專利名稱：新的苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯胺衍生物、其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途。具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U是O或孤對(duì)電子，Y是C或N，V是O、S、NR6、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是C的話，或者是-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是N的話，W是CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，L是低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或單鍵，A1是H、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，A2是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，它們是未取代的或被R2取代，A3、A4是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3連接在一起形成一個(gè)環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代或被R2取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基，其中，-A1-A2-或-A1-A3-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選地被NR3、S或O代替，A5是低級(jí)烷基，X 是氫或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，A6是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基或雜芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、N(R4，5)或低級(jí)烷氧基羰基，R1、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
本發(fā)明的化合物可以抑制2，3-橋氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(EC5.4.99.)，該酶是膽固醇、麥角固醇和其它固醇類生物合成所需的?？梢灾苯哟龠M(jìn)冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素包括升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、降低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、高血壓、吸煙和糖尿病。其它協(xié)同的危險(xiǎn)因素包括升高的富含甘油三酯(TG)的脂蛋白，小的、密集的低密度脂蛋白顆粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸。易感因素會(huì)改變致病和條件危險(xiǎn)因素，因此會(huì)間接地影響動(dòng)脈硬化的形成。易感因素是肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、早發(fā)CVD家族史和男性。現(xiàn)已明確了冠心病(CHD)和血漿高LDL-C水平之間的密切關(guān)系以及降低升高的LDL-C水平的治療益處(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含膽固醇(有時(shí)是不穩(wěn)定的)的動(dòng)脈粥樣硬化斑會(huì)導(dǎo)致血管的閉塞，從而引起局部缺血和梗塞。關(guān)于一級(jí)預(yù)防的研究證實(shí)，降低血漿中的LDL-C水平可以降低CHD的非致命事件的發(fā)生率，而總的發(fā)病率沒(méi)有變化。在已經(jīng)確定有CHD的患者中降低血漿LDL-C水平(二級(jí)干預(yù))可以降低CHD的死亡率和發(fā)病率；對(duì)不同研究的meta分析表明，這種下降與LDL-C的降低成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
降低膽固醇對(duì)于已經(jīng)確定有CHD的患者的臨床益處要大于有高膽固醇血癥的無(wú)癥狀患者。按照目前的指南，降膽固醇治療推薦用于發(fā)生過(guò)心肌梗塞的存活者或患有心絞痛或其它動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者，目標(biāo)LDL-C水平為100mg/dl。
藥物例如膽汁酸螯合劑、貝特類(fibrates)、煙酸、普羅布考以及他汀類(statins)，即HMG-Co-A還原酶抑制劑例如辛伐他汀和阿托伐他汀用于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)治療。最佳的他汀類可以有效地使血漿LDL-C降低至少40％，而且還可以降低血漿甘油三酯(協(xié)同的危險(xiǎn)因素)，但效果較弱。相反，貝特類可以有效的降低血漿甘油三酯，但不降低LDL-C。已證實(shí)將他汀類和貝特類聯(lián)合可以非常有效地降低LDL-C和甘油三酯(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但這種聯(lián)合的安全性仍有爭(zhēng)論(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有混合的有效降低LDL-C和甘油三酯的單一藥物將會(huì)為無(wú)癥狀和有癥狀的患者提供額外的臨床益處。
在人類中，他汀類藥物在常規(guī)劑量下耐受性良好，但在高劑量下會(huì)出現(xiàn)膽固醇合成途徑中的非甾醇中間體例如類異戊二烯和輔酶Q的降低，可能會(huì)伴有不利的臨床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson and Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
這刺激了尋找和開發(fā)可以抑制膽固醇生物合成、但不會(huì)影響這些重要的、非甾醇中間體的合成的化合物。2，3-橋氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)是一種微粒體酶，它代表降膽固醇藥物的獨(dú)特靶點(diǎn)(Morand等，J.LipidRes.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC在法尼基-焦磷酸鹽的下游，在類異戊二烯和輔酶Q的合成之外。在倉(cāng)鼠中，OSC抑制劑在藥理學(xué)活性劑量下顯示沒(méi)有副作用，相反，他汀類則會(huì)降低食物的攝取和體重，并增加血漿膽紅素、肝臟重量和肝臟的甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?36367中所描述的化合物就屬于這類物質(zhì)，它可以抑制OSC并降低血漿中的總膽固醇。
由于涉及24(S)，25-環(huán)氧膽固醇的生產(chǎn)的間接的、負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，OSC抑制不會(huì)激發(fā)HMGR的過(guò)度表達(dá)(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.26o，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制是OSC抑制概念的基本原理，因?yàn)?i)它可以協(xié)同增強(qiáng)初級(jí)抑制效果并同時(shí)間接地向下調(diào)節(jié)HMGR，和(ii)它可以防止前體單橋氧角鯊烯在肝臟中的大量累積。此外，還發(fā)現(xiàn)24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是核受體LXR的最強(qiáng)的激動(dòng)劑之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)?？紤]到24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是抑制OSC的副產(chǎn)物，因此推測(cè)本發(fā)明的OSC抑制劑也可以間接地激活LXR-依賴型途徑例如(i)激活膽固醇-7α-羥基化酶以增加通過(guò)膽汁酸途徑的膽固醇消耗，(ii)激活A(yù)BC蛋白的表達(dá)，并有可能刺激反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和增加血漿HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.June2000，印刷中；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，F(xiàn)ront Biosci 6，2001，D505-D514)，和/或抑制腸膽固醇吸收(Mangelsdorf，第十二屆國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化討論會(huì)，斯德哥爾摩，2000年6月)。此外，還有人假設(shè)了由肝臟LXR介導(dǎo)的脂肪酸和膽固醇代謝之間可能的交互作用(Tobin等，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本發(fā)明的式I化合物及其鹽和酯可以抑制OSC，因此還可以抑制膽固醇、麥角固醇和其它固醇類的生物合成，并降低血漿膽固醇水平。因此，它們可用于治療和預(yù)防高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病。而且，它們還可用于治療和/或預(yù)防真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、膽汁郁積型肝臟疾病、腫瘤和過(guò)度增殖性疾病，例如過(guò)度增殖性皮膚和血管疾病。此外，還出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物還可用于改善糖耐量，以治療和/或預(yù)防相關(guān)疾病例如糖尿病。與已知的化合物相比，本發(fā)明的化合物還顯示出改善的藥理學(xué)特性。
若無(wú)另外說(shuō)明，用以下定義來(lái)說(shuō)明和定義用來(lái)描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在該說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指由1至7個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“孤對(duì)電子”是指未成鍵的電子對(duì)，特別是例如胺中氮原子的未成鍵電子對(duì)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“烷基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合時(shí)是指含有1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的一價(jià)飽和的脂肪族烴基。烷基可被例如鹵素、CN、NO2和/或芳基所取代。另外，更優(yōu)選的取代基是羥基、低級(jí)烷氧基、芳基、NH2、N(低級(jí)烷基)2和/或低級(jí)烷氧基-羰基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合時(shí)是指含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等基團(tuán)。低級(jí)烷基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3至10個(gè)碳原子、優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基還可以是雙環(huán)的。環(huán)烷基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。其中有一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)被O、S、NH或N(低級(jí)烷基)所取代的環(huán)烷基稱作“雜環(huán)烷基”。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指R′-O-基團(tuán)，其中R′是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指R′-O-基團(tuán)，其中R′是低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合時(shí)表示包含烯烴雙鍵和最多20個(gè)、優(yōu)選最多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指包含烯烴雙鍵和最多7個(gè)、優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如2-丙烯基。鏈烯基或低級(jí)鏈烯基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“鏈二烯基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合時(shí)表示包含2個(gè)烯烴雙鍵和最多20個(gè)、優(yōu)選最多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈二烯基”是指包含2個(gè)烯烴雙鍵和最多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。鏈二烯基或低級(jí)鏈二烯基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合時(shí)表示包含三鍵和最多20個(gè)、優(yōu)選最多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈炔基”是指包含三鍵和最多7個(gè)、優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如2-丙炔基。鏈炔基或低級(jí)鏈炔基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指含有1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和的脂肪族烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”是指含有1至7個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和的脂肪族烴基。亞烷基或低級(jí)亞烷基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”是指包含烯烴雙鍵和最多20個(gè)碳原子、優(yōu)選最多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞鏈烯基”是指包含烯烴雙鍵和最多7個(gè)、優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基。亞鏈烯基或低級(jí)亞鏈烯基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基或萘基，所述的苯基或萘基是未取代的或被如下基團(tuán)單取代或多取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-二-氧代、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級(jí)烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、芳基或芳氧基。優(yōu)選的取代基是低級(jí)烷基、氟、氯、溴、低級(jí)烷氧基、氰基、CF3、NO2、NH2和/或N(低級(jí)烷基)2。更優(yōu)選的取代基是氯和CF3。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5或6元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基和吡啶基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還可以是指包含兩個(gè)5或6元環(huán)的雙環(huán)芳香族基團(tuán)，其中有一個(gè)或同時(shí)有兩個(gè)環(huán)含有1、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉。雜芳基可以具有以上關(guān)于術(shù)語(yǔ)“芳基”所描述的取代模式。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括式(I)化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽，它們對(duì)生物體是無(wú)毒的。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酯”包括式(I)化合物所形成的酯，其中用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等將羥基轉(zhuǎn)化成了相應(yīng)的酯，它們對(duì)生物體是無(wú)毒的。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指諸如?；?、對(duì)苯基偶氮苯甲?；?azoyl)、烷氧基羰基、芳氧基羰基或硅烷基之類的基團(tuán)。保護(hù)基的例子是用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基或芐氧羰基或用于保護(hù)羥基的三甲基硅烷基或二甲基-叔丁基-硅烷基。
更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U是O或孤對(duì)電子，Y是C或N，V是O、S、NR6、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是C的話，或者是-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是N的話，W是CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，L是低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或單鍵，A1是H、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，A2是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，它們是未取代的或被R2取代，A3、A4是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3連接在一起形成一個(gè)環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代或被R2取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基，其中，-A1-A2-或-A1-A3-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選地被NR3、S或O代替，A5是低級(jí)烷基，X 是氫或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，A6是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基或雜芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、N(R4，R5)或低級(jí)烷氧基羰基，R1、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選式(I)化合物和/或其可藥用鹽。另一種優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中U是孤對(duì)電子的式(I)化合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物是其中U是O的化合物。另外，優(yōu)選其中Y是C的式(I)化合物。
其中V是O、-C≡C-或-CH2-的式(I)化合物涉及本發(fā)明另一種優(yōu)選的實(shí)施方案。特別優(yōu)選其中V是O的式(I)化合物、在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選其中W是COO、SO2或CSNR1且R1是氫的化合物，更優(yōu)選其中L是低級(jí)亞烷基或單鍵或L是-(CH2)2-4-的化合物。
其它優(yōu)選的式(I)化合物是其中A1是甲基、乙基或2-丙烯基的化合物。另一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中A2是未取代或被R2取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基的化合物，其中R2是羥基、甲氧基或乙氧基羰基，特別優(yōu)選其中A2是甲基、乙基、2-羥基乙基或2-丙烯基的那些化合物。
還優(yōu)選的式(I)化合物是其中A1和A2連接在一起形成一個(gè)環(huán)，并且-A1-A2-是未取代或被R2取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基，其中，-A1-A2-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選地被NR3、S或O代替，其中R2和R3如上所定義，特別優(yōu)選其中R2是甲基、羥基、2-羥基乙基或N(CH3)2和/或R3是甲基的化合物。在其中A1和A2連接在一起形成一個(gè)環(huán)的化合物中，所述的環(huán)優(yōu)選是5、6或7元環(huán)，例如哌啶基或吡咯烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中A3是氫的式(I)化合物以及其中A4是氫的式(I)化合物。還優(yōu)選其中A5甲基或乙基的式(I)化合物以及其中X是氫的式(I)化合物。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的實(shí)施方案是如下式(I)化合物其中A6是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、苯基或苯基-低級(jí)烷基，其中的苯基是未取代的被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟、氯、溴、CN、CF3、NO2或N(R6，R7)的取代基所取代，其中R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，特別優(yōu)選其中A6是4-三氟甲基-苯基或4-氯-苯基的化合物。
優(yōu)選的通式(I)化合物選自如下化合物及其可藥用鹽1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氟-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-對(duì)甲苯基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-脲，3-(4-乙?；?苯基)-1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-丁基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(4-甲硫基-苯基)-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-異丙基-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-溴-苯基)-1-甲基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-萘-2-基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-萘-1-基-脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-苯乙基-脲，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸乙酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-硝基-苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸異丁酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸乙烯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸芐酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸烯丙酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸丁酯，4-({4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酰氧基)-苯甲酸甲酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸對(duì)甲苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-溴-苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸己酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯，5-氯-噻吩-2-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4，N-二甲基-苯磺酰胺，萘-2-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，喹啉-8-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-C-苯基-甲磺酰胺，3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，萘-1-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，噻吩-2-磺酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-2-氟-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-溴-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-煙酰胺，1H-吲哚-2-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-溴-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，噻吩-3-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，5-溴-噻吩-2-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-2-噻吩-3-基-乙酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-2-(2，4-二氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺，5-氟-1H-吲哚-2-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺，1H-吲哚-5-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-3，N-二甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4，N-二甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-氰基-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3，4-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺，4-乙?；?N-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-乙?；被?苯酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，吡啶-2-甲酸{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-酰胺，N-[4-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-己氧基)-苯基]-4-溴-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-{4-[6-(乙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(2-甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-溴-N-(4-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，[(6-{4-[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-己基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯，4-溴-N-{4-[6-(丁基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-(6-二烯丙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(乙基-異丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(異丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-(4-{6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-(6-二甲基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-(6-二乙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-[4-(6-硫代嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(丁基-乙基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(4-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(3-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-{4-[6-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-己氧基)-苯基]-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-(4-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(乙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-{4-[6-(2-甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氟-N-(4-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，[(6-{4-[(4-氟-苯磺?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-己基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯，N-{4-[6-(丁基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二烯丙基氨基-己氧基)-苯基]-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，N-{4-[6-(乙基-異丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-氟-N-{4-[6-(異丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，N-(4-{6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-己氧基}-苯基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二甲基氨基-己氧基)-苯基]-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，N-{4-[6-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二乙基氨基-己氧基)-苯基]-4-氟-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-[4-(6-硫代嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，N-{4-[6-(丁基-乙基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-{4-[6-(4-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-甲基-N-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氟-N-{4-[6-(3-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-{4-[6-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-己氧基)-苯基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(乙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-{4-[6-(2-甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，[(6-{4-[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-己基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯，N-{4-[6-(丁基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-(6-二烯丙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(乙基-異丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(異丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-{6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-(6-二甲基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-(6-二乙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[4-(6-硫代嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-苯磺酰胺，N-{4-[6-(丁基-乙基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(4-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-己氧基]-苯基}-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(3-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-{4-[6-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-己氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(4-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(乙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-{4-[6-(2-甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(4-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，[甲基-(6-{4-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-苯氧基}-己基)-氨基]-乙酸乙酯，N-{4-[6-(丁基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二烯丙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基-己氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基-己氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(乙基-異丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(異丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(4-{6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-己氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二甲基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-{4-[6-(甲基-丙基-氨基)-己氧基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(6-二乙基氨基-己氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-[4-(6-硫代嗎啉-4-基-己氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(丁基-乙基-氨基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(4-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-甲基-N-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-己氧基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(3-羥基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[6-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-己氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-異丙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-乙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(5-二甲基氨基-戊基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氰基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(3-甲基-丁基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-仲丁基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-環(huán)丙基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2，4-二氯-芐基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2-異丙基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(3-苯基-丙基)-硫脲，3-(4-乙酰基-苯基)-1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-環(huán)己基甲基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-呋喃-2-基甲基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-環(huán)戊基-1-甲基-硫脲，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(2，3，5，6-四氟-苯基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-叔丁基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基-芐基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(3-氯-4-甲基-芐基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(4-甲硫基-苯基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-環(huán)庚基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-萘-1-基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-1-甲基-硫脲，(3-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-甲基-硫脲基-乙酸甲酯，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-乙基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-己基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-丁基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基-甲基-3-(2-甲基-丁基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(3-甲基-丁基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-苯基-硫脲，4-(3-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-甲基-硫脲基)-苯甲酸甲酯，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-丁基-苯基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-芐基-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(4-甲基-芐基)-硫脲，1-{4-16-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氟-芐基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氯-芐基)-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(1-苯基-乙基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1-甲基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-苯乙基-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-1-甲基-3-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-硫脲，1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-硫脲，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-硫代氨基甲酸O-(4-氯-苯基)酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-硫代氨基甲酸O-五氟苯基酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-硫代氨基甲酸O-(2，4，6-三氯-苯基)酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-硫代氨基甲酸O-(4-氟-苯基)酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸芐基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸呋喃-2-基甲基酰胺，({4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-磺?；被?-乙酸乙酯，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸2，2，2-三氟-乙基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸苯乙基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸環(huán)丙基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸2，2，2-三氟-乙基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-氯-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-溴-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸對(duì)甲苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-三氟甲基-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-氰基-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-甲氧基-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸4-氟-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸3，4-二氟-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸3-氟-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸2，4-二氟-苯基酰胺，{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸2，5-二氟-苯基酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氟-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-溴-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸對(duì)甲苯基-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸對(duì)甲苯基-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺，{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(苯基)-酰胺和{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基磺酸(苯基)-酰胺。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物選自如下化合物及其可藥用鹽
{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-乙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺和1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-1-甲基-硫脲。
式(I)化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳原子，并能夠以光學(xué)純的旋光對(duì)映體或外消旋體的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
可以理解，本發(fā)明的通式(I)化合物可以在功能基上衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)上述化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物 其中X、Y、A5具有以上給出的含義，Z 是基團(tuán)(A1，A2)N-C(A3，A4)-L-V-、鹵素-CH2-L-V-或鹵素，其中A1、A2、A3、A4、L和V具有以上給出的含義，
或者Z是P-V-，其中V是O、S或NR6，P是保護(hù)基，R6如上所定義，與ClSO2-A6、ClCOO-A6、ClCSO-A6、OCN-A6、SCN-A6、HOOC-A6或ClSO2NR1-A6反應(yīng)，其中A6如上所定義。
在如上所述的方法中，當(dāng)Z是鹵素-CH2-L-V-時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵素”優(yōu)選是指溴。在如上所述的方法中，當(dāng)Z是鹵素時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵素”優(yōu)選是指溴或碘。
本發(fā)明還涉及按照如上所定義的方法生產(chǎn)的如上所定義的式(I)化合物。
按照上面的描述，本發(fā)明的式(I)化合物可用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染和膽石，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低、糖尿病、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥。過(guò)度增殖性疾病具體包括過(guò)度增殖性皮膚和血管疾病。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上所定義的化合物、可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及如上所定義的化合物用作治療活性物質(zhì)、特別是用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病、優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的治療活性物質(zhì)。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用如上所定義的化合物。
本發(fā)明還涉及如上所定義的化合物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的用途。
另外，本發(fā)明還涉及以上所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病、優(yōu)選治療和/或預(yù)防高膽固醇血癥和/或高脂血癥的藥物中的用途。該藥物包含如上所定義的化合物。
式(I)化合物可以通過(guò)如下給出的方法、通過(guò)實(shí)施例給出的方法或者通過(guò)類似的方法生產(chǎn)。各反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。原料或者是可購(gòu)買到的，或者可以通過(guò)與實(shí)施例給出的方法相類似的方法或本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備。
可以按照反應(yīng)方案1中概述的方法制備其中V表示O、N或S，Y表示C的式(I)化合物。在反應(yīng)方案2中概述了其中V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-并且Y是C的式(I)化合物的制備。反應(yīng)方案3概述了其中V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-并且Y是N的式(I)化合物的制備。反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案2 反應(yīng)方案3
在反應(yīng)方案1中，描述了與4-烷基氨基苯-VH和4-氨基苯-VH例如4-烷基氨基苯酚、4-氨基苯酚、4-烷基氨基苯硫酚、4-氨基苯硫酚或單保護(hù)的1，4-苯-二胺(所有這些均可以被基團(tuán)X取代)有關(guān)的合成。4-氨基苯-VH可以購(gòu)買到，4-烷基氨基苯-VH也可以購(gòu)買到或者可以通過(guò)已知的方法合成。4-烷基側(cè)鏈也可以在合成的較晚的階段引入。
將N-烷基-對(duì)-甲氧基苯胺用例如62％含水HBr的乙酸溶液在110℃脫保護(hù)。然后將得到的例如4-烷基氨基-苯酚1在THF/乙腈中用吡啶(如果氨基苯酚是鹽的話)和二碳酸二叔丁酯在70℃進(jìn)行N-BOC-保護(hù)(反應(yīng)步驟a)。將(4-羥基-苯基)-烷基-氨基甲酸叔丁酯在丙酮中用K2CO3和適宜的二鹵代烷烴、二鹵代烯烴或N-保護(hù)的二鹵代烷基氨基烷烴(鹵素在這里用溴表示，但也可以是Cl或I。也可以用甲磺酸酯或甲苯磺酸酯代替鹵化物)在回流下烷基化得到鹵化物3(反應(yīng)步驟b)。然后將該化合物在DMA中、在室溫下用過(guò)量相應(yīng)的胺轉(zhuǎn)化成胺4(反應(yīng)步驟c)。用TFA在CH2Cl2中于-20℃下進(jìn)行Boc脫保護(hù)(反應(yīng)步驟d)，然后升溫至室溫得到烷基-苯胺5。然后將該中間體化合物通過(guò)如下反應(yīng)之一(步驟e)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物6a)用Hüinigs堿和磺酰氯在二氧六環(huán)中將化合物5于室溫下磺酰化過(guò)夜得到磺酰胺6。在Mitsunobu條件下用DEAD和相應(yīng)的醇在THF中進(jìn)行N-烷基化(當(dāng)A5＝H時(shí))得到游離胺形式的最終產(chǎn)物6。
b)可將化合物5與A6OCOCl/Huenigs堿在二氧六環(huán)中反應(yīng)或者可以將A6OH/Cl3COCl/喹啉(形成氯甲酸酯)與化合物5和Huenigs堿反應(yīng)。
c)可將化合物5與A6OCSCl在二氧六環(huán)中反應(yīng)。
d)可將化合物5與異氰酸酯在二氧六環(huán)中于室溫下反應(yīng)。
e)可將化合物5與異硫氰酸酯在二氧六環(huán)中于室溫下反應(yīng)。
f)可將化合物5與A6COOH/EDCI/DMAP反應(yīng)(形成酸酐，隨后于-10℃至室溫下加入原料胺)或與A6COOH/EDCI/DMAP或A6COOH/Huenigs堿/EDCI/HOBT在DMF、二氧六環(huán)或CH2Cl2中于室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
g)可將化合物5與氨磺酰氯在二氧六環(huán)中、在過(guò)量三乙胺的存在下反應(yīng)得到磺酰胺6。氨磺酰氯通過(guò)將A6NH2和氯磺酸在CH2Cl2中于0℃至室溫下反應(yīng)，然后與PCl5在甲苯中于75℃下反應(yīng)得到?；蛘?，氨磺酰氯可以用A6NH2和硫酰氯在THF中于0℃至65℃下合成。
或者，基團(tuán)A1A2NC(A3A4)L-OH或它們的甲磺酸酯/鹵化物可以通過(guò)已知方法合成然后連接到化合物2上(Mitsunobu或烷基化條件)，直接得到胺6(反應(yīng)步驟f)。
可任選地將胺6轉(zhuǎn)化成鹽或N-氧化物7(將化合物6與過(guò)氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)步驟g)。
反應(yīng)方案1中描述的另一種策略是在化合物1中引入所需的基團(tuán)-W-A6。將4-烷基氨基苯酚鹽(例如半硫酸鹽)或以上描述的其它適宜的化合物全硅烷基化(在六甲基二硅氮烷中回流然后蒸發(fā))然后與適宜的磺酰氯或氯甲酸酯反應(yīng)，或者類似于以上所述的反應(yīng)步驟e將其進(jìn)行轉(zhuǎn)化。用水處理(將V-硅烷基保護(hù)進(jìn)行脫保護(hù))得到化合物2。將2用例如二鹵代烷烴在DMF中用NaH作為堿進(jìn)行烷基化得到鹵化物8(反應(yīng)步驟b)。將鹵化物8按照以上描述進(jìn)行氨基化得到最終的化合物6，可任選地將其轉(zhuǎn)化成鹽或N-氧化物7。
反應(yīng)方案1中描述的第三種可能性是將Boc-保護(hù)的化合物3脫保護(hù)(在CH2Cl2中，在0℃至室溫下，用TFA處理20分鐘)得到化合物9。向該化合物中引入W-A6基團(tuán)(類似于以上描述的反應(yīng)步驟e，得到化合物8)，然后也可以按照以上的描述氨基化得到最終的化合物6(反應(yīng)步驟c)。
在反應(yīng)方案2中，描述了從例如4-碘苯胺開始制備其中V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-并且Y是C的式(I)化合物的方法，將4-碘苯胺用二碳酸二叔丁酯在THF中于80℃下處理30小時(shí)進(jìn)行BOC-保護(hù)，然后用A5-鹵化物在THF中、于-18℃至室溫下、用55％NaH作為堿進(jìn)行N-烷基化得到化合物2(反應(yīng)步驟a)。將碘苯胺衍生物2和適宜的炔醇在哌啶中用Pd(PPh3)4/CuI在45℃至80℃下按照與文獻(xiàn)中的方法類似的方法進(jìn)行Sonogashira-偶聯(lián)(反應(yīng)步驟b)[Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel。鹵代苯與炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)。苯乙炔和對(duì)稱或不對(duì)稱1，2-二苯基乙炔化合物的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.(1 999)，64(4)，649-672l得到醇3。用甲磺酰氯/吡啶/DMAP甲磺?；?反應(yīng)步驟c)然后將得到的甲磺酸酯4用適宜的胺在DMA中于室溫下進(jìn)行氨基化(反應(yīng)步驟d)得到胺5。于0℃至室溫下用TFA在CH2Cl2中處理20分鐘完成5的Boc-脫保護(hù)(反應(yīng)步驟e)得到苯胺衍生物6。然后按照與上文中的反應(yīng)方案1所述類似的方法引入所需的W-A6基團(tuán)(反應(yīng)步驟f)將該中間體化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物7。
可任選地將炔烴側(cè)鏈在MeOH/二氧六環(huán)/AcOH中用Pd/C 10％和氫氣在1大氣壓下氫化(反應(yīng)步驟g)得到其中V是-CH2-的相應(yīng)的飽和化合物7。
或者，可以按照以上描述將化合物2進(jìn)行BOC-脫保護(hù)然后引入所需的W-A6基團(tuán)(反應(yīng)步驟e、f)得到化合物9。然后可以通過(guò)已知方法合成基團(tuán)A1A2NC(A3A4)L-乙炔(參見(jiàn)，例如Imada，Yasushi；Yuasa，Mari；Nakamura，Ishin；Murahashi，Shun-Ichi。銅(I)催化的炔丙基酯的氨基化反應(yīng)。炔丙基胺、1-鏈烯-3-基胺和(Z)-烯丙基胺的選擇性合成。J.Org.Chem.(1994)，59(9)，2282-4)，然后將其連接到化合物9(Sonogashira偶聯(lián))上得到本發(fā)明的化合物7(反應(yīng)步驟b)。
可任選地將化合物7轉(zhuǎn)化成鹽或N-氧化物8(將化合物7與過(guò)氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)步驟g)。
反應(yīng)方案3概述了制備其中V表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-并且Y是N的式(I)化合物的方法。例如，將2-氨基-5-溴嘧啶1用二碳酸二叔丁酯在THF/CH3CN中用吡啶/DMAP在室溫至80℃的溫度下進(jìn)行BOC保護(hù)得到二-BOC-嘧啶2(反應(yīng)步驟a)。按照與文獻(xiàn)中的方法類似的方法用適宜的炔醇在DMF中用Et3N、CuI、PdCl2(dppf)、CH2Cl2在80℃下進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)[合成按照如下文獻(xiàn)中描述的方法進(jìn)行Arco Y.Jeng；強(qiáng)的、選擇性的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的設(shè)計(jì)和合成，Journal of MedicinalChemistry；1998；41(9)；1513-1523]得到醇3(反應(yīng)步驟b)。用甲磺酰氯/吡啶/DMAP甲磺?；?反應(yīng)步驟c)，然后將形成的甲磺酸酯4用適宜的胺在DMA中于室溫下進(jìn)行氨基化(反應(yīng)步驟d)得到胺5。于0℃至室溫下用TFA在CH2Cl2中處理20分鐘完成Boc脫保護(hù)后得到化合物6(反應(yīng)步驟e)。將化合物6用適宜的磺酰氯在吡啶中于70℃下磺?；^(guò)夜(反應(yīng)步驟f)得到化合物7，將其在Mitsunobu條件下用三苯膦/DEAD/鏈烷醇在THF中，于0℃至室溫下N-烷基化(反應(yīng)步驟g)得到本發(fā)明的化合物8。
或者，帶有適宜的W-A6和A5基團(tuán)的化合物10可以按照與以上描述類似的方法進(jìn)行合成(反應(yīng)步驟f、g)。其它殘基A1A2NC(A3A4)L-乙炔可以通過(guò)已知方法合成(參見(jiàn)，例如Imada，Yasushi；Yuasa，Mari；Nakamura，Ishin；Murahashi，Shun-Ichi。銅(I)催化的炔丙基酯的氨基化反應(yīng)。炔丙基胺、1-鏈烯-3-基胺和(Z)-烯丙基胺的選擇性合成。J.Org.Chem.(1994)，59(9)，2282-4)，然后將其按照與上述方法類似的方法連接到化合物10(Sonogashira偶聯(lián))上得到本發(fā)明的化合物8(反應(yīng)步驟b)。
可任選地通過(guò)上述方法將化合物8轉(zhuǎn)化成鹽或N-氧化物9(反應(yīng)步驟h)。
進(jìn)行以下試驗(yàn)以測(cè)定式I化合物及其鹽的活性。對(duì)人肝臟微粒體2，3-橋氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)的抑制在磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中制備來(lái)自健康志愿者的肝臟微粒體。在含有1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇的相同緩沖液中測(cè)定OSC活性。將微粒體在冷的磷酸鹽緩沖液中稀釋至0.8mg/ml蛋白。將干的[14C]R，S-單橋氧角鯊烯(MOS，12.8mCi/mmol)用乙醇稀釋至20nCi/μl然后與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。將1mM試驗(yàn)物質(zhì)在DMSO中的儲(chǔ)備液用磷酸鹽緩沖液-1％BSA稀釋至所需的濃度。將40μl微粒體與20μl試驗(yàn)物質(zhì)的溶液混合然后用20μl[14C]R，S-MOS溶液開始反應(yīng)。最終的條件為0.4mg/ml微粒體蛋白和30μl[14C]R，S-MOS，在磷酸鹽緩沖液，pH7.4中，含0.5％白蛋白，DMSO＜0.1％并且乙醇＜2％，總體積80μl。
在37℃下1小時(shí)后，通過(guò)加入含有25μg非放射性MOS和25μg羊毛甾醇作為載體的0.6ml 10％KOH-甲醇、0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)終止反應(yīng)。振搖后，向各試管中加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)，將其再次振搖然后離心。將上層相轉(zhuǎn)移至玻璃試管中，將下層相再次用己烷∶乙醚萃取然后與第一次的萃取液合并。將全部萃取液在氮?dú)夥障抡舭l(fā)至干，將殘余物懸浮在50μl己烷∶乙醚中然后上樣到硅膠板上。用己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作為洗脫劑進(jìn)行色譜分離。MOS底物和羊毛甾醇產(chǎn)物的Rf值分別為0.91和0.54。干燥后，在硅膠板上觀察放射性MOS和羊毛甾醇。從放射帶測(cè)定出放射性MOS與羊毛甾醇之比以確定出反應(yīng)的收率和OSC的抑制。
一方面，用100nM的恒定試驗(yàn)物質(zhì)濃度進(jìn)行試驗(yàn)并計(jì)算與對(duì)照相比OSC抑制的百分比。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示抑制作用大于50％。此外，還用不同的試驗(yàn)物質(zhì)濃度進(jìn)行試驗(yàn)然后計(jì)算出IC50值，即，使MOS轉(zhuǎn)化成羊毛甾醇減少至對(duì)照值的50％所需的濃度。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示IC50值為1nM至10μM，優(yōu)選1-100nM。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物，例如，為用于腸道、胃腸外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們可以以例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳液或混懸液的形式口服給藥；以例如栓劑的形式直腸給藥；以例如注射溶液或輸注溶液的形式胃腸外給藥，或以軟膏、霜?jiǎng)┗蛴偷男问骄植拷o藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式，通過(guò)將所述的式I化合物及其可藥用酸加成鹽，并且任選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)聯(lián)合，和適宜的無(wú)毒、惰性、治療相容性固體或液體載體材料一起，并且，如果需要的話，和常規(guī)的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式來(lái)進(jìn)行。
適宜的載體材料可以是無(wú)機(jī)載體材料，也可以是有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適宜載體材料是，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜載體材料是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射溶液的適宜載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適于栓劑的載體材料是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適宜載體材料是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
藥物輔助劑可以是常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑和乳化劑、稠度改善劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑、掩蔽劑和抗氧化劑。
式I化合物的劑量可以根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和具體病癥以及給藥方式在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每一具體情況下，均應(yīng)適合于個(gè)體的需要。對(duì)于成人患者，可以采用約1mg至約1000mg、特別是約50mg至約500mg的每日劑量來(lái)預(yù)防和控制致病真菌的局部和全身感染。對(duì)于降低膽固醇以及治療糖耐量降低和糖尿病，對(duì)成人患者的每日劑量通常為1至1000mg之間、優(yōu)選10至100mg之間。根據(jù)劑量的大小，可將每日劑量以多個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑通常含有約1至500mg、優(yōu)選10至100mg式I化合物。
以下實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)的描述本發(fā)明。但是，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例縮寫AcOH＝乙酸，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，THF＝四氫呋喃，Et2O＝乙醚，MeOH＝甲醇，CH2Cl2＝二氯甲烷，BOC＝叔丁氧基羰基，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，EDCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，Et3N＝三乙胺，HOBF＝1-羥基苯并三唑，LAH＝氫化鋰鋁，LDA＝二異基氨基鋰，PdCl2(dppf)＝(1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)鈀，iPr2NEt＝DIPEA＝Huenigs堿＝N-乙基二異丙基胺，TFA＝三氟乙酸。一般注釋所有反應(yīng)均在氬氣中進(jìn)行。
將最后的胺通過(guò)制備型HPLC純化[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]得到可直接用于反應(yīng)的相應(yīng)的氨基甲酸鹽和相應(yīng)的鹵化物的混合物。兩者的比率不總是確定的，通過(guò)LC-MS后最終的氨基的鹽的純度大于80％。
實(shí)施例11.1將30g(219mmol)N-甲基-對(duì)-茴香胺溶于250ml 62％HBr水溶液和435ml乙酸。將反應(yīng)混合物在110℃加熱8小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)得到44.1g(99％)褐色固體狀的4-甲基氨基-苯酚氫溴酸鹽(1∶1)，MS124(MH+)。
1.2將44g(216mmol)4-甲基氨基-苯酚氫溴酸鹽(1∶1)在1.1升THF、270ml乙腈和17.4ml(216mmol)吡啶中的溶液用49.5g(227mmol)二碳酸二叔丁酯處理并在70℃加熱2小時(shí)。加入8.7ml(108mmol)吡啶和24.8g(113mmol)二碳酸二叔丁酯后，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)16小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至三分之一，然后用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到47.8g(99％)(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS223(M)。
1.3按照與實(shí)施例1.2類似的方式，將4-氨基苯酚轉(zhuǎn)化成(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(未用吡啶)，MS(209，M)。
1.4將6.56g(29.4mmol)(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶于250ml丙酮并用12-2g(88.1mmol)K2CO3和13.4ml(88.1mmol)1，6-二溴己烷處理。將懸浮液加熱回流過(guò)夜，冷卻，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜純化，用甲苯/EtOAc(95∶5)作為洗脫劑得到9.79g(86％)[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS386(MH+，1Br)。
1.5按照與實(shí)施例1.4類似的方式，將(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯與1，4-二溴戊烷反應(yīng)得到[4-(5-溴-戊氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS372(MH+，1Br)。
1.6按照與實(shí)施例1.4類似的方式，將(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯與1，4-二溴丁烷反應(yīng)得到[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS360(MH+，1Br)。
1.7按照與實(shí)施例1.4類似的方式，將(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與1，4-二溴丁烷反應(yīng)得到[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，MS344(MH+，1Br)。
1.8將40g(103.7mmol)[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的400ml DMA溶液在室溫用19.9ml(207.4mmol)N-甲基烯丙基胺處理并室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將溶液濃縮并溶于飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2/MeOH(95∶5)進(jìn)行快速硅膠柱色譜得到33.9g(87％){4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS377(MH+)。
1.9按照與實(shí)施例1.8類似的方式，將[4-(5-溴-戊氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯與N-甲基烯丙基胺反應(yīng)得到{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS363(MH+)。
l.10按照與實(shí)施例1.8類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯與N-甲基烯丙基胺反應(yīng)得到{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS349(MH+)。
1.11按照與實(shí)施例1.8類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯與10當(dāng)量二甲基胺(33％的乙醇溶液，5.6M)反應(yīng)得到[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯氫溴酸鹽(1∶1)(沒(méi)有用飽和NaHCO3水溶液萃取)，MS309(MH+)。
1.12將30.3g(80.5mmol){4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的160ml CH2Cl2溶液在-20℃用180ml TFA處理并在5小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用飽和NaHCO3水溶液/Et2O處理(3次)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-胺，MS277(MH+)。
1.13按照與實(shí)施例1.12類似的方式，將{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊氧基]-苯基}-甲基-胺，MS263(MH+)。
1.14按照與實(shí)施例1.12類似的方式，將{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-胺，MS249(MH+)。
1.15按照與實(shí)施例1.12類似的方式，將[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯氫溴酸鹽(1∶1)(在用飽和NaHCO3水溶液/CH2Cl2萃取(3次)后)轉(zhuǎn)化成4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基胺，MS209(MH+)。
1.16按照與實(shí)施例1.12類似的方式，將[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(未用飽和NaHCO3水溶液萃取)轉(zhuǎn)化成[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-甲基-胺三氟乙酸鹽，MS288(MH+)。
實(shí)施例2步驟1將4.5mmol[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-甲基-銨三氟乙酸鹽溶于CH2Cl2并用Na2CO3水溶液(2M)萃取。將水相再次用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)并溶于25ml CH2Cl2。加入4.95mmol DIPEA和4.95mmol 4-溴-苯磺酰氯、4-氟-苯磺酰氯、4-氯-苯磺酰氯或4-三氟甲基-苯磺酰氯中的任一種。室溫下16小時(shí)后蒸除溶劑，將殘余物通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，20％-95％乙腈]。得到如下化合物并將其直接用于步驟24-溴-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-三氟甲基-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺。
步驟2將0.25mmol(1當(dāng)量)6-溴化合物的0.7ml干燥DMA溶液在室溫下用0.5mmol(2當(dāng)量)仲胺的0.15ml干燥DMA溶液處理。16小時(shí)后，再次向溶液中加入2當(dāng)量仲胺。將反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜，用0.2ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基氫溴酸鹽形式的叔胺。用4-溴-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺作為6-溴化合物并使用相應(yīng)的胺得到如下化合物
在上述反應(yīng)中用4-氟-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺作為6-溴化合物并使用相應(yīng)的胺得到如下化合物
在上述反應(yīng)中使用4-氯-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺作為6-溴化合物并使用相應(yīng)的胺得到如下化合物
在上述反應(yīng)中使用4-三氟甲基-N-[4-(6-溴-己氧基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺作為6-溴化合物并使用相應(yīng)的胺得到如下化合物
實(shí)施例3將0.153mmol游離胺的0.35ml干燥二氧六環(huán)溶液用0.23mmol異氰酸酯的0.54ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基的甲酸鹽形式的脲。用相應(yīng)的胺和異氰酸酯得到如下化合物
實(shí)施例4將0.153mmol胺的0.35ml干燥二氧六環(huán)溶液用(0.46mmol；3當(dāng)量)Hünigs堿和0.2mmol氯甲酸酯的0.54ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜，將形成的反應(yīng)混合物用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的氨基甲酸酯。用相應(yīng)的胺和氯甲酸酯得到如下化合物
實(shí)施例5將1.5mmol氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)的20ml CH2Cl2溶液在0℃用3mmol苯酚和3mmol喹啉處理，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，加入1mmol胺和2.5mmol吡啶的3ml CH2Cl2溶液，接著加入1mmol DMAP。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的氨基甲酸酯。用相應(yīng)的胺和苯酚得到如下化合物
實(shí)施例6將0.143mmol胺的0.35ml干燥二氧六環(huán)溶液用(0.46mmol；3當(dāng)量)Hünigs堿和0.18mmol磺酰氯的0.5ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜。將形成的反應(yīng)混合物用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的磺酰胺。用相應(yīng)的胺和磺酰氯得到如下化合物
實(shí)施例7將0.133mmol胺的0.5ml干燥DMF溶液依次用0.17mmol(1.3當(dāng)量)酸、0.266mmol(2當(dāng)量)Hünigs堿、0.266mmol(2當(dāng)量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)以及催化量的羥基苯并三唑(HOBt)(約0.02mmol)處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜。將形成的反應(yīng)混合物用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)后得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的酰胺。用相應(yīng)的胺和酸得到如下化合物
實(shí)施例8將0.133mmol胺的溶液用0.17mmol(1.3當(dāng)量)異硫氰酸酯的0.35ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜，用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)相應(yīng)的餾分后得到氨基的甲酸鹽形式的硫脲。用相應(yīng)的異硫氰酸酯并用{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-胺作為胺得到如下化合物
實(shí)施例9將0.14mmol胺的0.5ml干燥二氧六環(huán)溶液用0.14mmol硫羰基氯甲酸酯的0.35ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將溶液在室溫下放置過(guò)夜，用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)相應(yīng)的餾分后，得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的硫代氨基甲酸酯。使用相應(yīng)的硫羰基氯甲酸酯并使用{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-甲基-胺作為胺得到如下化合物
實(shí)施例10將0.135mmol胺的0.75ml干燥二氧六環(huán)溶液用5當(dāng)量三乙胺處理，接著用0.175mmol(1.3當(dāng)量)氨磺酰氯的0.25ml干燥二氧六環(huán)溶液處理。將懸浮液在室溫下放置過(guò)夜，用0.15ml甲酸處理并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈]。蒸發(fā)相應(yīng)的餾分后，得到氨基的鹽酸鹽和甲酸鹽混合物形式的磺酰胺。用相應(yīng)的胺和氨磺酰氯得到如下化合物
實(shí)施例11按照如下方法制備氨磺酰氯。將3當(dāng)量相應(yīng)的胺溶于CH2Cl2(1ml/mmol)并置于冰浴中。在30分鐘內(nèi)緩慢加入氯磺酸(1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液(0.5ml/mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃進(jìn)一步攪拌30分鐘。然后除去冰浴并繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物并在高真空下干燥。將該鹽懸浮在甲苯(1ml/mmol胺)中并加入PCl5(1當(dāng)量)。將混合物在75℃攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫并過(guò)濾。將固體殘余物用甲苯洗滌。將濾液蒸發(fā)并在高真空下干燥。粗品氨磺酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。制備如下的氨磺酰氯芐基氨磺酰氯、苯基氨磺酰氯、2，4-二氟-苯基氨磺酰氯、2，5-二氟-苯基氨磺酰氯、3，4-二氟-苯基氨磺酰氯、3-氟苯基-氨磺酰氯、4-氟-苯基氨磺酰氯、4-氯-苯基氨磺酰氯、4-溴-苯基氨磺酰氯、4-甲基-苯基氨磺酰氯、4-三氟甲基-苯基氨磺酰氯、4-氰基-苯基氨磺酰氯、4-甲氧基-苯基氨磺酰氯、丁基氨磺酰氯、苯乙基氨磺酰氯、2-苯氧基乙基氨磺酰氯、環(huán)己基甲基氨磺酰氯、環(huán)丙基氨磺酰氯、2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯、4-氟-芐基氨磺酰氯、呋喃-2-基甲基氨磺酰氯、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基氨磺酰氯。
實(shí)施例12按照如下方法制備氨磺酰氯。將1當(dāng)量相應(yīng)的胺鹽酸鹽溶于CH3CN并置于冰浴中。在20分鐘內(nèi)緩慢加入硫酰氯(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在65℃攪拌20小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物在高真空下干燥。粗品氨磺酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。制備如下氨磺酰氯氯磺酰基氨基-乙酸乙酯、4-(氯磺?；被?甲基)-苯甲酸甲酯。
實(shí)施例13將1.26(6.03mmol)4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基胺的15ml二氧六環(huán)溶液用1.13ml(6.lmmol)Hünigs堿和1.86g(7.59mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc萃取(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物(有部分二磺酰胺)溶于20ml二氧六環(huán)，用11.1ml 1N NaOH處理，然后在100℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物中和(用1N HCl使pH至7)并用EtOAc萃取(2次)。將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到2.1g(84％)N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS417(MH+)。
實(shí)施例1414.1將98mg(0.375mmol)三苯膦的0.5ml THF溶液在0℃用0.06ml(0.375mmol)DEAD處理，然后用0.012ml(0.3mmol)甲醇的0.33ml THF溶液處理，最后用1 04mg(0.25mmol)N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺的0.3ml THF溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)并用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并用CH2Cl2/MeOH(99∶1至95∶5)通過(guò)快速硅膠柱色譜純化得到80mg(74％)N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，mp151-153℃；MS431(MH+)。
14.2按照與實(shí)施例14.1類似的方式，將N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺69-2511與異丙醇反應(yīng)得到N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-異丙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS459(MH+)。
14.3按照與實(shí)施例14.1類似的方式，將N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺69-2511與乙醇反應(yīng)得到N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-乙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS445(MH+)。
實(shí)施例1515.1將13.8g(40mmol)4-甲基氨基苯酚半硫酸鹽(懸浮在甲苯中并減壓蒸發(fā)兩次以除去水)懸浮在100ml六甲基二硅氮烷中并回流2.5小時(shí)。將溶液在減壓下蒸發(fā)并溶于270ml THF。在0℃緩慢加入9.79g(40mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入30ml H2O，1小時(shí)后蒸除溶劑。將殘余物用水/Et2O萃取(3次)，將有機(jī)相用10％NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到13.3g(100％)N-(4-羥基-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，mp145-146℃；MS331(M)。
15.2按照與實(shí)施例15.1類似的方式，將4-甲基氨基苯酚半硫酸鹽與4-氯苯基氯甲酸酯反應(yīng)得到(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，mp143-145℃，分解；MS278(MH+，1Cl)。
實(shí)施例1616.1將6.63g(20mmol)N-(4-羥基-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺的150ml DMF溶液在0℃用7.1ml(60mmol)1，4-二溴丁烷和1.00g(23mmol)55％NaH(分成小份)處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冷的飽和NH4Cl水溶液中并萃取(Et2O 3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(NaSO4)，蒸發(fā)并通過(guò)快速硅膠柱色譜純化(首先用己烷除去二溴丁烷，然后用己烷/EtOAc 95∶5洗脫)得到7.7g(83％)N-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，mp91-92℃；MS465(M，1Br)。
16.2按照與實(shí)施例16.1類似的方式，將(4-羥基-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯69-9787轉(zhuǎn)化成[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS412(MH+，1Br，1Cl)。
實(shí)施例1717.1將466mg(1mmol)N-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺69-9844的3.5ml DMA溶液在0℃用0.195ml(2mmol)2-乙基氨基乙醇處理并室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，用0.195ml(2mmol)2-乙基氨基乙醇處理，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。將溶液濃縮，將殘余的油溶于水/乙腈1∶1/5％甲酸并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈/水，10％-60％乙腈]。收集純凈餾分，溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到360mg(76％)N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS475(MH+)。
17.2按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將N-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與N-甲基烯丙基胺反應(yīng)得到N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺；與甲酸結(jié)合，MS457(MH+)。
17.3按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將N-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺與二乙基胺反應(yīng)得到N-[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS459(MH+)。
17.4按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與2-乙基氨基乙醇反應(yīng)得到(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS421(MH+)。
17.5按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與N-甲基烯丙基胺反應(yīng)得到{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯；與甲酸結(jié)合，MS403(MH+)。
17.6按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與10當(dāng)量二甲基胺(33％的乙醇溶液，5.6M)反應(yīng)得到[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯；與甲酸結(jié)合，MS377(MH+)。
17.7按照與實(shí)施例17.1類似的方式，將[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯與二乙基胺反應(yīng)得到[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS405(MH+)。
實(shí)施例1818.1將21.9g(100mmol)4-碘苯胺和22.9g(105mmol)二碳酸二叔丁酯的300ml THF溶液于80℃加熱3小時(shí)。將溶液蒸發(fā)并用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到31.0g(97％)(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，MS320(MH+)。
18.2將15.96g(50mmol)(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯和24.96ml(400mmol)碘代甲烷的250ml THF溶液在-18℃于1小時(shí)內(nèi)用4.36(100mmol)55％NaH處理。將反應(yīng)液升溫至室溫過(guò)夜，在0℃用10％KHSO4水溶液中和，蒸發(fā)并用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到17.8g(定量)(4-碘-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS333(M)。
18.3按照如下方法進(jìn)行合成Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel。鹵代苯與炔烴的偶合反應(yīng)。苯乙炔以及對(duì)稱或不對(duì)稱1，2-二苯乙炔的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672。將4.45g(12.5mmol)(4-碘-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的25ml哌啶溶液用氬氣脫氣并用722mg(0.625mmol)Pd(PPh3)4和119mg(0.625mmol)CuI處理。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌10分鐘，然后緩慢(45分鐘)加熱至80℃，同時(shí)加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇。在80℃下于45分鐘內(nèi)加入第二份0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌2小時(shí)，然后用經(jīng)KHSO4酸化的冷水/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過(guò)快速硅膠色譜純化(CH2Cl2/EtOAc 95∶5)得到3.15g(87％)[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，mp103-105℃；MS289(M)。
18.4按照與實(shí)施例18.3類似的方式，將(4-碘-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯與炔丙基醇反應(yīng)得到[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS261(M)+。
18.5將3.02g(10.44mmol)[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的70ml CH2Cl2溶液在0℃用0.89ml(11.48mmol)甲磺酰氯、1.26ml(15.66mmol)吡啶和1.28g(10.44mmol)DMAP處理。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜，加入水(10ml)并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)后，將有機(jī)相用KHCO3水溶液萃取(2次)，用10％NaCl水溶液萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到3.74g(97％)甲磺酸5-[4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-苯基]-戊-4-炔酯，mp85-87℃；MS367(M)。
18.6按照與實(shí)施例18.5類似的方式，將[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS279(MH+，1Cl)。
18.6將1.84g(5mmol)甲磺酸5-[4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-苯基]-戊-4-炔酯的20ml DMA溶液用8.93ml(50mmol)(33％的乙醇溶液，5.6M)二甲基胺處理并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)液再次用4.46ml(25mmol)(33％的乙醇溶液，5.6M)二甲基胺處理并在室溫下進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。將溶液濃縮，將殘余的油用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到1.50g(95％)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS317(MH+)。
18.7按照與實(shí)施例18.6類似的方式，將[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯與N-烯丙基甲基胺反應(yīng)得到{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS315(MH+)。
18.8將1.45g(4.58mmol)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的25ml CH2Cl2溶液在0℃下于20分鐘內(nèi)用11.5ml TFA處理并在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。將溶液濃縮，將殘余的油用飽和NaHCO3水溶液(+Na2CO3)/EtOAc萃取(3次)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到1.05g(定量)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-胺，MS217(MH+)。
18.9按照與實(shí)驗(yàn)18.9類似的方式，將{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-胺，MS214(M)。
18.10將59mg(0.27mmol)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-胺的0.3ml二氧六環(huán)溶液用0.07ml(0.55mmol；2當(dāng)量)Hünigs堿處理并滴加0.05ml(0.27mmol)4-氯苯基氯甲酸酯的0.45ml二氧六環(huán)溶液。然后將混合物立即溶于飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2/MeOH(95∶5)進(jìn)行快速硅膠柱色譜得到55mg(54％)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS371(MH+，1Cl)。
18.11將0.100g(0.47mmol){4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-胺的4ml THF溶液在-78℃用0.31ml(0.49mmol)BuLi(約1.6M的己烷溶液)處理并攪拌20分鐘。然后加入0.07ml(0.49mmol)4-氯苯基氯甲酸酯的4ml THF溶液。將反應(yīng)液在2小時(shí)內(nèi)加熱至0℃并用10％KHSO4水溶液中和。將混合物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O處理(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余的油溶于水/乙腈1∶1/5％甲酸并通過(guò)制備型HPLC純化[RP-18，乙腈/水，10％-40％乙腈]。收集純凈餾分，溶于Et2O，用飽和NaHCO3水溶液/1N NaOH溶液洗滌，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到0.047g(45％){4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS369(MH+，1Cl)。
18.12將173mg(0.8mmol)[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-胺的2ml二氧六環(huán)溶液用0.15ml(0.88mmol)Huinigs堿和247mg(1mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并用10％KHSO4水溶液/EtOAc萃取(3次)。將水相用NaHCO3(pH 7-8)處理并用CH2Cl2萃取(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2/MeOH(9∶1)進(jìn)行快速硅膠柱色譜得到223mg(65％)N-[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS425(MH+)。
18.13將40mg(0.094mmol)N-[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺的3ml MeOH/0.3ml二氧六環(huán)溶液用0.094ml 1N AcOH的MeOH溶液處理，接著用4mg Pd/C 10％，E10N型(在氬氣下)處理，然后在1大氣壓下氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾(硅藻土)并用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到27mg(66％)N-[4-(5-二甲基氨基-戊基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS429(MH+)。
實(shí)施例1919.1將20g(114.9mmol)2-氨基-5-溴吡啶和26.3g(120.7mmol)二碳酸二叔丁酯的300ml THF/300ml CH3CN溶液用9.7ml(120mmol)吡啶、0.7g(11.5mmol)DMAP處理并室溫?cái)嚢?3小時(shí)，然后在80℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次用13.2g(60.4mmol)二碳酸二叔丁酯、4.85ml(60mmol)吡啶、0.35g(5.8mmol)DMAP處理并在80℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)并用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)，然后將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到28.4g(66％)亞氨基二碳酸，(5-溴-2-嘧啶基)-，二(1，1-二甲基乙基)酯，mp119-121℃；MS374(MH+)。
19.2按照如下方法進(jìn)行合成Arco Y.Jeng；強(qiáng)的、選擇性的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的設(shè)計(jì)和合成，Journal of Medicinal Chemistry；1998；41(9)；1513-1523。將18.7g(50mmol)亞氨基二碳酸，(5-溴-2-嘧啶基)-，二(1，1-二甲基乙基)酯的600ml DMF溶液用氬氣脫氣并在氬氣下用13.9ml(100mmol)Et3N、1.9g(10mmol)CuI和2.04g(2.5mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2處理。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌并緩慢加入(1.5小時(shí))7.16ml(75mmol)4-戊炔-1-醇。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4小時(shí)，然后用冷水/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過(guò)快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 2∶1至1∶1)得到15.63g(83％)亞氨基二碳酸，[5-(5-羥基-1-戊炔基)-2-嘧啶基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯，mp91-92℃；MS378(MH+)。
19.3將7.55g(20mmol)亞氨基二碳酸，[5-(5-羥基-1-戊炔基)-2-嘧啶基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯的140ml CH2Cl2溶液在0℃用1.71ml(22mmol)甲磺酰氯、2.41ml(30mmol)吡啶和2.45g(20mmol)DMAP處理。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜，加入水(10ml)并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3次)，然后將有機(jī)相用KHCO3水溶液洗滌(2次)，用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到9.67g(定量)亞氨基二碳酸，[5-[5-[(甲基磺?；?氧基]-1-戊炔基]-2-嘧啶基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯，MS456(MH+)。
19.4將5.36g(11.7mmol)亞氨基二碳酸，[5-[5-[(甲基磺酰基)氧基]-1-戊炔基]-2-嘧啶基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯的45ml DMA溶液用20.9ml(116.8mmol)(33％的乙醇溶液，5.6M)二甲基胺處理并室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將溶液濃縮(0.01托，55℃)，將殘余的油用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到3.32g(93％)[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，mp119-120℃；MS305(MH+)。
19.5將1.47g(3.2mmol)[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的16ml CH2Cl2溶液在0℃用8ml TFA處理(在20分鐘內(nèi))。將溶液在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，濃縮并將殘余的油用飽和NaHCO3水溶液(+Na2CO3)(3次)/CH2Cl2(3次)萃取。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到0.62g(95％)5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基胺，mp126-127℃；MS205(MH+)。
19.6將102mg(0.5mmol)5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基胺的3.9ml吡啶溶液用257mg(1.05mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯處理。將反應(yīng)液在70℃攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)并用飽和NaHCO3水溶液(2次)/CH2Cl2(3次)萃取。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用CH2Cl2/MeOH(95∶5至9∶1)進(jìn)行快速硅膠柱色譜得到70mg(34％)N-[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，mp194-202℃，緩慢分解；MS413(MH+)。
19.7將127mg(0.485mmol)三苯膦的0.5ml THF溶液在0℃用0.075ml(0.485mmol)DEAD處理，然后用0.016ml(0.388mmol)甲醇處理，最后用80mg(0.19mmol)N-[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺的0.3ml THF溶液處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)并用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3次)。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并用CH2Cl2/MeOH(99∶1至95∶5)通過(guò)快速硅膠柱色譜純化得到19mg(23％)N-[5-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，MS427(MH+)。
實(shí)施例A按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有如下成分的片劑成分每片片劑式I化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.0mg實(shí)施例B按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有如下成分的膠囊成分每粒膠囊式I化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg實(shí)施例C注射溶液可具有如下組成式I化合物 3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg用于注射溶液的水加至1.0ml
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯 其中U是O或孤對(duì)電子，Y是C或N，V是O、S、NR6、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是C的話，或者是-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，如果Y是N的話，W是CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，L是低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或單鍵，A1是H、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，A2是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，它們是未取代的或被R2取代，A3、A4是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3連接在一起形成一個(gè)環(huán)，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代或被R2取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基，其中，-A1-A2-或-A1-A3-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選地被NR3、S或O代替，A5是低級(jí)烷基，X 是氫或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，A6是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基或雜芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、N(R4，R5)或低級(jí)烷氧基羰基，R1、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中U是孤對(duì)電子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中V是O、-C≡C-或-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中V是O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是COO、SO2或CSNR1且R1是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L是低級(jí)亞烷基或單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L是-(CH2)2-4-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A1是甲基、乙基或2-丙烯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A2是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，它們是未取代的或被R2取代，其中R2是羥基、甲氧基或乙氧基羰基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A2是甲基、乙基、2-羥基乙基或2-丙烯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A1和A2連接在一起形成一個(gè)環(huán)，并且-A1-A2-是未取代或被R2取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基，其中，-A1-A2-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選地被NR3、S或O代替，其中R2和R3如權(quán)利要求1中的定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2是甲基、羥基、2-羥基乙基或N(CH3)2且/或R3是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A4是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A5是甲基或乙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A6是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、苯基或苯基-低級(jí)烷基，其中的苯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟、氯、溴、CN、CF3、NO2或N(R6，R7)，其中R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A6是4-三氟甲基-苯基或4-氯-苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自如下化合物及其可藥用鹽{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-苯基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，[4-(5-二甲基氨基-戊-1-炔基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，[4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，N-(4-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-丁氧基}-苯基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-N-乙基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，和1-{4-[6-(烯丙基-甲基-氨基)-己氧基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-1-甲基-硫脲。
21.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物 其中X、Y、A5具有權(quán)利要求1中給出的含義，Z 是基團(tuán)(A1，A2)N-C(A3，A4)-L-V-、鹵素-CH2-L-V-或鹵素，其中A1、A2、A3、A4、L和V具有權(quán)利要求1中給出的含義，或者Z是P-V-，其中V是O、S或NR6，P是保護(hù)基，R6如權(quán)利要求1中所定義，與ClSO2-A6、ClCOO-A6、ClCSO-A6、OCN-A6、SCN-A6、HOOC-A6或ClSO2NR1-A6反應(yīng)，其中A6如權(quán)利要求1中所定義。
22.按照權(quán)利要求21所述的方法生產(chǎn)的權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物。
23.包含權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
24.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物用作治療活性物質(zhì)、特別是用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病的治療活性物質(zhì)的用途。
25.治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物。
26.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病的用途。
27.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病例如高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石癥、腫瘤和/或過(guò)度增殖性疾病，和/或治療和/或預(yù)防糖耐量降低和糖尿病的藥物中的用途。
28.基本如上文所述的新化合物、該化合物的制備和應(yīng)用方法以及用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽和/或可藥用酯，其中U、Y、V、W、L、X、A
文檔編號(hào)C07C273/06GK1443179SQ01812994
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月18日
發(fā)明者J·艾克曼, J·埃比, A·楚喬洛夫斯基, H·德姆洛, O·莫蘭德, S·沃爾鮑姆, T·維勒爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司