專利名稱：辣椒素受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些對(duì)Vanilloid受體，尤其是I型Vanilloid受體具有高選擇性和高親和力的化合物，其中所說的受體也被稱為辣椒素受體或VR1受體。本發(fā)明重要的一面是提供了不是辣椒素類似物(例如，它們不包含帶有結(jié)合于兩個(gè)毗連環(huán)碳上的兩個(gè)氧原子的苯環(huán))的辣椒素受體拮抗劑，優(yōu)選人VR1受體拮抗劑，它們沒有激動(dòng)劑活性，并且對(duì)VR1受體表現(xiàn)出空前程度的親和力。在另一方面，本發(fā)明提供了一些作為VR1受體配體的芳基哌嗪和相關(guān)的化合物。此外，本發(fā)明涉及該類VR1受體配體、高親和力的拮抗劑和包含該類化合物的藥物組合物，以及該類化合物在治療疾病和其它與健康有關(guān)的狀況中的應(yīng)用。此外，本發(fā)還明涉及芳基哌嗪和相關(guān)化合物用作VR1受體分析的工具的應(yīng)用以及用作細(xì)胞和組織樣品中VR1受體定量測量和定位的探針的應(yīng)用。
背景疼痛的感覺可以通過任何數(shù)目的物理和化學(xué)刺激而引發(fā)。對(duì)于哺乳動(dòng)物而言，被定義為“傷害感受器(nociceptors)”的一組特別的小直徑感覺神經(jīng)元的周圍末梢將該響應(yīng)介導(dǎo)為可能有害的刺激。
為了找出用于治療急性和慢性疼痛的更好的鎮(zhèn)痛劑以及為了研究治療各種神經(jīng)病疼痛的方法，對(duì)傷害感受的分子機(jī)理進(jìn)行了大量的研究。對(duì)于熱、低細(xì)胞外pH(酸度)、或辣椒素(造成紅辣椒具有辣味的化合物)的反應(yīng)的特征在于對(duì)傷害感受器的持續(xù)作用。已經(jīng)表明熱和辣椒素都能通過陽離子的流入來激活背側(cè)根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。此外，適度的酸性條件能產(chǎn)生該反應(yīng)并且還能增強(qiáng)傷害感受器對(duì)于熱和辣椒素的反應(yīng)。
孤立的感覺神經(jīng)元中的辣椒素響應(yīng)表現(xiàn)出劑量依賴性，并且還可被具有共同的vanilloid部分的辣椒素結(jié)構(gòu)類似物所激發(fā)。術(shù)語vanilloid受體(VR)用于描述識(shí)別辣椒素和該類相關(guān)刺激化合物的神經(jīng)元膜識(shí)別部位。假定VR是一種優(yōu)先用于鈣的非選擇性的陽離子通道。在1989年，Resiniferatoxin(RTX)，某些大戟屬(Euphorbia)植物所產(chǎn)生的一種天然產(chǎn)物，被認(rèn)為可作為一種極有效的VR激動(dòng)劑。3H RTX的特異性結(jié)合為vanilloid受體的存在提供了第一個(gè)明確的證據(jù)。辣椒素反應(yīng)可以被另外一個(gè)辣椒素類似物—capsazepine所完全抑制(并且因此被拮抗)，并且還可以被非選擇性的陽離子通道阻滯劑釕紅(rutheniumred)所抑制。這些拮抗劑與VR以不超過中度親和力的親和力進(jìn)行結(jié)合(即，Ki值不低于140uM)。
給VRs定性的興趣導(dǎo)致了由大鼠背側(cè)根神經(jīng)節(jié)cDNA庫中而得的大鼠功能性辣椒素受體(VR1)的克隆。人類的VR1也已被進(jìn)行了描述，這里所用的術(shù)語VR1指的是大鼠的VR1或/和人的VR1。
辣椒素受體通道在溫度升高時(shí)開放(高于約45℃)。辣椒素和相關(guān)化合物以及質(zhì)子是降低通道開放閾值的刺激物，因此在存在這些刺激物中的任何一種時(shí)，該辣椒素受體甚至可以在室溫下開放。
該辣椒素受體通道的開放后，炎癥性的肽從表達(dá)該受體的神經(jīng)元及其附近的神經(jīng)元中釋放出來，從而增加了該疼痛反應(yīng)。在最初被辣椒素激活后，該辣椒素受體迅速脫敏，該脫敏作用可能是由于該受體細(xì)胞內(nèi)部位的磷酸化作用而完成的。辣椒素及相關(guān)的VR1激動(dòng)劑vanilloid化合物作為典型的麻醉劑長期以來一直被藥用。雖然該類化合物在開始時(shí)會(huì)引起強(qiáng)烈的燒灼感，但受體脫敏提供了緩解疼痛的作用。
辣椒素受體在背側(cè)根神經(jīng)節(jié)中的定位確定了這種受體可作為止痛劑發(fā)現(xiàn)中的靶目標(biāo)。目前市售的多數(shù)止痛劑化合物作用于中樞，常常具有副作用。希望使用具有較少副作用的作用于外周的止痛劑化合物來更有效的治療急性和慢性疼痛。因此，希望采用一種與辣椒素受體相互作用，特別是可用作辣椒素受體拮抗劑的化合物用來治療慢性和急性疼痛、癢、以及小便失禁，該化合物不引起目前市售的包含辣椒素的化合物所引起的最初的痛覺。相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的說明該vanilloid化合物辣椒素和Resiniferatoxin(RTX)是和辣椒素受體的有效的和特異性激動(dòng)劑。Capsazepine(其包含帶有結(jié)合于兩個(gè)毗連環(huán)碳上的兩個(gè)氧原子的苯環(huán)，因此是一種辣椒素類似物)是一種具有中等親和力的競爭性辣椒素受體拮抗劑。碘-RTX是一種最近被報(bào)道可作為高親和力拮抗劑的辣椒素類似物。雖然是一種非選擇性的陽離子疼痛阻滯劑，但是無機(jī)染料，釕紅，也可以拮抗受體的辣椒素反應(yīng)。有關(guān)vanilloid受體配體的廣泛評(píng)論參見Szallasi和Blumberg，(Pharmacological Reviews(1999)51(3)159-211)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及一些VR1受體配體，特別是VR1受體拮抗劑，和用VR1受體拮抗劑治療神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛、以及疼痛、炎癥和由于受到激活辣椒素(capsacin)受體的刺激如辣椒素和催淚氣而導(dǎo)致的支氣管收縮癥(broncho-constriction symptom)。
一方面，本發(fā)明提供了一些能作為辣椒素受體調(diào)節(jié)劑的新型化合物，這些化合物中的一些表現(xiàn)出比以前所述的任何一種VR1受體拮抗劑都強(qiáng)的拮抗能力。在辣椒素受體結(jié)合試驗(yàn)，如實(shí)施例10所給出的試驗(yàn)中能作為辣椒素受體拮抗劑并能與辣椒素受體(優(yōu)選人的VR1)以低于100uM的Ki值進(jìn)行結(jié)合的化合物，或者在測定辣椒素受體拮抗作用的試驗(yàn)(實(shí)施例11)中EC50值小于或等于100uM的化合物在這里被稱為有效的辣椒素受體拮抗劑，結(jié)合或拮抗的Ki或EC50值小于或等于10uM的該類化合物在這里被稱為十分有效的辣椒素受體拮抗劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一些用本發(fā)明有效的辣椒素受體拮抗劑化合物治療由受到能激活辣椒素受體活化的刺激而產(chǎn)生的疼痛所導(dǎo)致的病癥的方法。本發(fā)明特別是提供了治療由于接觸辣椒素或接觸熱、光、催淚氣、或酸而被灼傷的個(gè)體的方法，該方法包括給予該類個(gè)體服用有效量的有效的辣椒素受體拮抗劑，優(yōu)選非常有效的(高效的)辣椒素受體拮抗劑，以減少該個(gè)體的疼痛癥狀或敏感性。本發(fā)明優(yōu)選的化合物能緩解該個(gè)體的疼痛而并不會(huì)使其喪失意識(shí)，并且優(yōu)選地不具有鎮(zhèn)靜作用，本發(fā)明優(yōu)選化合物所提供的疼痛緩解度等于或高于在不喪失意識(shí)的條件下使用嗎啡時(shí)該個(gè)體所獲得的疼痛緩解度。十分優(yōu)選的化合物在緩解疼痛時(shí)只引起短暫的(即，持續(xù)時(shí)間不多于疼痛緩解持續(xù)時(shí)間的一倍半)或不引起鎮(zhèn)靜作用(參見用于進(jìn)行鎮(zhèn)靜試驗(yàn)的實(shí)施例16)。這里所指的個(gè)體或患者可以是人或非人類的哺乳動(dòng)物，包括家養(yǎng)的用于作伴的動(dòng)物(寵物)和家畜類動(dòng)物，將在下面進(jìn)行更詳細(xì)的討論。
本發(fā)明的另一方面還提供了一些基于辣椒素受體拮抗劑能緩解該類疼痛的出乎意料的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上的治療神經(jīng)性疼痛的方法。
本發(fā)明還提供了一些對(duì)辣椒素受體具有高親和力和高選擇性的芳基哌嗪及相關(guān)化合物，其中所說的辣椒素受體包括人的辣椒素受體，也被稱為VR1受體。
因此，本發(fā)明提供了如下式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、或式VII、式VIII、式IX和式A-F所示的新化合物(在下文中“本發(fā)明的化合物”指的是式I-IX和式A-F的化合物)、以及包含式I-IX和式A-F的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還包含治療遭受某些疾病或情況的患者的方法，其中所說的患者尤其是遭受疼痛或患有小便失禁的患者，該方法包括給予患者能有效改善被治療的疾病或狀況的癥狀(例如，減少疼痛或減少小便失禁的頻率)的式I-IX和式A-F的化合物的量。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用作辣椒素受體，特別是VR1受體(例如在細(xì)胞或組織中)的測定、特性描述和定位測量中的試劑、標(biāo)準(zhǔn)物、及探針的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的許多方面都直接涉及式I的化合物 式1或其可藥用的鹽，其中A選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4，其中RA、RB、以及RB′各自獨(dú)立地選自氫或烷基中的一種；Z是氧或硫；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；或R1和R2結(jié)合起來形成一個(gè)如下式所示的包含氮的5至8元環(huán) 其中n是1、2、或3；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單-或二烷基氨基；任意取代的烷硫基；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺?；?；任意取代的烷基磺酰基；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺(carboxamide)；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的-NHC(＝O)烷基；任意取代的-NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；任意取代的飽和或部分不飽和的有5至8個(gè)原子的雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和的雜環(huán)烷基包含1、2或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；或任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且，在所說的環(huán)中至少有一個(gè)環(huán)具有1至約3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或形成一個(gè)包含5至8個(gè)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；和Ar1和Ar2是相同或不同的基團(tuán)并各自獨(dú)立地代表任意取代的環(huán)烷基；任意取代的包含5至8個(gè)原子的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基環(huán)包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；或任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)有5至8個(gè)原子，并且在所說的環(huán)中有至少一個(gè)環(huán)具有1至3個(gè)選自N、O、和S的雜原子，和n在各種情況中分別選自0、1、和2。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，R1和R2被連接起來形成一個(gè)5至7元雜環(huán)烷基環(huán)，例如R1和R2可以連接起來形成一個(gè)哌嗪環(huán)。這種5至7元雜環(huán)烷基環(huán)優(yōu)選地是未被取代的環(huán)或是在一個(gè)或兩個(gè)位置被C1-6烷基如甲基或乙基所取代的環(huán)?？勺兊摹癦”優(yōu)選地是氧并且可變的“A”一般是NH、CH＝CH或CH2NH。Ar1和Ar2優(yōu)選地是任意取代的苯基或任意取代的吡啶基；Ar2優(yōu)選地是任意取代的2-吡啶基。可出現(xiàn)于Ar1和Ar2的取代基包括、但不限于丁基、異丙基、三氟甲基、硝基、甲基、和鹵素。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，在Ar1的4位(當(dāng)Ar1是苯基或吡啶基時(shí))及Ar2的3位上進(jìn)行取代(當(dāng)Ar2是苯基或吡啶基時(shí))。本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明尤其涉及式I的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基，例如，C1-6烷基。該類化合物可被稱為式IA的化合物。優(yōu)選的式IA的化合物及其可藥用的鹽含義如下R3和R4在各種情況中各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基；被0-2個(gè)R6所取代的炔基；被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、各烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R6連接起來形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可以被0-2個(gè)R6所取代、或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；和Ar1和Ar2可以相同或不同，并且選自下述基團(tuán)環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、
吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基，喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹噁啉基，各基團(tuán)可任意被R5所單-、二-、或三取代；或Ar1和Ar2可以相同或不同并代表如下式所示的含氧的雙環(huán)基團(tuán) 其可任意被R5所單-、雙-、或三取代，其中的L代表結(jié)合點(diǎn)并且可為苯環(huán)上的任何一點(diǎn)，并且在該含氧雙環(huán)中，包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、每一烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、以及Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基，烷基，烷氧基、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CO(烷基)、CONH(烷基)、CON(烷基1)(烷基2)，其中的烷基1和烷基2可連結(jié)起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子且包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自下列基團(tuán)-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-、-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-、NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-、和-NR8(O)n-；R7和R8在各種情況中各自獨(dú)立地選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基，以及(環(huán)烷基)烷基，其中所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基，以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并且包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8碳原子中的每一個(gè)都可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所進(jìn)一步取代，其中所說的取代基可任意選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、
硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、以及Y′；Y和Y′在各種情況中各自獨(dú)立地選自3至8元碳環(huán)基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)可以是飽和、不飽和、或芳香族的基團(tuán)，其還可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、以及烷硫基；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。該類化合物及其可藥用的鹽被稱為式IB的化合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式II的化合物 式II及其可藥用的鹽，其中A、Z、R3、R4的定義同式I或式IB中的定義相同；Ar1和Ar2的定義同式I或式IB中的相同；和x是1或3。
優(yōu)選的式II的化合物及鹽式是如下的化合物，其中RA、RB、和RB′(它們被包含在A的定義中)在各種情況中各自獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基。
其它優(yōu)選的式II的化合物鹽是其中Z為氧的化合物，以及其中Z為氧并且A是NH的化合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式III的化合物 式III及其可藥用的鹽，其中G、Q、T、和W相同或不同并代表N、CH、或CR5，其中R5的定義同式IB中的定義相同；RA、RB、和RB′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；Z是氧或硫；R3和R4的定義同式I或式IB中的定義相同；和x是1或3。
本發(fā)明還包括式IV的化合物 式IV及其可藥用的鹽，其中Z是S或O(優(yōu)選O)；A、R3、和R4的定義同式I或式IB中的定義相同；Ar1和Ar2可以相同或不同并選自下列基團(tuán)環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基，哌嗪基，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹噁啉基；其中Ar1可任意地被R5所單-、二-、或三-取代，Ar2可任意地被R9所單-、二-、或三-取代；或Ar1和Ar2可以相同或不同，并代表如式IB中所定義的含氧的雙環(huán)，R5在各種情況中分別選自下列基團(tuán)氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、每一烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、以及Y；R9在各種情況中分別選自氰基、硝基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、每一烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、和Y；和R6、R7、R8、X、Y和Y′的定義同式IB中的定義相同。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是涉及式V的化合物 式V及其可藥用的鹽，其中G、Q、T、和W是相同或不同的基團(tuán)并選自N、CH、和CR5，其中T或/和W是N；A、R3和R4的定義同式I或式IB中的相同(優(yōu)選地A是-CH＝CH-、-CH2NH、NH，R3和R4是氫或C1-6烷基)；Z是氧或硫(優(yōu)選氧)；R5代表1至3個(gè)取代基，且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)氰基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R9代表0至3個(gè)取代基，且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一C1-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6、R7、R8、X、Y、和Y′的定義與式IB中的定義相同。
本發(fā)明還特別涉及式V的化合物及其鹽，其中G和Q分別選自包含C和CR5基團(tuán)的組。
本發(fā)明還涉及式V的化合物及其鹽，其中G、Q、和W在各種情況中各自獨(dú)立地選自CH和CR5；并且T為N。
對(duì)于式V的化合物而言，尤其優(yōu)選R6取代基是鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式VI的化合物 式VI及其可藥用的鹽，其中A選自NH、-CH＝CH-，和CH2NH；R4分別選自氫和C1-4烷基；R5代表0至2個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)
鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一C1-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R9代表0至2個(gè)取代基并且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5A分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R9B分別選自下列基團(tuán)鹵素、硝基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；和R6在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。本發(fā)明還涉及式VII的化合物 式VII及其可藥用的鹽，其中A、R3、和R4的定義與式I或式IB中的定義相同；R5在各種情況中分別選自下列基團(tuán)氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、被
0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R9代表0-3個(gè)取代基并且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)溴、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C2-6烷基)、每一C2-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C2-6烷基)(C2-6烷基)、-XR7、和Y；R6、R7、R8、X、Y、和Y’的定義與式IB中的定義相同。
式VII的優(yōu)選化合物及其鹽包括下述化合物其中A選自NH、-CH＝CH-、和CH2NH；以及R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
本發(fā)明包括式VIII的化合物 式VIII及其可藥用的鹽，其中A選自下列基團(tuán)NH、-CH＝CH-、和CH2NH(優(yōu)選NH)；R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基；R5代表0至2個(gè)取代基，且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、以及每一C1-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R9代表0至2個(gè)取代基，且所說的取代基在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、以及每一C1-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5A分別選自下列基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-C6烷基)；R9B分別選自下列基團(tuán)三氟甲氧基、羥基、C2-6烷基、C2-6烷氧基、-NH(C2-6烷基)，以及-N(C2-6烷基)(Ca-g烷基)；和R6在各種情況中分別選自下列基團(tuán)鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
式VIII的優(yōu)選化合物包括下述化合物R4中的一個(gè)是氫，且另一個(gè)是甲基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案包括式IX的化合物 式IX及其可藥用的鹽，其中A、R3、和R4的定義與式I或式IB中的定義相同；R5選自下述基團(tuán)溴、氟、碘、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C3-6)烷氧基、被0-3個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷氧基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、每一C1-6烷基被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、Y、-(C＝O)Y、-(CH2)Y、和-(CH(CN))Y；R9選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、-N(SO2C1-6烷基)(SO2C1-6烷基)、-SO2NH2、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2
個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)，每一C1-6烷基被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5B和R9B分別代表0至2個(gè)取代基，且所說的取代基在各種情況中分別選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、以及每一C1-6烷基各自獨(dú)立地被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和Y；以及任意兩個(gè)結(jié)合于毗鄰原子上的R5和R5B可以連接起來形成一個(gè)C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各基團(tuán)都可以被1至5個(gè)取代基所任意取代，這些取代基可分別選自下列基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、C3-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵代(C1-4)烷基、和鹵代(C1-4)烷氧基，其中所說的雜環(huán)烷基由4至8個(gè)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；和R6、R7、R8、X、Y、和Y′的定義與式IB中的定義相同。
式IX的優(yōu)選的化合物及其鹽包括下述化合物其中的A為O或NRA，其中RA是氫或甲基。
更優(yōu)選的式IX的化合物及其鹽包括下述化合物，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基；和R3和R4在各種情況下各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、以及-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
式IX的其它的優(yōu)選化合物及其鹽包括下述化合物，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自下述基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、以及-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
式IX的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物及其鹽包括下述化合物，其中A是O、NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基。
式IX的另一組優(yōu)選的化合物及其鹽包括下述化合物，其中A是NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫、鹵代(C1-3)烷基、和C1-6烷基，但進(jìn)一步優(yōu)選R4選自氫和C1-4烷基。
具有式IX-A的一類特殊的化合物 及其可藥用的鹽，其中R5、R5B、R9、和R9B的定義與式IX中的定義相同；和R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基。另一類式IX的化合物是如式IX-B所表示的化合物 式IX-B及其可藥用的鹽，其中R5B和R9B分別選自下述基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R10在各種情況中分別選自氫、鹵素、和C1-4烷基。
優(yōu)選的式IX-B的化合物及其鹽包括下述化合物，其中R9選自鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-3)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)。
其它優(yōu)選的式IX-A和式IX-B的化合物及其鹽包括下述化合物，其中R5B和R9B各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基。
其它優(yōu)選的式IX-A和式IX-B的化合物及其鹽包括下述化合物，其中R5B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式IX-A和IX-B的化合物及其鹽，其中R9選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-3)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)；R5B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
對(duì)于式IX-A而言，優(yōu)選的取代基是R5選自下述基團(tuán)溴、氟、碘、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C3-6)烷氧基、被0-3個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6烯基、Y、-(C＝O)Y、-(CH2)Y、和-(CH(CN))Y；R9選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-2)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，所說的取代基選自下述基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
對(duì)于該類化物及其鹽而言，尤其優(yōu)選R6選自下列基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和Y；其中Y在各種情況中分別選自下列基團(tuán)C3-8環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、和咪唑基，各基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷硫基。
對(duì)于式IX-A的化合物而言，特別優(yōu)選R9和R9B是R9是氰基、三氟甲基、氯、或碘；和R9B是氫。對(duì)于式IX-A的化合物而言，特別優(yōu)選R5是選自下述的基團(tuán)異丙基、叔-丁基、2-丁基、三氟甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和七氟丙基。
本發(fā)明尤其涉及式IB、式II、式III、式IV、式V、式VII和式IX的化合物及可藥用的鹽，其中RA、RB、和RB′在各種情況中分別選自下述基團(tuán)氫和C1-6烷基；對(duì)于可變的R3、R4、和R5而言，鹵代烷基為鹵代(C1-6)烷基，即具有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，并且在這些碳原子上有1至可允許的最大數(shù)目的鹵素取代基，鹵代烷氧基是鹵代(C1-6)烷氧基；烷基是C1-6烷基、烯基是C2-6烯基；炔基是C2-6炔基；烷氧基是C1-6烷氧基、-NH(烷基)是-NH(C1-6烷基)、和-N(烷基)(烷基)是-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，對(duì)于可變的R6、R7、R8、Y和Y′而言，烷基是C1-4烷基、烷氧基(或-O(烷基))是C1-4烷氧基(或-O(C1-4烷基))、-NH烷基(或單烷基氨基)是-NH(C1-4烷基)(或單(C1-4烷基)氨基)、-N(烷基)(烷基)(還可是二烷基氨基)是-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(還可是二(C1-4烷基)氨基)、S(O)n烷基是-S(O)n(C1-4烷基)、鹵代烷基是鹵代(C1-4)烷基、鹵代烷氧基是鹵代(C1-4)烷氧基、-CO(烷基)是CO(C1-4烷基)、-CONH(烷基)是-CONH(C1-4烷基)、-CON(烷基)(烷基)是-CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)；-NHC(O)(烷基)是-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)是-N(C1-4烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)是-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(烷基)(烷基)是-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及烷硫基是C1-4烷硫基。
優(yōu)選的式V、式VI、式VII和式IX的化合物及其鹽包括下述化合物其中R3和R4在各種情況中各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基。更優(yōu)選的式V的化合物及其鹽包括下述化合物其中R3是氫、存在于哌嗪環(huán)的3和5位上的R4取代基是氫、存在于哌嗪環(huán)的2和6位上的R4取代基各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。這里所討論的哌嗪環(huán)如下
更優(yōu)選的式V的化合物及其鹽包括下述化合物其中在哌嗪環(huán)的2位上的R4是甲基，所有其它位置上的R3和R3都是氫。本發(fā)明特別包括式A-1、式B-1、式C-1、式D-1、式E-1、和式F-1的化合物 式A-1 式B-1 式C-1 式D-1 式E-1 式F-1以及式A-1、式B-1、式C-1、式D-1、式E-1、和式F-1的可藥用的鹽，其中R5和R9各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；以及R5B和R9B各自獨(dú)立地代表至多2個(gè)取代基，所述取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
特別優(yōu)選式A-1、式B-1、式C-1、式D-1、式E-1、和式F-1的如下化合物及其鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；以及R5B和R9B是氫。
本發(fā)明的代表化合物是如下表1所示的化合物 本發(fā)明一方面涉及與辣椒素受體以高親和力進(jìn)行結(jié)合的二芳基哌嗪及相關(guān)化合物，其中所說的辣椒素受體包括人的辣椒素受體。與辣椒素受體以高親和力進(jìn)行結(jié)合的化合物包括與辣椒素受體相作用的Ki值小于10uM，優(yōu)選小于1uM，更優(yōu)選小于100nM，最優(yōu)選小于10nM的化合物。本發(fā)明還包括與辣椒素受體高選擇性地進(jìn)行結(jié)合的二芳基哌嗪類。對(duì)于辣椒素受體表現(xiàn)出高選擇性的化合物與辣椒素受體的親和力比其與其它細(xì)胞表面受體(例如NPY Y5受體、NPY Y1受體、GABAA受體、MCH受體、緩激肽受體、C5a受體、雄激素受體等等)的親和力至少高20倍，優(yōu)選地至少高100倍。
不希望受到任何特定的理論操作的束縛，相信是由于式I-IX和式A-F的化合物與辣椒素受體的相互作用而導(dǎo)致了這些化合物的藥用性。
本發(fā)明進(jìn)一步包含了采用足以改變受辣椒素受體所控制的疾病癥狀的足夠量的本發(fā)明的化合物來治療需要進(jìn)行該類治療的患者的方法。因此，這里所用的治療的定義既包括減輕疾病的治療，又包括癥狀的治療。
可用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療的疾病和/或病癥(其是辣椒素受體控制的病癥反應(yīng)的實(shí)例)包括慢性和急性疼痛情況，包括牙痛、皰疹感染后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、乳房切除術(shù)后的疼痛綜合征、殘肢疼痛(和幻肢疼痛)、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛、口部神經(jīng)病性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性肌痛(fibromyalgia)、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、“燃燒-嘴”綜合征、和由于兩側(cè)外周神經(jīng)病而造成的疼痛。本發(fā)明優(yōu)選治療的疼痛狀況是神經(jīng)性疼痛狀態(tài)，包括灼痛(反射交感性營養(yǎng)不良-RSD，從屬于外周神經(jīng)的損傷；一般認(rèn)為阿片類止痛劑不能治療這種類型的疼痛或僅能部分的治療這種類型的疼痛)、神經(jīng)炎—包括諸如坐骨神經(jīng)炎、外周神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)性神經(jīng)炎、南博氏神經(jīng)炎、以及神經(jīng)元炎，和神經(jīng)痛—包括上訴所提及的神經(jīng)痛和，例如，頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、游走性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、脾腭(splenopalatine)神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛和翼管神經(jīng)痛。還可用本發(fā)明治療的其它的疼痛狀況包括頭痛—特別是這些牽涉外周神經(jīng)活性的疼痛，包括例如靜脈竇、簇(即，前述的游走性神經(jīng)痛)和一些緊張及和偏頭性頭痛狀況-、勞動(dòng)疼痛、夏科氏疼痛、脹痛、痛經(jīng)、神經(jīng)根痛、同位痛和異位痛—包括與癌癥有關(guān)的疼痛、與接觸毒物有關(guān)的疼痛(和炎癥)，例如，由于蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬而造成的疼痛、和與創(chuàng)傷有關(guān)的疼痛，例如手術(shù)后疼痛和燒傷疼痛。可用本發(fā)明進(jìn)行治療的優(yōu)選情況是由于粘膜與辣椒素及相關(guān)刺激物如催淚氣、辣椒或胡椒霧相接觸(例如，通過食入、吸入、或眼接觸)而造成的疼痛(以及支氣管狹窄和炎癥)。瘙氧情況，包括牛皮癬瘙氧、由于hemodyalisis而造成的瘙氧、aguagenic瘙氧、和與陰門前庭炎有關(guān)的瘙氧、接觸性皮炎、昆蟲叮咬和皮膚過敏。小便失禁，包括脊柱起端的逼肌屈曲過度(hyperfiexia)和膀胱靈敏度過高。
本發(fā)明還提供了一些包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，包括用于治療與辣椒素受體響應(yīng)相關(guān)的癥狀的成套(packaged)藥物組合物。該成套藥物組合物包括盛放治療有效量的至少一種如上所述的辣椒素受體調(diào)節(jié)劑的容器和表明所盛放的辣椒素受體配體是用于治療患者與辣椒素受體響應(yīng)相關(guān)的癥狀的說明(例如標(biāo)簽)。
本發(fā)明還涉及一些抑制vanilloid(辣椒素類似物)化合物如辣椒素、olvanil以及RTX與辣椒素受體結(jié)合的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物與表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞相接觸，其中該化合物是以在體外能足夠抑制vanilloid與辣椒素受體的結(jié)合的濃度存在的。本發(fā)明的方法包括在體內(nèi)，例如在患者體內(nèi)抑制vanilloid化合物與辣椒素受體的結(jié)合，例如，給患者使用一定量的式I-IX和式A-F的化合物，該化合物的量能在機(jī)體體液中產(chǎn)生能足夠的體內(nèi)濃度以抑制辣椒素化合物和辣椒素受體在體外的結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，該類方法可用于治療催淚氣、辣椒或胡椒霧接觸所產(chǎn)生的影響。能足夠抑制vanilloid化合物與辣椒素受體的結(jié)合的化合物的量可以很容易的通過辣椒素受體結(jié)合試驗(yàn)來進(jìn)行測定，如實(shí)施例10所描述的試驗(yàn)，或可以通過例如實(shí)施例11中所描述的辣椒素受體拮抗作用的試驗(yàn)來進(jìn)行測定。在體外結(jié)合試驗(yàn)中測定所用的辣椒素受體可以由各種來源來獲得，例如可以從哺乳動(dòng)物的背側(cè)根神經(jīng)節(jié)(DRG)來制備或由表達(dá)克隆的大鼠或人的辣椒素受體的細(xì)胞來獲得。
本發(fā)明還涉及改變由辣椒素受體所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換活性，尤其是鈣離子電導(dǎo)率的方法，所說的方法包括將表達(dá)所述受體的細(xì)胞與包含本發(fā)明化合物的溶液相接觸，其中該化合物是以在體外在表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞中能特定地隨著辣椒素受體或RTX的改變而改變鈣電導(dǎo)率活性的足夠量存在于溶液中的，優(yōu)選的用于此目的的細(xì)胞是表達(dá)高水平(即等于或高于在每一大鼠DRG細(xì)胞中的辣椒素受體數(shù)目)辣椒素受體的細(xì)胞。該方法包括改變體內(nèi)辣椒素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)換活性。優(yōu)選這種改變能減少鈣流出?？梢酝ㄟ^一種體外辣椒素受體信號(hào)轉(zhuǎn)換試驗(yàn)來測定能足夠改變辣椒素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)換活性的化合物的量，其中所說的試驗(yàn)如實(shí)施例11所述的鈣流通(電導(dǎo)率、流出)試驗(yàn)。還可以通過一種辣椒素受體所介導(dǎo)的鈣電導(dǎo)率試驗(yàn)來測定能足夠改變對(duì)作為辣椒素受體的辣椒素或RTX的反應(yīng)的鈣電導(dǎo)率活性的化合物的量，例如在所說試驗(yàn)中，辣椒素與細(xì)胞表面的辣椒素受體的結(jié)合作用在鈣敏感性染料的熒光或在鈣敏感的報(bào)告基因的表達(dá)中發(fā)生變化的試驗(yàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種減少辣椒素受體的鈣電導(dǎo)率的方法，該方法包括將包含固定濃度的辣椒素受體激動(dòng)劑和本發(fā)明化合物或其鹽的第一溶液與表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞進(jìn)行接觸，其中該化合物或鹽是以能足夠產(chǎn)生辣椒素受體激動(dòng)劑的鈣流動(dòng)作用的可檢測出的減少的濃度存在于該溶液中的，當(dāng)進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，將表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞與包含固定濃度的辣椒素受體激動(dòng)劑和該化合物或鹽的第二溶液采用相同的方法進(jìn)行接觸，其中表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞是一種在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行接觸的神經(jīng)元細(xì)胞，其中的第一溶液是所說動(dòng)物的體液；或該動(dòng)物是人類患者。
一種包含可藥用載體和本發(fā)明化合物或鹽的藥物組合物；和包含置于容器中的藥物組合物，并進(jìn)一步包含用于說明該組合物是用來緩解疼痛、或用來治療患有小便失禁的患者、或緩解接觸辣椒素或催淚氣等癥狀的標(biāo)記的包裝。
一種本發(fā)明的化合物或鹽，其中該化合物或鹽在體外辣椒素受體拮抗作用的試驗(yàn)中表現(xiàn)出辣椒素受體拮抗劑的活性，但是在辣椒素受體激動(dòng)作用的體外試驗(yàn)中該化合物未表現(xiàn)出可檢測的激動(dòng)劑活性。
一種本發(fā)明的化合物或鹽，在用于測定疼痛緩解的動(dòng)物模型中，該化合物或鹽的足以提供痛覺缺失的的劑量在鎮(zhèn)靜作用試驗(yàn)的動(dòng)物模型中卻不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。
一種對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該哺乳動(dòng)物患有至少一種如下的癥狀，即暴露于辣椒素而產(chǎn)生的癥狀、由于暴露于熱而產(chǎn)生的燒灼或刺激的癥狀、由于暴露于光而產(chǎn)生的燒灼或刺激的癥狀、由于暴露于催淚氣而產(chǎn)生的燒灼或刺激的癥狀、以及由于暴露于酸而產(chǎn)生的燒灼或刺激的癥狀，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用治療劑量的化合物，該化合物a)在辣椒素受體拮抗作用的體外試驗(yàn)中是一種高效的辣椒素受體拮抗劑，b)在辣椒素受體激動(dòng)作用的體外試驗(yàn)中未表現(xiàn)出可檢測的激動(dòng)劑活性，c)不是辣椒素類似物，和d)當(dāng)在鎮(zhèn)靜作用的試驗(yàn)中被藥用于動(dòng)物模型中的動(dòng)物時(shí)，以在用于測定疼痛緩解的動(dòng)物模型中產(chǎn)生痛覺缺失所需最小劑量的5倍量進(jìn)行給藥時(shí)也不引起鎮(zhèn)靜作用，其中該治療劑量所包含的該化合物的量能有效減少至少一種癥狀中的至少一種的嚴(yán)重程度，并且優(yōu)選該化合物是本發(fā)明的化合物。
一種治療患有神經(jīng)性疼痛的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療劑量的化合物，該化合物是一種辣椒素受體拮抗劑，并且在確定的實(shí)施方案中，該化合物是本發(fā)明中的化合物。
一種治療患有周圍神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛例如神經(jīng)性疼痛的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療劑量的化合物，該化合物是一種辣椒素受體拮抗劑，其中該化合物a)在辣椒素受體拮抗作用的體外試驗(yàn)中是一種高效的辣椒素受體拮抗劑，b)在辣椒素受體激動(dòng)作用的體外試驗(yàn)中未表現(xiàn)出可檢測的激動(dòng)劑活性，c)不是一種辣椒素類似物，和d)當(dāng)在鎮(zhèn)靜作用的試驗(yàn)中被藥用于動(dòng)物模型中的動(dòng)物時(shí)，以在用于測定疼痛緩解的動(dòng)物模型中產(chǎn)生痛覺缺失所需最小劑量的5倍量進(jìn)行給藥時(shí)也不引起鎮(zhèn)靜作用，其中該治療劑量所包含的該化合物的量能有效減少該周圍神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛，優(yōu)選其中的疼痛是神經(jīng)性疼痛且該化合物是本發(fā)明的化合物，優(yōu)選其中的疼痛是與選自下述情況有關(guān)的疼痛乳房切除術(shù)后的疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、牙痛、皰疹感染后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性肌痛、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、燃燒-嘴綜合征、兩側(cè)外周神經(jīng)病、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、外周神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)性神經(jīng)炎、南博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、游走性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、脾腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、靜脈竇頭痛、緊張性頭痛、勞動(dòng)、分娩、腸內(nèi)脹氣、月經(jīng)、癌癥、和外傷。
一種本發(fā)明的化合物，其中該化合物是非成癮性的化合物。
由本發(fā)明所提供的辣椒素受體配體和其標(biāo)志性衍生物還可用作測定化合物與辣椒素受體結(jié)合能力的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑，并且還可用作激動(dòng)劑、拮抗劑、反向激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)劑/拮抗劑或其它類似的用途。
更特別地，本發(fā)明的化合物可用于證明細(xì)胞或組織樣品內(nèi)VR1受體或其它辣椒素受體的存在。這一點(diǎn)可以通過制備多種匹配的細(xì)胞或組織樣品來進(jìn)行，這些樣品中至少有一種被制成實(shí)驗(yàn)用樣品，并且至少一種被制備成對(duì)照樣品。該實(shí)驗(yàn)樣品是通過將至少一種在前未與任何本發(fā)明的化合物或鹽接觸過的匹配的細(xì)胞或組織樣品與包含所選的化合物或鹽的標(biāo)記的可檢測制劑在所測量的第一種摩爾濃度下(在使辣椒素或RTX與細(xì)胞和組織樣品內(nèi)的辣椒素受體進(jìn)行結(jié)合的條件下)進(jìn)行接觸來進(jìn)行制備的。該對(duì)照樣品是通過用與制備試驗(yàn)樣品相同的方法進(jìn)行制備的，并且用包含未標(biāo)記的本發(fā)明的相同化合物和鹽的制劑的溶液在高于所測量的第一種摩爾濃度的條件下對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)。
然后，對(duì)實(shí)驗(yàn)和對(duì)照樣品進(jìn)行洗滌以除去未結(jié)合的進(jìn)行了標(biāo)記的可檢測化合物(用相同的洗滌條件來對(duì)兩種樣品進(jìn)行洗滌)。檢測每一樣品中仍結(jié)合的標(biāo)記的可檢測化合物的量，并將在實(shí)驗(yàn)和對(duì)照樣品中標(biāo)記了的可檢測化合物進(jìn)行比較。比較表明在至少一種進(jìn)行了洗滌的實(shí)驗(yàn)樣品中的可檢測的進(jìn)行了標(biāo)記的檢測量高于至少一種進(jìn)行了洗滌的對(duì)照樣品中所檢測到的任何標(biāo)記量，該比較證明在這種實(shí)驗(yàn)樣品中存在辣椒素受體。
在這種方法中所用的可檢測的進(jìn)行了標(biāo)記的化合物可以用任何可檢測的標(biāo)記來進(jìn)行標(biāo)記，如放射性標(biāo)記、生物學(xué)標(biāo)記如生物素(可以通過與可檢測的標(biāo)記性抗生素蛋白進(jìn)行結(jié)合來對(duì)其進(jìn)行檢測)、酶例如堿性磷酸酯酶、β半乳糖甙酶、或可用比色法、熒光法或類似測定方法來檢測其活性的其它類似酶)或直接或間接的熒光標(biāo)記。當(dāng)在這種方法中使用組織切片并可檢測的標(biāo)記化合物是放射性標(biāo)記時(shí)，該結(jié)合、標(biāo)記的化合物可以通過產(chǎn)生一種放射自顯影譜來進(jìn)行放射自顯影的測定。當(dāng)使用放射自顯影法時(shí)，在實(shí)驗(yàn)或?qū)φ諛悠分械目蓹z測的標(biāo)記量可以通過觀測該放射自顯影譜并將該放射自顯影譜的匹配區(qū)域的曝光密度進(jìn)行比較來進(jìn)行測量。
由本發(fā)明所提供的標(biāo)記衍生的辣椒素受體配體還可用作用于正電子發(fā)射層析X射線攝影法(PET)成像或單光子放射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)的放射性示蹤劑，用以對(duì)體內(nèi)的辣椒素受體進(jìn)行定性和定位。定義這里所述的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或平面。本發(fā)明的包含被取代的不對(duì)稱原子的化合物可以以光學(xué)活性體或消旋式的形式被分離出來，這種分離在本領(lǐng)域是被普遍了解的，諸如通過對(duì)消旋式(消旋體)的拆分、不對(duì)稱的合成、或通過用有光學(xué)活性的起始材料進(jìn)行合成等來進(jìn)行分離。例如，可以通過常規(guī)方法來完成該消旋體的拆分，其中所說的常規(guī)方法包括諸如在存在拆解試劑的情況下進(jìn)行結(jié)晶，或色譜法，例如使用手性HPLC柱的色譜法。在這里所描述的化合物中可以存在許多烯烴、C＝N雙鍵等等的幾何異構(gòu)體，并且所有該類穩(wěn)定的異構(gòu)體都可用于本發(fā)明。對(duì)本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體進(jìn)行了描述，并且可以將其以異構(gòu)體混合物的形式或單個(gè)的異構(gòu)體的形式分離出來。除對(duì)特定的立體化學(xué)形式或異構(gòu)形式進(jìn)行特別說明，一般指的是該化合物所有的手性(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)、和消旋式、以及所有的幾何異構(gòu)體形式。
只要不超過所指定原子的正?；蟽r(jià)，這里所用的“取代”的定義指的是在指定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定基團(tuán)的基團(tuán)進(jìn)行取代，并且該取代可以得到穩(wěn)定的化合物。本發(fā)明希望包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)目但是具有不同質(zhì)量數(shù)的物質(zhì)。作為非限制性的一般實(shí)例，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括11C、13C、和14C。
當(dāng)化合物的任何組分或結(jié)構(gòu)式中的任何變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在各種情況中的定義與其在每一種其它情況中的定義無關(guān)。因此，例如，如果該基團(tuán)被0-2個(gè)R*所取代，則所說的基團(tuán)可以任意的被多至兩個(gè)R*基團(tuán)所取代，并且在各種情況中的R*各自獨(dú)立地選自R*的定義中的基團(tuán)。同時(shí)，只要該類組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，就可以進(jìn)行取代基和/或變量的組合。
如上面所述，各式中的各種取代基是“任意取代的”，包括式I-IX和式A-F中的Ar1，Ar2、R3和R4，以及在如式Ia的子式中所述的這類取代基等等。當(dāng)被取代時(shí)，這些取代基(例如，C1-6烷基、n、Ar1、Ar2、R1、R2、R3和R4)可以在一個(gè)或多個(gè)有效位置上被除氫外的取代基所取代，一般在1至3或4個(gè)位置上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代，其中所說的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)包括諸如鹵素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基如C1-6烷?；?，如?；鹊龋患柞０?carboxamido)；烷基，包括這些具有1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烯基和炔基，包括具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵和2至約12個(gè)碳、或2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷氧基，包括這些具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵和1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的基團(tuán)；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵和1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的部分(moieties)；烷基亞磺?；?，包括具有一個(gè)或多個(gè)亞磺酰基鍵和1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的部分；烷基磺?；?，包括這些具有一個(gè)或多個(gè)磺?；I和1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的部分；氨基烷基，如具有一個(gè)或多個(gè)N原子和1至約12個(gè)碳原子、或1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有6個(gè)或多個(gè)碳的碳環(huán)芳基，特別是苯基(例如被二苯基部分所取代的Ar基團(tuán)或未被取代的Ar基團(tuán))；具有1至3個(gè)分開的或稠合的環(huán)和6至18個(gè)碳環(huán)原子的芳基烷基，優(yōu)選芐基；具有1至3個(gè)分開的或稠合的環(huán)和6至18個(gè)碳環(huán)原子的芳基烷氧基，優(yōu)選O-芐基；具有1至3個(gè)分開的或稠合的環(huán)和一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的雜芳族或雜脂環(huán)族基團(tuán)，其中各環(huán)具有3至約8個(gè)環(huán)原子，例如香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代和吡咯烷基。
這里所用的“烷基”的定義包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈、直鏈、以及環(huán)烷基，其可以包含一個(gè)或多個(gè)雙或三鍵?！暗图?jí)烷基”指的是具有1至約6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、s-丁基、叔-丁基、正-戊基，和s-戊基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是C1-C6烷基。尤其優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基。
如這里所用，本發(fā)明中“烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、或“低級(jí)烷氧基”的定義指的是通過氧橋連接的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、2-戊基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基(hexoxy)、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基?！暗图?jí)烷氧基”指的是具有1至約6個(gè)碳原子的烷基。
“鹵代烷基”包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，其可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代(例如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的實(shí)例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、和五氯乙基。
這里所說的“碳環(huán)(carboncycle)”或“碳形環(huán)(carbocyclic ring)”指的是任何穩(wěn)定的3～7-元單環(huán)或雙環(huán)或7～13-元雙環(huán)或三環(huán)部分，其任何一種都可以是飽和、部分不飽和、或芳香族的環(huán)。該類碳環(huán)的例子包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基(adamantyl)、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基(indanyl)、金剛烷基、和四氫萘基。
這里所用的“碳環(huán)芳基”的定義指的是僅僅包含碳的芳香基團(tuán)。該芳香基團(tuán)可進(jìn)一步被取代。
這里所用的“雜環(huán)”的定義指的是穩(wěn)定的5～7-元單環(huán)或雙環(huán)或7～10-元雙環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和、部分不飽和、或不飽和(芳香族的)環(huán)，并且可以由碳原子和1至4個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子所組成，并且包括其中如上所定義的與苯環(huán)稠合的雜環(huán)的任意一個(gè)雙環(huán)基團(tuán)。該氮和硫雜原子可任意被氧化。該雜環(huán)可以與任何雜原子或碳原子的側(cè)鏈連接，產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。只要所得的化合物穩(wěn)定，這里所描述的雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代。在該雜環(huán)中的氮原子可以任意的被季銨化。優(yōu)選地當(dāng)在該雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子可以不相互毗鄰。優(yōu)選地在該雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不多于1。這里所用的“雜芳基”的定義指的是由碳原子和1至4個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子所組成的穩(wěn)定的5～7-元單環(huán)或雙環(huán)或7～10-元雙環(huán)的雜環(huán)芳環(huán)。優(yōu)選地在該芳雜環(huán)中的S和O的總數(shù)不多于1?！半s環(huán)烷基”的定義指的是由碳原子和1至4個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子所組成的穩(wěn)定的5～7-元單環(huán)或雙環(huán)或7～10-元雙環(huán)飽和雜環(huán)。該雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基，咪唑基、IH-吲哚基、indolenyl、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基，吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二吡咯基(thiadiazolyl)、1，2，4-噻二吡咯基、1，2，5-噻二吡咯基、1，3，4-噻二吡咯基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、和呫噸基。
優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹噁啉基。還包括稠和的環(huán)和包含例如上述雜環(huán)的螺環(huán)化合物。
“含氧的二環(huán)基團(tuán)”的定義指的是如下式所示的特定類型的雜芳基 其中的L表示該基團(tuán)與式I-IX和式A-F的結(jié)構(gòu)的結(jié)合點(diǎn)。該包含氧的雜環(huán)具有總數(shù)為5至7的環(huán)原子數(shù)，并且可以是飽和或不飽和的環(huán)。該包含氧的雙環(huán)基團(tuán)的任意環(huán)還可以進(jìn)一步被取代。
包含氧的雙環(huán)基的實(shí)例包括如下所示的結(jié)構(gòu)中的任何一種或所有的結(jié)構(gòu) 藥物制劑本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在制備式I-IX和式A-F所包括的化合物的無毒的可藥用的前體藥物時(shí)可使用各種合成方法，本發(fā)明也包括該前體藥物。“前體藥物”包括下述任何化合物當(dāng)其藥用于哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，例如通過前體藥物的代謝，該前體藥物能變成式I-IX和式A-F的化合物。前體藥物的實(shí)例包括，但不限于式I-IX和式A-F的化合物中的功能基(如醇或氨基基團(tuán))的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯及類似衍生物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可用許多無毒的可藥用溶劑來制備本發(fā)明化合物的溶劑化物，其中所說的溶劑如水、乙醇、礦物油、植物油、以及二甲基亞砜。
通式I-IX和通式A-F的化合物可通過包含常用的無毒的可藥用載體、佐劑、及賦形劑的劑量單元形式口服給藥，典型地是非胃腸道給藥，例如通過吸入或噴霧或直腸給藥?？诜o藥特別優(yōu)選丸劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑、錠劑(lozenge)、糖錠劑(troche)、或其它類似的形式。這里所用的非胃腸道的定義包括皮下注射、皮內(nèi)給藥、血管內(nèi)給藥(例如，靜脈給藥)、肌肉注射、脊柱內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或類似的注射或輸注技術(shù)。此外，還提供了包含通式I-IX和通式A-F的化合物和可藥用載體的藥物制劑。該藥物制劑中可存在一個(gè)或多個(gè)通式I-IX和通式A-F的化合物以及一個(gè)或多個(gè)無毒的可藥用載體和/或稀釋劑和/或佐劑，如果需要的話，還可以存在其它的活性成分。包含通式I-IX和通式A-F的化合物的藥物組合物可以以適于口服的形式存在，例如片劑、糖錠劑(troche)、錠劑(lozenge)、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。
用于口服的組合物可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造藥物組合物的任何方法來進(jìn)行制備，并且該類組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供美觀、適口的藥物制劑。片劑包含活性成分和適用于制造片劑的無毒及可藥用賦形劑的混合。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，如玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該片劑可以是未進(jìn)行包衣的片劑，或可以通過用于延遲片劑在胃腸道中的崩解和吸收的公知技術(shù)來對(duì)其進(jìn)行包衣，從而可以提供一種長期的持續(xù)作用。例如，可以使用一種時(shí)間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服制劑也可以以硬明膠膠囊的形式存在，其中的活性成分與惰性的固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合，或可以以軟明膠膠囊的形式存在，其中該活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。
水性混懸液包含活性成分與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合物。該類賦形劑是混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的濃縮產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長鏈脂肪醇的濃縮產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或乙烯氧與脂肪酸偏酯的濃縮產(chǎn)物以及己糖醇，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，或乙烯氧與脂肪酸偏酯的濃縮產(chǎn)物以及己糖醇酸酐，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基、或正-丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑、以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性混懸液可以通過將活性成分混懸于植物油或礦物油中來進(jìn)行制備，其中所說的植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，其中所說的礦物油如液體石蠟。該油性混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肴缟纤f的甜味劑以及矯味劑，用以提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^向其中加入抗氧化劑如抗壞血酸來對(duì)這些化合物進(jìn)行保護(hù)。
通過加水而制備適用于水性混懸制劑的分散粉末和顆粒可提供包含活性成分和分散劑或潤濕劑、混懸劑以及一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或潤濕劑以及混懸劑的例子如上面已經(jīng)提及的這些例子。還可以進(jìn)一步添加賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油的形式。該油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的膠，例如阿拉伯膠或黃原膠，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂、以及來源于脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯，酸酐，例如脫水山梨醇單油酸鹽，和所說偏酯與乙烯氧的濃縮產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑也可以包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以通過用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來進(jìn)行制備。該類制劑還可以包含緩和劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑。該藥物組合物可以是無菌可注射的水性或油性混懸液的形式。該混懸液可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法用上述所提及的適合的分散劑或潤濕劑來進(jìn)行制備。該無菌可注射的制劑還可以是在無毒及非胃腸道給藥所應(yīng)用的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？捎玫馁x形劑和溶劑可以是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的，不揮發(fā)性油類一般被用作溶劑或混懸介質(zhì)。對(duì)于此目的而言，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二脂酸甘油酯。此外，在可注射制劑中可以使用脂肪酸如油酸。
通式I-IX和通式A-F的化合物還可以栓劑的形式給藥，例如藥物通過直腸給藥或陰道給藥。這些組合物可以通過將藥物與在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體的適宜的非刺激性的賦形劑進(jìn)行混合來制備，因此該組合物可以在直腸中融化以釋放藥物。該類材料可以是椰子油和聚乙二醇。
在無菌介質(zhì)中的通式I-IX和通式A-F的化合物可以通過非胃腸道的方式給藥。取決于所用賦形劑和濃度，該藥物可以被混懸或溶解于賦形劑中。有利地，佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可以被溶解于所需要的賦形劑中。
本發(fā)明的化合物一般可藥用于哺乳動(dòng)物，特別是靈長目，尤其是人類。對(duì)于獸醫(yī)的應(yīng)用而言，其可以適用于許多個(gè)體，例如牲畜如牛、綿羊、山羊、奶牛、豬等等；家畜如雞、鴨、鵝、火雞等等；以及其它的馴養(yǎng)動(dòng)物，特別是寵物(做伴的動(dòng)物)如狗和貓。對(duì)于診斷或研究而言，大量的哺乳動(dòng)物可以是適宜的個(gè)體，包括嚙齒動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉鼠)、兔、靈長目動(dòng)物、以及豬，例如同系繁殖的豬等等。
對(duì)于非人類動(dòng)物的給藥而言，該組合物可以被添加到動(dòng)物飼料或飲用水中?？梢院芊奖愕闹苽溥@些動(dòng)物飼料和飲用水組合物，從而可以使該動(dòng)物在接受飲食的同時(shí)接受適當(dāng)量的組合物。該組合物還可以方便的以預(yù)混合物的形式被添加到飼料或飲用水中。
對(duì)于全身給藥而言(與定位或局部給藥相對(duì))，在治療疼痛、小便失禁、或上面所述的其它情況時(shí)所用的劑量水平為每天每公斤體重約0.01mg至約140mg(每個(gè)病人每天約0.05mg至約7g)。優(yōu)選的式I-IX和式A-F的高效化合物的優(yōu)選全身劑量為每天每公斤體重約0.01mg至約50mg，口服給藥劑量一般比靜脈劑量高5-20倍。最優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是以每個(gè)體每天每公斤體重約0.05至40mg的劑量口服起效的(例如，產(chǎn)生疼痛減少或小便失禁頻率降低的作用)。
可以與載體材料結(jié)合得到單劑型的活性成分的量可以隨著所治療的主體和給藥的特定方式而變化。單位劑型一般包含約1mg至約500mg的活性成分。
給藥頻率也可以根據(jù)所用化合物和所治療的特定疾病而進(jìn)行變化。但是，對(duì)于大多數(shù)病癥的治療而言，優(yōu)選每天4次或更少的劑量方案(給藥頻率)。對(duì)于慢性疼痛或小便失禁的治療而言，更優(yōu)選每天2次的劑量方案并更特別優(yōu)選每天一次的給藥頻率。對(duì)于急性疼痛的治療而言，需要能快速獲得有效濃度的單劑量。
但是，應(yīng)當(dāng)明白，對(duì)任意特定患者的特定劑量水平取決于各種因素，包括所用特定化合物的活性、病人的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄頻率、藥物合用和特定疾病或所治療情況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有某些所需的藥理學(xué)性質(zhì)。對(duì)于全身給藥而言，這些性質(zhì)包括，但不限于高口服生物利用度，以便于上述優(yōu)選的口服劑量和劑型可提供該化合物在體內(nèi)的有效治療水平、低血清蛋白結(jié)合率和低的肝臟代謝首過效應(yīng)。對(duì)于所有的給藥類型而言，需要其具有低毒性和理想的體外和體內(nèi)半衰期。雖然用于治療CNS病癥的化合物必須能穿透血腦屏障，但是對(duì)用于治療外周病癥(如小便失禁、或非CNS起源的慢性或急性疼痛)的化合物而言，優(yōu)選其在腦內(nèi)的水平低。
可用實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)來對(duì)這些所需的藥理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測。在下面實(shí)施例16的詳細(xì)方案中將對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充性的討論。用于預(yù)測生物利用度的試驗(yàn)包括通過人小腸單細(xì)胞分子層，包括Caco-2細(xì)胞單分子層的轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)?？梢杂闷鋵?duì)培養(yǎng)肝細(xì)胞的毒性來預(yù)測化合物的毒性，優(yōu)選毒性低的化合物。化合物對(duì)人血腦屏障穿透性可以用在接受了化合物，例如通過靜脈給藥的方式接受了該化合物的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中該化合物的腦水平來進(jìn)行預(yù)測。
血清蛋白結(jié)合百分比可以用白蛋白結(jié)合試驗(yàn)來進(jìn)行預(yù)測。該類試驗(yàn)的實(shí)例在Oravcova等人的綜述中進(jìn)行了描述(Joumal of Chromatography B(1996)第667卷，1-27頁)。優(yōu)選與血清蛋白可逆結(jié)合的化合物。優(yōu)選該結(jié)合率低于99％，更優(yōu)選低于95％，更進(jìn)一步優(yōu)選低于90％，最優(yōu)選低于80％。
給藥頻率一般與化合物的體內(nèi)半衰期成反比?？梢杂迷囼?yàn)結(jié)果對(duì)化合物的體內(nèi)半衰期進(jìn)行預(yù)測，例如用Kuhnz和Gieschen所描述的微粒體半衰期的體外試驗(yàn)來進(jìn)行預(yù)測(Drug Metabolism and Disposition，1998，26卷，1120-1127頁)。優(yōu)選使之能以優(yōu)選給藥頻率進(jìn)行給藥的半衰期?；衔锏闹苽浔景l(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的有機(jī)合成技術(shù)中的大量方法來進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可以用如下所描述的方法，與合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)中公知的合成方法，或與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可領(lǐng)會(huì)的改變一起來進(jìn)行制備。優(yōu)選的方法包括，但不限于如下所述的方法。本發(fā)明的化合物，即脲或硫脲衍生物(VI)，可以用反應(yīng)路線1中所概述的方法來進(jìn)行合成。
反應(yīng)路線1 中間體III可以通過在-78℃至200℃的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑中將I用II在存在堿(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR)的條件下進(jìn)行處理，其中所說的惰性溶劑如N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、二烷基醚、環(huán)醚、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮。異氰酸酯或異硫代氰酸酯V可以通過將IV的化合物在惰性溶劑中，在-78℃至200℃的溫度范圍內(nèi)用碳酰氯(光氣)、硫代碳酰氯(硫光氣)、碳酰二咪唑進(jìn)行處理來獲得，其中所說的惰性溶劑如苯、甲苯。本發(fā)明的化合物VI可以通過在-78℃至200℃的溫度范圍內(nèi)，在有機(jī)溶劑中通過用V對(duì)中間體III進(jìn)行處理而獲得。另一種可供替代的選擇是VI的化合物可以通過將中間體WII在堿如三乙胺存在的情況下在惰性溶劑如氯仿中在-78℃至200℃的溫度范圍內(nèi)用III進(jìn)行處理而獲得的。
本發(fā)明的氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯(X)可以根據(jù)反應(yīng)路線2中的步驟進(jìn)行合成。
反應(yīng)路線2 中間體III可以通過用碳酰氯、硫代碳酰氯或碳酰二咪唑進(jìn)行處理而被轉(zhuǎn)換成VIII(A＝O、S，L＝鹵素、咪唑)。產(chǎn)物X的化合物可以通過在存在堿的條件下，在惰性溶劑中，在-78C至200C的條件下，將苯酚(IX)用化合物III進(jìn)行處理而獲得。
正如下面實(shí)施例所表明的一樣，本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員可意識(shí)到在生產(chǎn)本發(fā)明所包含的化合物時(shí)，該起始材料可發(fā)生變化并可以增加步驟。除非特別說明，本發(fā)明中所有的試劑和溶劑都是標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)等級(jí)，在使用時(shí)不需要進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
在本申請(qǐng)文件中所用的所有文章和參考資料，包括專利中公開的內(nèi)容，在此都被引作參考。
用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的闡述，但不能認(rèn)為這些實(shí)施例是要將本發(fā)明的范圍或主旨限制于其所描述的特定方法中。正如下面實(shí)施例所表明的這樣，現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員可意識(shí)到生產(chǎn)本發(fā)明所包含的化合物時(shí)該起始材料可發(fā)生變化并可以增加步驟。在一些情況中，需要對(duì)某些反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，以便獲得一些上述的變形。一般而言，該類需要保護(hù)基團(tuán)的情況以及需要連上和除去該類保護(hù)基團(tuán)的情況對(duì)有機(jī)合成現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員而言是顯而易見的。實(shí)施例實(shí)施例1((R)-4-(3-氮-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-仲-丁基-苯基)-酰胺部分A(R)-1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪的合成 在氮?dú)夥諊?，?，3-二氯吡啶(8.5g，0.057摩爾)和(R)-(-)-2-甲基哌嗪(5.75g，0.057摩爾)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(125.0mL)中。向該混合物中加入K2CO3無水粉末(23.75g，0.172摩爾)并在135～140℃下攪拌48小時(shí)。在TLC(5％MeOH/CHCI3/1％NEt3)上可發(fā)現(xiàn)在起始材料消失的同時(shí)出現(xiàn)新的斑點(diǎn)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水進(jìn)行稀釋(400mL)，用EtOAc(3×200mL)進(jìn)行萃取并將該合并的有機(jī)萃取液用鹽水(2×150mL)進(jìn)行洗滌。用MgSO4進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行干燥以得到橙黃色液態(tài)的粗品(20.0g)。在高度真空的條件下對(duì)該粗品進(jìn)行蒸餾以得到黃色的粘稠油狀的吡啶基哌嗪衍生物(10g，沸點(diǎn)112-115℃/0.1torr)。NMR(CDCl3)δ..1.1-1.12(d，3H，J＝1.6Hz)，2.50-2.53(t，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.06-3.08(m，3H)，3.67-3.75(m，2H)，6.80-6.82(dd，1H)，7.56-7.58(dd，1H)，8.17-8.18(dd，1H)。部分B(4-仲-丁基-苯基)-氧基甲酸苯基酯的合成
在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵?，?-異丁基苯胺(4.5g，0.03摩爾)溶解于吡啶中(30mL)。在室溫下，向該反應(yīng)混合物中小心滴加苯基氯甲酸酯(3.75mL，0.03摩爾)。將該混合物攪拌3天，在TLC(30％EtOAc/己烷)上可觀察到新的斑點(diǎn)。在真空下將該反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，將其在EtOAc和水(200mL)之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌幾次，在真空中進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。用(10％EtOAc/己烷)在硅膠柱上通過閃柱色譜法對(duì)粗品進(jìn)行純化得到白色固體。部分C標(biāo)題化合物 在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，將?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(212mg，1.0毫摩爾)與實(shí)施例1中部分B的物質(zhì)(269mg，1.0毫摩爾)溶解于CHCl3中(10mL)。向該混合物中加入三乙胺(202mg，2.0mmol)并回流4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2N的NaOH水溶液、以及水進(jìn)行洗滌并進(jìn)行干燥(MgSO4)。將干燥的萃取物在真空中進(jìn)行蒸發(fā)并在硅膠柱上采用閃柱色譜法用CHCl3進(jìn)行純化，得到白色固體。NMR(CDCl3)δ.0.78-0.83(t，3H)，1.19-1.22(d，3H，J＝2.2Hz)，1.43-1.45(d，3H，J＝2.3Hz)，1.51-1.61(m，2H)，2.51-2.58(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，3.41-3.50(m，1H)，3.73-3.94(m，3H)，4.35(m，1H)，6.33(bs，1H)，6.86-6.90(dd，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.60-7.63(dd，1H)，8.18-8.20(dd，1H)。實(shí)施例2(R)-(-)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺
在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，將?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(0.2756g，1.3毫摩爾)溶解于甲苯中(1.5mL)。在30分鐘內(nèi)向該混合物中小心滴加溶解于甲苯(50mL)中的4-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.2431g，1.3毫摩爾)并在室溫下攪拌3小時(shí)。在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)除去，得到無色油狀物。用1∶1的Et2O/己烷(2.0mL)對(duì)該油進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體。NMR(CDCl3)δ.1.45-1.47(d，3H，J＝1.7Hz)，2.97-3.01(t，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.47-3.50(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，3.92-3.95(m，1H)，4.37-4.38(m，1H)，6.59(bs，1H)，6.88-6.91(dd，1H)，7.52-7.56(m，4H)，7.61-7.63(dd，1H)，8.19-8.21(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)399.3(M+H)。對(duì)于C18H18ClF3N4O的分析計(jì)算C，54.21；H，4.55；Cl，8.89；F，14.29；N，14.05。實(shí)測C，54.47；H，4.36；Cl，8.50；F，14.99；N，13.94。實(shí)施例3部分A(R)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-碳酰氯化物的合成 在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，將?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(1.06g，5.0毫摩爾)溶解于CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3(50mL)中。在室溫下滴加溶于甲苯(5.0mL)中的20％的COCl2并攪拌過夜。分開有機(jī)層，用CH2Cl2(2×15mL)萃取水層并進(jìn)行干燥(MgSO4)。在真空下蒸發(fā)有機(jī)層，得到黃色油。部分B標(biāo)題化合物 在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵?，將?shí)施例3中部分A的物質(zhì)(136g，0.5毫摩爾))溶解于吡啶中(2.0mL)。在室溫下向該反應(yīng)混合物中加入4-叔丁基苯酚并攪拌過夜。在真空下將該反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，在水/CH2Cl2(20mL)間進(jìn)行分配，并進(jìn)行干燥(MgSO4)。在真空下蒸發(fā)有機(jī)層并在硅膠柱上采用閃柱色譜法用15％EtOAc/己烷進(jìn)行純化，得到無色的油狀物。NMR(CDCl3)δ.1.28-1.31(3S，9H)，1.35-1.48(m，3H)，2.96-3.11(m，2H)，3.49(m，1H)，3.72-3.80(m，2H)，4.13-4.24(m，′1H)，4.55-4.60(m，1H)，6.74-6.92(m，2H)，7.04-7.07(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)。質(zhì)譜(ESI)388.2(M+H)。實(shí)施例42-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]酰胺部分A3-甲基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪的合成
在氮?dú)鈿夥障?，?-氯-3-三氟甲基吡啶(5.4g，0.03摩爾)和(R)-(-)-2-甲基哌嗪(3.0g，0.03摩爾)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(100.0mL)中。向該混合物中加入K2CO3無水粉末(12.4g，0.09摩爾)并在135-140℃下攪拌24小時(shí)。在起始原料消失的同時(shí)在TLC(5％MeOH/CHCl3/l％NEt3)上可觀察到新的斑點(diǎn)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(300mL)進(jìn)行稀釋，用EtOAc(3×200mL)進(jìn)行萃取，將有機(jī)萃取液合并，用鹽水進(jìn)行洗滌(2×150mL)。用MgSO4進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮得到橙黃色液態(tài)的粗品。用閃柱色譜法用1％MeOH/CHCl3進(jìn)行純化，得到黃色的粘稠油狀物。部分B4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯基胺的合成 在氮?dú)鈿夥障聦?-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧雜硼雜環(huán)雜環(huán)-2-基)苯胺(2.19g，0.01摩爾)和2-溴-3，3，3-三氟-丙烯(2.61g，0.015摩爾)溶解于1∶1的THF/1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中并在冰浴中進(jìn)行冷卻。向該反應(yīng)混合物中加入PdCl2[(PPh3)2](210mg，3mol％)和AsPh3(459mg，15mol％)，然后滴加2.0N的NaOH(20mL)水溶液。將生成的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在70℃下攪拌15小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中再加入1.5eq.的2-溴3，3，3-三氟-丙烯(2.61g)并繼續(xù)在70℃攪拌6小時(shí)。在真空下將該反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，將該殘余物溶解于水/EtOAc中(各物質(zhì)分別為100mL)，分出有機(jī)層，用EtOAc(2×100mL)對(duì)水層進(jìn)行萃取，將有機(jī)層進(jìn)行合并用MgSO4進(jìn)行干燥。然后對(duì)干燥的萃取物進(jìn)行過濾，在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，并在硅膠柱上用閃柱色譜法利用CHCl3對(duì)粗品進(jìn)行純化，得到黃色油。部分C1-異氰酰-4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯的合成 在N2氣氛下，將在甲苯中20％的碳酰氯(5.0mL)冷卻至-40℃。將實(shí)施例4中部分B的物質(zhì)(0.47g，2.5毫摩爾)溶解于甲苯中并在攪拌下將其滴加至上述的冷卻溶液中。在-40℃下將其攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后再回流1小時(shí)。在真空條件下進(jìn)行濃縮，得到橙黃色的液體。部分D2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸[4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯基]-酰胺的合成 在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵?，將?shí)施例4中部分A的物質(zhì)(0.123g，0.5毫摩爾)溶解于甲苯(1.0mL)中。在5分鐘內(nèi)向該混合物中小心滴加溶解在甲苯(1.0mL)中的實(shí)施例4中部分C的物質(zhì)(0.106g，0.5毫摩爾)并在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出去，并用閃柱色譜法用CHCl3進(jìn)行純化，得到黃色的油。部分E標(biāo)題化合物 在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例4中部分D的物質(zhì)(0.120g，0.262毫摩爾)溶解于EtOH(25.0mL)中。加入5％Pd/C(30mg)，并在室溫下在5atm的H2下氫化5小時(shí)。濾去催化劑，在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出去并用PTLC用5％MeOH/CHCl3進(jìn)行純化，得到黃色油。NMR(CDCl3)δ.1.38-1.41(d，3H)，1.45-1.47(d，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.22-3.62(m，4H)，3.85-3.90(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，6.40(s，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.21-7.40(m，5H)，7.95-7.97(d，1H)，8.42-8.46(d，1H)。質(zhì)譜(ESI)461.3(M+H)。實(shí)施例54-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯基]-酰胺部分A4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)苯胺的合成 在室溫下，將實(shí)施例4中部分B的物質(zhì)(0.375g，0.262毫摩爾)溶解于MeOH(25.0mL)中。向其中加入阮內(nèi)(raney)Ni(500mg)并在室溫下，在40atm的H2下氫化20小時(shí)。濾去催化劑，在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出去并用閃柱色譜法用CHCl3進(jìn)行純化，得到黃色油。部分B合成1-異氰?；?4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-苯
在N2氣氛下，將在甲苯中20％的碳酰氯(2.0mL)冷卻至-40℃。將實(shí)施例5中部分A的物質(zhì)(0.189g，1.0毫摩爾)溶解于甲苯中并在攪拌下將其小心滴加到該冷卻溶液中。在-40℃下攪拌30分鐘，之后在室溫下攪拌3小時(shí)，然后再回流18小時(shí)。在真空中進(jìn)行濃縮，得到黃色液體。部分C標(biāo)題化合物 在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，將?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(0.169g，0.795毫摩爾)溶解于甲苯(1.0mL)中。在5分鐘內(nèi)，向該混合物中小心滴加溶解于甲苯(1.0mL)中的實(shí)施例5中部分B的物質(zhì)(0.171g，0.795毫摩爾)并在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)去除并用PTLC用5％MeOH/CHCl3進(jìn)行純化，得到白色的無定型粉末。NMR(CDCl3)δ.1.44-1.49(2d，6H)，2.94-3.11(m，2H)，3.36-3.51(m，2H)，3.74-3.94(m，3H)，4.35-4.37(m，1H)，6.41(s，1H)，6.87-6.90(dd，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.60-7.63(dd，1H)，8.19-8.20(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)427.3(M+H)。實(shí)施例6(R)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-酰胺部分A1-異氰?；?4-(1，2，2，2-四氟-1三氰甲基-乙基)-苯的合成 在N2氣氛下，將將在甲苯中20％的碳酰氯(20mL)冷卻至-40℃。將4-七氟異丙基苯胺(2.0g，7.7毫摩爾；參見用于苯胺的制備的EP 1006102)溶解于甲苯(5.0mL)中并在攪拌下將其小心滴加至冷卻溶液中。在-40℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，接著回流4小時(shí)。在真空中濃縮，得到黃色液體。部分B標(biāo)題化合物 在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下，將?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(0.106g，0.795毫摩爾)溶解于甲苯(1.0mL)中。在5分鐘內(nèi)，將溶解于甲苯(1.0mL)中的實(shí)施例6中部分A的物質(zhì)小心滴加至該混合物中并在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出去并用PTLC用5％MeOH/CHCl3進(jìn)行純化，得到白色的無定型粉末。NMR(CDCl3)δ.1.44-1.46(d，3H，J＝1.6Hz)，2.93-3.10(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.74-3.78(m，2H)，3.91-3.94(m，1H)，4.37-4.38(m，1H)，6.60(s，1H)，6.87-6.90(dd，1H)，7.52-7.60(m，4H)，7.61-7.63(m，1H)，8.18-8.20(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)499.2(M+H)。實(shí)施例74-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-硫代羧酸(4-異丙基-苯基)-酰胺 在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵拢瑢?shí)施例1中部分A的物質(zhì)(0.212g，1.0毫摩爾)溶解于甲苯(1.0mL)中。在5分鐘內(nèi)將溶解于甲苯(1.0mL)中的4-異丙基異硫代氰酸酯(0.177g，0.5毫摩爾)小心滴加到該混合物中，并在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空下將溶劑從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出去，并用閃柱色譜法用CHCl3進(jìn)行純化，得到白色固體(mp 49-51℃)。NMR(CDCl3)δ.1.22-1.25(d，3H)，1.41-1.43(d，3H)，2.80-3.20(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，4.35-4.39(m，1H)，5.05-5.20(m，1H)，6.85-6.90(s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.42-7.44(d，1H)，8.18-8.20(d，1H)。質(zhì)譜(ESI)387.2(M+H)。實(shí)施例84-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(3-甲氫基-4-羥基苯基甲基)-1-哌嗪甲酰胺的合成 將0.2mL的0.2M異氰酸鹽(isocyante)的二氯乙烷溶液用0.26mL在95∶5甲苯∶N-甲基嗎啡中的0.2mL哌嗪溶液中于60℃下處理16小時(shí)。將所得反應(yīng)溶液冷卻至室溫。向所得溶液中加入1滴氨基丙基嗎啉并將其加熱至60℃，然后在60℃再維持1小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，并用乙基醋酸酯，利用SiO2進(jìn)行色譜分析，得到10mg 63％的標(biāo)題化合物(化合物1)。MS m/z 410.16實(shí)測值411，433Na加合物。辣椒素受體Ki366nM。實(shí)施例9附加化合物采用反應(yīng)路線1和2和實(shí)施例1-8中所給出方法的變化過程，有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以十分容易的制備出表II、III和IV中所列的化合物。在這些化合物的制備中，商品等級(jí)的試劑在使用時(shí)不需要進(jìn)行進(jìn)一步的純化。

實(shí)施例10辣椒素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)下面的試驗(yàn)是測定辣椒素受體結(jié)合率的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，可用該試驗(yàn)來測定化合物預(yù)辣椒素受體(VR1)的結(jié)合親和力。
材料.[3H]ResinifeRaoxin(RTX，37Ci/mmol)是通過ChemicalSynthesis and Analysis LaboRatory，National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center，F(xiàn)rederick，MD合成并獲得的。[3H]RTX可以從商業(yè)銷售者那里獲得，例如從Amersham Pharmacia Biotech，Inc.800Centennial Avenue，P.O.Box 1327，Piscataway，NJ 08855(代碼TRK 1069)獲得。非放射性RTX可以從Alexis Corp.(San Diego，CA)買到，capsazepine可以從RBI(Natick，MA)買到。
分子生物學(xué)將用于編碼全部長度人辣椒素受體(SEQ ID NO1或SEQ ID NO2)的cDNA以表達(dá)的合適取向亞克隆到表達(dá)載體如pcDNA3.1(Invitrogen，CAr1sbad，CA)或pUHG102-3(Clontech，Palo Alto，CA)上以重組哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的表達(dá)。
細(xì)胞培養(yǎng).用標(biāo)準(zhǔn)的方法將人的胚腎(HEK293)細(xì)胞用編碼全部長度的人辣椒素受體的pcDNA3.1表達(dá)結(jié)構(gòu)(即，包含SEQ ID NO1和SEQ ID NO2的核苷酸序列)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。將這些進(jìn)行了轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在兩星期的時(shí)間內(nèi)，在包含G418(400μg/ml)的基質(zhì)中進(jìn)行精選，然后將其維持作為穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染細(xì)胞庫。
pUHG102 VR1表達(dá)質(zhì)粒被轉(zhuǎn)染成包含pTet Off Regulator質(zhì)粒(Clontech)的Chinese Hamster Ovary(CHO)細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，在存在四環(huán)素的條件下，pUHG質(zhì)粒的表達(dá)受到抑制，但是除去該抗生素則可誘導(dǎo)其表達(dá)。將在包含嘌呤霉素(10μg/ml)的培養(yǎng)基質(zhì)中的穩(wěn)定的純系分離出來并將其維持在補(bǔ)加了四環(huán)素(1μg/ml)的基質(zhì)中。在使用前，使試驗(yàn)所用的細(xì)胞在不含抗生素的培養(yǎng)基質(zhì)中生長48-72小時(shí)。對(duì)于放射性配體結(jié)合試驗(yàn)而言，將細(xì)胞接種于其中的介質(zhì)不含抗生素的T175細(xì)胞培養(yǎng)瓶中，并使其生長至90％的匯合率。然后將該瓶用PBS進(jìn)行洗滌，并在包含5mM EDTA的PBS中進(jìn)行采集。通過溫和離心法使該細(xì)胞成團(tuán)并將其儲(chǔ)存于-80℃下直至進(jìn)行試驗(yàn)。
膜制劑在冰冷的HEPES勻化緩沖劑中(5mM KCl 5，5.8mM NaCl，0.75mMCaCl2，2mM MgCl2，320mM蔗糖，和10mM HEPES，pH7.4)，將以前冷凍的細(xì)胞用組織均漿機(jī)進(jìn)行破碎。在1000xg(4℃)下將組織勻漿離心10分鐘，以除去原子核片斷和碎片，然后將第一次離心所得的上清液再在35,000xg(4℃)下離心30分鐘以獲得部分純化的膜碎片。在進(jìn)行試驗(yàn)前，將該膜重新混懸于HEPES勻化緩沖劑中。根據(jù)Bradford法，用這種膜勻漿的等分試樣來測定蛋白濃度(BIO-RAD蛋白測定試劑盒，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)。
放射配體結(jié)合率用[3H]RTX進(jìn)行的結(jié)合率試驗(yàn)基本可以根據(jù)已發(fā)表的方案(Szallasi和Blumberg，1992，J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888)來進(jìn)行，其中可以通過在結(jié)合反應(yīng)結(jié)束后向其中加入牛α1酸性糖蛋白(每根試管100μg)來減少RTX的非特異性結(jié)合。和前面一樣，將該勻漿進(jìn)行離心，并將其重新混懸于勻化緩沖劑中使之獲得333μg/ml的蛋白濃度。將結(jié)合試驗(yàn)混合物放于冰上并使之包含[3H]RTX(特定的活性為2200mCi/ml)、2μ1非放射性的配體試驗(yàn)化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn fraction V)、和5×104-1×105VR1-轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。用上述冰冷的HEPES勻化緩沖劑溶液(pH7.4)將其最后的容積調(diào)整至500μl(競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn))或1,000μl(飽和性結(jié)合實(shí)驗(yàn))。非特異性的結(jié)合被定義為在存在1μM非放射性的RTX的情況下發(fā)生的結(jié)合。對(duì)于飽和性結(jié)合而言，用1至2的稀釋度，使[3H]RTX以7-1,00pM的濃度加入其中。在每一飽和性結(jié)合曲線中一般收集11個(gè)濃度點(diǎn)。
競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)是在存在60pM的[3H]RTX和各種濃度的競爭配體的情況下進(jìn)行的。通過將試驗(yàn)混合物轉(zhuǎn)移到37℃的水浴中來引發(fā)該結(jié)合反應(yīng)，在培養(yǎng)60分鐘后通過將試管放在冰上進(jìn)行冷卻來中止該反應(yīng)。通過預(yù)浸漬(使用前在聚乙烯亞胺中2小時(shí))的WHATMAN過濾器對(duì)樣品進(jìn)行過濾，將與膜進(jìn)行了結(jié)合的RTX與游離的，以及與任何α1酸性糖蛋白結(jié)合的RTX分離開。將濾液干燥一夜，然后在加入WALLAC BETA SCINT閃爍液后用WALLAC 1205 BETA PLATE計(jì)數(shù)器對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。
入前所述，在計(jì)算機(jī)程序FIT P(Biosoft，F(xiàn)erguson，Mo)的幫助下，通過用變構(gòu)的Hill方程對(duì)測定的值進(jìn)行擬合來測定平衡結(jié)合參數(shù)。(Szallasi等人，(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)。
雖然對(duì)辣椒素受體的Ki值高于1uM的化合物一般較少作為藥物，但在本發(fā)明中，有用化合物對(duì)辣椒素受體的Ki值小于4uM，更優(yōu)選的化合物的Ki值小于100nM，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物的ki值小于50nM，甚至更優(yōu)選的化合物的Ki值小于25nM并且本發(fā)明最優(yōu)選的化合物的Ki值小于或等于10nM。
實(shí)施例11鈣活化試驗(yàn)下面的試驗(yàn)可用于監(jiān)測細(xì)胞辣椒素受體對(duì)于辣椒素及其它辣椒素受體的激活香草酸(vanilloid)配體的響應(yīng)。該試驗(yàn)還可用于測定試驗(yàn)化合物是否可作為辣椒素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。
將細(xì)胞用表達(dá)質(zhì)粒進(jìn)行轉(zhuǎn)染(如實(shí)施例10所述)，從而接種上人的辣椒素受體的表達(dá)，并使之在FALCON黑色壁、透明底的96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)生長至70-90％融合率。將該培養(yǎng)基質(zhì)從該96孔板中清空，然后向各孔中加入FLUO-3 AM鈣敏感的染料(分子探針，Eugene，OR)(染料溶液1mg FLUO-3 AM，440μL DMSO和440μl20％，溶解于DMSO中的普流羅尼酸(pluronic acid)，將其以1∶4的比例進(jìn)行稀釋，每個(gè)孔中加入50μl的稀釋液)。用鋁箔覆蓋板，并在包含5％CO2的環(huán)境下，在37℃下培養(yǎng)1-2小時(shí)。在進(jìn)行培養(yǎng)后，將染料從板中清空，用Krebs-Ringer HEPES(KRH)緩沖液(25mM HEPES，5mM KCl，0.96mMNaH2PO4，1mM MgS04，2mM CaCl2，5mM葡萄糖，1mM丙磺舒，pH7.4)洗滌細(xì)胞，然后將其重新混懸于KRH緩沖液中。
激動(dòng)劑(例如，olvanil、辣椒素、或RTX)誘導(dǎo)的鈣活性可以用FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems，F(xiàn)ranklin，MA)或FLIPR(熒光成像板閱讀系統(tǒng)，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)儀器來進(jìn)行監(jiān)測。類似地，可以與激動(dòng)劑(例如，25-50nM辣椒素)一起向細(xì)胞中加入各種濃度的拮抗劑—釕紅或capsazepine。對(duì)于激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的鈣響應(yīng)而言，使用激動(dòng)劑后30至60秒的時(shí)間內(nèi)獲得的數(shù)據(jù)可用于歸納EC50值。用KALEIDAGRAPH軟件(Synergy Software，Reading，PA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得到如下的方程y＝a*(1/(1+(b/x)c))用其測定反應(yīng)的EC50。在該方程中，y是最大熒光信號(hào)，x是激動(dòng)劑或拮抗劑的濃度，a是Emax，b相當(dāng)于EC50或IC50值，以及最后，c是Hill系數(shù)。
測定辣椒素受體拮抗作用的試驗(yàn)為了測定試驗(yàn)化合物激動(dòng)(抑制)細(xì)胞表達(dá)的辣椒素受體對(duì)于辣椒素或其它激活香草酸(vanilloid)激動(dòng)劑的響應(yīng)能力，首先測定辣椒素的EC50。
再添加20μl KRH緩沖液和1μl DMSO到各孔中的細(xì)胞中，其制備同上。在KRH緩沖液中的100μl辣椒素受體通過FLIPR儀器被自動(dòng)轉(zhuǎn)移到各孔中。用最終辣椒素濃度為1nM至3nM的8點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線來測定EC50。
將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO中，稀釋于20μl的KRH緩沖液中，以使得在試驗(yàn)孔中試驗(yàn)化合物的最終濃度在1uM和5uM之間，并將其加入到用如上的方法所制備的細(xì)胞中。將包含所制備的細(xì)胞和試驗(yàn)化合物的96孔板在室溫下，黑暗中培養(yǎng)0.5-6小時(shí)。很重要的一點(diǎn)是該培養(yǎng)不能超過6小時(shí)。就在測定熒光響應(yīng)之前，將100μl于KHR緩沖液中的辣椒素以濃度響應(yīng)曲線所測定E50濃度的兩倍濃度用FLIPR儀器自動(dòng)加入到96孔板的各個(gè)孔中以獲得最終的200μl容積，最后的辣椒素濃度等于EC50。在該試驗(yàn)孔中的試驗(yàn)化合物的最終濃度在1uM和5uM之間。與辣椒素的一種EC50接觸的典型細(xì)胞一般會(huì)出現(xiàn)約10,000相對(duì)熒光單位的響應(yīng)。與匹配的對(duì)照物相比，辣椒素受體拮抗劑可將該響應(yīng)降低約20％，優(yōu)選降低約50％，并且最優(yōu)選降低至少80％。提供50％降低所需的拮抗劑的濃度是拮抗劑的EC50(也被稱為IC50)。
可以用如實(shí)施例10所描述的方法來測定平衡結(jié)合參數(shù)。
測定辣椒素受體激動(dòng)作用的試驗(yàn)可以用上述方法，在不存在辣椒素、RTX、或其它已知的辣椒素受體激動(dòng)劑的條件下，通過測量細(xì)胞表達(dá)的辣椒素受體的熒光響應(yīng)來測定作為辣椒素受體激動(dòng)劑的化合物活性。造成細(xì)胞在背景上出現(xiàn)熒光的化合物是辣椒素受體激動(dòng)劑。非常優(yōu)選的本發(fā)明化合物是基本沒有激動(dòng)劑活性的拮抗劑，這一點(diǎn)可以通過在該類試驗(yàn)中，化合物的濃度在低于4nM時(shí)，更優(yōu)選在低于10uM的濃度下并且最優(yōu)選的在低于或等于100uM的濃度下沒有可察覺的激動(dòng)劑活性來證明。
實(shí)施例12NPY Y5受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)下面的試驗(yàn)是用于NPY Y5(神經(jīng)肽Y受體5)受體結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，可用該試驗(yàn)來測定化合物與該NPY Y5受體的親和力。在進(jìn)行培養(yǎng)的細(xì)胞中重組人Y5受體的表達(dá)和使用由該類細(xì)胞所制得的膜進(jìn)行的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)在以前已經(jīng)被進(jìn)行了描述，例如在美國專利5,602,024中第17-20欄。美國專利5,602,024在這里被引入作為參考，其公開了關(guān)于重組人Y5受體、在所培養(yǎng)細(xì)胞中該受體的表達(dá)、和用由該類細(xì)胞所制得的膜進(jìn)行受體結(jié)合試驗(yàn)。所以細(xì)胞培養(yǎng)在48小時(shí)采集用Baculovirus-感染的Sf9細(xì)胞表達(dá)的人NPY Y5受體。
膜制劑將Sf9細(xì)胞團(tuán)重新混懸于溶菌緩沖液中(20mM Tris-HCL，5mM EDTA，0.5ug/ml亮肽素，2ug/ml抑肽酶，200uM PMSF，pH7.4)并用POLYTRON勻漿器進(jìn)行勻化(標(biāo)度3為325-30秒)。將該勻漿進(jìn)行離心(536xg/10分鐘/4℃)以使該核成團(tuán)。將包含分離出來的膜的上清液倒入一根干凈的離心管中，離心(48,000xg/30g/分鐘，4℃)，并將其重新混懸于30ml的勻化緩沖液中。將這種離心和重混懸步驟重復(fù)進(jìn)行兩次。將最后小球重新混懸于冰冷的包含5mM EDTA的Dulbecco′s PBS中并將其以等分試樣的形式儲(chǔ)存于-20℃直至使用。用實(shí)施例3所描述的Bradford蛋白試驗(yàn)對(duì)所得膜制劑中的蛋白濃度進(jìn)行測定。通過這種測定得知，1升的細(xì)胞培養(yǎng)物一般產(chǎn)生100-125mg的總膜蛋白。
將解凍的Sf9膜用PBS進(jìn)行洗滌，并通過Dounce勻化作用(仔細(xì)研碎)將其重新混懸于結(jié)合緩沖液中(50mM Tris-HCl，5mM KCl，120mM NaCl，2mM CaCl2，0.1％BSA，pH7.4)。
對(duì)于競爭性結(jié)合分析而言，將在150ul結(jié)合緩沖液中的膜(10-25ug)加入到包含[125I]PYY(豬的，NEN，Boston，MA)/GTP的聚丙烯管或96孔深孔板中。[125I]PYY的最終濃度是30-35pM/試驗(yàn)孔；GTP的最終濃度為100uM/孔。在存在1uM NPY(人的，American PeptideCo.，Sunnyvale，CA)的條件下對(duì)非特異性結(jié)合進(jìn)行測定，該非特異性結(jié)合小于總結(jié)合量的10％。將試驗(yàn)化合物以20ulDMSO中1-4uM的濃度加入到該試驗(yàn)混合物中。最后的試驗(yàn)容積為250ul。對(duì)于競爭性分析而言，試驗(yàn)化合物以10-12至10-6M的濃度范圍加入。一般而言，每條飽和性結(jié)合曲線采集11個(gè)濃度點(diǎn)。在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)后，通過快速真空過濾來終止該試驗(yàn)反應(yīng)。用預(yù)浸漬(使用前在聚乙烯亞胺中2小時(shí))的GF/C WHATMAN過濾器對(duì)樣品進(jìn)行過濾并將其用5ml不含BSA的冷結(jié)合緩沖液洗滌兩次。用γ計(jì)數(shù)對(duì)剩余的結(jié)合放射活性進(jìn)行測定。Ki值可以用實(shí)施例10中所述的方法進(jìn)行測定。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物所表現(xiàn)出來的與辣椒素受體的親和力比與嵌合的NPY Y5受體的親和力高10倍，更優(yōu)選的本發(fā)明化合物所表現(xiàn)出來的與辣椒素受體的親和力比與化學(xué)的NPY Y5受體的親和力高100倍，進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物所表現(xiàn)出來的與辣椒素受體的親和力比與化學(xué)的NPY Y5受體的親和力高1000倍。最優(yōu)選的本發(fā)明的化合物與NPY 5受體不表現(xiàn)出可察覺的親和力。
實(shí)施例13本發(fā)明放射性標(biāo)記的探針化合物的制備通過使用包含至少一種原子是放射性同位素的前體來完成其合成，本發(fā)明的化合物可以被制備成放射性標(biāo)記的探針。該放射性同位素優(yōu)選地選自碳(優(yōu)選14C)、氫(優(yōu)選3H)、硫(優(yōu)選35S)、或碘(優(yōu)選125I)中的至少一種。在放射性標(biāo)記探針化合物的自定義合成中該類放射性標(biāo)記的探針一般由特定的放射性同位素供應(yīng)者來合成。該類供應(yīng)者包括Amersham CorpoRation，ArlingtonHeights，IL；Cambridge Isotop LaboRatories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；Wizard LaboRatories，West Sacramento，CA；ChemSynLaboRatories，LexenA，KS；American RadiolabeledChemicals，Inc.，St.Louis，MO；和Moravek Biochemicals Inc.，BreA、CA。
氚標(biāo)記的探針化合物一般還可以通過在含氚的醋酸中通過鈀催化交換來合成，或可以通過在含氚的三氟醋酸中經(jīng)由酸催化交換而合成，或用氚氣通過多相催化的交換來合成。由在上一段中所列出的任何一個(gè)供應(yīng)者用本發(fā)明的化合物作為底物，該類制劑一般還可以用于進(jìn)行自定義的放射性標(biāo)記。此外，某些前體還可以通過用氚氣來進(jìn)行氚-鹵素交換，視情況而定，可用氚氣減少不飽和鍵，或用硼氚化鈉進(jìn)行還原。
實(shí)施例14a和14b放射性標(biāo)記的芳基哌嗪辣椒素受體配體的制備實(shí)施例14a
實(shí)施例14b 圖解4實(shí)施例15受體放射自顯影法受體放射自顯影法(受體映象)是采用Kuhar在John Wiley&Sons，NewYork，Current Protocols in Pharmacology(1998)的8.1.1至8.1.9節(jié)中所描述的體外方法，用前一實(shí)施例所述方法進(jìn)行制備的放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物來進(jìn)行的。
實(shí)施例16本發(fā)明優(yōu)選化合物的另一些方面本發(fā)明最優(yōu)選的化合物適用于治療人類患者的藥學(xué)應(yīng)用。因此，該類優(yōu)選的化合物是無毒的。在單劑量或多劑量時(shí)它們都不表現(xiàn)出急性或長期毒性、誘變性(例如，在細(xì)菌的逆轉(zhuǎn)突變?cè)囼?yàn)如艾姆斯氏試驗(yàn)中所測定出的誘變性)、致畸性、致癌性(tumorogenicity)等副作用，并且當(dāng)以有效治療劑量給藥時(shí)很少誘發(fā)有害作用(副作用)。
優(yōu)選地，在某些劑量下本發(fā)明的這種優(yōu)選化合物的給藥(即，非胃腸道給藥或優(yōu)選地口服給藥時(shí)，在體內(nèi)產(chǎn)生有效治療濃度的劑量或優(yōu)選的0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50mg/kg的劑量)不會(huì)延長心QT間隔(即，如用心電圖測定的那樣，例如在豚鼠、小種豬或狗的心電圖中測定的那樣)。當(dāng)連續(xù)5天每日給藥或優(yōu)選連續(xù)10天每日給藥時(shí)，該類優(yōu)選化合物的這種給藥劑量不會(huì)引起肝肥大，所導(dǎo)致的肝與體重的比例增加不超過用實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物(例如小鼠或大鼠)的匹配的對(duì)照所得結(jié)果的100％，優(yōu)選的不超過其75％，并且更優(yōu)選的不超過其50％。另一方面，該類優(yōu)選化合物的這種給藥劑量還優(yōu)選的不引起肝肥大，所導(dǎo)致的肝與體重的比例增加不超過未進(jìn)行處理的狗或其它的非嚙齒類哺乳動(dòng)物匹配的對(duì)照所得結(jié)果的50％，優(yōu)選的不超過其25％，并且更優(yōu)選的不超過其10％另一方面，該類優(yōu)選化合物的該類優(yōu)選給藥劑量不會(huì)刺激體內(nèi)肝酶(例如ALT、LDH、或AST)從肝細(xì)胞的釋放。與實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物匹配對(duì)照的體內(nèi)結(jié)構(gòu)相比，優(yōu)選地該類給藥劑量所產(chǎn)生的血清中的該類酶的水平的增加不高于用對(duì)照所得結(jié)果的100％，優(yōu)選的不高于其75％，并更優(yōu)選的不高于其50％。類似地，高于或等于體內(nèi)最小有效濃度兩倍，優(yōu)選五倍，并最優(yōu)選十倍的濃度(在培養(yǎng)物基質(zhì)或其它體外接觸和培養(yǎng)細(xì)胞的該類溶液)不會(huì)使該類肝酶從體外肝細(xì)胞釋放到培養(yǎng)基質(zhì)中的水平超過在未處理的基質(zhì)中所觀察到的基準(zhǔn)水平。
因?yàn)楦弊饔贸３Ｊ怯捎诎l(fā)生了不希望發(fā)生的受體活化或拮抗作用，所以，本發(fā)明的優(yōu)選化合物以高選擇性來發(fā)揮其受體調(diào)控作用。這意味著它們不會(huì)以高親和力與某些其它受體(除辣椒素受體外的其它受體)進(jìn)行結(jié)合，而以高于100納摩爾，優(yōu)選高于1微摩爾(uM)，更優(yōu)選高于10uM并且最優(yōu)選高于100uM的親和力常數(shù)與該類其它受體進(jìn)行結(jié)合，以活化或抑制該類受體的活性。該類受體優(yōu)選地選自離子通道受體，包括鈉離子通道受體、中性介質(zhì)受體如α-和β-腎上腺素受體、毒蕈堿受體(尤其是m1、m2、和m3受體)、多巴胺受體，和metabotropic谷氨酸酯受體；和還包括組胺受體和細(xì)胞素受體，例如白介素受體，尤其是IL-8受體。優(yōu)選的化合物不以高親和力與之結(jié)合的其它受體還包括GABAA受體、生物活性的縮氨酸受體(包括NPY和VIP受體)、神經(jīng)激肽受體、緩激肽受體(例如，BK1受體和BK2受體)、和激素受體(包括雄激素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體和黑素細(xì)胞濃縮激素受體)。
實(shí)施例16a鈉離子通道和抗雄激素活性標(biāo)準(zhǔn)本發(fā)明優(yōu)選的化合物不會(huì)表現(xiàn)出顯著的鈉離子通道阻滯劑活性，當(dāng)以4uM或更低的濃度存在時(shí)，對(duì)鈉離子通道特定配體(例如，箭毒蛙堿，河豚毒素，或非蛋白質(zhì)強(qiáng)毒素)結(jié)合的抑制低于15％的抑制作用，并更優(yōu)選的低于10％的抑制作用。
本發(fā)明優(yōu)選的的化合物不表現(xiàn)出顯著的雄激素生物活性，更優(yōu)選地，它們不會(huì)表現(xiàn)出顯著的雄激素拮抗劑活性，例如，在體內(nèi)的Hershberger試驗(yàn)中，或在體外，如Nellemann等人在Toxicology 2001，163(1)2938中所描述的試驗(yàn)中。當(dāng)以4uM或更低的濃度存在時(shí)，在這種體外試驗(yàn)中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物對(duì)雄激素受體活性表現(xiàn)出低于15％的，更優(yōu)選低于10％，并最優(yōu)選5％的抑制作用。
顯著的活性指的是在用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性試驗(yàn)如學(xué)生T檢驗(yàn)進(jìn)行測定時(shí)，在p＜0.1的水平或更優(yōu)選的在p＜0.05的水平下與對(duì)照間的差異顯著。
實(shí)施例16b在體外的微粒體的半衰期化合物的半衰期值(t1/2值)可以用下面的標(biāo)準(zhǔn)肝微粒體半衰期試驗(yàn)來行測量。人肝微粒體庫可以由XenoTech LLC，3800 Cambridge St.，KansasCity，Kansas 66103(catalog#H0610)獲得。該類肝微粒體還可以從In VitroTechnologies，Baltimore，MD 21227，或Tissue Transformation Technologies，Edison，NJ 08837獲得。該反應(yīng)進(jìn)行如下試劑磷酸鹽緩沖液19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1Na2HPO4，用H3PO4將pH值調(diào)節(jié)至7.4。
輔助因子混合物16.2mg NADP，45.4mg葡萄糖-6-磷酸鹽在4mL 100mM的MgCl2中。
葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶214.3ul葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶混懸液(Boehringer-ManheimCatalog 0737224號(hào)，用Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN 46250進(jìn)行分散)用蒸餾水稀釋至1285.7ul。
起始反應(yīng)混合物3mL輔助因子混合物，1.2mL葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶。
反應(yīng)制備6種試驗(yàn)反應(yīng)物，各種反應(yīng)物都包含25ul微粒體、100uM的試驗(yàn)化合物溶液5ul，和399ul 0.1M的磷酸鹽緩沖液。制備第七種反應(yīng)物作為陽性對(duì)照，其包含25ul微粒體、399ul 0.1M的磷酸鹽緩沖液、以及5ul 100uM代謝性質(zhì)已知的化合物溶液(例如安定或CLOZEPINE)。將這些反應(yīng)物在39℃下預(yù)培養(yǎng)10分鐘。向6種試驗(yàn)反應(yīng)物中的5種和陽性對(duì)照中加入71ul的起始反應(yīng)混合物，向第6種試驗(yàn)反應(yīng)物中加入71ul 100mM的MgCl2，并將其用作陰性對(duì)照。在各時(shí)間點(diǎn)(0，1，3，5，和10分鐘)，將75ul的各反應(yīng)混合物吸入到96孔深孔板的包含75ul冰冷的乙腈的孔中。將該樣品以3500rpm的速度渦旋離心10分鐘(Sorval T 6000D離心機(jī)，H1000B轉(zhuǎn)子)。從各反應(yīng)物中取出75ul的上清液，將其轉(zhuǎn)移到96孔深孔板的包含150ul 0.5uM具有已知的LCMS曲線的化合物溶液(內(nèi)標(biāo))的各孔中。對(duì)各樣品進(jìn)行LCMS分析并通過AUC對(duì)未代謝的試驗(yàn)化合物的量進(jìn)行測定，AUC是通過用化合物濃度對(duì)時(shí)間作圖而獲得的，可以外推出試驗(yàn)化合物的t1/2值。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物在體外所表現(xiàn)出的t1/2值高于10分鐘并少于4小時(shí)。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物所表現(xiàn)出的在人肝微粒體中的體外t1/2值在30分鐘至1小時(shí)之間。
實(shí)施例16cMDCK毒性試驗(yàn)?zāi)芤鸺毙约?xì)胞毒性的化合物會(huì)大大降低下面試驗(yàn)中Madin DarbyCanine Kidney(MDCK)細(xì)胞的ATP產(chǎn)量。而本方面優(yōu)選的化合物則不會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象。
按照ATCC產(chǎn)品資料圖表上的說明，將MDCK細(xì)胞，ATCCno.CCL-34(American Type Culture Collection，Manassas，VA)維持在無菌的條件下。可使用PACKARD，(Meriden，CT)ATP-LITE-M Luminescent ATP檢測試劑盒，產(chǎn)品號(hào)為6016941，來測定在MDCK細(xì)胞中所產(chǎn)生的ATP。
在試驗(yàn)前，將1ul的試驗(yàn)化合物或?qū)φ諛悠肺氲絇ACKARD(Meriden，CT)透明底96孔板中。用DMSO對(duì)試驗(yàn)化合物和對(duì)照樣品進(jìn)行稀釋以獲得10微摩爾、100微摩爾或200微摩爾的最終試驗(yàn)濃度。對(duì)照樣品是具有已知毒性的藥物或其它化合物。
將融合的MDCK細(xì)胞胰蛋白酶化，收集，并用溫?zé)?37℃)的VITACELLMinimum Essential Medium Eagle(ATCCCatalog&num；30-2003)將其稀釋至0.1×106細(xì)胞/ml的濃度。將介質(zhì)中100ul的細(xì)胞吸入到各96孔板除5孔外的所有孔中。將不含細(xì)胞的溫?zé)峄|(zhì)吸入到各板剩余的5個(gè)孔中。用這些沒有加入細(xì)胞的孔來測定標(biāo)準(zhǔn)曲線。然后，將這些板在37℃下，在95％O2、5％CO2的條件下，恒速振蕩培養(yǎng)2小時(shí)。在進(jìn)行培養(yǎng)后，將50ul的哺乳動(dòng)物細(xì)胞溶菌溶液加入到各孔中，將板用PACKARD TOPSEAL張貼物進(jìn)行覆蓋，用適宜的振蕩器，以約700rpm的速度將這些板振蕩2分鐘。
在培養(yǎng)期間，將PACKARD ATP LITE-M試劑平衡至室溫。一旦達(dá)到平衡，就將該冷凍干燥的反應(yīng)物重新混懸于5.5ml的反應(yīng)物緩沖溶液中(得自試劑盒)。將冷凍干燥的ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液重新混懸于去離子水中以獲得10mM的儲(chǔ)備液。對(duì)于5個(gè)對(duì)照孔而言，向五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照孔中分別加入10ul連續(xù)稀釋的PACKARD標(biāo)準(zhǔn)物使各孔濃度依次為200nM、100nM、50nM、25nM、和12.5nM。
將PACKARD反應(yīng)物溶液(50ul)添加到所有各孔中。將孔用PACKARDTOPSEAL粘貼物進(jìn)行覆蓋，將后將這些板用適宜的振蕩器以約700rpm的速度振蕩2分鐘。將白色的PACKARD粘貼物附在各板的底部，并通過將樣品包于箔中而使樣品位處于黑暗中，使樣品在黑暗中放置10分鐘。在22℃用熒光計(jì)數(shù)器來測定熒光，該熒光計(jì)數(shù)器可以是例如PACKARD TOPCOUNTMicroplate Scintillation和Luminescense Counter或TECAN SPECTRAFLUORPLUS。
將在各藥物濃度下的熒光值與由標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算而得的該濃度下的值進(jìn)行比較。當(dāng)所用試驗(yàn)化合物的濃度為10微摩爾(uM)時(shí)，優(yōu)選的試驗(yàn)化合物所表現(xiàn)出的熒光值為標(biāo)準(zhǔn)曲線值的80％或以上，或優(yōu)選地為標(biāo)準(zhǔn)曲線值的90％或以上。當(dāng)所用試驗(yàn)化合物的濃度為100微摩爾時(shí)，優(yōu)選試驗(yàn)化合物所表現(xiàn)出的熒光值為標(biāo)準(zhǔn)曲線值的50％或以上，或優(yōu)選地為標(biāo)準(zhǔn)曲線值的80％或以上。熒光值低于標(biāo)準(zhǔn)曲線值的50％則表明ATP產(chǎn)量的大量下降。
實(shí)施例18
用于測定疼痛緩解和鎮(zhèn)靜的動(dòng)物模型下面的試驗(yàn)方案可用于測定由本發(fā)明化合物所提供的疼痛緩解度和鎮(zhèn)靜作用，例如，與嗎啡所提供的疼痛緩解和鎮(zhèn)靜作用進(jìn)行比較，或與布洛芬所提供的疼痛緩解進(jìn)行比較。
實(shí)施例18aCFA關(guān)節(jié)炎模型在雄性SD大鼠的后爪上注射200ml的CFA(0.1mg用熱殺死并干燥的M.tuberculosis/ml)(爪的背面注射100ml和爪的腳底注射100ml)，基本上與Bertorelli R，CorRAdini L.Rafiq K，Tupper J，Calo G，Ongini E.，Br J Pharmacol.1999 128(6)1252-8和SteinC，Millan MJ，Herz A.Pharmacol BiochemBehav.1988 31(2)455-51所描述的相同。
在第5、6和7天對(duì)大鼠進(jìn)行熱(見Hargreaves K，Dubner R，Brown F，F(xiàn)loresC，Joris J.在Pain.1988 32(1)77-88中所描述的)和機(jī)械(見Tal M，Eliav E.在Pain.1996年3月；64(3)511-8)敏感度試驗(yàn)。在注射CFA前應(yīng)當(dāng)測定各動(dòng)物的基準(zhǔn)值。
在第7天，在試驗(yàn)前1小時(shí)使動(dòng)物口服本發(fā)明的化合物、嗎啡或賦形劑(2％維生素E-TPGS)。注意嗎啡5mg/kg的口服劑量具有鎮(zhèn)靜作用。
結(jié)果一般表示為最大潛在功效(MPE)的％。0％MPE被定義為賦形劑的止痛作用，100％MPE被定義為動(dòng)物復(fù)原到熱或敏感性的基準(zhǔn)水平。
實(shí)施例18b機(jī)械的異常性疼痛本試驗(yàn)測定了式I-IX和式A-F的化合物在緩解由脊柱神經(jīng)結(jié)所產(chǎn)生的疼痛，即緩解機(jī)械的異常性疼痛模型的體內(nèi)的至少一種癥狀的作用。
觸覺異常性疼痛是用Bennet和Xie，Pain 1988，3387-107所描述的方法而在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的。對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉，例如通過戊巴比妥鈉以能給出所需麻醉作用的附加劑量(65mg/kg)靜脈給藥來進(jìn)行麻醉。將大鼠后肢外側(cè)的毛刮掉并進(jìn)行消毒。用無菌技術(shù)，在該后肢的外側(cè)、大腿正中的位置上作出一個(gè)切口。直接分開該股二頭肌以暴露坐骨神經(jīng)。在各大鼠的一個(gè)后肢上，在坐骨神經(jīng)周圍以約1-2微米的距離系四個(gè)松散的結(jié)。在各大鼠的另一側(cè)作一個(gè)同樣的切口，只是該坐骨神經(jīng)不進(jìn)行結(jié)扎。用連續(xù)縫合的方式將肌肉合攏，并用傷口夾或縫合線將皮膚合攏。
機(jī)械敏感度是用Chaplan等人在J.Neurosci.Methods 1994，535563中所描述的方法進(jìn)行評(píng)估的。將各種剛性強(qiáng)度的一系列Von Frey長絲(在該系列中一般有8根長絲)放置到后爪同側(cè)的腳底表面上，并用剛剛夠的強(qiáng)度使該長絲彎曲。將該長絲固定在該位置上不超過3秒鐘或直至大鼠出現(xiàn)陽性的異常性疼痛響應(yīng)。陽性的異常性疼痛響應(yīng)表現(xiàn)為舉起該受侵害的爪后立即舔或搖動(dòng)該爪。用Dixon上下法來測定使用各長絲時(shí)的次序和頻率。試驗(yàn)是從該系列中的中等毛狀金屬絲開始的，將長絲以連續(xù)的方式進(jìn)行應(yīng)用，根據(jù)出現(xiàn)陰性或陽性響應(yīng)而分別將開始所用的長絲級(jí)別升高或降低。
當(dāng)用這種方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，某些優(yōu)選的式I-IX和式A-F的化合物能有效的逆轉(zhuǎn)機(jī)械類的異常性疼痛癥狀(即，與未進(jìn)行處理或用賦形劑進(jìn)行處理的對(duì)照大鼠相比，用該類化合物的有效量進(jìn)行治療的大鼠需要更高強(qiáng)度的VonFrey長絲才能出現(xiàn)陽性的異常性疼痛的響應(yīng))。
實(shí)施例18c冷的異常性疼痛本試驗(yàn)測定了化合物在緩解由單側(cè)單神經(jīng)病所誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛，即緩解冷的異常性疼痛的一種癥狀的效果。
單側(cè)單神經(jīng)病基本是用Bennet和Xie在Pain 1988，3387-107中所描述的方法在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出現(xiàn)的。將大鼠進(jìn)行麻醉。將各大鼠后肢側(cè)面的毛刮去并進(jìn)行消毒。用無菌技術(shù)，在該后肢的外側(cè)大腿正中的位置上作出一個(gè)切口。直接分開該股二頭肌以暴露坐骨神經(jīng)。在各大鼠的一個(gè)后肢上，在坐骨神經(jīng)周圍以約1-2微米的距離系四個(gè)松散的結(jié)。在各大鼠的另一側(cè)作一個(gè)同樣的切口，只是該坐骨神經(jīng)不進(jìn)行結(jié)扎。用連續(xù)縫合的方式將肌肉合攏，并用傷口夾或縫合線將皮膚合攏。
用表示出單側(cè)單神經(jīng)病的大鼠來評(píng)估急性和慢性冷的異常性疼痛敏感度。將各大鼠分別放置在離底部約6cm的位置上帶有金屬圓盤的小室中。向該小室中加入冰水，使之深度達(dá)到該金屬圓盤上約2.5cm的位置，并且在試驗(yàn)期間將該水浴的溫度維持在0-4℃。啟動(dòng)計(jì)時(shí)器，將大鼠的響應(yīng)潛伏期測定至最接近的十分之一秒。“響應(yīng)”被定義為當(dāng)該大鼠被固定并不旋轉(zhuǎn)時(shí)，將結(jié)扎的后爪迅速收縮完全離開該水浴。最大浸漬時(shí)間為20秒，并且在試驗(yàn)期間有20分鐘的間隔。該篩選標(biāo)準(zhǔn)為1)兩試驗(yàn)的平均數(shù)小于或等于13秒，和2)兩試驗(yàn)的得分連續(xù)交叉。將在手術(shù)后4至10天內(nèi)對(duì)于冷有超敏性的動(dòng)物篩選出來，并選擇其用來進(jìn)行以上述標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的藥物響應(yīng)研究。用給藥前的篩選值作為動(dòng)物的基本的冷異常性疼痛得分。對(duì)于急性研究而言，在給藥后第1、3、和有時(shí)在第5小時(shí)對(duì)動(dòng)物的冷的異常性疼痛進(jìn)行試驗(yàn)。
雖然一般不優(yōu)選用這種急性冷的異常性疼痛試驗(yàn)來證明本發(fā)明化合物的功效，但是當(dāng)用這種試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，某些優(yōu)選的式I-IX和式A-F的化合物在低于50mg/kg的劑量時(shí)表現(xiàn)出抗異常性疼痛的作用(增加響應(yīng)潛伏期)。
實(shí)施例18d機(jī)械的痛覺過敏本試驗(yàn)測定了化合物在緩解由單側(cè)單神經(jīng)病所誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛，即緩解機(jī)械痛覺過敏的一種癥狀的效果。
慢性壓縮性損傷是通過將右側(cè)共同的坐骨神經(jīng)上的結(jié)松開而產(chǎn)生的，該方法同Bennet和Xie在Pain，1988，3387-107中所描述的方法一樣。左側(cè)普通坐骨神經(jīng)暴露可見，但是不對(duì)其進(jìn)行會(huì)產(chǎn)生虛假狀況的操作。
用患有慢性壓縮性損傷的大鼠來評(píng)估對(duì)于針刺痛刺激而產(chǎn)生的機(jī)械痛覺過敏，該方法采用Koch等人在Analgesia 1996，2(3)，157-164中所描述的。將大鼠放置在帶有溫?zé)岬挠虚_口的金屬地板的籠子的各隔間中。在對(duì)結(jié)扎和假后肢的腳底表面進(jìn)行針刺后，測定后爪收縮的持續(xù)時(shí)間。
當(dāng)用本方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在50mg/kg或更低的劑量下，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可降低大鼠由針刺刺激所引起的機(jī)械痛覺過敏(即，減少后爪收縮的持續(xù)時(shí)間)。
實(shí)施例18e熱痛覺過敏本試驗(yàn)測定了化合物在緩解由單側(cè)單神經(jīng)病所誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛，即緩解熱痛覺過敏中的一種癥狀中的效果。
在手術(shù)后至少10天時(shí)，用如實(shí)施例18d中所述的進(jìn)行了手術(shù)的大鼠來評(píng)估熱痛覺過敏的敏感度。將大鼠放置在升高的玻璃平臺(tái)上的逆轉(zhuǎn)的籠子下，并將玻璃下的一個(gè)放射性熱源瞄準(zhǔn)后爪的腳底。
將后爪從地板上收回前的持續(xù)時(shí)間，測定到最接近的十分之一秒。熱刺激的切斷時(shí)間為20秒，然后用光來測定，以便于這種刺激持續(xù)時(shí)間不會(huì)燒傷皮膚或使皮膚起水泡。優(yōu)選地在各試驗(yàn)期間對(duì)各后爪進(jìn)行四次潛伏期測定，用左后爪和右后爪交替進(jìn)行，在各試驗(yàn)間有5分鐘的間隔。將各側(cè)的后爪收縮時(shí)間進(jìn)行平均，獲得不同得分。
在這種模型中以50mg/kg或更少的的劑量口服給藥后，本發(fā)明優(yōu)選的化合物能增加爪收縮的平均時(shí)間。
實(shí)施例18f鎮(zhèn)靜可以用Fitzgerald等人在Toxicology 1988，49(2-3)433-9中所描述的方法來測定鎮(zhèn)靜作用。以低于25mg/kg(優(yōu)選低于10mg/kg)的劑量靜脈給藥或以低于140mg/kg(優(yōu)選低于50mg/kg)的劑量口服給藥時(shí)，本發(fā)明優(yōu)選的化合物不會(huì)產(chǎn)生可重復(fù)或顯著的鎮(zhèn)靜作用。
權(quán)利要求
1.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4；其中RA、RB、和RB′在各種情況中分別選自氫或烷基；Z是氧或硫；R1和R2分別代表氫或烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單或二烷基氨基；任意取代的烷基硫代；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺酰基；任意取代的烷基磺?；?；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的-NHC(＝O)烷基；任意取代的-NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；任意取代的含有5至8個(gè)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基，這種飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基可包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；或任意取代的雜芳基，所述的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且在至少一個(gè)所述的環(huán)中，各環(huán)含有1至約3個(gè)選自N、O、和S的氮原子；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或一個(gè)包含5至8個(gè)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；和Ar1和Ar2是相同或不同的基團(tuán)并分別代表任意取代的環(huán)烷基；一個(gè)任意取代的包含5至8個(gè)原子的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基環(huán)包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；或任意取代的雜芳基，所述的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)有5至8個(gè)原子，并且在所述的環(huán)中有至少一個(gè)，各環(huán)有1至3個(gè)選自選自N、O、和S的雜原子，和n在各種情況中分別選自0，1，和2。
2.一種如權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基；被0-2個(gè)R6所取代的炔基；被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、各烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R4，可以連接起來形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)的、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可以被0-2個(gè)R6所取代，或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)，并且分別選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基，喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基，各基團(tuán)都可被R5所單-、二-、或三取代；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)，并分別代表一個(gè)如下式所示的任意被R5所單-、雙-、或三取代的包含氧的雙環(huán)基團(tuán) 其中的L代表結(jié)合點(diǎn)并且可是苯環(huán)上的任何一點(diǎn)，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、其中的烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、以及Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基，烷基，烷氧基、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CO(烷基)、CONH(烷基)、CON(烷基1)(烷基2)，其中的烷基1和烷基2可連結(jié)起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基，以及(環(huán)烷基)烷基，其中所述的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基，以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并且包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8碳原子中的每一個(gè)都可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、以及Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3至8元碳環(huán)基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)可以是飽和、不飽和、或芳香族的基團(tuán)，其還可被一個(gè)或多個(gè)分別選自鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、和烷基硫代的取代基所取代；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
3.一種如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中RA、RB，和RA′在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基；被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基；被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以連接起來形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的、飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代，或形成一個(gè)包含5-8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基，各基團(tuán)可以任意被R5所單-、二-、或三取代；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)，并代表一個(gè)如下式所示的含氧的雙環(huán) 它可任意被R5所單-、二-、或三取代，其中L代表結(jié)合點(diǎn)并且可是苯環(huán)上的任何一點(diǎn)，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)，鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(烷基1)(烷基2)，其中的烷基1和烷基2可連結(jié)起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和RB在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，其中所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基，以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并且包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8碳原子中的每一個(gè)都可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)，NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、以及Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，并且還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代基所取代，所說的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
4.如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4；其中RA、RB、和RB′在各種情況中分別選自氫或烷基；Z是氧或硫；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單或二烷基氨基；任意取代的烷基硫代；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺?；?；任意取代的烷基磺?；?；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的NHC(＝O)烷基；任意取代的NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；任意取代的包含5至8個(gè)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；和任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子并且，在至少一個(gè)所說的環(huán)，每個(gè)環(huán)包含約1至3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)沒有連接到同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以連接起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代，或包含5至8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基，各基團(tuán)都可以被R5所單-、二-、或三被取代；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并代表如下式所示的可任意被R5所單-、二、或三取代的包含氧的雙環(huán) 其中L代表結(jié)合點(diǎn)并可以位于該苯環(huán)的任意一點(diǎn)上，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7-、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4-烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)，其中的烷基1和烷基2可連結(jié)起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子，并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基包含1至8個(gè)碳原子，并且包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，這1至8個(gè)碳原子還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)碳原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基、以及Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，并且可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基分別選自鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、和烷基硫代的取代基；其中所說的包含3-至8-個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；n在各種情況中分別選自0、1、和2；和x是1或3。
5.一種如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中RA、RB，和RB’在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基；被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基；被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)未連接于相同碳上R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代、或一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基，各基團(tuán)可以任意的被R5所單-、二-、或三取代；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并代表如下式的可任意被R5所單-、二-、或三取代的包含氧的雙環(huán) 其中L代表結(jié)合點(diǎn)并可以位于該苯環(huán)上的任何位置上，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)，鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，該1至8個(gè)碳原子還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基分別選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或或雜環(huán)基，其可以是飽和、不飽和、或芳香族，還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；n在各種情況中分別選自0、1、和2；和x是1或3。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中所述的Z是氧。
7.如權(quán)利要求4所述的如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中G、Q、T、和W是相同或不同的基團(tuán)并代表N、CH、或CR5；RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；Z是氧或硫；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單或二烷基氨基；任意取代的烷基硫代；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺?；?；任意取代的烷基磺?；?；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的NHC(＝O)烷基；任意取代的NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；任意取代的飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)原子的雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；和任意取代的雜芳基，該雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且在至少一個(gè)所述的環(huán)中，還含有1至大約3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R5代表在各芳環(huán)上的0至3個(gè)取代基，其存在并在各種情況中分別選自鹵素、硝基、鹵代(C1～6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CO(烷基)、CONH(烷基)、CON(烷基)(烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n--；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8個(gè)碳原子中的每個(gè)還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)，這些環(huán)是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基分別選自鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、和烷基硫代的取代基；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；n在各種情況中分別選自0、1、和2；和x是1或3。
8.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4；其中RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單或二烷基氨基；任意取代的烷基硫代；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺?；?；任意取代的烷基磺?；?；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的-NHC(＝O)烷基；任意取代的-NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；任意取代的包含5至8個(gè)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；和任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且在至少一個(gè)所說的環(huán)中，各環(huán)包含1至約3各選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基；其中Ar1可任意地被R5所單-、二-、或三-取代，和Ar2可任意被R5所單-，二-，或三取代；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并代表如下式所示的可被R5所任意單-、二-、或三取代的包含氧的雙環(huán) 其中L代表結(jié)合點(diǎn)并可以位于該苯環(huán)上的任何位置上，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、其中的各烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、以及Y；R9在各種情況中分別選自氰基、硝基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的烷基、被0-2個(gè)R6所取代的烯基、被0-2個(gè)R6所取代的炔基、被0-2個(gè)R6所取代的烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(烷基)、其中的各烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(烷基)(烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CO(烷基)、CONH(烷基)、CON(烷基)(烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8個(gè)碳原子中的每個(gè)還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基，和Y；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元雜環(huán)或雜環(huán)基，其可以是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，并還可被一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基分別選自鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、和烷基硫代的取代基；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
9.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中G、Q、T、和W是相同或不同的基團(tuán)，并選自N、CH，和CR5，其中T或W或都是N；A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′，NRACRBRB′，CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-，和C3H4；其中RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或烷基；Z是氧或硫；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO，任意取代的C1-6烷基；任意取代的C2-6烯基；任意取代的C2-6炔基；任意取代的C1-6烷氧基；任意取代的單或二(C1-6)烷基氨基；任意取代的C1-6烷基硫代；任意取代的C1-6烷基酮；任意取代的C1-6烷基酯；任意取代的C1-6烷基亞磺?；蝗我馊〈腃1-6烷基磺?；?；任意取代的單-或二(C1-6)烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNHC1-6烷基；任意取代的-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)；任意取代的-NHC(＝O)C1-6烷基；任意取代的-NC(＝O)(C1-6烷基)(C1-6烷基)；任意取代的-NHS(O)nC1-6烷基；任意取代的-NS(O)n(C1-6烷基)(C1-6烷基)；任意取代的包含5至8個(gè)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；和任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且在至少一個(gè)所說的環(huán)中，各環(huán)包含1至約3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R5代表1至3個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自氰基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R9代表0至3各取代基，并且各種取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)，鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成包含5至8個(gè)環(huán)原子，并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8個(gè)碳原子中的每個(gè)還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其可以是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，并還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所說的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
10.一種如權(quán)利要求9所述的化合物，該化合物是4-(3-氯-2吡啶基)-N-[4(異丙基)苯基]-2-甲基硫代-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
11.一種如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3和R4在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基。
12.一種如權(quán)利要求11所述的化合物，其中G和Q選自CH和CR5。
13.一種如權(quán)利要求11所述的化合物，其中G、Q、和W在各種情況中分別選自CH和CR5；并且T是N。
14.一種如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3和R4是氫；并且A選自NH、-CH＝CH-、和-CH2NH-。
15.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其中其中R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
16.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(3-甲氧基-4-羥基苯基甲基)-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
17.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-硝基-吡啶基)-N-[4-(正-丁基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
18.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-[4-(正-丁基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
19.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-甲基-2吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
20.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-甲基-2吡啶基)-N-[4-(正-丁基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
21.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-氯-5三氟甲基-2-吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-1哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
22.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3-氯-2吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
23.一種如權(quán)利要求14所述的化合物，其是4-(3，5-二氯-2-吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-1哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
24一種如權(quán)利要求13所述的化合物，其是4-(3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-1-哌嗪甲酰胺，或其可藥用的鹽。
25.一種如權(quán)利要求13所述的化合物，其是4-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-(異丙基)苯基]-2-甲基-1哌嗪甲酰胺。
26.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A選自NH、-CH＝CH-、和CH2NH；R4分別選自氫和C1-4烷基；R5代表0至2個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R9代表0至2個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、和其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5A分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，和R9B分別選自鹵素、硝基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；和R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
27.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A選自單鍵、S、NRA、CHRB、NRACHRB，CHRBNRA、-CRA＝CRB-，和C3H4；其中RA和RA在各種情況中分別選自氫和烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫；鹵素；羥基；氨基；氰基；硝基；-COOH；-CHO；任意取代的烷基；任意取代的烯基；任意取代的炔基；任意取代的烷氧基；任意取代的單或二烷基氨基；任意取代的烷基硫代；任意取代的烷基酮；任意取代的烷基酯；任意取代的烷基亞磺酰基；任意取代的烷基磺酰基；任意取代的單-或二-烷基甲酰胺；任意取代的-S(O)nNH烷基；任意取代的-S(O)nN(烷基)(烷基)；任意取代的-NHC(＝O)烷基；任意取代的-NC(＝O)(烷基)(烷基)；任意取代的-NHS(O)n烷基；任意取代的-NS(O)n(烷基)(烷基)；包含5至8個(gè)原子的任意取代的飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基，該飽和或部分不飽和雜環(huán)烷基包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；任意取代的具有1至3個(gè)環(huán)的芳基；和任意取代的雜芳基，所說的雜芳基具有1至3個(gè)環(huán)，各環(huán)中有5至8個(gè)環(huán)原子，并且在至少一個(gè)所說的環(huán)中，各環(huán)包含1至約3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來形成一個(gè)任意取代的芳基環(huán)；一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被任意取代；或一個(gè)飽和、部分不飽和、或芳香族的包含5至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任意取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R5在各種情況中分別選自氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R9代表0-3個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自溴、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C2-6烷基)、其中各C2-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C2-6烷基)(C2-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-S(O)n(烷基)、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CO(烷基)、CONH(烷基)、CON(烷基)(烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由3至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，3至8個(gè)碳原子中的每一個(gè)都還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基進(jìn)一步取代，所述的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)n(烷基)、-S(O)n(烷基)、-S(O)nNH(烷基)、-S(O)nN(烷基3)(烷基4)，其中烷基3和烷基4可以結(jié)合起來形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其可以是飽和、不飽和、或芳香族的還，其還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所說取代基分別選自鹵素、氧、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、單-或二烷基氨基、和烷基硫代的取代基；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
28.一種如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中其中R3和R4在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基。
29.一種如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中A選自NH、-CH＝CH-、和CH2NH；R3是氫和R4在各種情況中分別選自氫和甲基；并且R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1～4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
30.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A選自NH、-CH＝CH-、和CH2NH；R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基；R5代表0至2個(gè)取代基，所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、和其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R9代表0至2個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、和其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5A分別選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-C6烷基)；R9B分別選自三氟甲氧基、羥基、C2-6烷基、C2-6烷氧基、-NH(C2-6烷基)、和-N(C2-6烷基)(C2-6烷基)；和R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
31.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中該化合物或其可藥用的鹽在標(biāo)準(zhǔn)的辣椒素受體介導(dǎo)的鈣活化試驗(yàn)中表現(xiàn)出1微摩爾或更低的EC50或Ki；和其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-，和C3H4；其中RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；Z是氧或硫；R1和R2分別代表氫或C1-6烷基；或R1和R2結(jié)合起來形成一個(gè)如下式所示的含氮的5至8元環(huán) 其中x是1、2、或3；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基；被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基；被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，-XR7、和Y；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來，形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)，一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代，或形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)并選自環(huán)己基、環(huán)戊基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并[d]異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和喹喔啉基，各基團(tuán)可以任意的被R5所單-、二-、或三取代5；或Ar1和Ar2可以是相同或不同的基團(tuán)，并代表如下式所示的可任意被R5所單-、二-、或三取代的包含氧的雙環(huán) 其中L代表結(jié)合點(diǎn)并可以位于該苯環(huán)上的任何位置上，并且該包含氧的雙環(huán)中的包含氧的環(huán)由5至8個(gè)環(huán)原子所組成，其包含1或2個(gè)氧原子并且其余的環(huán)原子是碳原子；R5在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)，鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)單鍵或三鍵，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可結(jié)合起來，形成一個(gè)由5至8個(gè)環(huán)原子組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其是飽和、不飽和、或芳香族的環(huán)，還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所說的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的5-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
32.一種如式A、式B、式C、式D、式E、或式F所示的化合物 式A 式B 式C 式D 式E 或式A、式B、式C、式D、式E、或式F的可藥用的鹽，其中A代表NH或O；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基；被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基；被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來，形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代、或形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R5和R9分別代表1至3個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；R6在各種情況中分別選自鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基1)(C1-4烷基2)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)和、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8個(gè)碳原子中的每個(gè)還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可結(jié)合起來，形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其是飽和、不飽和、或芳香族的，還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所說的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的3-至8元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
33.一種如權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中A代表NH。
34.一種如權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中A代表NH；和R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
35.一種如權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中A代表NH；R3代表氫；和R4在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基。
36.一種如權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中A代表NH；R3代表氫；和R4在各種情況中分別選自氫和甲基。
37.一種如權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中A代表NH；R3代表氫；R4在各種情況中分別選自氫和甲基；和R5和R9分別代表1至3個(gè)取代基，所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基。
38.一種如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其特征在于具有如式A-1所示的結(jié)構(gòu) R5和R9分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
39.一種如權(quán)利要求38所述的化合物或鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
40.一種如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其特征在于具有如式B-1所示的結(jié)構(gòu) 式B-1其中R5和R9分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
42.一種如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其特征在于具有如式C-1所示的結(jié)構(gòu) 式C-1其中R5和R9分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
43.一種如權(quán)利要求42所述的化合物或鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
44.一種如式D-1所示的如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽 其中R5和R9分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
45.一種如權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
46.一種如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其特征在于具有如式E-1所示的結(jié)構(gòu) 式E-1其中R5和RA分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
48.一種如式F-1所示的如權(quán)利要求37所示的化合物或鹽 式F-1其中R5和R9分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和C3-8環(huán)烷基；和R5B和R9B分別代表多至2個(gè)取代基，所說的取代基選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、羥基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
49.一種如權(quán)利要求47所述的化合物或鹽，其中R5是C3-6烷基；C3-6烷氧基；鹵代(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷氧基、或C3-8環(huán)烷基；R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B是氫。
50.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′、NRACRBRB′、CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-，和C3H4；其中RA、RB，和RA′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基；被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XR7、和Y；或任何兩個(gè)未連于同一個(gè)碳原子上的R3和R4可以結(jié)合起來，形成一個(gè)被0-3個(gè)R6所取代的芳基環(huán)、一個(gè)飽和或部分不飽和的包含5至8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)，該碳環(huán)可被0-2個(gè)R6所取代、或形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)被0-2個(gè)R6所取代并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R5選自溴、氟、碘、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C3-6)烷氧基、被0-3個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C3-6烷氧基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、Y、-(C＝O)Y、-(CH2)Y、和-(CH(CN))Y；R9選自鹵素、氰基、-N(SO2C1-6烷基)(SO2C1-6烷基)、-SO2NH2、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、其中各C1-6烷基被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5B和R9B分別代表0至2個(gè)取代基，并且所說的取代基在各種情況中分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R6所取代的(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R6所取代的C2-6炔基、被0-2個(gè)R6所取代的C1-6烷氧基、被0-2個(gè)R6所取代的-NH(C1-6烷基)、和其中各C1-6烷基分別被0-2個(gè)R6所取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、和Y；和任何兩個(gè)結(jié)合于毗鄰原子上的R5和R5B可結(jié)合起來，形成一個(gè)C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各基團(tuán)都可被1至5各取代基所任意取代，所說的取代基分別選自氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、鹵代(C1-4)烷基、和鹵代(C1-4)烷氧基，其中該雜環(huán)烷基由4至8個(gè)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子；R6在各種情況中分別選自氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)，鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)，其中烷基1和烷基2可以結(jié)合起來形成一個(gè)包含5至8個(gè)環(huán)原子并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基、-XR7、和Y；X在各種情況中分別選自-CH2-、-CHR8-、-O-、-S(O)n-，-NH-、-NR8-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR8-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR8-，NHC(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-NHS(O)n-，和-NR8S(O)n-；R7和R8在各種情況中分別選自氫，和直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基，所說的直鏈、支鏈、和環(huán)烷基、以及(環(huán)烷基)烷基由1至8個(gè)碳原子所組成，并包含零或一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，1至8個(gè)碳原子中的每個(gè)還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中所說的取代基選自氧、羥基、鹵素、氨、氰基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基3)(C1-4烷基4)，其中C1-4烷基3和C1-4烷基4可結(jié)合起來，形成一個(gè)由5至8個(gè)原子所組成并包含1、2、或3個(gè)選自N、O、和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)、和Y′；Y和Y′在各種情況中分別選自3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基，其是飽和、不飽和、或芳香族的還，還可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所說的取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代；其中所說的3-至8-元雜環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O、和S的雜原子；和n在各種情況中分別選自0、1、和2。
51.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基。
52.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基；和R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
53.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
54.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是O或NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫和C1-6烷基。
55.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫、鹵代(C1-3)烷基、和C1-6烷基。
56.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中A是NRA，其中RA是氫或甲基；R3是氫；和R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基。
57.一種如下式所示的如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽 其中R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基。
58.一種如下式所示的如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽 其中R5B和R9B分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R10在各種情況中分別選自氫、鹵素、和C1-4烷基。
59.一種如權(quán)利要求58所述的化合物或鹽，其中R9選自鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-3)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)。
60.一種如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中R5B和R9B分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨基、C1-4烷基、和C1-2烷氧基。
61.一種如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中R5B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
62.一種如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中R9選自鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2，-SO2NH2，鹵代(C1-3)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)；R5B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
63.一種如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中R5選自溴、氟、碘、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C3-6)烷氧基、被0-3個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6烯基、Y、-(C＝O)Y、-(CH2)Y、和-(CH(CN))Y；R9選自鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-2)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9B代表0或1個(gè)取代基，這些所說的取代基選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、和C1-2烷基、以及C1-2烷氧基。
64.一種如權(quán)利要求63所述的化合物或鹽，其中R6在各種情況中分別選自氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和Y；和Y在各種情況中分別選自C3-8環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、和咪唑基、各基團(tuán)還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代。
65.一種如權(quán)利要求63所述的化合物或鹽，其中R9是氰基、三氟甲基、氯、或碘；和R9B是氫。
66.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
67.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-環(huán)己基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
68.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
69.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
70.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-異丙基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
71.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
72.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2S)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽
73.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-異丙基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
74.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-(4-哌啶-1-基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
75.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
76.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
77.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
78.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-異丙基苯基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
79.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-2，6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
80.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
81.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-異丙基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
82.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-環(huán)己基苯基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
83.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-環(huán)己基苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
84.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-環(huán)戊基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
85.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-環(huán)戊基苯基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
86.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-[3-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
87.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-[3-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
88.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
89.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
90.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-環(huán)己基苯基)-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
91.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
92.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-(4-四氫-2H-吡喃-4-基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
93.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
94.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
95.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
96.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
97.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)苯基]2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
98.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)苯基]-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
99.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
100.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
101.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
102.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
103.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-2-乙基-N-(4-異丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
104.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔丁基苯基)-2-乙基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
105.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-乙基-N-[4-(三氟甲基)苯基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
106.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-乙基-N-(4-異丙基苯基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
107.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-叔丁基-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
108.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-叔丁基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
109.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-異丙基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
110.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是N-(4-叔丁基苯基)-2-異丙基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
111.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-異丙基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
112.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-異丙基-N-(4-異丙基苯基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
113.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
114.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
115.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-(4-異丙基苯基)-2-甲基哌嗪-1甲酰胺，或其可藥用的鹽。
116.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-環(huán)己基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
117.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-環(huán)戊基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
118.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
119.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
120.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-{4-[氰基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
121.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
122.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
123.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-{3-[雙(甲基磺?；?氨基]吡啶-2-基)-N-(4-叔-丁基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
124.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2甲基-N-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
125.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-{4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
126.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[1(三氟甲基)乙烯基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
127.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-{4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
128.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-仲-丁基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
129.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2-甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
130.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
131.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2(R)-4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
132.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
133.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
134.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
135.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
136.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
137.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
138.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2-甲基-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)-4-[3(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
139.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-[3(氨基磺?；?吡啶-2-基]-N-(4-叔-丁基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
140.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-苯甲?；交?-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
141.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-碘苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
142.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-4-[2，2，2-三氟-1，1-雙(三氟甲基)乙基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
143.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2-甲基-N-{4-[2，2，2-三氟-1，1-雙(三氟甲基)乙基]苯基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
144.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-(4-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
145.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是2-(氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基-4-[3(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
146.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
147.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
148.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基′]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
149.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
150.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
151.一種如權(quán)利要求50所述的化合物，其是(2R)-2-甲基-N-{4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
152.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
153.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-異丙基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
154.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
155.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基-N-{4-[1，2，2，2-四氟-1(三氟甲基)乙基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
156.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基-N-{4-環(huán)戊基-苯基}哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
157.一種如要求40所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基-N-{4-環(huán)己基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
158.一種如權(quán)利要求42所述的化合物，其是4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
159.一種如權(quán)利要求42所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
160.一種如權(quán)利要求42所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
161.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′，NRACRBRB′，CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4；其中RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5選自鹵素、鹵代(C1-6)烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C3-6烷基、被0-3個(gè)R6所取代的C2-6烯基、被0-3個(gè)R6所取代的(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、和Y；R5B和R9B分別代表0至2個(gè)取代基和分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；R6在各種情況中分別選自氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和Y；Y在各種情況中分別選自C3-8環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯基、吡啶基、.吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、和咪唑基、各基團(tuán)還可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基分別選自鹵素、氧代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、單-或二(C1-4)烷基氨基、和C1-4烷基硫代。
162.一種如下式所示的如權(quán)利要求161所述的化合物或鹽 其中R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基。
163.一種如權(quán)利要求162所示的化合物或鹽，其中R5選自鹵代(C1-6)烷基、C3-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、和Y；R5B和R9B分別代表0至1個(gè)取代基和分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；Y選自C3-8環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、和咪唑基。
164.一種如權(quán)利要求161所述的化合物，其是(2R)-4異喹啉-1-基-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
165.一種如權(quán)利要求161所述的化合物，其是(2R)-N(4-叔-丁基苯基)-4-異喹啉-1-基-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
166.一種如權(quán)利要求161所述的化合物，其是(2R)-N(4-異丙基苯基)-4-異喹啉-1-基-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
167.一種如權(quán)利要求161所述的化合物，其是(2R)-N(4-環(huán)戊基苯基)-4-異喹啉-1-基-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
168.一種如權(quán)利要求161所述的化合物，其是(2R)-N(4-環(huán)己基苯基)-4-異喹啉-1-基-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
169.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A不存在或選自O(shè)、S、NRA、CRBRB′，NRACRBRB′，CRBRB′NRA、-CRA＝CRB-、和C3H4；其中RA、RB，和RB′在各種情況中分別選自氫或C1-6烷基；R3和R4在各種情況中分別選自氫、鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-6)烷基、鹵代(C1-6)烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R5B、R5C，和R9B分別代表0至2個(gè)取代基，所說的取代基分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和R9選自鹵素、氰基、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、鹵代(C1-3)烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、和-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)。
170.一種如權(quán)利要求169所述的化合物或鹽，其特征在于具有如下式所示的結(jié)構(gòu) 其中R4在各種情況中分別選自氫和C1-4烷基。
171.一種如權(quán)利要求170所述的化合物或鹽，其中R9選自鹵素和鹵代(C1-2)烷基；和R5B和R9B分別代表0至1個(gè)取代基，和所說的取代基分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基。
172.一種如權(quán)利要求169所說的化合物，其是(2R)-4(3-氯吡啶-2-基)-N-(9H-芴-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
173.一種如權(quán)利要求169所說的化合物，其是(2R)-N-(9H-芴-2-基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
174.一種如權(quán)利要求38所述的化合物，其是(2R)-N-(4-叔-丁基環(huán)己基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
175.一種如權(quán)利要求38所述的化合物，其是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-異丙基環(huán)己基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
176.一種如權(quán)利要求38所述的化合物，其是(2R)-N-(4-異丙基環(huán)己基)-2-甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，或其可藥用的鹽。
177.一種減少辣椒素受體的鈣電導(dǎo)率的方法，該方法包括將包含固定濃度的辣椒素受體激動(dòng)劑和一種化合物的第一種溶液或權(quán)利要求50所述的鹽溶液，與表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞相接觸，其中當(dāng)進(jìn)行體外檢測實(shí)驗(yàn)，采用表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞與包含固定濃度的辣椒素受體激動(dòng)劑及化合物或鹽的第二種溶液相接觸，溶液中的化合物或鹽濃度足以產(chǎn)生可測的辣椒素受體的鈣活化作用的減少。
178.一種如權(quán)利要求177所述的方法，其中所說的細(xì)胞表達(dá)辣椒素受體是一種在動(dòng)物體被接觸的神經(jīng)元細(xì)胞，其中所述的第一種溶液是所述動(dòng)物的體液。
179.一種如權(quán)利要求177所述的方法，其中所述的動(dòng)物是人類患者。
180.一種包含可藥用載體和如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽的藥物組合物。
181.一種包裝，該包裝包含盛放在容器中的如權(quán)利要求180所述的藥物組合物，并進(jìn)一步包含用于表明該藥物組合物用于緩解疼痛的說明。
182.一種包裝，該包裝包含盛放在容器中的如權(quán)利要求180所述的藥物組合物，并進(jìn)一步包含用于表明該藥物組合物用于治療患有小便失禁的患者的說明。
183.一種包裝，該包裝包含盛放在容器中的如權(quán)利要求180所述的藥物組合物，并進(jìn)一步包含用于表明該藥物組合物用于緩解由于接觸辣椒素或催淚氣而導(dǎo)致的癥狀的說明。
184.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，在辣椒素受體拮抗作用的體外試驗(yàn)中，該化合物或鹽表現(xiàn)出辣椒素受體拮抗劑的活性，但是在辣椒素受體激動(dòng)作用的體外試驗(yàn)中該化合物卻不表現(xiàn)出可察覺的激動(dòng)劑活性。
185.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中最小劑量兩倍的該化合物或鹽的劑量在鎮(zhèn)靜試驗(yàn)的動(dòng)物模型中不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，所述的最小劑量是指在測定疼痛緩解的動(dòng)物模型中提供足夠止痛作用的劑量。
186.一種治療患有至少一種如下癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，其中所述的癥狀包括接觸辣椒素而產(chǎn)生的癥狀、由于接觸熱而產(chǎn)生的灼傷或刺激癥狀、燒傷的癥狀、由于接觸催淚氣而導(dǎo)致的支氣管狹窄或刺激、以及由于接觸酸而導(dǎo)致的灼傷或刺激的癥狀，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用治療劑量的、并在辣椒素受體拮抗作用的試驗(yàn)中表現(xiàn)出高效的辣椒素受體拮抗作用的化合物，該化合物不是辣椒素類似物；其中所述的治療劑量所包含的化合物的量，是指能有效減少所述至少一種癥狀中至少一種的嚴(yán)重程度的量。
187.如權(quán)利要求186所述的方法，其中所述的化合物是如權(quán)利要求1-176中任意一項(xiàng)所述的化合物或鹽。
188.一種治療患有神經(jīng)病性疼痛的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療有效量的、并在辣椒素受體拮抗作用的體外試驗(yàn)中具有高效的辣椒素受體拮抗作用的化合物。
189.一種治療患有外周神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療劑量的辣椒素受體拮抗劑類化合物，其中在辣椒素受體拮抗作用的體外試驗(yàn)中，該化合物是一種高效的辣椒素受體拮抗劑，并且該化合物不是辣椒素類似物，其中所述的治療劑量包含能有效減少外周神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛的化合物的劑量。
190.一種如權(quán)利要求189所述的方法，其中所說的化合物是如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽。
191.一種如權(quán)利要求189所述的方法，其中所說的疼痛是神經(jīng)病性疼痛。
192.一種如權(quán)利要求190所述的方法，其中所說的疼痛是與乳房切除術(shù)后的疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口部神經(jīng)病性疼痛、夏科氏疼痛、牙痛、毒蛇刺痛、蜘蛛刺痛、昆蟲刺痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、反射交感性營養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、燃燒嘴綜合征、兩側(cè)外周神經(jīng)病、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、外周神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)性神經(jīng)炎、南博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、游走性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、脾腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、靜脈竇性頭痛、緊張性頭痛、勞動(dòng)、分娩、腸脹氣、月經(jīng)、癌癥和腫瘤有關(guān)的疼痛。
193.一種如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中所說的化合物或鹽是非成癮性的化合物或鹽。
194.如權(quán)利要求1、4、9、31、或50所述的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
195.如權(quán)利要求1、4、9、31或50所述的化合物在制備用于治療神經(jīng)病性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
196.如權(quán)利要求1、4、9、31或50所述的化合物在制造用于治療與乳房切除術(shù)后的疼痛綜合征、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口部神經(jīng)病性疼痛、夏科氏疼痛、牙痛、毒蛇刺痛、蜘蛛刺痛、昆蟲刺痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、反射交感性營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性肌痛、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、燃燒嘴綜合征、兩側(cè)外周神經(jīng)病，灼痛、坐骨神經(jīng)炎、外周神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)性神經(jīng)炎、南博氏神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、游走性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、脾腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、靜脈竇性頭痛、緊張性頭痛、勞動(dòng)、分娩、腸脹氣、月經(jīng)、癌癥、和腫瘤有關(guān)的疼痛的藥物中的應(yīng)用。
或其可藥用的鹽，其中R4是甲基或氫；R9B代表0-2個(gè)取代基，這些取代基分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基；和Ar1是2，4-二氯苯基或3-硝基-4-氯苯基。
198.一種如下式所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中R9是氯或三氟甲基；和R5B和R9B分別代表其所在環(huán)上的0-2個(gè)取代基并分別選自鹵素、氰基、硝基、鹵代(C1-2)烷基、鹵代(C1-2)烷氧基、氨、C1-4烷基、和C1-2烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二芳基哌嗪及相關(guān)化合物。這些化合物是選擇性的包括人的辣椒素受體在內(nèi)的辣椒素受體調(diào)節(jié)劑，因此，這些化合物可用于治療慢性和急性疼痛情況、癢和小便失禁的情況。本發(fā)明還提供了這類病癥的治療方法以及進(jìn)行了包裝的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還可用作辣椒素受體定位的探針以及用作辣椒素受體結(jié)合試驗(yàn)和辣椒素受體所介導(dǎo)的陽離子電導(dǎo)率試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)物。本發(fā)明還提了用該化合物進(jìn)行受體定位的方法。
文檔編號(hào)C07D295/194GK1443170SQ01813046
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月20日
發(fā)明者拉賈戈帕爾·巴克薩瓦切拉姆, 艾倫·哈奇森, 羅伯特·W·德西蒙, 凱文·J·霍杰茨, 詹姆士·E·克勞斯, 杰弗里·G·懷特 申請(qǐng)人:神經(jīng)原公司