜的溶劑例如DMF中處理15-1，接著用烷基化劑例如鹵代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理，制備式15-2的N-取代亞胺。通過催化氫化，例如用Pd碳在乙醇化的HCl溶液中還原吡啶環(huán)，將15-2轉(zhuǎn)化為15-3。對(duì)氮保護(hù)，例如用芐基保護(hù)，得到15-4。式15-5的化合物可通過用適宜的強(qiáng)堿例如LHMDS，在溶劑例如THF中在約-78℃的溫度下進(jìn)行15-4的脫質(zhì)子化，接著用親電試劑例如鹵代烷例如溴化芐烷基化而產(chǎn)生。解離保護(hù)基，如上所述，然后得到15-6。
反應(yīng)路線16 如上所述脫保護(hù)16-1制備16-2。
反應(yīng)路線17 在溶劑例如乙醇中在高溫優(yōu)選在回流溶劑的溫度下將17-1(R為烷基)與脒縮合，制備式17-2的雜環(huán)中間體。脫保護(hù)17-2，如上所述，得到式17-3的中間體。
反應(yīng)路線18 式18-2的中間體胺可以從式11-1(R為烷基)的酮通過如上所述的還原胺化(見反應(yīng)路線8)制備。保護(hù)18-2中的仲胺制備18-3。式18-4的中間體羧酸可以通過水解式18-3的酯基(見反應(yīng)路線11)制備。18-4到18-5的轉(zhuǎn)換可以通過如上所述的中間體酰基疊氮(見反應(yīng)路線11)實(shí)現(xiàn)。在適宜的溫度下在除去Prt′后環(huán)化式18-5的中間體，得到式18-6的中間體尿素。脫保護(hù)18-6得到18-8，其中R2為H。做為選擇，可以通過用強(qiáng)堿例如氫化鈉，LHMDS，或KHMDS在適宜的溶劑例如DMF或THF中脫質(zhì)子化，接著用烷基化劑例如鹵代烷，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理來烷基化尿素18-6。除去保護(hù)基，將18-7轉(zhuǎn)換為1-8，其中R2和R2′各自為烷基。
反應(yīng)路線19 如反應(yīng)路線19所示，還原式19-1的酮酯，例如用硼氫化鈉的甲醇溶液，優(yōu)選在0℃下還原，制備式19-2的醇。式19-3的中間體可以通過用適宜的保護(hù)基保護(hù)式19-2的中間體中的羥基制備，例如形成四氫吡喃基乙縮醛或甲硅烷基醚。式19-3的酯到19-5的酰胺的轉(zhuǎn)換可以通過如上所述的方法(見反應(yīng)路線11)實(shí)現(xiàn)。脫保護(hù)19-5的羥基，得到游離醇中間體，可以將該游離醇中間體用適宜的氧化劑，例如氯鉻酸吡啶或Swem-型試劑氧化為式19-6的中間體酮(見反應(yīng)路線8)。19-6到式19-7的環(huán)化的氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)換可通過用烷基金屬，例如格利雅試劑，在適宜的溶劑例如THF中處理19-6，接著環(huán)化而實(shí)現(xiàn)。除去保護(hù)基，然后得到19-9，其中R2為H。做為選擇，如上所述烷基化19-7的氨基甲酸酯(見反應(yīng)路線13)得到19-8，然后將19-8去保護(hù)，得到19-9。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化酮酯19-1將R1A取代基引入。
反應(yīng)路線20 內(nèi)酰胺11-7的一種替代合成法在反應(yīng)路線20中說明?？梢詫⑹?3-1的醇轉(zhuǎn)變式20-2的中間體腈，首先通過用例如甲磺酰氯或甲磺酸在適宜的溶劑例如二氯甲烷中，在胺堿的存在下，活化13-1的羥基(R為烷基)。隨后將20-1(LO-為活化的羥基)與氰化物鹽例如氰化鉀反應(yīng)，然后得到式20-2的中間體腈，通過腈到胺的催化氫化將其轉(zhuǎn)換為11-7，然后與內(nèi)酰胺(11-7)的酯基起反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化腈20-2將R1A取代基引入。
反應(yīng)路線21 式21-1的腈可以從酯，酸的鹵化物和式11-1的酸通過各種已知的方法制備(例如，見R.LarockComprehensive Organic TransformationsA Guideto Functional Group Preparations，VCH出版社，1989，第976，980和988頁(yè))。
同系化式21-1的酮，提供如上所述的21-3(反應(yīng)路線12)，得到式21-3的醛。氧化21-3中的醛基，例如用次氯酸鈉氧化，提供了一種酸，該酸可通過許多如上所述的方法(反應(yīng)路線6)酯化以得到21-4。還原式21-4化合物中的氰基，例如通過用鈀碳催化氫化，得到一種胺，該胺可環(huán)化，得到式21-5的內(nèi)酰胺。脫保護(hù)21-5得到21-7，其中R2為H。做為選擇，烷基化式21-5的酰胺，如上所述(反應(yīng)路線11)，得到式21-6的N-取代酰胺，可以將其去保護(hù)提供21-7。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化酮酯21-4將R1A取代基引入。
反應(yīng)路線22 中間體式22-1的醇可通過用例如金屬硼氫化物或氫化鋁鋰，在適宜的溶劑例如THF中還原11-1(R為烷基)的酮和酯基來制備。用適宜的保護(hù)基，例如三烷基甲硅烷基醚或特戊酰酯選擇性保護(hù)中間體式22-1的伯醇羥基，得到式22-2的仲醇。式22-4的中間體腈可以從式22-2的醇通過如上所述的方法(見反應(yīng)路線20)制備。式22-4的中間體腈可以被轉(zhuǎn)換為式22-5的酯，通過例如用HCl水溶液或氫氧化鈉的乙醇溶液醇解腈22-4加以轉(zhuǎn)換。除去醇的保護(hù)基，并使羥基與22-5中的相鄰的酯基反應(yīng)形成式22-6的內(nèi)酯。如上所述脫保護(hù)得到22-7。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到R1A取代基可能通過用適當(dāng)?shù)耐榛饘僭噭┨幚硗?1-1被引入。能因此通過用適當(dāng)?shù)耐榛饘僭噭┨幚眭ザ肱c內(nèi)酯氧鄰接的取代(R9，R10)(如果R1A不是O，酮將被還原)。
反應(yīng)路線23 式23-1的中間體α，β-不飽和腈可以通過用試劑例如氰基甲基三苯基鎓氯化物和強(qiáng)堿，例如KHMDS，在適宜的溶劑，例如THF中烯烴化11-1(R為烷基)制備。還原23-1中的雙鍵，例如用硼氫化鈉在吡啶中還原，制備腈23-2。式23-2的酯基能因此通過如上所述的方法(見反應(yīng)路線11)被轉(zhuǎn)換為式23-4的氨基甲酸酯。在醇溶劑中在酸性條件下醇解腈23-4，制備式23-5的酯。可以通過除去CBZ保護(hù)基，接著將胺與相鄰的酯基環(huán)化制備式23-6的內(nèi)酰胺。在此步驟中脫保護(hù)，提供23-8，其中R2為H。做為選擇，烷基化此酰胺(按照反應(yīng)路線11)，提供N-取代的內(nèi)酰胺，可以將其通過如上所述的脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)?3-8。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過向不飽和的腈(23-1)，例如用烷基銅酸鹽進(jìn)行共軛加成而引入R1A取代基。另外，R9，R10取代基可以通過烷基化腈23-2而被引入到緊挨著內(nèi)酰胺羰基的位置。
反應(yīng)路線24 如反應(yīng)路線24所示，式24-1的醇可以從19-3(R為烷基)通過用還原劑例如硼氫化鋰在溶劑，例如THF中還原酯而制備。式24-2的腈可以從式24-1的醇通過如上所述的方法(見反應(yīng)路線20)制備。將24-2的醇脫保護(hù)，接著如以前所述的氧化其中的羥基(見反應(yīng)路線19)制備酮24-3。用烷基金屬例如格利雅試劑在適宜的溶劑例如THF中處理24-3，得到式24-4的中間體。然后可將24-4的氰基通過如上所述的醇解(反應(yīng)路線22)轉(zhuǎn)變?yōu)轷ァＪ故宕寂c鄰近的酯形成內(nèi)酯，然后可將其去保護(hù)得到24-5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化酯19-3將R1A取代基引入。另外，R9，R10取代基可以通過在最終的脫保護(hù)之前烷基化而被引入到與內(nèi)酯羰基鄰接的位置。
反應(yīng)路線25 式25-1的中間體(-為活化的羥基)可以通過選擇性的活化伯羥基而制備，例如通過用甲苯磺酰氯在適宜的溶劑中將20-1中的較小位阻的羥基甲苯磺?；?。用試劑例如氰化鉀在適宜的溶劑中處理25-1，制備式25-2的腈。氧化式25-2的醇(見反應(yīng)路線19)，得到式25-3的酮。25-3到25-4的轉(zhuǎn)換可以通過如上所述的還原胺化(見反應(yīng)路線8)實(shí)現(xiàn)。式25-4的氰基胺可以通過用強(qiáng)酸或堿在質(zhì)子溶劑例如乙醇中處理25-4被轉(zhuǎn)換為式25-5的內(nèi)酰胺。除去仲氮上的保護(hù)基，可提供內(nèi)酰胺25-6。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以通過烷基化內(nèi)酰胺25-5而引入R9，R10取代基。
反應(yīng)路線26 式26-1的內(nèi)酯可以通過用強(qiáng)酸例如HCl，或強(qiáng)堿例如NaOH，在質(zhì)子溶劑例如EtOH中處理式25-2的氰基醇而制備。將式26-1的仲胺脫保護(hù)，如上所述，得到26-2。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以通過烷基化內(nèi)酯26-1而引入R9，R10取代基。
反應(yīng)路線27 式27-1的中間體可通過用適宜的還原劑例如甲硼烷或氫化鋁鋰，在適宜的溶劑例如THF中將式11-7的內(nèi)酰胺還原為吡咯烷來制備。用式RCOCl的?；?其中R為烷基)在適宜的溶劑中處理27-1，制備式27-2的中間體酰胺。通過先前描述的方法除去式27-2的酰胺的保護(hù)基得到式27-3的酰胺。
式27-5的氨磺?？梢酝ㄟ^用磺酰鹵例如甲苯磺酰氯在堿例如吡啶的存在下處理27-1得到27-4，接著如先前描述的除去保護(hù)基來制備。
反應(yīng)路線28 式28-1的中間體二醇(R為烷基)可通過用適宜的還原劑，例如硼氫化鋰，在適宜的溶劑例如THF中處理12-2來制備。將二醇28-1轉(zhuǎn)化為呋喃28-2的方法包括在酸性條件下脫水，用試劑例如PH3P(OEt)2脫水，或在用殘余的羥基置換活化的醇后與試劑例如甲苯磺酰氯在堿的存在下反應(yīng)。從28-2中除去保護(hù)基，隨后形成式28-3的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化醛12-2將R1A取代基加入。另外，R9，R10取代基可以通過用烷基金屬試劑處理12-2而被引入。
反應(yīng)路線29 中間體式29-1的醛可通過例如用甲硅烷基醚保護(hù)13-1的仲醇，接著用還原劑例如二異丁基氫化鋁在-78℃下在適宜的溶劑中還原來制備。做為選擇，13-1可以用試劑例如硼氫化鋰還原成伯醇，而后用各種試劑如上所述氧化為醛(見反應(yīng)路線8)。式29-1的醛到29-3的飽和酯的同系化可以通過先前所述的方法(見反應(yīng)路線11中類似的酮的同系化)進(jìn)行。脫保護(hù)仲醇29-3，接著環(huán)化制備式29-4的內(nèi)酯。然后脫保護(hù)29-4得到29-5。可通過對(duì)不飽和酯29-2，例如用烷基銅酸鹽進(jìn)行共軛加成而引入內(nèi)酯羰基β位的R9取代基。另外，R9，R10取代基可以通過烷基化內(nèi)酯29-4而被引入到緊挨著內(nèi)酯羰基的位置。
反應(yīng)路線30 中間體式30-1的酮可通過去保護(hù)29-3的仲羥基(R為烷基)，接著將醇氧化為酮(見反應(yīng)路線19)來制備。用伯胺如先前所述還原胺化30-1(見反應(yīng)路線8)制備中間體30-3。在適宜的溫度下環(huán)化30-3得到式30-4的內(nèi)酰胺，可以將其去保護(hù)得到30-5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以通過烷基化內(nèi)酰胺30-4而引入R9，R10取代基。
反應(yīng)路線31
19-3(R為烷基)到式31-3的酯的同系化可以按照類似于如上所述的路線進(jìn)行(見反應(yīng)路線29)。除去31-3的Prt′得到仲醇，可以將其如以前所述氧化(見反應(yīng)路線19)制備式31-4的酮。用烷基金屬試劑，例如格利雅試劑，在適宜的溶劑中處理31-4來制備中間體31-5，可以將31-5環(huán)化形成內(nèi)酯31-6。然后除去保護(hù)基制備31-7。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化的酯19-3將R1A取代基引入。可通過對(duì)不飽和酯31-2，例如用烷基銅酸鹽進(jìn)行共軛加成而引入內(nèi)酯羰基β位的取代基。也可以通過烷基化的31-6將R9，R10取代基引入到緊挨著內(nèi)酯羰基的位置。
反應(yīng)路線32 式32-1的中間體二醇可通過用試劑例如氫化鋁鋰，在適宜的溶劑例如THF中在適宜的溫度下還原26-2的內(nèi)酯基來制備。用三乙胺在DMAP的存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，選擇性保護(hù)32-1的較小位阻的羥基，制備醇32-2?？赡苋缟纤鰧?shí)現(xiàn)醇32-2到式32-4的腈的轉(zhuǎn)化(LO-為活化的羥基)(見反應(yīng)路線20)。醇解式32-4的氰基(見反應(yīng)路線22)，將醇脫保護(hù)，隨后內(nèi)酯化，形成式32-5的內(nèi)酯。脫保護(hù)式32-5的胺得到式32-6的內(nèi)酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以通過烷基化內(nèi)酯26-2將R9，R10取代基引入到內(nèi)酯32-6的環(huán)氧的β-位?？赏ㄟ^用烷基金屬試劑處理26-2在內(nèi)酯環(huán)氧的α位引入取代基。
反應(yīng)路線33 式33-2的中間體腈可以通過同系化12-2(R為烷基)，按照類似于反應(yīng)路線23中所述的酮同系化來制備。33-2的酯到33-4的氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)化可以通過如上所述的方法(見反應(yīng)路線11)實(shí)現(xiàn)。如上所述醇解33-4的氰基(見反應(yīng)路線22)并除去CBZ保護(hù)基，接著將胺與相鄰的酯基環(huán)化，制備式33-5的內(nèi)酰胺。脫保護(hù)33-5得到式33-6的內(nèi)酰胺。
做為選擇，以通常的形式烷基化33-5(見反應(yīng)路線11)，得到33-7，可將其去保護(hù)得到33-8。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化醛12-2引入R1A取代基?？赡芡ㄟ^對(duì)不飽和的腈(33-1)共軛加成而引入R9取代基?？梢酝ㄟ^烷基化33-7將R9，R10取代引入到緊挨著內(nèi)酰胺羰基的位置。
反應(yīng)路線34 同系化25-3得到式34-5的內(nèi)酰胺可以按照類似于反應(yīng)路線21中所述的方法進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過烷基化34-4(R為烷基)引入R1A取代基。R9，R10取代可通過烷基化腈34-1而引入。
反應(yīng)路線35 如反應(yīng)路線35所示催化氫化式23-2的腈(R為烷基)得到胺，接著將胺與相鄰的酯基環(huán)化得到式35-1的內(nèi)酰胺。脫保護(hù)35-1得到35-3，其中R2為H。做為選擇，如上所述烷基化內(nèi)酰胺35-1(見反應(yīng)路線11)，提供式35-2的N-取代酰胺。脫保護(hù)35-2得到35-3。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可能通過對(duì)不飽和腈的共軛加成引入R1A取代基。
反應(yīng)路線36 如反應(yīng)路線36所示，選擇性還原11-5的羧基為醇，例如通過用甲硼烷在適宜的溶劑中處理11-5(R為烷基)來還原，接著環(huán)化醇和酯制備式36-1的內(nèi)酯。脫保護(hù)36-1然后得到36-2。
反應(yīng)路線37 中間體式37-1的醇可通過用例如硼氫化鈉，在溶劑例如甲醇中在約0℃的溫度下還原21-1的酮來制備。將氰基還原為胺，例如通過催化氫化，得到氨基醇37-2。用試劑例如CDI或其它光氣等價(jià)物在堿例如TEA的存在下處理37-2(見反應(yīng)路線14)制備式37-3的環(huán)化的氨基甲酸酯。脫保護(hù)37-3然后得到37-5，其中R2為H。做為選擇，如上所述烷基化37-3(見反應(yīng)路線13)得到式37-4的N-取代氨基甲酸酯，然后將其去保護(hù)得到37-5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可通過對(duì)酮21-1加成引入R1A取代基。
反應(yīng)路線3R 式38-1的中間體氨基醇可以通過例如用硼氫化鋰還原式18-2的酯(R為烷基)來制備。用反應(yīng)路線14中描述的光氣等價(jià)物處理38-1，制備式38-2的環(huán)化的氨基甲酸酯。脫保護(hù)隨后提供38-3。
反應(yīng)路線39 中間體式39-1的亞胺可通過在脫水條件下，例如用例如苯共沸蒸餾將21-1的酮與伯胺縮合來制備。催化氫化還原腈和亞胺將39-1轉(zhuǎn)化為39-2。用試劑例如CDI，光氣，或三光氣在堿例如TEA的存在下處理39-2制備式39-3的環(huán)化的和N-取代的氨基甲酸酯。將該物質(zhì)脫保護(hù)，提供39-5，其中與(2)-氮相連的R2為H。烷基化39-3，例如用氫化鈉和鹵代烷，制備式39-4的N，N’-取代的尿素，可將其去保護(hù)以提供39-5，其與(2)-氮相連的R2為烷基。
反應(yīng)路線40
如反應(yīng)路線40所示，可以如上所述將酯20-2(R為烷基)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被姿狨?0-2(見反應(yīng)路線11)。催化氫化40-2將還原腈并裂解CBZ基團(tuán)以提供式40-3的二胺。用試劑例如CDI，光氣，或三光氣在堿例如TEA的存在下?；?0-3制備式40-4的環(huán)化的尿素。在此步驟中脫保護(hù)，提供40-6其中每個(gè)R2為H。做為選擇，烷基化40-4，例如用強(qiáng)堿例如氫化鈉脫質(zhì)子化，接著與烷基化試劑例如鹵代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯反應(yīng)，制備式40-5的N，N’-取代的尿素。然后脫保護(hù)，提供40-6其中每個(gè)R2為烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可通過烷基化腈20-2將R1A取代基引入。
反應(yīng)路線41 式41-1的中間體酯(R為烷基)可以通過用乙醇化的HCl醇解40-2的氰基來制備。用例如硼氫化鋰在THF中還原41-1中的酯基，制備式41-2的醇。催化氫化除去CBZ基團(tuán)，得到胺，如先前所述，將41-2轉(zhuǎn)化為41-3。用試劑例如CDI，或其它光氣等價(jià)物在堿例如TEA的存在下處理41-3，制備式41-4的氨基甲酸酯。在此步驟中脫保護(hù)，提供41-6其中每個(gè)R2為H。做為選擇，41-4到式41-5的N-取代的氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)化，可以通過用強(qiáng)堿例如氫化鈉在溶劑例如DMF中去質(zhì)子化，接著用試劑例如鹵代烷，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯烷基化來實(shí)現(xiàn)。脫保護(hù)，然后將41-5轉(zhuǎn)化為41-6，其中R2為烷基。
反應(yīng)路線42 將式42-1的酮酯與手性胺例如α-甲基芐胺，和與適宜的醛例如甲醛反應(yīng)，或?qū)⑹?2-2的乙烯基酮酯與手性胺例如α-甲基芐胺和適宜的醛例如甲醛反應(yīng)，通過雙曼尼希反應(yīng)得到式42-3的化合物?；衔?2-3相當(dāng)于其中d和e為1的11-1，可用適宜的催化劑例如鈀在氫的存在下去保護(hù)，得到42-4。另外，42-3可以被分離為單一的非對(duì)映體(通過選擇性的環(huán)化或非對(duì)映體的分離)，由此提供42-4的單一對(duì)映體。
反應(yīng)路線43 用堿例如氫化鈉在例如DMF中處理式43-1的化合物，接著用碳酸二乙酯處理，產(chǎn)生化合物43-2的乙酯(R為烷基)。使胺脫保護(hù)，將43-2轉(zhuǎn)換為43-3。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到19-1相當(dāng)于43-3。
反應(yīng)路線44 用堿如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理式44-1的丙二酸酯(R為烷基)，隨后用氫和催化劑例如鈀在適宜的溶劑例如甲醇中氫解芐基，制備式43-2的酯。使胺脫保護(hù)，產(chǎn)生式43-3的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到19-1相當(dāng)于43-3。
反應(yīng)路線45 用仲胺例如哌啶在適宜的溶劑例如苯中處理式45-1的酮，同時(shí)除去水，得到式45-2的烯胺(每個(gè)R為烷基)。將烯胺用α-鹵代酯例如溴乙酸乙酯在適宜的溶劑例如苯或THF中用適宜的堿例如LDA或NaN(SiMe3)2烷基化，得到式45-3的酮酯。用弱還原劑例如硼氫化鈉在甲醇中還原，隨后環(huán)化，得到26-1。
反應(yīng)路線46 用三價(jià)碘鹽例如二苯基碘鎓三氟乙酸鹽在適宜的溶劑例如叔丁醇中處理式43-3的酮酯(R為烷基)，產(chǎn)生式11-1的酮酯，其中R1為苯基。見Synthesis，(9)，1984，第709頁(yè)中的具體描述。
反應(yīng)路線47 用烯烴例如丙烯腈或硝基乙烯處理式43-3的酮酯，產(chǎn)生式11-1的酮酯，其中R1為CH2CH2CN或R1為CH2CH2NO2。
反應(yīng)路線48 用堿例如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理式43-3的酯(R為烷基)，接著用鹵代烷48-1處理，產(chǎn)生如反應(yīng)路線48中圖解的式11-1的化合物。
反應(yīng)路線49 用烯丙基溴和適宜的堿例如氫化鈉在適宜的溶劑例如DMF中處理式43-2的酮酯，得到式49-1的酮酯(11-1，R2為烯丙基)。然后可以將化合物49-1轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)路線13中描述的13-4。在適宜的溶劑例如二氯甲烷中將13-4臭氧分解，接著用還原劑例如甲硫醚處理，得到式49-2的醛。氧化49-2得到式49-3的羧酸。進(jìn)行49-3的Curtius重排，接著水解異氰酸酯中間體，得到式49-4的伯胺。用異氰酸酯或氨基甲酸酯處理式49-4的化合物得到式49-5的尿素。將氮脫保護(hù)得到式49-6的化合物(例如13-5，其中R1為CH2NHCONX6X6)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在先前的反應(yīng)路線中所制備的其它雜環(huán)，可以進(jìn)行類似的轉(zhuǎn)換，將13-4轉(zhuǎn)化為49-6。
反應(yīng)路線50 用式HNX6的伯胺處理式49-2的化合物得到式50-1的亞胺。還原式50-1的化合物得到式50-2的化合物。用?；瘎┨幚硎?0-2的化合物得到式50-3的化合物。將氮脫保護(hù)得到式50-4的化合物(13-5，其中R1為CH2CH2NX6COX6)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在先前的反應(yīng)路線中所制備的其它雜環(huán)，可以按照類似于49-2轉(zhuǎn)化為50-4的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
反應(yīng)路線51
用還原劑例如硼氫化鈉處理式49-2的化合物得到式51-1的化合物。使51-1與酰化劑例如異氰酸酯或氨基甲酸酯反應(yīng)，得到式51-2的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式51-3的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在先前的反應(yīng)路線中所制備的其它雜環(huán)，可以按照類似于49-2轉(zhuǎn)化為51-3的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
反應(yīng)路線59 用膦例如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯和2-羥基吲哚處理式51-1化合物，得到式52-1的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式52-3的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在先前的反應(yīng)路線中所制備的其它雜環(huán)，可以按照類似于49-2轉(zhuǎn)化為52-3的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
反應(yīng)路線53 用手性二醇和酸催化劑處理式43-3的酮酯，同時(shí)用適宜的溶劑例如苯中除去水，得到如同式53-1的手性縮酮。用鹵代烷在堿例如LDA的存在下烷基化53-1，接著酸-催化水解該縮酮，得到式53-2的手性酮酯。酮酯53-2為11-1的單一對(duì)映體，且可通過類似的方式被同系化，得到各種雜環(huán)。
反應(yīng)路線54 用手性氨基酸酯例如纈氨酸叔丁酯處理式43-3的酮酯，得到式54-1的手性烯胺。用鹵代烷在堿例如LDA的存在下烷基化54-1，接著酸-催化水解該烯胺，得到式53-2的手性酮酯。
反應(yīng)路線55 用手性酸與7-6成鹽，得到式55-1的非對(duì)映體鹽的混合物。將非對(duì)映體鹽結(jié)晶，得到式55-2的手性化合物的酸性鹽。用堿分解鹽55-2，釋放出式55-3的手性化合物。這種拆分方案可以被用于其它如上所述的二環(huán)HET化合物的拆分。
反應(yīng)路線56 如反應(yīng)路線56所示，用烷基金屬試劑例如甲基溴化鎂處理6-4(P1為CO2Bn)，得到56-1。按照常的方法脫保護(hù)，然后得到56-2。
反應(yīng)路線57 式57-3的化合物可以通過先前如Welch，Willard M.(J.Org.Chem 47；5；1982；886-888.J.Org.Chem.；47；5；1982；886-888)或Machida，Minoru(Heterocycles；14；9；1980；1255-1258)等人描述的方法從已知的鄰苯二甲酸酐或高鄰苯二酸酐制備。做為選擇，可用適當(dāng)?shù)臍浠镌噭?例如NaBH4)或有機(jī)金屬試劑(例如甲基格利雅試劑)處理類似的式57-1的鄰苯二酰亞胺或高鄰苯二甲酰亞胺，接著用氰化鈉或鉀處理，制備式57-2的中間體。式57-2的化合物可以通過先前如Welch，Willard M.(J.Org.Chem 47；5；1982；886-888)描述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)?7-3的化合物。
反應(yīng)路線58 如反應(yīng)路線58所示，式58-4的中間體可以用四個(gè)步驟從式7-1的化合物制備。用適宜的還原劑例如Super Hydride_在適宜的溶劑，優(yōu)選THF中，在-20到50℃的溫度下，優(yōu)選在約25℃下處理式7-1的化合物，得到式58-1的化合物。然后用至少兩當(dāng)量甲磺酰氯和至少兩當(dāng)量適宜的堿優(yōu)選吡啶，在-20到50℃的溫度下，優(yōu)選在約25℃下處理式58-1的氨基醇，得到式58-2的中間體。用強(qiáng)堿優(yōu)選仲丁基鋰在約-78℃的溫度下處理58-2，接著升溫至約25℃的溫度，得到式58-3的中間體。如上所述除去保護(hù)基，將58-3轉(zhuǎn)變?yōu)?8-4。
反應(yīng)路線59 如反應(yīng)路線59所示，用堿例如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理式59-1的酯，接著用鹵代烷59-2處理，產(chǎn)生式59-3的化合物。用式59-4的肼例如肼或甲基肼在溶劑例如回流的乙醇中處理式59-3的化合物，接著濃縮并在甲苯中在回流溫度或接近回流的溫度下將殘余物加熱，得到式59-5的化合物。做為選擇，可以用肼鹽在乙酸鈉的存在下在回流的乙醇中處理59-3得到59-5。使胺脫保護(hù)，產(chǎn)生式59-8的化合物?？梢杂肔awesson′s試劑在回流的甲苯或苯中處理59-5形成式59-6的硫代酰胺。除去保護(hù)基，將59-6轉(zhuǎn)變?yōu)?9-7。
反應(yīng)路線60 如反應(yīng)路線60所示，用式60-2的肼在溶劑例如回流的乙醇中處理式60-1的化合物，接著濃縮并在甲苯中在回流溫度或接近回流的溫度下將殘余物加熱，得到式60-3的化合物。做為選擇，可以用肼鹽在乙酸鈉的存在下在回流的乙醇中處理60-1得到60-3?？梢杂脡A例如氫化鈉在溶劑例如中處理式60-3的酰胺，接著用鹵代烷處理，得到60-4。使胺脫保護(hù)，產(chǎn)生式60-5的化合物。
反應(yīng)路線61 如反應(yīng)路線61所示，將式61-1的酮酯與手性胺例如α-甲基芐胺，和適宜的醛例如甲醛反應(yīng)，或?qū)⑹?1-2的乙烯基酮酯與手性胺例如α-甲基芐胺和適宜的醛例如甲醛反應(yīng)，通過雙曼尼希反應(yīng)得到式61-3的化合物。使61-3與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式61-5的手性化合物。將氮用氫和適宜的催化劑例如鈀脫保護(hù)，得到式61-6的化合物。
反應(yīng)路線62 如反應(yīng)路線62所示，用還原劑例如硼氫化鈉處理式62-1的化合物，并對(duì)氮進(jìn)行保護(hù)，得到式62-2的化合物。將醇脫保護(hù)，得到62-3。將酯皂化，得到式62-4的化合物。將62-4與亞硫酰氯反應(yīng)，接著用重氮甲烷處理，得到式62-5的同系化的酸。酯化62-5得到式62-6的化合物，可以將其去O-保護(hù)得到62-7。氧化62-7得到式62-8的酮。將62-8與肼反應(yīng)，接著將氮脫保護(hù)，得到式62-9的化合物。
反應(yīng)路線63 如反應(yīng)路線63所示，用堿例如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理式63-1的化合物，接著用碳酸二乙酯處理，產(chǎn)生化合物63-2的乙酯。使胺脫保護(hù)，將63-2轉(zhuǎn)變?yōu)?3-3。
反應(yīng)路線64 如反應(yīng)路線64所示，用堿如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理式64-1的丙二酸酯，隨后用氫和催化劑例如鈀在適宜的溶劑例如甲醇中氫解芐基，制備式64-2的酯。使胺脫保護(hù)，產(chǎn)生式64-3的化合物。
反應(yīng)路線65 如反應(yīng)路線65所示，用仲胺例如哌啶在適宜的溶劑例如苯中處理式65-1的酮，同時(shí)除去水，得到式65-2的烯胺。將烯胺用α-鹵代酯例如溴乙酸乙酯在適宜的溶劑例如苯或THF中用適宜的堿例如LDA或NaN(SiMe3)2烷基化，得到式65-3的酮酯。與式65-4的肼反應(yīng)，得到式65-5的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式65-6的化合物。
反應(yīng)路線66
如反應(yīng)路線66所示，用三價(jià)碘鹽例如二苯基碘鎓三氟乙酸鹽在適宜的溶劑例如叔丁醇中處理式66-1的酮酯，產(chǎn)生式66-2的酮酯。使66-2與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式66-3的化合物。將氮脫保護(hù)得到式66-4的化合物，見Synthesis，(9)，1984，第709頁(yè)的詳細(xì)說明。
反應(yīng)路線67 如反應(yīng)路線67所示，用烯烴例如丙烯腈中處理式67-1的酮酯，產(chǎn)生式67-2的酮酯。使67-2與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式67-3的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式67-4的化合物。
反應(yīng)路線68 如反應(yīng)路線68所示，用烯丙基溴和適宜的堿例如氫化鈉在適宜的溶劑例如DMF中處理式68-1的酮酯，得到式68-2的酮酯。使68-2與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式68-3的化合物。在適宜的溶劑例如二氯甲烷中將68-3臭氧分解，接著用還原劑例如甲硫醚處理，得到式68-4的醛。氧化68-4得到式68-5的羧酸。進(jìn)行68-5的Curtius重排，接著水解異氰酸酯中間體，得到式68-6的伯胺。用異氰酸酯或氨基甲酸酯處理式68-6的化合物得到式68-7的尿素。將氮脫保護(hù)，得到式68-8的化合物。
反應(yīng)路線69 如反應(yīng)路線69所示，用伯胺處理式69-1的化合物，得到式69-2的亞胺。還原式69-2的化合物得到式69-3的化合物。用酰化劑處理式69-3的化合物得到式69-4的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式69-5的化合物。
反應(yīng)路線70 如反應(yīng)路線70所示，用還原劑例如硼氫化鈉處理式70-1的化合物，得到式70-2的化合物。使70-2與酰化劑例如異氰酸酯或氨基甲酸酯反應(yīng)，得到式70-3的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式70-4的化合物。
反應(yīng)路線71
如反應(yīng)路線71所示，用膦例如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯和2-羥基吲哚處理式71-1的化合物，得到式71-2的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式71-3的化合物。
反應(yīng)路線72 如反應(yīng)路線72所示，用手性二醇和酸催化劑處理式72-1的酮酯，同時(shí)在適宜的溶劑例如苯中除去水，得到式72-2的手性縮酮。用鹵代烷在堿例如LDA的存在下烷基化72-2，接著酸-催化水解該縮酮，得到式72-3的手性酮酯。使72-3與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式72-4的手性化合物。將氮脫保護(hù)，得到式72-5的化合物。
反應(yīng)路線73 如反應(yīng)路線73所示，用手性氨基酸酯例如纈氨酸叔丁酯處理式73-1的酮酯，得到式73-2的手性烯胺。用鹵代烷在堿例如LDA的存在下烷基化73-2，接著酸-催化水解該烯胺，得到式73-3的手性酮酯。使73-3與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式73-4的手性化合物。將氮脫保護(hù)，得到式73-5的化合物。
反應(yīng)路線74 如反應(yīng)路線21所示，使74-1的氮脫保護(hù)，得到式74-2的化合物。用手性酸與74-2成鹽，得到式74-3的非對(duì)映體鹽的混合物。將非對(duì)映體鹽結(jié)晶，得到式74-4的手性化合物的酸性鹽。用堿分解鹽74-4，釋放出式74-5的手性化合物。
反應(yīng)路線75 如反應(yīng)路線75所示，用乙酸烯丙基酯在適宜的催化劑例如四(三苯基膦)鈀的存在下烷基化式75-1的化合物，得到式75-2的化合物。將氮脫保護(hù)得到式75-3的化合物，見Tetrahedron(50)第515頁(yè)，1994的詳細(xì)記述。
反應(yīng)路線76
如反應(yīng)路線76所示，用鹵代烷在堿例如氫化鈉的存在下處理式76-1的酮二酯，接著酸酸-催化水解和脫羧，接著用碘甲烷和適宜的堿酯化，得到式76-2的化合物。用適宜的醛例如甲醛和芐胺與式76-2的化合物反應(yīng)，得到式76-3的化合物。使76-3與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式76-4的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式76-5的化合物。
反應(yīng)路線77 如反應(yīng)路線77所示，用式77-2的酸在惰性溶劑例如二氯甲烷或DMF中用偶合試劑例如EDC或DCC在HOBT的存在下處理式77-1的胺，得到式77-3的化合物。使77-3與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式77-4的化合物。將氮脫保護(hù)，得到式77-5的化合物。
反應(yīng)路線78 如反應(yīng)路線78所示，用鹵代烷在適宜的堿例如氫化鈉的存在下處理式78-1的羥基乙酰乙酸乙酯，得到式78-2的化合物。使78-2與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式78-3的化合物。將78-3的羰基氧的O-烷基化得到78-4，然后將78-4轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物78-5。用氰離子置換鹵化物的X，得到腈78-6。還原78-6得到伯胺78-7，然后將其去保護(hù)并在甲醛的存在下環(huán)化得到78-8。
反應(yīng)路線79 如反應(yīng)路線79所示，用鹵代烷在適宜的堿例如氫化鈉的存在下處理例如79-1的保護(hù)的β-酮-氨基戊酸酯，得到式79-2的化合物。使79-2與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式79-3的化合物。將式99的化合物脫保護(hù)，得到式79-4的伯胺。在甲醛的存在下將式79-4的化合物環(huán)化，得到式79-5的化合物。
反應(yīng)路線80 如反應(yīng)路線80所示，用酸例如80-2在EDC和HOAT的存在下在適宜的溶劑中處理式80-1的胺，提供式80-3的酮酯?？梢杂秒蔓}在乙酸鈉的存在下在回流的乙醇中處理酮酯80-3得到式80-4的肼。然后在適宜條件下脫保護(hù)，得到式80-5的胺。可如上所述實(shí)現(xiàn)式80-5的中間體與式80-6的氨基酸的偶合，得到式80-7的中間體。將胺80-7脫保護(hù)得到式80-8的化合物。
下面的術(shù)語(yǔ)在上述結(jié)構(gòu)式中以及在所有各處直接應(yīng)用時(shí)具有指出的含義，除非另外清楚地說明烷基是用來包括那些以直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)存在的指定長(zhǎng)度的烷基，結(jié)構(gòu)中可以任選地包含雙或三鍵。典型的這樣的烷基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，烯丙基，乙炔基，丙烯基，丁二烯基，己烯基等等。
當(dāng)在定義中出現(xiàn)C0-烷基的定義時(shí)，它是指單個(gè)共價(jià)鍵。
以上說明的烷氧基是用來包括那些以直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)存在的指定長(zhǎng)度的烷氧基，結(jié)構(gòu)中可以任選地包含雙或三鍵。典型的這樣的烷氧基為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基，烯丙氧基，2-丙炔氧基，異丁烯基氧基，己烯基氧基等等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵”是用來包括鹵素原子氟，氯，溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是用來包括被如上文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的如上文定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代環(huán)烷基”是用來包括被如上文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的如上文定義的環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是用來包括苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是用來包括帶有1到4個(gè)雜原子的芳香5-和6-元環(huán)或帶有1到4個(gè)氮，硫或氧雜原子的稠合的5-和/或6-元雙環(huán)。這樣的雜環(huán)芳香環(huán)的例子為吡啶，噻吩(亦稱噻吩基)，呋喃，苯并噻吩，四唑，吲哚，N-甲基吲哚，二氫吲哚，吲唑，N-甲酰吲哚，苯并咪唑，噻唑，嘧啶，吡咯，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，嘌呤，喹啉，異喹啉，吡嗪，嘧啶，三嗪，噠嗪和噻二唑。
“前體藥物”這個(gè)詞是指在給藥后在體內(nèi)通過某些化學(xué)或生理過程釋放出該藥物的前體化合物(即將前體藥物置于生理pH值下會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰乃幬镄问?。通過解離釋放出相應(yīng)的游離酸的前體藥物和本發(fā)明的化合物的形成可水解的酯的殘基的實(shí)例包括但不局限于羧酸取代基(例如，當(dāng)R1為-(CH2)qC(O)OX6時(shí)，其中X6為氫，或當(dāng)R2或A1包含羧酸時(shí))其中游離氫可被下面的基團(tuán)替代(C1-C4)烷基，(C2-C12烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5到10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(炕酰氧基)-乙基，具有3到6個(gè)碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4到7個(gè)碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5到8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3到9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4到10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯內(nèi)酯基(crotonolactonyl)，γ-丁內(nèi)酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲?；?C1-C2)烷基，N，N-雙(C1-C2)-烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基。
其它釋放出式I的醇的典型的前體藥物其中羥基取代基的游離氫(例如，當(dāng)R1包含羥基時(shí))可被下面是基團(tuán)替代(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基-甲基，琥珀?；?，(C1-C6)烷?；?，α-氨基(C1-C4)烷?；?，芳基乙?；挺?氨?；?，或α-氨酰基-α-氨?；渲兴靓?氨?；糠知?dú)立地為在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任何天然存在的L-氨基酸，-P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由分離碳水化合物的半縮醛的羥基產(chǎn)生的基團(tuán))。
其中式1的羧酸中的羧基可被酯替代的本發(fā)明的前體藥物，可以通過將該羧酸與適當(dāng)?shù)柠u代烷在堿例如碳酸鉀的存在下在惰性溶劑例如DMF中在約0℃到100℃的溫度下混合約1到24小時(shí)加以制備。做為選擇，可將酸與適當(dāng)?shù)淖鳛槿軇┑拇荚诖呋康乃崂鐫饬蛩岬拇嬖谙略诩s20℃到120℃的溫度下，優(yōu)選在回流下，混合約1小時(shí)到24小時(shí)。另一種方法為使酸在惰性溶劑例如THF中反應(yīng)，同時(shí)將產(chǎn)生的水通過物理的(例如Dean Stark分水器)或化學(xué)的(例如，分子篩)方法除去。
其中醇功能團(tuán)已經(jīng)被衍生為醚的本發(fā)明的前體藥物，可以通過將醇與適當(dāng)?shù)耐榛寤虻饣镌趬A例如碳酸鉀的存在下在惰性溶劑例如DMF中在約0℃到100℃的溫度下混合約1到24小時(shí)加以制備。烷?；被谆芽梢酝ㄟ^醇與雙(烷?；被?甲烷在催化量的酸的存在下在惰性溶劑例如THF中按照US 4,997,984中描述的方法反應(yīng)獲得。做為選擇，這些化合物可以通過霍夫曼等人在J.Org.Chem.1994，59，p.3530中描述的方法制備。
許多帶保護(hù)基的氨基酸衍生物是市場(chǎng)上買得到的，其中保護(hù)基Prt，Prt’或Prt″為例如，BOC，CBZ，F(xiàn)MOC，芐基或乙氧羰基基團(tuán)。其它帶保護(hù)基的氨基酸衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的文獻(xiàn)方法制備。某些取代的哌嗪和哌啶為市場(chǎng)上買得到的，且許多其它哌嗪和4-取代的哌啶是文獻(xiàn)中已知的。各種雜環(huán)取代的哌啶和哌嗪可以按照文獻(xiàn)方法用衍生的雜環(huán)中間體制備。做為選擇，這樣的化合物的雜環(huán)可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法加以衍生，例如與CDI偶合，芳香雜環(huán)的氫化，等等，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
某些上述定義的術(shù)語(yǔ)可以在上述式中出現(xiàn)不止一次，且在這樣的出現(xiàn)時(shí)各個(gè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)該是與另一個(gè)相互獨(dú)立定義的。
本發(fā)明的化合物都具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，如結(jié)構(gòu)式I中的星號(hào)所指示。在分子上可以出現(xiàn)另外的不對(duì)稱中心，取決于分子上各種取代基的性質(zhì)。每個(gè)這樣的不對(duì)稱中心將產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，因此所有這樣的光學(xué)異構(gòu)體，例如它們的分離的，純的或部分純化的光學(xué)異構(gòu)體，外消旋混合物或非對(duì)映體的混合物都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
這些化合物通常以它們的藥學(xué)可接受的酸加成鹽的形式被分離，例如用無機(jī)和有機(jī)酸衍生的鹽。這樣的酸的例子為鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，馬來酸，琥珀酸，D-酒石酸，L-酒石酸，丙二酸，甲磺酸等等。另外，某些包含酸功能團(tuán)例如羧基的化合物可以以它們的無機(jī)鹽的形式分離，其中相反離子可以選自鈉，鉀，鋰，鈣，鎂等等，以及選自有機(jī)堿。
藥學(xué)可接受的鹽是取約1當(dāng)量的式I化合物與約1當(dāng)量的所需要的鹽的適當(dāng)?shù)南鄳?yīng)酸接觸而形成的。得到的鹽的處理和分離是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的式I的化合物可以放射性標(biāo)記的形式存在，即所述化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)含有與在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子。氫，碳，磷，氟和氯的放射性同位素分別包括3H，14C，32P，35S，18F和36Cl。包含那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本發(fā)明的式I化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選氚化的，即3H，和碳-14，即14C的放射性同位素，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測(cè)。本發(fā)明的式I的放射性標(biāo)記的化合物通?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。這樣的放射性標(biāo)記的化合物可以方便地通過在上述反應(yīng)路線中和/或在以下的實(shí)施例和制備例中公開的方法，用現(xiàn)有易得的放射性標(biāo)記的試劑取代非放射性標(biāo)記的試劑進(jìn)行制備。
生物學(xué)測(cè)定A.MCR-4結(jié)合試驗(yàn)
為了制備用于MCR-4結(jié)合試驗(yàn)的膜，在Dulbecco改進(jìn)的EaRle培養(yǎng)基(Gibco-BRL，#111995-065)中使表達(dá)人MCR-4的人胚腎細(xì)胞(HEK 293)(由University of Michigan School of Medicine處獲得)在懸浮培養(yǎng)物中生長(zhǎng)，Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基包含10％牛胎血清(Gibco-BRL檢定)，青霉素G(10單位/毫升)，鏈霉素硫酸鹽(10微克/毫升)和0.6克/l遺傳霉素(Gibco-BRL)。然后通過在4℃下在1000×g下離心10分鐘從培養(yǎng)基中分離出細(xì)胞，并在磷酸緩沖鹽水中再懸浮。然后將細(xì)胞在4℃下在1000×g下離心10分鐘，而后再懸浮于冰冷的均化緩沖液中(HB＝10mM HEPES，pH7.5，1mM EDTA，1mM EGTA和1∶1000稀釋的蛋白酶抑制劑Sigma#P-8340)。然后將細(xì)胞在冰上培養(yǎng)10分鐘，接著在冰上用20沖程(strokes)杜恩斯勻漿器均化。然后將溶解產(chǎn)物在4℃下在1000×g下離心10分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移到新的離心管中，除去沉淀。然后將上清液在4℃下在25,000×g下離心25分鐘。除去上清液并將細(xì)胞沉淀(包含質(zhì)膜)再懸浮于冰冷的HB中，然后進(jìn)行兩次完整的再懸浮/離心循環(huán)。將最終的沉淀以1-5mR/ml的濃度再懸浮于HB中，并將等分樣品在-70℃下冷凍以便長(zhǎng)期貯存。
為測(cè)定試驗(yàn)試劑在人MCR-4上的結(jié)合親合性，在96孔聚丙烯平皿(300μl Falcon)的每個(gè)孔中加入50μl結(jié)合緩沖液(BB＝25mM HEPES，pH7.5，1.5mM CaCl，lmM MgSO4，100mM NaCl，0.2％BSA，和蛋白酶抑制劑Sigma目錄#P-8340)。將50μl檢驗(yàn)試劑一式三份加入到合適的孔中。再將100μ1125 I-NDP-MSH(New EnglandNuclear，產(chǎn)品目錄NEX 372)以最后濃度50μM加入到每個(gè)孔中，接著加入50μl MCR-4膜(0.5μg膜蛋白/孔)。將平皿置于37℃孵育箱中的平皿振蕩器上(Lab line Instruments，Inc.)。進(jìn)行1小時(shí)結(jié)合反應(yīng)。然后將平皿從振蕩器上移開，放入到Packard采集機(jī)中，將結(jié)合試驗(yàn)樣品液吸在Millipore 96 Well GF/C Filterplates上(在0.5％聚乙烯亞胺/H2O溶液中預(yù)吸收)。然后將平皿用300μl冰冷的洗滌緩沖液(25mMHEPES，pH值7.5，1.5mM CaCl，1mM MgSO4，100mM NaCl)洗滌兩次。然后將過濾平皿在42℃干燥箱中干燥20分鐘。向所有孔中加入30μlWallacSupermix光閃視液體。用Wallac Microbeta 96-孔平皿閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定每個(gè)平皿上的放射性。使用軟件包(由Graphpad生產(chǎn)的Prism)通過非線性回歸分析測(cè)定每個(gè)化合物的IC50。
功能試驗(yàn)開發(fā)了基于功能細(xì)胞的試驗(yàn)，以區(qū)別激動(dòng)劑和拮抗劑激動(dòng)作用試驗(yàn)試劑在MCR-4上的功能(激動(dòng)劑)活性通過CHO細(xì)胞中的cAMP水平確定，CH0細(xì)胞已經(jīng)被(基因)工程改造用于表達(dá)人MCR-4。將CHO/MCR-4細(xì)胞平板接種在96孔平皿中(平板接種密度＝14,000細(xì)胞/孔，在包含10％牛胎血清(Gibco-BRL)，青霉素G(10單位/毫升)，鏈霉素硫酸鹽(10微克/毫升)和400微克/毫升的遺傳霉素(G418)的DMEM/F12介質(zhì)中(Gibco-BRL))。平板接種24小時(shí)后，將培養(yǎng)液轉(zhuǎn)換為無血清培養(yǎng)液。18小時(shí)后，通過向細(xì)胞加入來源于DMSO原液(DMSO終濃度＝0.5％)的試驗(yàn)試劑而開始功能試驗(yàn)。將平皿在37℃下培養(yǎng)50分鐘。通過吸出介質(zhì)，加入100μl 0.01 N HCl，接著在室溫下在轉(zhuǎn)動(dòng)平臺(tái)上孵化20分鐘而終止試驗(yàn)。然后通過向每個(gè)孔添加6μl 0.2N NaOH進(jìn)行中和，然后將平皿在-20℃下冷凍。然后將平皿解凍，使用cAMP[125I]Flashplate Assay(New England Nuclear)和Wallac Microbeta 96-孔平皿閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定溶解產(chǎn)物中的cAMP濃度。響應(yīng)于試驗(yàn)試劑的cAMP水平首先以pmol/ml計(jì)算，對(duì)基礎(chǔ)的cAMP進(jìn)行校正，然后表示為最大α-MSH的百分比(定義為響應(yīng)于1μMα-MSH的cAMP)。然后使用Graphpad生產(chǎn)的Prism軟件包通過非線性回歸分析測(cè)定試驗(yàn)試劑的EC50值。
拮抗作用為測(cè)定未知化合物的拮抗作用，可按照上述試驗(yàn)進(jìn)行，只不過向具有未知化合物的孔中加入1到1000nM的α-MSH激動(dòng)劑加以激發(fā)。cAMP的水平用激發(fā)α-MSH(1到1000nM)的百分比來表示。使用Graphpad生產(chǎn)的Prism軟件包通過非線性回歸分析測(cè)定試驗(yàn)化合物的IC50值。
體內(nèi)食物攝入模型誘導(dǎo)的食物攝入模型將Wistar鼠禁食過夜，經(jīng)腦室內(nèi)(intracerebroventicularly)(2-6μl的5-10％DMSO溶液)，腹膜內(nèi)，皮下注射或口服填喂試驗(yàn)化合物。在家籠中或使用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(計(jì)算機(jī)系統(tǒng)通過天平系統(tǒng)測(cè)定食物變化)來測(cè)定食物攝入。在家籠中累積的食物攝入和食物攝入間隔在1，2，4和8小時(shí)時(shí)間點(diǎn)獲得，而在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中在24小時(shí)內(nèi)每5分鐘間隔進(jìn)行一次累計(jì)。測(cè)定了與肥胖有關(guān)的生化藥劑參數(shù)，包括勒帕茄堿(leptin)，胰島素，血清葡萄糖，甘油三酸酯，游離脂肪酸和膽固醇含量。
24小時(shí)食物攝入模型對(duì)自由喂食的Wistar鼠通過腦室內(nèi)(2-6μl的5-10％DMSO溶液)，腹膜內(nèi)，皮下注射或口服填喂給予試驗(yàn)化合物，然后置于計(jì)算機(jī)化的食物攝入系統(tǒng)中。在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中累積的食物攝入和食物攝入間隔是在24小時(shí)中每5分鐘間隔進(jìn)行一次累計(jì)。測(cè)定了與肥胖有關(guān)的生化藥劑參數(shù)，包括勒帕茄堿(leptin)，胰島素，血清葡萄糖，甘油三酸酯，游離脂肪酸和膽固醇含量。
體內(nèi)產(chǎn)熱模型使用間接熱量計(jì)(Columbus Instruments公司的Oxymax，Columbus，OH)測(cè)定Sprague Dawley鼠中的全身氧消耗。將鼠(體重300-380克)置于熱量計(jì)房中，將熱量計(jì)房置于活性檢測(cè)器中。每10分鐘測(cè)定一次給藥前的基礎(chǔ)氧消耗和步行的活動(dòng)，測(cè)定2.5到3小時(shí)。在給藥前的基礎(chǔ)階段結(jié)束時(shí)，打開房門，對(duì)動(dòng)物通過口服填喂(或其它給藥途徑，即s.c.，i.p.，i.v.，i.c.v.)給予單劑量的化合物(常用量范圍為0.001到100毫克/千克)。將藥物在甲基纖維素，水或其它指定的載體(例如包括PEG400，丙二醇或DMSO)中配制。每10分鐘測(cè)定一次氧消耗和步行的活動(dòng)，在給藥后測(cè)定另外1-6小時(shí)。
根據(jù)通過各個(gè)房間的空氣流速以及進(jìn)口和出口閥的氧含量差異，用Oxymax熱量計(jì)程序計(jì)算氧消耗(毫升/kg/小時(shí))?；顒?dòng)監(jiān)視器具有15個(gè)紅外線光束，在每個(gè)軸上每一英寸間隔有一個(gè)光束，當(dāng)兩個(gè)連續(xù)間隔的光束被遮斷時(shí)記錄步行的活動(dòng)，以次數(shù)記錄結(jié)果。
在給藥前和給藥后期間的盈余氧消耗，通過10分鐘的O2平均消耗值加以計(jì)算，排除高步行活動(dòng)的時(shí)期(步行活動(dòng)計(jì)數(shù)＞100)，并排除給藥前時(shí)期的前5個(gè)值和給藥后時(shí)期的第一個(gè)值。氧消耗的改變以百分?jǐn)?shù)報(bào)告，并通過給藥后盈余氧消耗除以給藥前氧消耗×100計(jì)算。實(shí)驗(yàn)將典型地用n＝4鼠完成，且報(bào)告的結(jié)果為平均+/-SEM值。
B.鼠外交配試驗(yàn)使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)鼠(超過60天大)，將其懸韌帶通過手術(shù)去除以防止在外交配評(píng)價(jià)期間陰莖縮進(jìn)陰莖鞘中。動(dòng)物無限制的接受食物和水，并保持正常的照明/黑暗循環(huán)。在照明循環(huán)期間進(jìn)行研究。
a)使鼠適應(yīng)用于外交配反射試驗(yàn)的仰臥狀態(tài)這種狀態(tài)下進(jìn)行～4天。第1天，使動(dòng)物處于黑暗的限制器中，在其中維持15-30分鐘。第2天，使動(dòng)物在限制器中限制為仰臥姿勢(shì)保持15-30分鐘。第3天，使動(dòng)物限制為仰臥姿勢(shì)，同時(shí)陰莖鞘縮回，保持15-30分鐘。第4天，使動(dòng)物限制為仰臥姿勢(shì)，同時(shí)陰莖鞘縮回，直到觀察到陰莖反應(yīng)。某些動(dòng)物在它們完全適應(yīng)這種方法之前還需要多適應(yīng)幾天；為進(jìn)行進(jìn)一步地評(píng)價(jià)除去無反應(yīng)者。在任何處理或評(píng)價(jià)后，對(duì)動(dòng)物給予款待以確保正性強(qiáng)化。
b)外交配反射試驗(yàn)通常將鼠限制在仰臥姿勢(shì)中，將它們的前軀干裝在適當(dāng)尺寸的圓筒內(nèi)，使它們可進(jìn)行正常的頭和爪梳理。對(duì)于400-500克鼠，圓筒的直徑大約為8厘米。下軀干和后肢用無粘著力的材料(vetrap)限制。用其中帶有一個(gè)可使陰莖頭通過的小洞的另外一片vetrap將動(dòng)物拴緊，以維持包皮鞘在內(nèi)縮位置。觀測(cè)陰莖反應(yīng)，通常稱此為外交配生殖器反射試驗(yàn)。典型地，在包皮縮進(jìn)后幾分鐘之內(nèi)將自然地出現(xiàn)一連串的陰莖勃起。這種正常的發(fā)生反射(reflexogenic)勃起反應(yīng)包括伸長(zhǎng)，充血，深拉和向上挑。伸長(zhǎng)被歸類為陰莖主體的延伸。充血為陰莖頭的擴(kuò)張。深拉被定義為強(qiáng)烈的勃起，其中陰莖頭的遠(yuǎn)端邊緣隨時(shí)地向外張開以形成杯狀。向上挑是指陰莖主體的背向彎曲。
基線和或載體評(píng)價(jià)旨在測(cè)定動(dòng)物如何反應(yīng)以及動(dòng)物是否有反應(yīng)。某些動(dòng)物在第一次反應(yīng)前具有一個(gè)長(zhǎng)周期，而其它動(dòng)物完全無反應(yīng)。在這種對(duì)第一次反應(yīng)的等待時(shí)間的基線評(píng)價(jià)期間，記錄反應(yīng)的數(shù)量和種類。測(cè)定時(shí)間的制定為在第一次反應(yīng)后15分鐘。
在兩次評(píng)價(jià)之間最少1天，然后對(duì)前述的動(dòng)物以20毫克/千克的劑量服用試驗(yàn)化合物，并對(duì)陰莖反射加以評(píng)價(jià)。全部評(píng)價(jià)被錄像，并隨后計(jì)分。使用2尾配對(duì)的t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集和分析，將個(gè)體動(dòng)物的基線和/或載體評(píng)價(jià)與藥物治療評(píng)價(jià)相比較。最少使用4組動(dòng)物以減少可變性。
在每次研究中都包括正參考對(duì)照，以確保研究的有效性。根據(jù)所進(jìn)行的研究的性質(zhì)可從多種途徑對(duì)動(dòng)物給藥。給藥途徑包括靜脈內(nèi)(IV)，腹膜內(nèi)(IP)，皮下(SC)和腦室內(nèi)(ICV)給藥。
C.雌性性機(jī)能障礙模型與雌性性感受性有關(guān)的嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)包括脊柱前彎的行為模型和交配活動(dòng)的直接觀察。還有在沿著脊骨橫斷麻醉的鼠中的尿道生殖器的反射模型，用于同時(shí)測(cè)定雌和雄鼠二者中的性高潮。這些和其它已確定的雌性性機(jī)能障礙的動(dòng)物模型在下面的文獻(xiàn)中被詳細(xì)描述McKenna，K.E.等人，AModel For The Study Of Sexual Function In Anesthetized Male And FemaleRats，Am.J.Physio.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna，K.E.，等人，Modulation By Peripheral Serotonin Of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；以及Takahashi，L.K.，等人；Dual Estradiol Action In TheDiencephalon And The Reputation Of Sociosexual Behavior In Female GoldenHamsters，Brain Res.，359194-207.1985。
應(yīng)用式I的化合物為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，因而可有效用于治療)控制或預(yù)防對(duì)一或多種黑皮質(zhì)素受體的活化作用有反應(yīng)的疾病、失調(diào)或癥狀，黑皮質(zhì)素受體包括但不局限于MC-1，MC-2，MC-3，MC-4或MC-5。這樣的疾病、失調(diào)或癥狀包括，但不局限于，肥胖(食欲降低，代謝率增加，脂肪攝取量減少或糖需要減少)，糖尿病(葡糖耐量提高，胰島素耐藥降低)，高血壓，高脂血癥，骨關(guān)節(jié)炎，癌癥，膽囊疾病，睡眠呼吸暫停，抑郁癥，焦慮，強(qiáng)迫癥，神經(jīng)癥，失眠/睡眠障礙，物質(zhì)濫用，疼痛，雄性和雌性性機(jī)能障礙(包括陽(yáng)萎在內(nèi)，性欲降低和勃起機(jī)能障礙)，發(fā)燒，炎癥，免疫調(diào)制，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，皮膚黃褐色，粉刺及其它皮膚病，神經(jīng)保護(hù)的和認(rèn)知的和記憶的增強(qiáng)包括阿爾茨海默氏病的治療在內(nèi)。某些式I的化合物顯示對(duì)黑皮質(zhì)素-4受體非常專一的活性，這使它們特別可用于預(yù)防和治療肥胖，以及雄性和雌性性機(jī)能障礙。
給藥和劑量范圍可以使用任何對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人適宜的給藥途徑來使用有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，可以使用口服給藥，直腸給藥，局部給藥，胃腸外給藥，經(jīng)眼給藥，經(jīng)肺給藥，經(jīng)鼻給藥等等。劑型包括片劑，藥片，分散體，懸浮液，溶液，膠囊，乳劑，油膏，氣霧劑等等。式I的化合物優(yōu)選口服。
所使用的活性組分的有效劑量可以根據(jù)所使用的特定的化合物、給藥方式、所治療的病癥和所治療的病癥的嚴(yán)重程度而改變。這樣的劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
當(dāng)治療肥胖時(shí)，和治療糖尿病和/或高血糖一起治療，或單獨(dú)治療，當(dāng)每天每千克動(dòng)物體重服用0.01毫克到約100毫克劑量的本發(fā)明化合物時(shí)通常可獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單一劑量或一天二到六次的多次劑量給藥，或以緩釋的形式給藥。在70千克成年人的情況下，總的日劑量通常在約0.7毫克到約3500毫克。這種給藥方案是可以調(diào)整的，以提供最佳的治療效果。
當(dāng)使用式I的化合物治療糖尿病和/或高血糖，以及其它疾病或失調(diào)時(shí)，當(dāng)每天每千克動(dòng)物體重服用約0.001毫克到約100毫克劑量的本發(fā)明化合物時(shí)，通常可獲得令人滿意的效果，優(yōu)選以單劑量或以每天二到六的多次劑量，或以緩釋的形式給藥。在70千克成年人的情況下，總的日劑量通常在約0.07毫克到約350毫克。這種給藥方案是可以調(diào)整的，以提供最佳的治療效果。
對(duì)于治療性機(jī)能障礙，可以按照0.001毫克到約100毫克每公斤體重的劑量范圍服用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選單劑量口服或鼻噴入法給藥。
藥物組合物本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包括式I的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含式I的化合物作為活性組分或它們的藥學(xué)可接受的鹽，還可以包含藥學(xué)可接受的載體和任選的其它治療成分。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指由藥學(xué)可接受的無毒堿或酸包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸制備的鹽。
組合物包括適合于口服，直腸，局部，腸胃外(包括皮下，肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))，眼睛(opthalmic)，肺(鼻或頰吸入)，或鼻部給藥的組合物，盡管最適宜的給藥途徑將根據(jù)要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性組分的性質(zhì)確定。它們可以方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?，并通過任何藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。
在實(shí)際使用中，式I的化合物可以作為活性組分與藥物載體按照常規(guī)的藥物混合技術(shù)混合為緊密的混合物。根據(jù)所要給藥的制劑的形式，例如，口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥，可以使用各種形式的載體。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何通常的藥物介質(zhì)，例如，在口服液體藥劑的情況下，例如，在懸浮液，酏劑和溶液的情況下，可使用例如水，乙二醇，油劑，醇，調(diào)味劑，防腐劑，著色劑等等；或在口服固體制劑例如粉末，硬和軟膠囊和片劑的情況下可使用載體比如淀粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等等，其中固體口服制劑比液體藥劑優(yōu)選。
由于片劑和膠囊易于給藥，它們代表了可明顯地使用固體藥物載體的情況下最優(yōu)選的口服劑型。如果需要，可以通過標(biāo)準(zhǔn)水溶液或非水溶液的工藝對(duì)片劑包衣。這樣的組合物和制劑將包含至少百分之0.1的活性化合物。在這些組合物中活性化合物的百分比當(dāng)然可以被改變，百分比可以方便地在單位重量的約百分之2到約百分之60之間改變。在這樣的治療有用的組合物中的活性化合物的量還可以以例如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內(nèi)給藥。
片劑，藥丸，膠囊等等還可以包含粘合劑例如黃蓍樹膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或凝膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，海藻酸；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖，乳糖或糖精。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除了上述類型的材料外，還可以包含液體載體例如脂肪油。
各種其它材料可以作為包衣存在，或可對(duì)劑量單位的外形加以修飾。例如，片劑可以涂有蟲膠，糖或這兩者。糖漿或酏劑除了活性組分外可以包含蔗糖作為甜味劑，甲基和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和香料例如櫻桃或柑橘調(diào)味劑。
通式I的化合物還可以被胃腸外給藥。這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在水中與表面活性劑例如羥基-丙基纖維素適當(dāng)?shù)鼗旌霞右灾苽?。分散體還可以在甘油，液體聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽洹Ｔ谡５膬?chǔ)存條件和使用中，這些制劑包含防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適合于注射使用的藥物形式包括用于臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散體的無菌的水溶液或分散體和無菌的粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的且必須是易于在注射器中存在的液體。該劑型必須在制造和貯存的條件下是穩(wěn)定的，且必須在防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用的條件下被保存。載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，包含例如，水，乙醇，多元醇，(例如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，它們的適宜混合物，和植物油。
聯(lián)合治療式I的化合物可以與可用于治療/預(yù)防/抑制或改善使用式I的化合物進(jìn)行治療的疾病或狀況的其它藥物聯(lián)合使用。這些其它藥物可以通過它們的給藥路線和通常使用的量與式I的化合物同時(shí)或順序給藥。當(dāng)式I的化合物與一或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選包含除了式I化合物以外的其它藥物的藥物組合物。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了式I的化合物外還包含一或多種其它活性組分的組合物?？梢耘c式I的化合物聯(lián)合，或者分別給藥或者在相同的藥物組合物中給藥的其它活性組分的例子包括但不局限于(a)胰島素敏化劑包括(i)PPARγ激動(dòng)劑例如格列酮類(glitazones)(例如troglitazone，吡格列酮，englitazone，MCC-555，BRL49653等等)，和公開在W097/27857，97/28115，97/282137和97/27847中的化合物；(ii)雙縮胍例如降糖片和降糖靈；(b)胰島素或胰島素仿制物；(c)磺酰脲例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪；(d)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)，(e)降低膽固醇的試劑例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀，西伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，atorvastatin，及其它抑制素)，(ii)多價(jià)螯合劑(消膽胺，降膽寧和交聯(lián)的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(ii)煙醇煙酸或它們的鹽，(iii)增生-活化受體激動(dòng)劑例如fenofibric酸衍生物(吉非貝齊，安妥明，非諾貝特和苯扎貝特)，(iv)膽固醇吸收抑制劑例如β-谷甾醇和(脂肪酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)抑制劑例如亞油甲芐胺，(v)普羅布考，(vi)維生素E，和(vii)甲腺仿制物(thyromimetics)；(f)PPARδ激動(dòng)劑，例如在WO97/28149中公開那些；(g)治療肥胖的化合物例如苯氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，orlistat，或β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(h)攝食行為調(diào)節(jié)劑例如神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如神經(jīng)肽Y5)例如在WO97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO 97/20822和WO 97/20823中公開的那些神經(jīng)肽Y拮抗劑；(i)Glaxo在WO 97/36579中描述的PPARα激動(dòng)劑；j)如WO 97/10813中描述的PPARγ拮抗劑；(k)5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀和舍曲林；(l)生長(zhǎng)激素促泌劑例如MK-0677；和(m)用于治療雄性和/或雌性性機(jī)能障礙的試劑例如磷酸二酯V抑制劑例如西地那非，和α-2腎上腺素能受體拮抗劑。
實(shí)施例1
1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)-3-羧酸{(R)-1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-六氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基)-酰胺向N-BOC-1-Tic-OH(1g，3.6mmol)的CH2Cl2(20毫升)溶液中分別加入三乙基胺(0.5毫升)，EDC(726毫克，3.8mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(437毫克，3.8mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。，用水稀釋(20毫升)并用CH2Cl2(3×20毫升)提取。將合并的提取液用檸檬酸，飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到1.18g 3，4-二氫-1H-異喹啉-2，3-(S)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯。向3，4-二氫-1H-異喹啉-2，3-(S)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(187毫克，0.5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙基胺(0.13毫升)和右旋對(duì)氯苯丙氨酸(100毫克，0.5mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜，用水稀釋(20毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。將合并的提取液用檸檬酸和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到134毫克3-(S)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。向3-(S)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入TEA(30μl)和EDC(12毫克，0.06mmol)。在0℃下攪拌15分鐘后，加入8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮(22毫克，0.05mmol)，將得到的溶液攪拌5小時(shí)，用水稀釋(10毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。將合并的提取液用飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。純化粗品油(SiO2凝膠/41 EtOAc/己烷)，得到10毫克(S)-3-{(R)-1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸三重丁基酯。將產(chǎn)物(8毫克)溶解在EtOH(2毫升)中，用0.25毫升濃HCl處理，并在0℃下攪拌0.5h。蒸干溶液，將得到的殘余物用乙醚研制，得到6毫克HCl鹽。MS/+669.1；MS/-667.2實(shí)施例21，2，3，4-四氫異喹啉-(R)-3-羧酸{(R)-1-(4-氯-芐基)-2[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
向N-Boc-D-Tic-OH(277毫克，1.0mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中分別加入三乙基胺(0.26毫升)，EDC(219毫克，1.2mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(126毫克，1.1mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜，用水稀釋(10毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。將合并的提取液用檸檬酸，飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到311毫克3，4-二氫-1H-異喹啉-2，3-(R)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯。向3，4-二氫-1H-異喹啉-2，3-(R)-二羧酸2-叔丁基酯3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(187毫克，0.5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙基胺(0.13毫升)和右旋對(duì)氯苯丙氨酸(100毫克，0.5mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜，用水稀釋(20毫升)并用CH2Cl2(3×10毫升)提取。將合并的提取液用檸檬酸和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到229毫克3-(R)-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。向3-(R)-[(R)-1-羧基2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(5毫升)中加入TEA(30μl)和EDC(12毫克，0.06mmol)。在0℃下攪拌15分鐘后，加入8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮(22毫克，0.05mmol)，將得到的溶液攪拌5小時(shí)，用水稀釋(10毫升)并CH2Cl2(3×10毫升)提取。將合并的提取液用飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。純化粗品油(SiO2凝膠/4∶1 EtOAc/己烷)，得到11毫克3-(R)-{(R)-1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。將產(chǎn)物(10毫克)溶解在EtOH(2毫升)中，用0.25毫升濃HCl處理，并在0℃下攪拌0.5h。蒸干溶液，將得到的殘余物用乙醚研制，得到8毫克HCl鹽。MS/+669.2；MS/-667.2實(shí)施例31，2，3，4-四氫異喹啉-(S)-3-羧酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺向(S)-3-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(23毫克，0.05mmol)的EtOAc(5毫升)溶液中加入TEA(30μl)和PPAA(35μl，0.055mmol，50％EtOAc溶液)。在0℃下攪拌5分鐘后，加入冷的3a-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(13毫克，0.055mmol)的EtOAc(1毫升)溶液，將得到的溶液攪拌4小時(shí)，用水稀釋(10毫升)并用EtOAc(3×10毫升)提取。將合并的提取液用飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。純化粗品油(SiO2凝膠/3∶1 EtOAc/己烷)，得到13毫克Boc保護(hù)的加合物。將該物質(zhì)溶解在EtOH(2毫升)中，在冰浴中冷卻，并用濃HCl(0.25毫升)處理30分鐘。蒸發(fā)，并用乙醚研制，得到10毫克HCl鹽。MS/+584.2；MS/-582.1實(shí)施例41，2，3，4-四氫異喹啉-(R)-3-羧酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺向(S)-3-[(R)-1-羧基-2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(46毫克，0.05mmol)的EtOAc(5毫升)溶液中加入TEA(70μl)和PPAA(70μl，0.11mmol，50％EtOAc溶液)。在0℃下攪拌5分鐘后，加入冷的3a-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(26毫克，0.11mmol)的EtOAc(1毫升)溶液，將得到的溶液攪拌4小時(shí)，用水稀釋(10毫升)并用EtOAc(3×10毫升)提取。將合并的提取液用飽和NaHCO3和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。純化粗品油(SiO2凝膠/3∶1 EtOAc/己烷)，得到28毫克Boc保護(hù)的加合物。將該物質(zhì)溶解在EtOH(2毫升)中，在冰浴中冷卻，并用濃HCl(0.25毫升)處理30分鐘。蒸發(fā)，并用乙醚研制，得到21毫克HCl鹽。MS/+584.2；MS/-582.權(quán)利要求
1.下式的化合物 或其立體異構(gòu)的混合物，富集的非對(duì)映異構(gòu)體，純的非對(duì)映異構(gòu)體，富集的對(duì)映異構(gòu)體或純的對(duì)映異構(gòu)體，或該化合物、其混合物或異構(gòu)體的前體藥物，或該化合物、其混合物、異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，其中m為0，1或2；HET為選自以下基團(tuán)的雜環(huán)部分 d為0，1或2；e為0或2；f是0或1；n和w為0，1或2，條件是n和w不能兩個(gè)同時(shí)為0；Y2為氧或硫；A為左邊與C”相連而右邊與C’相連的如下一種基團(tuán)，該基團(tuán)選自；-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-NR2-，-O-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-NR2C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-O-C(O)-，C(R9R10)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(O)-NR2-，C(O)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-，-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-，-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-，-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-，-C(R9R10)-O-C(O)-NR2，-C-(RR9R10)-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-，-NR2-C(O)-NR2C(R9R10)-，-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-，-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-，-C(O)-N＝C(R11)-NR2-，-C(O)-NR2-C(R11)＝N-，-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-NR2-C(R11)＝N-(CO)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-，-C(R9R10)-NR12-，-N＝C(R11)-NR12-C(O)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-，-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-，-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O2)-，O-C(R9R10)-C(R9R10)-，-C(R9R10)-C(R9R10)-O-，-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-，-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；Q是共價(jià)鍵或CH2；W為CH或N；X為CR9R10，C＝CH2或C＝O；Y為CR9R10，O或NR2；Z為C＝O，C＝S或S(O)2；G1為氫，鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基任選取代的-(C1-C4)烷基，各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基任選取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基任選取代的-(C2-C6)鏈烯基，各自被一或多個(gè)苯基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基任選取代的-(C2-C6)炔基，各自被一或多個(gè)(C1-C4)烷基，一或多個(gè)鹵素或一或多個(gè)羥基任選取代的-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；G2和G3各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，各自被一到三鹵素任選取代的-(C1-C4)烷基，和各自被一到三鹵素任選取代的-(C1-C4)烷氧基；R1為氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)CX6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOCO(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6-，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)-(C3-C7)環(huán)烷基；其中在R1定義中的烷基和環(huán)烷基被下列基團(tuán)任選取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1，2或3個(gè)氟基團(tuán)；Y1為O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH--C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述在R1的定義中的(CH2)q基團(tuán)和(CH2)t基團(tuán)各自被下述基團(tuán)任選取代羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1，2或3個(gè)氟基團(tuán)或1或2個(gè)(C1-C4)烷基；R1A選自由下面基團(tuán)組成的組氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，(C1-C6)烷基，苯基(C1-C3)烷基，吡啶基(C1-C3)烷基，噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，條件是當(dāng)雜原子與C”鄰接時(shí)R1A不是F，Cl，Br或I。R2，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中在R2定義中的烷基和環(huán)烷基被下列基團(tuán)任選取代羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1，2或3個(gè)獨(dú)立地被選擇的鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，-CH(R8)-芳基，-CH(R8)-雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，其中芳基或雜芳基基團(tuán)被一或兩個(gè)Rb基團(tuán)任選取代；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為Rc，鹵素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，CN，-NO2，-SO2N(R)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H或與相鄰碳原子連接的兩個(gè)Rb基團(tuán)合起來可形成亞甲基二氧基；Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，(C3-C6)環(huán)烷基；或2個(gè)Rb與和它們相連接的氮原子合起來形成任選地包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜原子的5-或6-元環(huán)；R6和R7各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基；或R6和R7與和它們相連接的氮原子一起形成任選地包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜原子的5-或6-元環(huán)；D為-(C0-C6)烷基-氨基-C(＝NR7)-NR15R16，-(C0-C6)烷基氨基吡啶基，-(C0-C6)烷基氨基咪唑基，-(C0-C6)烷基氨基噻唑基，-(C0-C6)烷基氨基嘧啶基，(C0-C6)烷基氨基哌嗪基-R15，-(C0-C6)烷基嗎啉基，其中R15和R16獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C0-C3)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基或芳基基團(tuán)被一或兩個(gè)Rb基團(tuán)任選取代；或D是下式的基團(tuán) 其中虛線代表任選的雙鍵；u是0或1；x和y各自獨(dú)立地為0，1或2；J，K，L和M各自獨(dú)立地選自C(Rb)r，N，S或O，其中Rb和Rc如以上所定義且r為1或2；X4為氫或(C1-C6)烷基或X4與R4及與X4相連接的氮原子和與R4相連接的碳原子一起形成五到七元環(huán)；R8為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基，-(C3-C6)環(huán)烷基；或2個(gè)Rb與和它們相連接的氮原子合起來形成任選地包含另外的選自O(shè)，S或NR3的雜芳基的5-或6-元環(huán)；R9和R10，在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氫，氟，羥基和各自被1-5個(gè)鹵素任選取代的(C1-C5)烷基；R11選自(C1-C5)烷基和各自被1-3個(gè)選自(C1-C5)烷基，鹵素和(C1-C5)烷氧基的取代基任選取代的苯基；R12選自(C1-C5)烷基磺?；?，(C1-C5)烷醇和(C1-C5)烷基，其中烷基部分各自被1-5個(gè)鹵素任選取代；A1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，任選具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的4-到8-元環(huán)，和由任選具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-到6-元環(huán)與任選具有1到4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5-到6-元環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系；A1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地在一個(gè)環(huán)上或如果A1為雙環(huán)體系任選在兩個(gè)環(huán)上被至多三個(gè)取代基任選取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組F，Cl，Br，I，-OCF3，-OCF2H，-CF3，-CH3，-OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲基二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-S(O)2N(X6)(X6)，-N(X6)S(O)2-苯基，-N(X6)S(O)2X6，-CONX11X12，-S(O)2NX11X12，-NX6S(O)2X12，-NX6CONX11X12，-NX6S(O)2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲基二氧基任選取代，則A1只能被一個(gè)亞甲基二氧基取代；其中X11，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為氫或任選被取代的(C1-C6)烷基；對(duì)于X11定義的任選被取代的(C1-C6)烷基獨(dú)立地被下面基團(tuán)任選取代苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1到5個(gè)鹵素，1到3個(gè)羥基，1到3個(gè)(C1-C10)烷酰氧基基團(tuán)或1到3個(gè)(C1-C6)烷氧基；X12，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當(dāng)X12不是氫時(shí)，X12基團(tuán)被一個(gè)到三個(gè)獨(dú)立地選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的基團(tuán)的取代基任選取代；或X11和X12一起形成-(CH2)g-L1-(CH2)g-；L1為C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；g在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1，2或3；X2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫，任選被取代的(C1-C6)烷基或任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中在X2的定義中任選被取代的(C1-C6)烷基和任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基獨(dú)立地被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1到5個(gè)鹵素或1-3個(gè)OX3基團(tuán)任選取代；X3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；X6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫，任選被取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)-鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選被取代的(C1-C6)烷基和任選被取代的(C3-C7)環(huán)烷基獨(dú)立地被下面基團(tuán)任選單-或二-取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基；或當(dāng)在一個(gè)原子上有兩個(gè)X6基團(tuán)且X6獨(dú)立地為(C1-C6)烷基時(shí)，兩個(gè)(C1-C6)烷基可能任選地被連接并和與兩個(gè)X6基團(tuán)所連接的原子一起，形成任選地具有氧，硫或NX7作為環(huán)成員的4-到9-元環(huán)；X7，在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地為氫或被羥基任選取代的(C1-C6)烷基；m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0，1或2；條件是當(dāng)X6和X12與C(O)X6，C(O)X12，S(O)2X6或S(O)2X12形式中的C(O)或S(O)2連接時(shí)，X6和X12不能為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D為
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中x為1，y為1和u為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)r，其中r＝1或2，R4為-CH2-芳基，其中芳基任選被Rb取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中HET為
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Y2為氧，f為0，n為1或2；且w為0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2為任選被鹵素取代的(C1-C6)烷基，R3為氫，n為1，w為1，且R1為芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基其中芳基或雜芳基被一或兩個(gè)下面列舉的基團(tuán)任選取代鹵素，-ORc，-NHSO2Rc，-N(Rc)2，-CN，-NO2，-SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3；-OCF2H。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中J，K，L和M各自為N或CRb且虛線代表雙鍵，R1為任選被鹵素取代的芐基，-Rc，-ORc，-CF3，-OCF2H，Rc，氫，-(C1-C6)烷基，-(C0-C3)烷芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下面的化合物1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸[2-((R)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-((R)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[2-乙基-(S)3a-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸{(R)-1-(4-氯-芐基)-2-[(S)3a-(4-氯-芐基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(S)3a-(4-氯-芐基)-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[2-((S)3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基]-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(R)3a-(3-氟-芐基)-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫-異喹啉-(S)3-羧酸[2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-乙基)-酰胺；和1，2，3，4-四氫-異喹啉-(R)3-羧酸[(R)1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基]-酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)2且虛線代表單鍵，其中Rb為氫，鹵素，Rc，-ORc，-CF3，-COF3，-OCF2H，Rc為氫，(C1-C8)烷基，(C0-C3)烷基芳基，(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中HET為
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Q為共價(jià)鍵；X和Z各自為C＝O；且Y為NR2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R2為任選被鹵素取代的(C1-C6)烷基，和R1為芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中芳基或雜芳基被一或兩個(gè)下面列舉的基團(tuán)任選取代鹵素，ORc，-NHSO2Rc，N(Rc)2，CN，NO2，SO2N(Rc)2，-SO2Rc，-CF3，-OCF3，-OCF2H。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中J，K，L和M各自為N或CRb且虛線代表雙鍵，R1為任選被鹵素取代的芐基，-Rc，-ORc，-OCF3，-OCF2H，且Rc為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫異喹啉-(R)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[(R)8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[1，3-二氧代-(S)8a-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-3-氧代-四氫噁唑并[3，4-a]吡嗪-7-基]2-氧代-乙基}-酰胺；1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]2-氧代-乙基}-酰胺；和1，2，3，4-四氫異喹啉-(S)3-羧酸{(R)1-(4-氯-芐基)-2-[8a-(4-氟-芐基)-2-甲基-1，3-二氧代-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中J，K，L和M各自為NRb或C(Rb)2且虛線代表單鍵，Rb為氫，鹵素，Rc，ORc，-CF3，-OCF3，-OCF2H，Rc為氫，-(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基芳基，-(C0-C3)烷基雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基。
17.一種治療或預(yù)防對(duì)黑皮質(zhì)素受體活化作用有反應(yīng)的疾病或癥狀的方法，該方法包括給予需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療或預(yù)防肥胖的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療或預(yù)防糖尿病的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療或預(yù)防雄性或雌性性機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.一種治療或預(yù)防勃起機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的食欲和代謝率的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種治療或預(yù)防導(dǎo)致食欲降低、進(jìn)食困難和/或體重減輕的疾病的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種劇烈刺激動(dòng)物的食欲以治療肝的脂沉積，極度瘦弱及其它導(dǎo)致/起因于不適當(dāng)?shù)氖澄飻z入和重量損失的病狀的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種劇烈刺激家畜的食欲以治療饑餓性酮癥，產(chǎn)后不動(dòng)情期，及其它導(dǎo)致/起因于不適當(dāng)?shù)氖澄飻z入和重量損失的代謝和生殖病癥的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種提高家畜的初生仔畜的生長(zhǎng)和存活的方法，該方法包括給需要這樣的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.一種包括權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中進(jìn)一步包含選自下面的第二種活性組分胰島素敏化劑，胰島素仿制物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，多價(jià)螯合劑膽固醇降低劑，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，神經(jīng)肽Y拮抗劑，磷酸二酯V抑制劑，和α-2腎上腺素能受體拮抗劑。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D471/04GK1440406SQ01812163
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月28日
發(fā)明者菲利普·A·卡皮諾, 布里奇特·M·科爾, 布拉德利·P·摩根 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司