專利名稱：作為金屬蛋白酶抑制劑的吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為金屬蛋白酶，例如鋅蛋白酶，尤其是鋅水解酶的抑制劑使用，并且可有效預(yù)防和治療與血管收縮發(fā)生增加相關(guān)的疾病狀態(tài)的化合物。這些疾病的實例是高血壓，冠狀動脈疾病，心功能不全，腎和心肌缺血，腎功能不全，組織斷離(dialysis)，腦缺血，心肌梗塞，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下腔出血，雷諾氏綜合癥和肺動脈高壓。另外，這些化合物可以用作抑制移植排斥、器官保護(hù)和治療眼科疾病的細(xì)胞生長繁殖抑制和腦保護(hù)劑。
ECE-1是具有中性pH最優(yōu)值和鋅結(jié)合基序HExxHx(＞20)E的膜被II型鋅內(nèi)肽酶。它屬于M13亞族，并且具有包含活性位點的大681個氨基酸胞外結(jié)構(gòu)域。M13家族的其它成員是NEP24.11(中性內(nèi)肽酶)，PEX，磷酸鹽調(diào)節(jié)中性內(nèi)肽酶和最近已經(jīng)作為big-ET-3加工酶描述的Kell血型蛋白。人來源的M13家族的成員特征在于高分子量(＞80kDa)，許多儲備二硫橋基和復(fù)雜的糖基化方式。NEP的結(jié)構(gòu)最近已被解決(Oefner等人，J.Mol.Biol.2000，296，341-349)。ECE和相關(guān)人M13蛋白酶的催化區(qū)域顯著大于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的成員(＞650氨基酸)。不象屬于金屬鋅酶(metzincin)并顯示典型HExxHxxGxxH模式的MMP的家族，M13家族的膜是包含HExxHx(＞20)E模式的糖鋅酶(gluzincin)。這兩個家族在催化區(qū)域的尺寸、結(jié)構(gòu)和配體的鋅配位模式上明顯不同。這兩個家族的活性位點顯示了明顯的差別，這對抑制劑的類型和潛在選擇性具有明確的影響。
術(shù)語“烷基”(單獨或結(jié)合)是指含有最多7，優(yōu)選最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，2-甲基丙基(異丁基)，1-甲基乙基(異丙基)，正丁基，和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OH。
術(shù)語“氨基甲酰基”是指基團(tuán)-C(O)NH2。
術(shù)語“羰基”是指基團(tuán)-C(O)-。
術(shù)語“鹵素”是指基團(tuán)氟、溴、氯和碘。
術(shù)語“磺酰基”是指基團(tuán)-S(O2)-。
術(shù)語“烯基”是指具有至少一個烯屬雙鍵的如對烷基所定義的烴鏈(例如包括乙烯基，烯丙基和丁烯基)。
術(shù)語“炔基”是指具有至少一個烯屬三鍵的如對烷基定義的烴鏈(例如包括丙炔基，丁炔-1-基等)。
術(shù)語“烷氧基”(單獨或結(jié)合)是指其中術(shù)語‘烷基’具有前面給出的意義的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”是指式-C(O)Rc的基團(tuán)，其中Rc是如以上定義的烷氧基。
術(shù)語“羥基”是指-OH，術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-CN。
術(shù)語“羥烷基”是指被羥基取代的如前面定義的烷基。
術(shù)語“硫代烷基”和“氰基烷基”是指分別被-SH基團(tuán)或-CN基團(tuán)取代的如前面定義的烷基。
術(shù)語“鹵烷基”是指被1-3個鹵素原子，優(yōu)選氟取代的如前面定義的烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
術(shù)語“烷基硫代烷基”是式烷基-S-烷基的基團(tuán)。
“羧基烷基”是指被HOOC-基團(tuán)取代的如以上定義的低級烷基。
術(shù)語“烷基羰基”(單獨或結(jié)合)是指由烷烴羧酸衍生的?；?，即烷基-C(O)-，如乙?；；?，丁?；?，戊酰基，4-甲基戊酰基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示具有3-8，優(yōu)選3-6碳原子的飽和、環(huán)狀烴基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等。
術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
關(guān)于R2的術(shù)語“芳基”(單獨或結(jié)合)是指芳族碳環(huán)基，即6-10元芳族或部分芳族環(huán)，例如苯基，萘基或四氫萘基，優(yōu)選苯基或萘基，和最優(yōu)選苯基。芳基結(jié)構(gòu)部分任選被獨立選自鹵素，優(yōu)選氟，烷氧基羰基，例如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)，或1，4-間二氧雜環(huán)戊烯基，更優(yōu)選氟，烷氧基羰基，烷基，三氟甲基和三氟甲氧基，和最優(yōu)選氟中的一個或多個基團(tuán)取代。最優(yōu)選的芳族基團(tuán)是2，5-二氟芐基和2，4，5-三氟芐基。
關(guān)于R3的術(shù)語“芳基”(單獨或結(jié)合)是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，即6或10元芳族或部分芳環(huán)，例如苯基，萘基或四氫萘基，優(yōu)選苯基或萘基，和最優(yōu)選苯基。芳基結(jié)構(gòu)部分任選被獨立選自鹵素，烷氧基羰基，例如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基或1，4-間二氧雜環(huán)戊烯基，環(huán)己基，羥基，烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺?；?，例如甲基磺?；?，更優(yōu)選氟、氯、溴，烷氧基，羧基，1，4-間二氧雜環(huán)戊烯基，烷氧基羰基中的一個或多個基團(tuán)取代。最優(yōu)選的芳族基團(tuán)是苯基，4-氟芐基，4-羧基芐基，2，3-二羥基苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl)，2-溴苯基，2-氟苯基，2-甲氧基羰基苯基，萘基和4-甲氧基苯基。
關(guān)于R4-R10的術(shù)語“芳基”是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，即6或10元芳族或部分芳族環(huán)，例如苯基，萘基或四氫萘基，優(yōu)選苯基或萘基，和最優(yōu)選苯基。芳基結(jié)構(gòu)部分任選被獨立選自鹵素，優(yōu)選氟，烷氧基羰基，例如甲基羰基，羧基，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，烷基酰胺基，例如乙酰氨基，硝基，烷基磺酰基，例如甲基磺?；鼉?yōu)選烷基或烷氧基中的一個或多個基團(tuán)取代。
術(shù)語“芳氧基”是指經(jīng)氧基連接于母體結(jié)構(gòu)的如以上定義的芳基，即芳基-O-。
關(guān)于R2和R4-R10的術(shù)語“雜芳基”(單獨或結(jié)合)是指具有5-10，優(yōu)選5-6個環(huán)原子，含有例如獨立選自氮、氧或硫中的1-3個雜原子，優(yōu)選一個雜原子的芳族單或雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基的實例是苯硫基，異噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，四唑基，優(yōu)選吡啶基，異噁唑基和噻唑基。任選地，雜芳基能夠獨立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基烷基，優(yōu)選烷基單、二或三取代。
關(guān)于R3的術(shù)語“雜芳基”(單獨或結(jié)合)是指具有5-10，優(yōu)選5-6個環(huán)原子，含有例如獨立選自氮、氧或硫中的1-3個雜原子，優(yōu)選1個雜原子的芳族單或雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基的實例是吡啶基，苯硫基，異噁唑基，異喹啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基，嘧啶，噠嗪，和吡嗪，優(yōu)選吡啶基，苯硫基(thiophenyl)，異噁唑基，異喹啉基，喹啉基，和1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮和吲哚基。任選地，雜芳基能夠獨立被苯基，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，氧代，烷氧基羰基烷基，優(yōu)選烷基單、二或三取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”(單獨或結(jié)合)是指具有5-10，優(yōu)選5-6個環(huán)原子，含有例如獨立選自氮、氧或硫中的1-3個雜原子，優(yōu)選一個雜原子的非芳族單或雙環(huán)基團(tuán)。任選地，該雜環(huán)能夠被獨立選自鹵素，烷基，烷氧基，氧代羧基，烷氧基羰基等中的基團(tuán)取代和/或在仲氮原子上(即-NH)被烷基，芳基烷氧基羰基，烷基羰基或在叔氮原子上(即＝N-)被氧取代。雜環(huán)基團(tuán)的實例是嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基等，和烷基-吡喃-三醇基(尤其對于R2)。
術(shù)語“二聚形式”是指其中式I的兩種相同化合物的兩個R1基團(tuán)已被普通單鍵置換或其中R1是谷胱甘肽-S-或半胱氨酸-S-或它們的酯和/或烷基羰基或芳基羰基衍生物，例如乙酰基半胱氨酸-S-或苯甲?；腚装彼?S-，優(yōu)選谷胱甘肽-S-，半胱氨酸-S-，乙?；腚装彼?S-或苯甲?；腚装彼?S-的化合物。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物效應(yīng)，并且非生物學(xué)或其它方面不良物質(zhì)的那些鹽。這些鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、肉鐵質(zhì)酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼岬刃纬伞Ａ硗?，這些鹽可以通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加入到游離酸中來制備。由無機(jī)堿衍生的鹽包括、但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。由有機(jī)堿衍生的鹽包括、但不限于伯、仲、和叔胺的鹽，取代胺，包括天然存在的取代胺類，環(huán)胺類和堿離子交換樹脂，如異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。
“藥學(xué)可接受的酯”是指通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)上衍生化，以提供在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理可接受的和代謝不穩(wěn)定酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲基硫甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。另外，與代謝不穩(wěn)定酯類似，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的任何生理可接受的等同物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)的化合物可用于抑制哺乳動物金屬蛋白酶活性，尤其鋅水解酶活性。更具體地說，式(I)的化合物可用作治療和預(yù)防與由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)活性引起的疾病相關(guān)的疾病的藥物。抑制該酶將可用于治療心肌缺血，充血性腦功能障礙(sic)，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥，以及傷口治療和月經(jīng)、青光眼的控制。另外，這些化合物可用作抑制移植排斥，器官保護(hù)和治療眼科疾病的細(xì)胞生長繁殖抑制和腦保護(hù)劑。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中R1是氫，烷基羰基或芳基羰基；R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羥基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲酰基，二芳基烷基，芳基(羧基烷基)酰胺，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；h(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，或者基團(tuán)YR2是雜環(huán)基或R2是下式的基團(tuán) R3是烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，鹵烷基，羧基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳烷基，芳基烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，以及在X是SO2的情況下，R3是羥基；在m＝1的情況下，R4是氫，或者在m＝0的情況下，R4是烷基或氫；R5是氫，烷基，芳基，或羧基烷基；R6是氫，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧基羰基，芳烷基；R7是氫，芳基，烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，芳基氨基，烷基(芳基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷基硫代烷基；R8是羥基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基，單或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳烷基(烷基)氨基，雜芳基，雜芳基烷基，或者雜環(huán)基；和X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，C(O)O-；Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；m和p獨立是0或1，n和q獨立是1、2或3和o是0、1或2，前提是n、o和p的總和是≥2和≤3；和它們的二聚形式，和/或藥學(xué)可接受的酯，和/或藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選它們的藥學(xué)可接受的酯，和/或藥學(xué)可接受的鹽，和最優(yōu)選它們的藥學(xué)可接受的鹽。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括式(I)的化合物，其中m和p是0，n、o和q是1。更具體地說，本發(fā)明包括以下定義的通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定義。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，R1是氫或烷基羰基，優(yōu)選氫或乙?；透鼉?yōu)選氫。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，R2是芳基，芳烷基，芳基烷氧基烷基，芳基氨基甲?；?，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；h(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基，更優(yōu)選芳基，芳烷基，芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；螂s芳基烷基。在最優(yōu)選的實施方案中，R2是芳烷基和特別是任選被2-3個鹵素原子取代的苯基烷基，例如，2，4，5-三氟-芐基或2，5-二氟-芐基。
根據(jù)本發(fā)明，R3優(yōu)選是烷基，鹵烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，雜芳基，雜芳基烷基或雜環(huán)基，更優(yōu)選烷基，芳烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基烷基或鹵烷基，和最優(yōu)選烷基，芳烷基，芳基，芳氧基烷基或鹵烷基，例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-芐基，4-羧基-芐基，2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，芐基，叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，異丙基，萘-2-基，萘-2-基，或者4-甲氧基-苯基。
在優(yōu)選實施方案中，R4是氫。
在以上定義的化合物中，X優(yōu)選是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-NR5-或C(O)O-，和更優(yōu)選-S(O)2-，-C(O)-NH-或C(O)O-。
本發(fā)明包括以上定義的化合物，其中R5是氫，烷基，或羧基烷基，優(yōu)選氫。
在上述化合物中的R6優(yōu)選是氫，烷基或芳烷基和更優(yōu)選是氫。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，R7是氫或芳基和R8是羥基或烷氧基。
在本發(fā)明中，Y優(yōu)選是-O-或-NH-。
更具體地說，本發(fā)明包括其中R1是氫或烷基羰基，R2是被2-3個鹵素取代的苯基烷基，R3是烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基或鹵烷基，例如苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-芐基，4-羧基-芐基，2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，芐基，叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，異丙基，萘-2-基，萘-2-基或4-甲氧基-苯基；X是-SO2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的以上化合物。
本發(fā)明包括具有在式(IV)中所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的如以上定義的化合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如以上所定義。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括這樣的式(IV)的化合物，其中R1是氫或乙酰基和R2是二氟芐基或三氟芐基，例如2，4，5-三氟芐基或2，5-二氟芐基-，和R3是苯氧基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，4-氟-芐基，4-羧基-芐基，2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-5-基，2-溴苯基，丁烷-1-基，甲基，芐基，叔丁基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，2-甲氧基-羰基苯基，異丙基，萘-2-基，萘-2-基，或4-甲氧基-苯基和R4是氫，X是-S(O)2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-的式(IV)的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是在實施例中舉例的那些化合物。尤其，本發(fā)明包括選自以下組中的化合物a)(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇；
b)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺；c)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧基-苯基酯；d)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯基酯；e)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸異丙基酯；f)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酯；g)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；h)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；i)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸異丙基酯；j)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯；k)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；l)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；m)(2S，4R)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯基酯；n)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯基酯；o)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯基酯；p)(3R，5S)-1-(丁烷-1-磺?；?-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；q)(3R，5S)-1-甲磺?；?5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；
r)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸芐基酰胺；s)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；t)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；u)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)酰胺；v)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟芐基酰胺；w)4-{[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺?；被鵠-甲基}-苯甲酸；x)(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；y)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；和z)(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯基酯。
這些化合物在放射免疫測定中顯示了0.5nM-100nM的活性值(D和E)，參閱以下。
本發(fā)明還涉及含有以上定義的化合物和藥學(xué)可接受的賦型劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及如以上定義的化合物作為活性成分在制備包含以上定義的化合物的藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和治療由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)活性引起的疾病，尤其心肌缺血，充血性腦功能障礙(congestive head failure)，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期(pre-eclampsia)，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥，以及用于治療傷口和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)。
此外，本發(fā)明涉及上述化合物用于治療或預(yù)防與心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥相關(guān)的疾病，以及用于治療傷口和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的用途。
另外，本發(fā)明包括用作治療活性物質(zhì)，尤其在與鋅水解酶活性相關(guān)的疾病如心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥中用作治療活性物質(zhì)，以及用于傷口復(fù)原和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的上述化合物。
本發(fā)明還包括治療和/或預(yù)防性治療心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥，以及用于治療傷口和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的方法，該方法包括將如以上定義的化合物給藥于人或動物。
本發(fā)明還涉及如以上定義的化合物用于抑制鋅水解酶活性的用途。
本發(fā)明還涉及通過如以下所述的方法生產(chǎn)的以上化合物。
式(I)的化合物能夠通過本領(lǐng)域已知或如下所述的方法來制備。除非另有規(guī)定，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m、p、n、q如以上所定義。
方案I的步驟a)描述了羥基和氨基例如通過化合物1與六甲基二硅氮烷在140℃的反應(yīng)，隨后與在THF中的R3SO2Cl或在二噁烷/H2O(BOC保護(hù))中的二碳酸二叔丁基酯/NaHCO3反應(yīng)而全甲硅烷基化(persilylation)。為了改變構(gòu)型(經(jīng)甲磺?；?，所得醇2用MeSO3H/Ph3P/DIAD在甲苯中(室溫到80℃)或(經(jīng)溴化法)用LiBr/DEAD/Ph3P在THF中(4℃到室溫)或(經(jīng)氯化法)用Ph3P/CCl4在CH2Cl2中(3℃到室溫)處理。在保持構(gòu)型(經(jīng)甲磺酰化法)的情況下，醇2能夠通過與MeSO2Cl/吡啶/DMAP(0℃到室溫)反應(yīng)來轉(zhuǎn)變?yōu)槭?的化合物。
為了引入被保護(hù)硫結(jié)構(gòu)部分，例如三苯基甲烷硫醇或者4-甲氧基芐基硫醇，式3的化合物用K-Ot-Bu在DMF中處理(對于Br0℃到室溫；對于Cl0℃；對于Mes室溫到100℃)。對于步驟d，式4、8和9的相應(yīng)化合物能夠根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，例如用LAH在THF中在-20℃下，或用Red-Al在甲苯/THF中在-50℃下處理來獲得。
方案1
至于化合物6至化合物7的反應(yīng)，可以使用Amdt-Eister反應(yīng)(在q＝2的情況下在室溫下用NaOH在EtOH中水解，隨后在0℃到室溫下添加(COCl)2，在CH2Cl2中的催化劑DMF，獲得相應(yīng)的酰氯，隨后與三甲基甲硅烷基重氮甲烷在THF/CH3CN中在0℃到室溫下反應(yīng)，獲得相應(yīng)的重氮乙酮，再在-25℃到室溫下用苯甲酸銀在MeOH/THF中重排成甲基酯，獲得7)。對于q＝3，將式6的化合物水解(在室溫下用NaOH在EtOH中進(jìn)行)，隨后形成相應(yīng)的Weinreb酰胺(例如，HCl·H2NOMe/NMM，EDCI，HOBT)和轉(zhuǎn)化為醛(LAH，-78到-30℃，在THF中)。所得化合物能夠通過Homer-Emmons反應(yīng)(例如，(EtO)2P(＝O)CH2COOEt，在THF中的NaH)，隨后雙鍵還原和酯還原((a)在MeOH中的Mg，在THF中的LAH，在-20℃下)和BOC置換(例如(a)在CH2Cl2中的TFA，-20℃到室溫，(b)NaHCO3/EtOAc，(c)ClCOOR3/Et3N或轉(zhuǎn)化為后面所述的所有其它R3X)來轉(zhuǎn)化。
為了引入Y＝NR2，SR2或N-雜環(huán)(步驟g)，式8或9的化合物可以進(jìn)行甲磺?；?1.1eq MeSO2Cl/1.5吡啶/1eq DMAP；在Y是胺的情況下，反應(yīng)例如用1eq NaI，純胺在100℃下進(jìn)行，對于R2是吡咯、咪唑的Y，或X是S，反應(yīng)用1eq NaI，NaH在DMF中在0℃到室溫下進(jìn)行，隨后硫醇去保護(hù)，例如通過用TFA/Et3SiH在0℃到室溫處理(R1是Trt)，或用TFA/Et3SiH在0到80℃(R1是PMB)處理。用于引入Y＝NR2的供選擇方法包括化合物8或9與1.1eq MeSO2Cl/1.5eq吡啶/1eq DMAP(甲磺?；?反應(yīng)，隨后用NaN3，DMF在80℃下處理16小時，以獲得疊氮化物。該化合物然后在引入新R3X之后被轉(zhuǎn)化為Y＝NR2(＝胺類或三唑類)。
為了引入新R3X(在R3X是BOC的情況下)，疊氮化物可以是通過與TFA，CH2Cl2在-20℃到室溫下反應(yīng)，隨后與ClCO2R3，iPr2NEt，CH2Cl2或R3NCO在THF中在0℃到室溫下反應(yīng)(或轉(zhuǎn)化為下述所有其它的R3X)，隨后疊氮化物還原(例如Ph3P，THF，H2O或NaBH4，MeOH)，再隨后還原胺化(例如醛，SnCl2，NaBH3CN，MeOH)去保護(hù)的BOC。在必須引入R6的情況下，該化合物用R6Br/K2CO3在乙腈中在室溫下處理，隨后硫醇去保護(hù)(例如Et3SiH，TFA，0℃到室溫，或Et3SiH，TFA，MeCN，在室溫下，或者在BOC的存在下通過例如用iPr3SiH在TFA/CH2Cl2中在0℃到室溫處理，用于選擇性三苯甲基-硫醇去保護(hù))。
引入新取代基YR2和XR3的另一方法包括將醇8或9氧化為醛(例如用(COCl)2/DMSO/iPr2NEt在-65℃到室溫在CH2Cl2中進(jìn)行)，形成亞胺(例如用相應(yīng)的伯胺/MgSO4在室溫下在CH2Cl2中進(jìn)行16小時)，還原為胺(例如用NaBH4在MeOH中在40℃下進(jìn)行)，Y＝NHR2的FMOC-保護(hù)(例如用FMOC-Cl/iPr2NEt/催化DMAP在0℃到室溫進(jìn)行)，BOC-去保護(hù)(例如用TFA在CH2Cl2中在0℃到室溫下進(jìn)行)，隨后與R3NHSO2Cl反應(yīng)(在例如iPr2NEt中，0℃到室溫)(或者轉(zhuǎn)化為下述所有其它R3X)，F(xiàn)MOC去保護(hù)(例如用Et2NH在THF中)，和硫醇去保護(hù)(例如用Et3SiH在TFA中在80℃下進(jìn)行)。
其中YR2為三唑的化合物可以通過步驟g通過上述疊氮化物與相應(yīng)的烷基/胺COCH2酮/酯/酰胺/芳基和K2CO3的反應(yīng)(在DMSO中，40℃下，3天)，隨后硫醇去保護(hù)(例如用Et3SiH，TFA在0℃到室溫或用Et3SiH，TFA，MeCN在室溫下)來制備。選擇方案是相應(yīng)的疊氮化物與烷基/胺COCH2酯，K2CO3，DMSO，在40℃下反應(yīng)3天，隨后酯水解(例如LiOH，THF)和如上所述硫醇去保護(hù)。
在引入新取代基R3X(在R3X是BOC情況下)的情況下，相應(yīng)的化合物可以經(jīng)步驟g通過BOC去保護(hù)(TFA，CH2Cl2，-20℃到室溫)，隨后與式R3OCOCl和iPr2NEt/CH2Cl2的化合物反應(yīng)或轉(zhuǎn)化為下述所有其它R3X來制備。
在YR2表示酚醚的情況下，酚可以經(jīng)步驟g在Mitsunobu條件下(例如DEAD/Ph3P/PhOH，在THF中)引入，以及在R1是Trt的情況下，隨后與例如TFA/Et3SiH在0℃到室溫下反應(yīng)，或者在R1是PMB的情況下，隨后與例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反應(yīng)。在YR2表示氨基甲酸酯的情況下，相應(yīng)的化合物5可以由步驟g通過與異氰酸酯/NMM在甲苯中在室溫下反應(yīng)，隨后任選與相應(yīng)的烷基-，環(huán)烷基-鹵化物，溴乙酸烷基酯和NaH在DMF中在0℃到室溫下反應(yīng)來獲得。如果YR2表示醚，相應(yīng)的化合物5可以由步驟g通過O-烷基化(例如NaH，R2-鹵化物，DMF，0℃到室溫)或通過用相轉(zhuǎn)移條件O-烷基化(例如R2-鹵化物/50％NaOH，Bu4NHSO4)來獲得。在該反應(yīng)之后，可以與例如TFA/Et3SiH在0℃到室溫下(R1是Trt)，或者在R3是PMB的情況下，隨后與例如TFA/Et3SiH在0到80℃下反應(yīng)。
含有式(II)的基團(tuán)的化合物可以經(jīng)步驟g通過相應(yīng)起始化合物8或9與NaH，R2-鹵化物/NaI，DMF反應(yīng)，以及在R2含有COOtBu的情況下，(a)與TBA在CH2Cl2中在-20℃下反應(yīng)和(b)與EDCl/HOBT胺在CH2Cl2中反應(yīng)，以便形成相應(yīng)的酰胺，或者在R2含有COO-烷基-的情況下，(a)與1N NaOH在THF/EtOH中反應(yīng)以獲得酸來制備。兩種途徑通過與Et3SiH在TFA中在0℃到室溫下反應(yīng)來完成。
在其中YR2是醚的化合物中，基團(tuán)R3X可以隨之變化對于O-烷基化，式8或9的化合物可以例如與NaH/反應(yīng)性R2Br在DMF中在0℃到室溫下反應(yīng)，隨后BOC去保護(hù)(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室溫下進(jìn)行)，以獲得作為起始原料的胺。
在R3X是氨基甲酸酯的情況下，這些起始化合物可以與R3OCOCl/吡啶在THF中反應(yīng)，或者與(a)R3OH/Cl3COCl/喹啉反應(yīng)(氯甲酸酯的形成)，隨后與NaH反應(yīng)。在R3X是磺酰胺的情況下，起始化合物可以與R3SO2Cl/(i-Pr)2EtN/催化劑DMAP在ClCH2CH2Cl中在室溫下反應(yīng)。在R3X是脲的情況下，起始化合物可以與異氰酸酯在EtOH中在室溫下反應(yīng)。在R3X是烷基化脲的情況下(即引入R5)，起始化合物可以與異氰酸酯在EtOH中在室溫下反應(yīng)，隨后與相應(yīng)的烷基鹵化物/K-OtBu在0℃到室溫下反應(yīng)。在R3X是酰胺的情況下，起始化合物可以與RCOOH/EDCI/DMAP反應(yīng)(形成酸酐，隨后添加起始胺，-10℃到室溫)，或者作為選擇方案與RCOOH/EDCI/DMAP在室溫下反應(yīng)。在R3X是硫酰胺的情況下(R3是NH2)，起始化合物可以與氨基磺酸2，4，6-三氯苯基酯/Et3N在CH2Cl2中在40℃下反應(yīng)或用本領(lǐng)域中已知的其它方法來反應(yīng)。在R3X是SO2OH的情況下，起始化合物可以與氯磺酸/2-甲基吡啶反應(yīng)。在R3X是烷基化硫酰胺的情況下(即引入R5)，起始化合物可以與NaH/烷基鹵化物在DMF中在0℃到室溫反應(yīng)。硫醇釋放然后能夠通過在TFA/Et3SiH中在室溫下反應(yīng)來獲得。
方案1的步驟h包括通過式4的化合物與(a)NaH/反應(yīng)性R2Br在DMF中在0℃到室溫下反應(yīng)，隨后(b)與KSAc在DMF中在100℃下反應(yīng)來制備其它衍生物的反應(yīng)途徑。相應(yīng)硫醇能夠通過以上化合物與含水LiOH在EtOH中在0℃到室溫下反應(yīng)來獲得。
方案1的步驟i示出了其中Y是C的式5的化合物的制備方法。式4的化合物用NaOH在EtOH中在室溫下處理，隨后形成Weinreb酰胺(例如通過與HCl·H2NOMe/NMM，EDCI，HOBT在0℃到室溫下反應(yīng))，隨后形成相應(yīng)的酮(例如通過與R2-MgBr在THF中在0℃到室溫下反應(yīng))，BOC去保護(hù)(例如用TFA在CH2Cl2中在-20℃到室溫下進(jìn)行)，隨后與R3OCOCl/NMM在CH2Cl2中反應(yīng)(或者轉(zhuǎn)化為前面所述的所有其它R3X)，再將酮還原成亞甲基和硫醇去保護(hù)(例如用Et3SiH在TFA中在80℃下進(jìn)行18小時)。
方案2
在方案2中示出了其它反應(yīng)途徑式2的化合物可以通過化合物1的羥基和氨基的全甲硅烷基化(例如與純HMDS在120℃反應(yīng))和制備相應(yīng)的甲基酯(步驟a)(例如R3SO2Cl，iPr2NEt，THF，如果是酸，那么例如是MeOH，HCl)來獲得。方案2的步驟b示出了相應(yīng)叔丁基二甲基甲硅烷基醚或例如叔丁基醚的形成(例如通過與TBDMSCl/DBU在CH3CN中在0℃到室溫下反應(yīng)，或者通過與異丁烯，BF3·OEt2在CH2Cl2中在-30到-20℃下反應(yīng))。步驟c包括化合物2與LiBH4在THF中在-20℃到室溫下的反應(yīng)或與LAH在-15℃下在醚中的反應(yīng)，以便獲得化合物4。
在R2Y是R2N的情況下，方案2的步驟d示出了鄰苯二甲酰亞胺在Mitsunobu條件下的引入(例如鄰苯二甲酰亞胺，DEAD/Ph3P，在THF中，3-80℃)。這之后可以進(jìn)行叔丁基二甲基甲硅烷基醚去保護(hù)(例如，對于t-BuMe2Si與TBAF在THF中在室溫下反應(yīng))，隨后與例如MeSO3H/DIAD/Ph3P在甲苯中在室溫到80℃下反應(yīng)，隨后例如與KSCOCH3在DMF中在100℃下反應(yīng)，隨后鄰苯二甲酰亞胺去保護(hù)和二硫化物形成(例如通過與CH3NH2，EtOH在室溫下反應(yīng)2天，此后可以與R2SO2Cl或R2COCl，在CH2Cl2中的DMAP，或R2CO2H，TPTU反應(yīng)，或者通過與R2Br和N-甲基嗎啉在CH2Cl2中反應(yīng)來進(jìn)行N-烷基化)。這之后可以進(jìn)行側(cè)鏈控制，例如用LiOH在THF/H2O中水解。方案2的步驟e示出了二硫化物還原為硫醇(例如用nBu3P/CF3CH2OH/H2O在0℃下或DTT，2M K2CO3，MeCN)。
在R2Y為R2O的情況下這類化合物可以通過在步驟f和g中所示的反應(yīng)來獲得。這些反應(yīng)可以包括(步驟f)化合物4與R2Br/NaH在DMSO中在室溫下的反應(yīng)或與2，2，2-三氯亞氨基乙酸芐基酯/CF3SO3H在CH2Cl2/環(huán)己烷中在室溫下反應(yīng)(這里，R2-側(cè)鏈可以通過與10％Pd/C/H2在EtOH/二噁烷中反應(yīng)來控制)，或者反應(yīng)用PhOH/Ph3P/DIAD在THF中在室溫下進(jìn)行。在所有反應(yīng)之后，可以在0℃到室溫下在TFA中除去t-Bu-醚。為了制備式7(步驟g)的化合物，(如果m＝0為了改變構(gòu)型)可以通過在Mitsunobu條件下形成硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在THF中在0℃到室溫下進(jìn)行)來獲得化合物6，隨后形成硫醇(例如通過與MeONa在MeOH中在O℃下反應(yīng)；附加用在MeOH中的1N Na2CO3控制可能的側(cè)鏈)，或者(如果m＝0；為了保持構(gòu)型)化合物6反應(yīng)，例如形成甲磺酸酯(用MeSO3H/Et3N/Ph3P/DIAD在甲苯中在0℃到85℃下進(jìn)行)，隨后制備硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下進(jìn)行)和形成硫醇(用MeONa在MeOH中在0℃下進(jìn)行)。
方案3示出了用于制備式(I)的化合物的其它途徑。步驟a包括通過化合物1與例如R3SO2Cl/DMAP在CH2Cl2中在室溫下反應(yīng)或與Et3N在CH2Cl2(回流)中反應(yīng)來制備化合物2，隨后進(jìn)行單水解(例如用1M NaOH在MeOH/H2O中回流20分鐘和酸用例如BH3·THF在THF中在0℃下還原)。步驟c示出了(例如用R2Br/NaH在DMSO中在室溫下進(jìn)行)烷基化，隨后酯還原(例如用LAH在-15℃下在醚中進(jìn)行)。步驟e包括形成硫代乙酸酯(例如用CH3COSH/Ph3P/DIAD在THF中在0℃到室溫下進(jìn)行)，隨后形成硫醇(例如用MeONa在MeOH中在0℃下進(jìn)行)。步驟f示出了兩種酯的還原(例如用LAH在THF中在0℃下進(jìn)行)，隨后的單烷基化(例如用R2Br/NaH在DMF中在-15℃進(jìn)行，步驟g)。該途徑可以繼之以形成甲磺酸酯(例如用MeSO2Cl/Et3N在Et2O中在-20℃到室溫下進(jìn)行)，形成硫代乙酸酯(例如用KSCOCH3在DMF中在100℃下進(jìn)行)和形成硫醇(用LAH在回流Et2O中進(jìn)行)。步驟h描述了制備單-對甲苯磺酸酯的其它方法(例如用p-TosCl/Et3N/催化DMAP在THF中在室溫下進(jìn)行)，隨后引入三苯甲基硫醇鹽(例如用Ph3CSH/Kot-Bu在DMF中在室溫下進(jìn)行)，形成甲磺酸酯(步驟i，用MeSO2Cl/Et3N在THF中在0℃到室溫下進(jìn)行)，隨后形成酚醚(例如用PhOH/NaH的DMF溶液在室溫下進(jìn)行)，或者另外醇直接用R2Br/NaH在DMF中在-15℃到室溫下烷基化和最后形成硫醇(例如用Et3SiH的TFA溶液在0℃到室溫下進(jìn)行)。
方案3
方案4 方案4在步驟a中示出了硫醇基團(tuán)的選擇性保護(hù)(例如通過與Ac2O/吡啶在CH2Cl2中在室溫下反應(yīng)；起始化合物能夠通過上述STrt或SPMB保護(hù)的醇的去保護(hù)來得到，例如用Et3SiH在TFA中進(jìn)行)。S-乙?；既缓笈c(a)1，2，3，4-四-O-乙?；?t-去氧-β-L-吡喃甘露糖(mannospyranose)/三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯在CH2Cl2中在0℃下反應(yīng)，隨后所有乙?；肗aOMe在MeOH中在0℃下裂解。
方案5示出了用于合成位阻硫醇的反應(yīng)途徑。步驟a顯示了本領(lǐng)域已知的起始原料的Swern-氧化(例如用(COCl)2/DMSO/Et(i-Pr)2N在CH2Cl2中進(jìn)行)。步驟b示出了通過Wittig反應(yīng)引入亞甲基(例如，用Kt-BuO/CH3PPh3Br在THF中在室溫到70℃下進(jìn)行)。步驟c示出了用混合酸酐還原(例如用iBuOCOCl/NMM在THF中在-5℃到室溫下進(jìn)行，然后在0℃下將混合物加入到水中的NaBH4中，再加熱到室溫)，隨后將相應(yīng)的醇烷基化(例如用NaH/R2Br在THF中在0℃到室溫下進(jìn)行)。步驟d顯示了形成環(huán)氧化物(例如用mCPBA在CH2Cl2中在室溫下進(jìn)行)，隨后形成硫雜丙環(huán)(例如用KSCN在EtOH/H2O中在室溫下進(jìn)行或用PO(OMe)2SCl在CH2Cl2中進(jìn)行)。所得到的非對映體可用本領(lǐng)域已知的方法來分離。步驟e示出了硫雜丙環(huán)的開環(huán)(例如用LiHBEt3在THF和LAH中進(jìn)行)和所得二硫化物的還原(例如用P(Bu)3/H2O在三氟乙醇/CH2Cl2進(jìn)行)。
方案6示出了其它衍生物的合成對于Y是NH步驟a包括N-酰化(NH的保護(hù)，例如AcCl，iPr2NEt，聚合物擔(dān)載的4-(N-芐基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2)或N-CBz-保護(hù)(例如用BnOCOCl，iPr2NEt，聚合物擔(dān)載的4-(N-芐基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2)，隨后選擇性BOC去保護(hù)(例如用TFA，CH2Cl2，在-20℃到室溫)和與反應(yīng)性R3衍生物反應(yīng)(例如R3CO2Cl，iPr2NEt，聚合物擔(dān)載的4-(N-芐基-N-甲基氨基)吡啶，CH2Cl2；步驟c(或者轉(zhuǎn)化為前面定義的所有其它R3X))和形成硫醇(例如用iPr3SiH，TFA，CH2Cl2)。
對于Y是C-，被保護(hù)的-N-，O-或S-取代基，方案6的步驟e示出了通過游離硫醇與例如AcCl在吡啶中或與PhCOCl在吡啶中在0℃到室溫反應(yīng)或(b)在DMF/0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.2)中合成S-衍生物(例如用BOC-Cys(Npys)-OH＝2-(BOC-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶或Ac-Cys(Npys)-OH＝2-(乙?；?Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶)來形成式(I)的硫醇抑制劑的S-化合物。Y是保護(hù)N-原子(Y去保護(hù))的反應(yīng)能夠例如用HBr/AcOH在EtOAc中選擇性進(jìn)行。步驟f示出了如上所述的硫醇的形成。R＝烷基，芳基，O-芳烷基 方案6
本發(fā)明還涉及上述方法，尤其制備如以上定義的化合物的方法，包括式V的化合物與a)R2-鹵化物反應(yīng)，以便引入-OR2基團(tuán)；或b)將式(V)的化合物甲磺酸化，隨后與H R6N-R2或HSR2或HN-雜環(huán)反應(yīng)，以便引入-NR6-R2或-SR2基團(tuán)或-N-雜環(huán)；任選隨后將R3-X基團(tuán)轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)和/或去保護(hù)和/或釋出硫醇； 其中R1、R3、R4、X、Y、m、n、o、q和p如以上所定義和A是HS-保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)它們抑制金屬蛋白酶活性，尤其鋅水解酶活性的能力，式I的化合物能夠用作治療和預(yù)防與血管收縮發(fā)生增加相關(guān)的疾病的藥物。這些疾病的實例是高血壓，冠狀動脈疾病，心功能不全，腎和心肌缺血，腎功能不全，組織斷離，腦缺血，心肌梗塞，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下腔出血，雷諾綜合癥和肺動脈高壓。它們還能夠用于動脈粥樣硬化，預(yù)防氣囊誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張之后的再狹窄，炎癥，胃和十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，革蘭氏陰性敗血癥，休克，腎小球腎炎，腎絞痛，青光眼，哮喘，治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和環(huán)孢菌素給藥的并發(fā)癥，以及與內(nèi)皮素活性相關(guān)的其它疾病。
式(I)的化合物用于抑制金屬蛋白酶活性，尤其鋅水解酶活性的能力可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種體內(nèi)和體外檢測來證實。
A)細(xì)胞培養(yǎng)穩(wěn)定的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系(ECV304)如所述那樣在“細(xì)胞工廠”中培養(yǎng)，直到融合為止(Schweizer等人，1997，Biochem.J.328871-878)。在融合時，細(xì)胞與胰蛋白酶/EDTA溶液分離，并通過低速離心機(jī)收集。細(xì)胞顆粒用磷酸鹽緩沖鹽水pH7.0洗滌1次和在-80℃下儲存，直到使用。
B)由ECV304細(xì)胞產(chǎn)生的ECE的溶解如果沒有另外規(guī)定，所有工序在0-4℃下進(jìn)行。將1×109細(xì)胞的細(xì)胞顆粒懸浮在50ml的緩沖液A(20mM Tris/HCl，pH7.5，含有5mM MgCl2，100μM PMSE，20μM E64，20μM亮抑蛋白酶肽)中，再超聲破碎。將所得細(xì)胞勻漿在100,000gav下離心60分鐘。棄上清液，所得膜顆粒在50ml緩沖液A中勻化和如上述那樣離心。在緩沖液A中的膜部分的洗滌重復(fù)2次。最終膜制劑在50ml緩沖液B中勻化(緩沖液A+0.5％Tween20(v/v)，0.5％CHAPS(w/v)，0.5％洋地黃皂甙(w/v))，再在4℃下攪拌2小時。此后，剩余的膜部分如上述那樣沉降。所得含有溶解的ECE的透明上清液在1.0ml等分試樣中在-120℃下儲存，直到使用。
C)ECE試驗該試驗測量由人big ET-1產(chǎn)生的ET-1量。為了測量大數(shù)目的樣品，設(shè)計了在96孔板上進(jìn)行的試驗。酶反應(yīng)和所產(chǎn)生的ET-1的放射免疫學(xué)檢測在相同的孔中進(jìn)行，使用特別開發(fā)和最優(yōu)化的包被技術(shù)。
D)板的包被將Fluoronunc Maxisorp White(編號437796)96孔板在UV Stratalinker2400(Stratagene)中用1焦耳照射30分鐘。然后在96孔板中填加300μl蛋白A溶液(2μg/ml，在0.1M Na2CO3pH9.5中)/孔和在4℃下孵化48小時。包被板能夠在4℃下儲存長達(dá)3周，直到使用。
在使用之前，丟棄蛋白A溶液，板用BSA在0.1M Na2CO3，pH9.5中的0.5％溶液在4℃下封閉2小時。
用雙蒸水洗滌板，再準(zhǔn)備進(jìn)行ECE試驗。
D)篩選試驗將試驗化合物在DMSO中溶解和稀釋。將10μl的DMSO加入孔中，隨后加入125μl的含有200ng big ET-1的檢測緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.0，1μM質(zhì)膜金屬內(nèi)肽酶(Thiorphan)，0.1％NaN3，0.1％BSA)。酶反應(yīng)通過添加50μl的溶解ECE(在檢測緩沖液中稀釋1∶30-1∶60倍(v/v))來開始。酶反應(yīng)在37℃進(jìn)行30分鐘。酶反應(yīng)通過添加10μl 150mM ETDA，pH7.0來終止。
E)放射免疫測定主要如早先所述那樣進(jìn)行ET-1 RIA(Loffler，B.-M.和Maire，J.-P.1994，Endothelium 1273-286)。向含有EDTA終止酶反應(yīng)混合物的板添加25μl的含有20000cpm(3-(125I)Tyr)-內(nèi)皮素-1的檢測緩沖液和25μl的ET特異抗血清AS-3(在檢測緩沖液中稀釋，1∶1000)。板在4℃混合下孵化過夜。此后，用板洗滌器吸入液相，再用雙蒸水洗滌板一次。向洗過的板添加200μl閃爍雞尾酒(cocktail)(Microscint 40 LSC-Cocktail，Parkard，code6013641)，然后在Topcount中以2分鐘/孔對各板進(jìn)行計數(shù)。
用合成ET-1的最終濃度為0-3000pg ET-1/孔的板制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。在所有板中，進(jìn)行最高ECE活性(在10μl DMSO的存在下)和ET-1免疫反應(yīng)性(在10mM EDTA或100μM磷酰二肽(phosphoramidon)的存在下)的本底形成的控制。試驗重復(fù)三次。
F)動力學(xué)試驗所述試驗?zāi)Ｊ侥軌蛴糜谕ㄟ^改變在試驗中所使用的底物濃度來測定所用ECE制劑以及不同ECE抑制劑(即，Km，Ki)的動力學(xué)特性。
G)細(xì)胞型ECE試驗人EXE-1c如所述那樣在MDCK細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)(Schweizer等人，1997，Biochem.J.328871-878)。將細(xì)胞在24孔板中在補加10％(v/v)牛胎血清(FBS)，0.8mg/ml基因菌素，100i.u./ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的Dulbecco改良型伊格爾介質(zhì)(DMEM)中在濕化空氣/CO2(19∶1)氣氛中培養(yǎng)到融合。在ECE試驗之前，該介質(zhì)用0.5ml DMEM-HBSS1∶1，補加0.1％(w/v)BSA的10mM HEPES pH7.0替換。抑制劑以1％的最終濃度在DMSO中添加。酶反應(yīng)通過添加0.42μM人big ET-1來開始，并在37℃下在孵化箱中進(jìn)行1.5小時，快速去除孵化介質(zhì)和如上所述等分試樣通過放射免疫測定法來分析所產(chǎn)生的ET-1。
ECE篩選試驗通過測定磷酰二肽的特性抑制劑常數(shù)(IC500.8±0.2μM)和CGS 314447(IC5020±4nM)來評估[ De Lombaert，Stephane；Stamford，Lisa B.；Blanchard，Louis；Tan，Jenny；Hoyer，Denton；Diefenbacher，Clive G.；Wei，Dongchu；Wallace，Eli M.；Moskal，Michael A.；et al.Potent non-peptidicdual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase24.11.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，7(8)，1059-1064]。測定所有三種抑制劑，獲得的IC50值明顯不同于在文獻(xiàn)中所述的那些值，但用不同的測定程序來測量。在細(xì)胞型試驗中，磷酰二肽顯示了4μM的IC50。該試驗獲得了關(guān)于抑制劑在更接近生理條件下(例如當(dāng)ECE被插入正常質(zhì)膜環(huán)境中時)的抑制能力的其它信息。重要的是，篩選試驗在1μM質(zhì)膜金屬內(nèi)肽酶(Thiorphan)的存在下進(jìn)行，以阻止由于NEP 24.11的作用引起的任何潛在big ET-1降解。當(dāng)在有或無質(zhì)膜金屬內(nèi)肽酶的情況下測量ET-1的形成量時，在預(yù)先實驗中從MDCK-ECE-1c轉(zhuǎn)染細(xì)胞中不存在NEP活性。在后續(xù)實驗中，在孵化介質(zhì)中不添加質(zhì)膜金屬內(nèi)肽酶。
根據(jù)以上方法，本發(fā)明的化合物顯示了大約0.5nM到大約100μM的在放射免疫測定(D和E)中的活性值。優(yōu)選的化合物顯示了0.5nM到100nM的值。
如前面所述，含有式I的化合物的藥物以及生產(chǎn)這些藥物的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式I的化合物和如果需要的一種或多種其它治療有價值的物質(zhì)制成蓋倫給藥形式。
藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式給藥。還能夠以直腸方式，例如使用栓劑；局部或經(jīng)皮方式，例如使用軟膏、乳劑、凝膠或溶液；或非腸道方式，例如使用注射用溶液來給藥。
為了制備片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)惰性無機(jī)或有機(jī)賦型劑混合。片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的適合的賦型劑的實例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽。
供軟明膠膠囊用的適合賦型劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等；根據(jù)活性成分的性質(zhì)，然而軟明膠膠囊可以完全不需要賦型劑。
為了制備溶液和糖漿，可以使用的賦型劑包括例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。
對于注射用溶液，可以使用的賦型劑包括例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。
對于栓劑和局部或經(jīng)皮應(yīng)用，可以使用的賦型劑例如包括天然或硬化油，蠟，脂肪和半固體或液體多元醇。
該藥物組合物還可以含有防腐劑，抗氧化劑，溶解劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓用的鹽，緩沖劑，包衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療有價值的試劑。
其中式I的化合物以有效量給藥的劑量取決于特定活性成分的性質(zhì)，病人的年齡和需要量和給藥的方式。雖然當(dāng)表明這樣有必要時能夠超過所引用的上限，一般，可以考慮0.1-100mg/kg體重/日的劑量。
實施例所有反應(yīng)在氬氣下進(jìn)行。
A)縮寫EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇，THF四氫呋喃，Et2O二乙醚，MeOH甲醇，CH2Cl2二氯甲烷，EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBT 1-羥基苯并三唑，DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)，LAH氫化鋰鋁，LDA二異丙基氨基化鋰，DEAD偶氮二羧酸二乙酯，DIAD偶氮二羧酸二異丙基酯，DMAP 4-二甲基氨基吡啶，TBAF氟化四丁基銨，iPr2NEt N-乙基二異丙基胺，Ph3P三苯基膦，P(Bu)3三苯基膦，Red-Al溶液二氫化-雙(2-甲氧基乙氧基)-鋁酸鈉溶液，NMM N-甲基嗎啉，Et3N三乙基胺，Cl3COCl＝雙光氣＝氯甲酸三氯甲酯，PMB對甲氧基芐基，Trt三苯甲基＝Ph3CSH，DTT 1，4-二硫基-DL-蘇糖醇，BOC-Cys(Npys)-OH 2-(BOC-Cys)二硫烷基(sulfanyl)-3-硝基-吡啶，Ac-Cys(Npys)-OH2-(乙酰基-Cys)二硫烷基-3-硝基-吡啶。
B)選擇性BOC-去保護(hù)的一般方法15.1mmol N-BOC-S-三苯甲基化合物在30ml CH2Cl2中的溶液在-20℃下用34ml TFA處理，并在5.5h小時的過程中升溫至室溫。蒸發(fā)反應(yīng)物，再用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)處理，獲得游離氨基三苯甲基硫烷。
C)EDCI-偶聯(lián)的一般方法Weinreb-酰胺形成將13.6mmol羧酸在150ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用95.2mmol N-甲基嗎啉，0.37g(2.72mmol)HOBT，6.26g(32.64mmol)EDCI和2.92(29.92mmol)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理。反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之間分配。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌和用Na2SO4干燥。用硅膠急驟層析法(己烷/EtOAc1∶1)純化，獲得了甲氧基-甲基-氨基甲?；苌铩?br> D)酯水解的一般方法將5.38mmol羧酸甲基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，再用10.8ml(10.8mmol)1N NaOH水溶液在RT下處理。在3h之后，蒸發(fā)反應(yīng)物，再倒入10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)中。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，再用Na2SO4干燥，獲得羧酸。
E) S-去保護(hù)的一般方法方法1不穩(wěn)定對甲氧基-芐基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保護(hù)將0.15mmol對甲氧基芐基硫烷基的溶液溶解在2ml TFA中，冷卻到0℃和用0.24ml(1.5mmol)三乙基硅烷處理，在室溫下攪拌22h(反應(yīng)之后進(jìn)行TLC，如果必要再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷處理和攪拌30h)。蒸發(fā)的殘余物通過快速硅膠柱純化，獲得了硫醇化合物。
方法2穩(wěn)定性對甲氧基-芐基硫烷基化合物的TFA/三乙基硅烷去保護(hù)將0.25mmol對甲氧基-芐基硫烷基和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的溶液在80℃下加熱1分鐘到1.5小時(隨后進(jìn)行TLC)，冷卻到RT和蒸發(fā)。從Et2O/戊烷中結(jié)晶出來，獲得了硫醇化合物。
方法3單一化合物的三苯甲基去保護(hù)將0.58mmol三苯甲基硫烷基在5.8ml TFA中的溶液在0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷處理，在10分鐘之后，在室溫下蒸發(fā)，再通過急驟硅膠層析法(己烷/EtOAc4∶1)來純化，從而獲得硫醇化合物。
方法4并行合成的三苯甲基去保護(hù)將0.32mmol三苯甲基保護(hù)的化合物的溶液溶解在1.5ml乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在室溫下一夜之后，通過制備性HPLC純化(RP18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)，獲得了游離硫醇。
方法5在BOC的存在下的三苯甲基去保護(hù)將在CH2Cl2(15-20ml/mmol)中的1eq三苯甲基保護(hù)的化合物用10eq三異丙基硅烷和10eqTFA在0℃或RT下處理，直到不能檢測到起始原料為止。將該溶液倒在飽和NaHCO3溶液上，無機(jī)相用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，以及通過急驟層析法純化，獲得了游離胺。
實施例1起始原料實施例1.a醇將40g(220mmol)的L-羥基脯氨酸甲基酯鹽酸鹽(懸浮在甲苯中和在減壓下蒸發(fā)以便除去水進(jìn)行兩次)懸浮在600ml六甲基二硅氮烷中，再回流2小時。將溶液在減壓下蒸發(fā)，再溶解在100ml THF中。緩慢添加49.9g(220mmol)的2-萘磺酰氯在200ml的THF中的溶液，再在室溫下攪拌16小時。添加150ml H2O，在l小時之后，蒸發(fā)溶劑。殘留物在水/EtOAc(3x)之間分配，有機(jī)相用10％NaCl洗滌和用Na2SO4干燥，獲得60.4g(82％)的(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS335(M+)。
以類似方式制備以下化合物L(fēng)-羥基脯氨酸芐基酯鹽酸鹽和1-萘磺酰氯獲得了(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐基酯，MS411(MH+)；L-羥基脯氨酸芐基酯鹽酸鹽和甲烷磺酰氯獲得了(2S，4R)-4-羥基-1-甲烷磺?；?吡咯烷-2-羧酸芐基酯，mp132-133℃，MS300(MH+)；L-羥基脯氨酸甲基酯鹽酸鹽和甲烷磺酰氯在用CH2Cl2萃取后獲得了(2S，4R)-4-羥基-1-甲烷磺?；?吡咯烷-2-羧酸甲基酯，mp115.5-117℃，MS164(M-COOMe-)。
實施例1.b經(jīng)甲磺?；▽?3.9ml(215mmol)甲磺酸，29.8ml(215mmol)三乙胺和58.7g(224mmol)三苯基膦在150ml甲苯中的雙相溶液加入到60g(179mmol)(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml甲苯中的懸浮液中，再進(jìn)行機(jī)械攪拌。在添加44.9ml(233mmol)的偶氮二羧酸二異丙基酯(放熱！)之后，溶液在80℃下加熱2.5小時。在室溫下添加300ml水，再用EtOAc(3×300ml)萃取。有機(jī)相用10％KHSO4(2×100ml)水溶液、10％NaCl(2×150ml)水溶液洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得180g的粗產(chǎn)物。用急驟層析法分離(EtOAc/己烷1∶1)，獲得63.7g(86％)的(4S，2S)-4-甲磺?；趸?1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯。
在室溫下將64.2g(167mmol)的三苯基甲烷硫醇緩慢加入到17.9g(160mmol)的叔丁醇鉀在300mlDMF中的溶液中，再機(jī)械攪拌30分鐘。然后通過最后用冰浴冷卻，在20℃下添加63g(152mmol)的(4S，2S)-4-甲烷磺?；趸?1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在300ml DMF中的溶液。將反應(yīng)物在100℃下加熱1.3小時，冷卻，蒸發(fā)到400ml和用250ml飽和NH4Cl/EtOAc(3×300)水溶液萃取。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析法(CH2Cl2/MeOH 99∶1)，獲得了58.6g(65％，(2S，4R)/(2R，4R)-異構(gòu)體大約4∶1，1H-NMR)和9.2g(10％，(2S，4R)/(2R，4R)-異構(gòu)體大約1∶1，1H-NMR)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，MS594(MH+)。
制備以下化合物(2S，4R)-4-羥基-1-甲烷磺?；?吡咯烷-2-羧酸甲基酯在80℃下3.75小時之后獲得了(4S，2S)-4-甲烷磺?；趸?1-(甲基磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，再用三苯基甲烷硫醇鹽在100℃下加熱45分鐘，獲得了(2S，4R)-1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯，((2S，4R)/(2R，4R)-異構(gòu)體大約9∶1，1H-NMR)，MS482(MH+)；(2S，4R)4-羥基-1-甲烷磺酰基-吡咯烷-2-羧酸芐基酯在80℃下5小時之后獲得了(4S，2S)-t1-甲烷磺?；?4-甲烷磺?；趸?吡咯烷-2-羧酸芐基酯，再用4-甲氧基芐基硫醇/叔丁醇鉀加熱30分鐘，獲得了(2S，4R)-1-甲烷磺?；?4-甲烷磺?；趸?吡咯烷-2-羧酸芐基酯，mp91-92℃，MS453(M+NH4+)；實施例1.c經(jīng)溴化法在1.5-4.5℃之間的溫度下，經(jīng)0.5小時的時間向76.5g(291.6mmol，6eq)三苯基膦在650ml THF中的溶液添加44.6ml(286.8mmol，5.9eq)DEAD在70ml THF中的溶液。在添加42.2g(486.1mmol，10eq)LiBr之前，將溶液攪拌0.5小時，再將反應(yīng)混合物重新冷卻到4℃，以便添加20g(48.6mmol)(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸芐基酯在75ml THF中的溶液。在室溫下攪拌3小時之后，添加水，濃縮懸浮液，再溶解在700ml EtOAc和水中。分離各層，無機(jī)層用100ml EtOAc(3x)萃取，以及合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥和蒸發(fā)。通過在EtOAC/己烷中結(jié)晶來除去氧化三苯基膦，母液通過硅膠柱層析法用己烷來純化EtOAc 3∶1獲得了13.4g(62％)的呈無色固體的(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐基酯，mp 97-98℃，MS473(MH+)。
將3.38g(30.1mmol，1.1eq)叔丁醇鉀在150ml DMF中的溶液用4.4ml(31.5mmol，1.15eq)4-甲氧基芐基硫醇在0℃下處理。將該溶液在RT下攪拌1小時，之后添加12.99g(27.4mmol)(2S，4S)-4-溴-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐基酯在100ml DMF中的溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一整夜，在真空下除去DMF，以及將殘留物再溶解在EtOAc和1M KHSO4水溶液中。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。粗油用己烷/EtOAc(3∶1-2∶1)作為洗脫劑通過急驟層析法來純化，獲得了7.23g(48％)的呈淺黃色固體的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐基酯，mp90-91℃，MS547(M+)。
制備以下化合物(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯與4-甲氧基芐基硫醇叔丁醇鉀獲得了(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯，MS382(MH+)。
實施例1.d經(jīng)氯化法將374g(1.48mol)(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯在1.6L CH2Cl2中的溶液用680g(2.6mol)三苯基膦處理，冷卻到3-5℃和用1.24L(12.8mol)CCl4處理10分鐘，在該溫度下2小時之后，停止冷卻，反應(yīng)溫度在2小時內(nèi)上升到35℃。將它冷卻到20℃，再攪拌另外45分鐘。在添加4L正庚烷之后，將反應(yīng)物蒸發(fā)到2.9L，冷卻到O℃，過濾，殘留物用相同的方式處理2次，第三次通過將殘留物再次溶解在2L CH2Cl2中來處理。將溶劑蒸發(fā)，再用己烷/叔丁基甲基醚9∶1作為洗脫劑用硅膠過濾。蒸發(fā)溶劑，獲得了347g(89％)的(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS246(MH+)。
將76g(0.68mol)叔丁醇鉀在1.5L DMF中的溶液冷卻(-3℃)，再在0.8LDMF中(最高1℃)用202g(0.73mol)三苯基甲烷硫醇緩慢處理(1.5h)。在0℃下2.5小時之后，添加161g(0.61mol)的(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯在0.35L DMF中的溶液。反應(yīng)物在2℃下攪拌一整夜，蒸發(fā)，溶解在1.5L EtOAc中，倒入2.7L飽和NH4Cl水溶液中和用EtOAc(2x)萃取。有機(jī)相用NaHCO3飽和水溶液洗滌，用Na3SO4干燥和蒸發(fā)。用己烷/EtOAc(95∶5-7∶3)進(jìn)行硅膠柱層析法，獲得了268g(87％)(2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，MS504(MH+)。
實施例1.e酯還原，方法A在15分鐘內(nèi)將57ml(57mmol，1M THF溶液)加入到28.2g(47.5mmol，(2S，4R)/(2R，4R)-異構(gòu)體，約4∶1)(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯在460ml THF中的冷溶液中。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，冷卻到-78℃和用15g硅膠/15g MgSO47H2O在60ml 10％KHSO4水溶液中的懸浮液驟冷。將懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，過濾和用THF洗滌。在蒸發(fā)THF之后，將殘留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得了29.2g粗產(chǎn)物。用CH2Cl2/EtOAc(2.5％)到CH2Cl2/EtOAc(10％)進(jìn)行急驟硅膠柱層析法，獲得了21.7g(81％)的(2S，4R)-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲醇和1.0g(4％)的[(2R，4R)4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS566(MH+)。
制備以下化合物(2S，4R)-1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯[(2S，4R)/(2R，4R)-異構(gòu)體大約9∶1]獲得了異構(gòu)純(2S，4R)-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇，MS471(M+NH4+)；(2S，4S)-1-甲烷磺?；?4-甲烷磺酰氧基-吡咯烷-2-羧酸芐基酯獲得了(2S，4R)-[1-甲烷磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]甲醇，MS331(M)；(2S，4R)-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐基酯獲得呈無色固體的(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇，mp114-115℃，MS444(MH+)；(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯獲得了(2S，4R)-2-羥甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS252(M-COOt-Bu)；(2S，4S)-4-氯-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯獲得了(2S，4S)-4-氯-2-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS162(M-t-BuO)。
實施例1.f酯還原，方法B將35g(69mmol)(2S，4R)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯在380ml甲苯/60ml THF中的溶液在-47℃到-50℃用44g(152mmol)二氫化-雙(2-甲氧基-乙氧化)鋁酸鈉在甲苯中的70％溶液(Red-Al的3.5M甲苯溶液)處理。在-50℃下3小時和-30℃下1小時之后，將溶液倒入水(1L)與40g的檸檬酸中，再用EtOAc(2x)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。用己烷/EtOAc(7∶3)進(jìn)行硅膠柱層析法，獲得了23.0(69％)的(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS476(MH+)。
實施例1.g根據(jù)Podlech & Seebach，Liebigs Ann.(1995)，7，1217-28的合成將3.0g(5.38mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的溶液溶解在150ml EtOH中，和在室溫下用10.8ml(10.8mmol)1NNaOH水溶液處理。在3小時之后，蒸發(fā)反應(yīng)物，再倒入10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)中。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，再用Na2SO4干燥，獲得了2.43g(97％)的(2S，4R)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸，mp64-69℃，MS446(M-H)-。
將25g(93mmol)(2S，4R)-1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸在265ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2滴DMF處理，隨后用8ml(99mmol)草酰氯處理。在0℃下15分鐘之后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時，蒸發(fā)，再溶解在260ml THF/CH3CN 1∶1中。然后在0℃下添加58.5ml(117mmol)的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液在己烷中的2M溶液將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時，蒸發(fā)，再倒入H2O/EtOAc中。有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，再用己烷/EtOAc(7∶3-1∶1)通過急驟硅膠柱層析法純化，獲得了12.4g(48％)的(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酮，MS509(M+NH4+)。
與以上類似，由(2S，4R)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-羧酸(與2.3eq.三甲基甲硅烷基重氮甲烷)以57％的收率獲得了(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮，MS621(M+NH4+)。
將12g(24.4mmol)(2S，4R)-2-重氮-1-(1-甲烷磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酮在96ml MeOH/67ml THF中的溶液冷卻(-25℃)，再在黑暗中用0.62g(2.7mmol)苯甲酸銀在13.9ml(99.7mmol)三乙胺中的溶液處理。將反應(yīng)物加熱到室溫和在RT下攪拌1小時，蒸發(fā)，用H2O/EtOAc萃取和用己烷/EtOAc(7∶3)進(jìn)行急驟硅膠柱層析法，獲得了8.7g(72％)的(2R，4R)-(1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯，MS496(MH+)。
與以上類似，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮以72％的收率獲得了(2R，4R)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酸甲基酯，MS 625(M+NH4+)。
按照酯還原方法A的工序，由(2R，4R)-(1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酸甲基酯獲得了(2R，4R)-2-(1-甲烷磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇，MS468(MH+)。
按照酯還原方法A的工序，由(2S，4R)-2-重氮-1-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酮獲得了(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇，MS580(MH+)。
實施例1.h其它起始化合物由(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯的水解(參閱酯的水解的一般方法)獲得了(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，MS(M-H)366。
將5g(13.6mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯20-5620在150ml CH2Cl2中的溶液用10.5(95.2mmol)N-甲基嗎啉，0.37g(2.72mmol)1-羥基苯并三唑，6.26g(32.64mmol)EDCI和2.92g(29.92mmol)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一整夜，再在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)之間分配。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌和用Na2SO4干燥。用急驟硅膠柱層析法純化(己烷/EtOAc1∶1)，獲得了3.6g(62％)的(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS411(MH+)。
將1.5g(3.5mmol)(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在15ml中的溶液加入到-78℃的在50ml THF中的4.2ml LAH(4.2mmol，1M THF溶液)中。將反應(yīng)升溫至-30℃，冷卻到-78℃和用1.2g硅膠/1.2g MgSO4·7H2O在5ml 10％KHSO4水溶液中的懸浮液驟冷。將懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，過濾，再用THF洗滌。在蒸發(fā)THF之后，將殘留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得了1.2g(98％)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS351(M+)。
將0.91g(4.08mmol)膦酸乙酸三乙酯在10ml THF中的溶液首先用0.18g(4.08mmol)55％NaH處理，在冷卻(-78℃)之后，用1.2g(3.4mmol)(2S，4R)-2-甲?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯處理。將反應(yīng)加熱到室溫，再攪拌一整夜。冷卻溶液(0℃)，先后用1ml MeOH和10ml飽和酒石酸Na/K水溶液處理，在10分鐘后，用10％NaHCO3水溶液處理。過濾水相，萃取(EtOAc 2X)和干燥有機(jī)相(Na2SO4)，蒸發(fā)和用硅膠柱純化(己烷/EtOAc 9∶1到7∶3)，獲得了0.57g(40％)的(2S，4R)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS422(MH+)。
以與文獻(xiàn)類似的方式[Hudlicky，T.；Sinai-Zingde，G.；Natchus，M.G.Tetrahedron Lett.(1987)，28(44)，5287-90]，0.35g(0.84mmol)(2S，4R)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在20ml MeOH中的溶液用0.122g(5.04mmol)鎂處理，再在室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)反應(yīng)物，在EtOAc中懸浮和過濾2次，獲得了0.38g(定量)的(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS410(MH+)。
在酯還原方法A的工序之后，(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了(2R，4R)-2-(3-羥基丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS382(MH+)。
在BOC-去保護(hù)的工序(選擇性BOC去保護(hù)的一般方法)之后，(2R，4R)-2-(3-羥基丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，MS282(MH+)。
將615mg(2.19mmol)(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇和0.34ml(2.40mmol)三乙胺在5ml CH2Cl2中的溶液冷卻到-10℃，再用0.31ml(2.29mmol)氯甲酸丁酯緩慢處理。在該溫度20分鐘之后，反應(yīng)物用冷(0℃)10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。用己烷/EtOAc(2∶1-1∶1)進(jìn)行急驟硅膠柱層析法，獲得了340mg(32％)的(2R，4R)-2-(3-丁氧基羰基氧基-丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和230mg(28％)的(2R，4R)-2-(3-羥基丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS382(MH+)。
用類似的方法經(jīng)由(2S，4R)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇由(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS476(MH+)。
實施例2胺類(經(jīng)甲磺酰化法)將14.14g(25mmol)的(2S，4R)-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲醇在300ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用2.14ml(27.7mmol)甲烷磺酰氯，3.02ml(37.5mmol)吡啶，3.05g(25mmol)DMAP處理，再在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入用1N HCl酸化的EtOAc/H2O中。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得15.98g(99％)的甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯，MS644(MH+)。
以類似方式制備以下化合物
由(2S，4R)-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇以82％的收率獲得了(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯，MS410(MH+)。
由(2R，4R)-2-(3-羥基-丙基)-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯獲得了(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基丙基)-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS460(MH+)。
由(2R，4R)-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇獲得了甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯，MS563(MH+)。
由(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇獲得了呈白色固體的甲磺酸(2S，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲酯，mp 127℃，MS522(MH+)。
由(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了呈白色固體的(2S，4R)-2-甲磺?；趸谆?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS554(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙醇獲得了呈白色泡沫的(2R，4R)-甲磺酸2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酯，MS658(MH+)。
由(2R，4R)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇用2.2當(dāng)量甲烷磺酰氯和2當(dāng)量的DMAP(2R，4R)-甲磺酸獲得了3-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙基酯，MS438(MH+)。
方法A200mg(0.31mmol)甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯和47mg(0.31mmol，1.0eq)碘化鈉溶解在5ml 4-哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)中，加熱到100℃并保持3小時，再在真空下除去過量胺。將所得殘留物溶解在EtOAc和5％NaHCO3水溶液中，分離各層，有機(jī)層用水(3x)萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。
將相物料(2S，4R)-1-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯溶解在6.5ml乙腈和3ml TFA中，加入0.5ml(3.1mmol)三乙基硅烷，以及反應(yīng)在40℃下攪拌3小時。小心加入40ml飽和NaHCO3水溶液，分離各層，再用EtOAc萃取無機(jī)層。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。殘留物用EtOAc/己烷1∶2通過急驟硅膠柱層析法純化，獲得了45mg(30％，2步)的呈無色油的(2S，4R)-1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯，MS463(MH+)。
以類似的方式，但用哌啶(5ml，100℃，2H)，苯胺(4ml，100℃，12h)，芐胺(4ml，100℃，8h)，2-氟芐基胺(2ml，100℃，8h)，N-芐基甲胺(4ml，100℃，8h)，二乙胺(4ml，100℃，8h)，2，4-二氟芐胺(3ml，100℃，8h)，2，5-二氟芐胺(3ml，100℃，8h)，N-乙基-o-氟芐胺(3ml，100℃，12h)，2，3-二氟芐胺(3ml，100℃，12h)，2，3，5-三氟芐胺(2ml，100℃，12h)，2，3，6-三氟芐胺(2ml，100℃，12h)，N-甲基-2-苯基乙胺(4ml，100℃，2h)，苯乙基胺(4ml，100℃，2h)，和二芐胺(4ml，100℃，12h)代替4-哌啶甲酸乙酯(5ml，100℃，3h)。
制備出了以下化合物呈白色固體的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-3-硫醇，mp90℃，MS391(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-苯基氨基甲基-吡咯烷-3-硫醇，MS399(MH+)；呈無色固體的(3R，5S)-5-(芐基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，mp90℃，MS413(MH+)；呈無色油的(3R，5S)-5-[(2-氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS431(MH+)；呈無色油的(3R，5S)-5-[(芐基-甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS427(MH+)；呈淺黃色油的(3R，5S)-5-二乙基氨基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS379(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS449(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS449(MH+)；呈黃色油的(3R，5S)-5-{[乙基-(2-氟-芐基)氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS459(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-5-[(2，3-二氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS449(MH+)；呈無色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-[(2，3，5-三氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-硫醇，MS467(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-[(2，3，6-三氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-硫醇，MS467(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-5-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS441(MH+)；呈橙色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-(苯乙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-硫醇，MS427(MH+)；呈白色樹膠的(3R，5S)-5-[(二芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS503(MH+)。
方法B將300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲烷磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯和109mg(0.73mmol)的NaI在5ml芐胺中的淤漿在油浴中加熱到100℃，在庫格爾若蒸餾器中在50-70℃/1托下蒸發(fā)，再用飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，以及讓殘留物從Et2O/戊烷中在-20℃下結(jié)晶出來，獲得了200mg(65％)的(2S，4R)-芐基-[1-甲烷磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-胺，mp 63-64℃，MS421(MH+)。
(方法2)將100mg(0.24mmol)的(2S，4R)-芐基-[1-甲烷磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-胺溶解在8.5ml TFA中，再用0.38ml(2.38mmol)三乙基硅烷在0℃下處理。將反應(yīng)物加熱一整夜，在80℃下加熱1.5小時和蒸發(fā)，在水(10ml)/Et2O(2×10ml)之間分配。將水冷凍干燥，獲得90mg(91％)的(3R，5S)-5-(芐基氨基-甲基)-1-甲烷磺?；?吡咯烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS301(MH+)。
以類似的方法甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯和苯胺獲得了(3R，5R)-1-甲磺?；?5-(2-苯基氨基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇三氟-乙酸酯(1∶1)，mp122.5-123℃，MS301(MH+)。
(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺?；?4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯與N-芐基甲胺獲得了(3R，5S)-5-[(芐基-甲基-氨基)-甲基]-1-甲磺?；?吡咯烷-3-硫醇三氟乙酸酯，MS315(MH+)。
方法C將130mg(0.257mmol)(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，0.037ml(0.514mmol)吡咯和38.6mg(0.257mmol)NaI在0.4ml DMF中的溶液在0℃下用22.4mg(0.514mmol)55％NaH處理，并經(jīng)一夜升溫到室溫。反應(yīng)物用冷卻飽和NH4Cl水溶液中和，再萃取(EtOAc3x)。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，再通過急驟硅膠柱純化(己烷/EtOAc 9∶1)，獲得75mg(68％)的(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS431(MH+)。
(方法1)將0.065g(0.151mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯的溶液溶解在2ml TFA中，冷卻到0℃和用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷處理，在室溫下攪拌22小時，再次用0.24ml(1.51mmol)三乙基硅烷處理，在另外30小時之后，蒸發(fā)的殘留物通過急驟硅膠柱純化(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)，獲得了10mg的(2S，4R)-4-巰基-2-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS311(MH+)。
以類似的方法(2R，4R)-2-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯與咪唑獲得了(2S，4R)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS312(MH+)。
(2R，4R)-甲磺酸3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙酯與吡咯獲得了(3R，5R)-1-甲磺?；?5-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-硫醇，MS289(MH+)。
實施例3硫醚將300mg(0.73mmol)(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯和109mg(0.73mmol)的NaI在3ml DMF中的淤漿用0.35ml(2.93mmol)芐基硫醇和96mg(2.2mmol)55％NaH處理。反應(yīng)在2小時過程中升至室溫，再用飽和NHCl4水溶液/EtOAc(3x)后處理。有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，再通過結(jié)晶(Et2O)純化，獲得了158mg(49％)的(2S，4R)-2-芐基硫烷基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷，mp69-71℃，MS438(MH+)。
(用于穩(wěn)定甲氧基-芐基硫烷基的TFA/三乙基硅烷，方法2)100mg(0.23mmol)的(2S，4R)-2-芐基硫烷基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷溶解在8.2ml TFA中，再在0℃下用0.35ml(2.38mmol)三乙基硅烷處理。將反應(yīng)物預(yù)熱一整夜，在80℃下加熱2.5min和蒸發(fā)。急驟硅膠柱(CH2Cl2/EtOAc 99∶1)獲得了15mg(21％)的(3R，5S)-5-芐基硫烷基甲基-1-甲烷磺?；?吡咯烷-3-硫醇，mp 101.5-103.5℃，MS318(MH+)。
實施例4胺類(經(jīng)疊氮化物法)向10.12g(19.4mmol)甲磺酸(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基在65ml DMF中的溶液添加1.78g(27.4mmol，1.4eq)NaN3。將溶液在80℃下攪拌一整夜，再冷卻和添加水。分離各相，無機(jī)相用Et2O萃取，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用己烷研磨，獲得了7.8g(86％)的呈白色固體的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷，mp143℃，MS469(MH+)。
類似地，制備以下化合物由甲磺酸(2S，4R)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲酯獲得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS591(MH+)。
由(2S，4R)-2-甲磺?；趸谆?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了呈黃色油的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS501(MH+)。
由(2S，4R)-甲磺酸1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲酯獲得了呈白色晶體的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷，MS357(MH+)。
由甲磺酸(2R，4R)-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙酯獲得了呈淺黃色泡沫的(2S，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS493(MH+)。
由(2R，4R)-甲磺酸-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酯獲得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS605(MH+)。
實施例4.a甲胺-最優(yōu)化斯托丁格-NH2形成1.7g(2.9mmol)(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷用2.3g(8.8mmol，3eq)的三苯基膦在12ml THF和0.5ml H2O中在RT下處理2天。溶液用EtOAc稀釋，用H2O和飽和NaHCO3水溶液萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。殘留物用CH2Cl2/MeOH 95∶5通過急驟硅膠柱層析法純化，獲得了1.6g(99％)的呈白色泡沫的(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS565(MH+)。
類似地，制備以下化合物由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷獲得了呈淺黃色固體的(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲胺，mp88-89℃，MS443(MH+)。
由(2R，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷獲得了呈白色泡沫的(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙胺，MS579(MH+)還原胺化將250mg(0.56mmol)(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和58μl(0.5mmol)o-甲苯甲醛在1ml MeOH中的溶液用57mg(0.3mmol，0.6eq)SnCl2和38mg(0.6mmol，1.2eq)NaBH3CN在1mlMeOH中的溶液在室溫下處理，隨后分裂保護(hù)基團(tuán)(方法3)，獲得了呈白色固體的(3R，5S)-5-[(2-甲基-芐基氨基)-甲基-1-(1-萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，mp122℃，MS427(MH+)。
類似地，制備以下化合物a)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和2，4-二甲氧基苯甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-5-[(2，4-二甲氧基-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS473(MH+)。
b)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和4-吡啶羧甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈黃色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-硫醇，MS414(MH+)。
c)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和3-吡啶羧甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-硫醇，MS414(MH+)。
d)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和3-氟-對-茴香醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-5-[(3-氟-4-甲氧基-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS461(MH+)。
e)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和芐氧基乙醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-5-[(2-芐氧基-乙基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS457(MH+)。
f)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和2-噻吩羧甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-硫醇，MS419(MH+)。
g)由(2S，4R)-C-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-甲胺和環(huán)己烷羧甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)裂解(三苯甲基去保護(hù)，方法3)獲得了呈無色油的(3R，5S)-5-[(環(huán)己基甲基-氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，MS418(MH+)。
由(2S，4R)-C-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲胺和異丁醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂(方法2)獲得了呈白色固體的(3R，SS)-5-(異丁基氨基-甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，mp 73℃，MS379(MH+)。
由(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙胺和2，5-二氟苯甲醛及保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)分裂獲得了呈無色油的(3R，5R)-5-[2-(2，5-二氟-芐氨基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS463(MH+)。
由(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[呈淺褐色泡沫，MS475(MH+)]制備(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，進(jìn)一步與2，5-二氟苯甲醛以與還原胺化類似地方式反應(yīng)，獲得了呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS601(MH+)，再根據(jù)三苯甲基分裂法(方法5)處理，獲得了呈無色液體的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS359(MH+)。
實施例4.bN-吡咯烷氨基甲酸酯(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯與TFA在CH2Cl2中反應(yīng)(按照選擇性BOC-去保護(hù)的一般方法)，獲得了呈淺黃色油的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS501(MH+)。
(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和氯甲酸芐酯/N-乙基二異丙基胺在CH2Cl2中反應(yīng)(參閱氨基甲酸酯合成，方法A)，隨后進(jìn)行斯托丁格還原，獲得了呈白色泡沫的(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸芐酯，MS509(MH+)。
與還原胺化和去保護(hù)類似，(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸芐酯和2，5-二氟苯甲醛反應(yīng)，隨后裂解三苯甲基保護(hù)基團(tuán)，獲得了呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯，MS393(MH+)。
以類似方式，由(2S，4R)-2-疊氮基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷制備以下化合物，但用氯甲酸4-氟苯基酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸2-萘基酯、氯甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯代替氯甲酸芐酯[Eitel & Hammann，I.Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S.African，14pp.ZA 6800512 680627.]以及分別由1-萘乙醇和2-萘乙醇就地制備氯甲酸酯，(通過用氯甲酸三氯甲酯，喹啉的CH2Cl2溶液處理，參閱氨基甲酸酯，方法B)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯酯，MS397(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸異丙酯，MS345(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酯，MS429(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸-2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯(dioxin)-5-基酯，MS437(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS359(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸2-萘-1-基乙酯，MS457(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸2-萘-2-基乙酯，MS457(MH+)。
實施例4.cN-吡咯烷硫酰胺在-65℃下，向4.2ml(48.65mmol，1.2eq)草酰氯在100ml CH2Cl2中的溶液添加6.5ml(89.19mmol，2.2eq)DMSO在20ml CH2Cl2中的溶液，在10分鐘之后，在20分鐘內(nèi)添加14.33g(40.54mmol，1.0eq)(2S，4R)-2-羥甲基-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在60ml CH2Cl2中的溶液。將溶液在-68℃下攪拌1.5小時，之后添加28ml(162.16mmol，4eq)iPr2NEt，再將反應(yīng)混合物加熱至室溫。溶液用1M KHSO4萃取，合并的無機(jī)相用CH2Cl2萃取和有機(jī)相用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了14.18g(99％)的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。粗產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行以下反應(yīng)。
向14.18g(40.54mmol)的(2S，4R)-2-甲?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在250ml CH2Cl2中的溶液添加4.88g MgSO4，隨后添加4.8ml(40.9mmol，1.0eq)2，5-二氟-芐基胺。將懸浮液在RT下攪拌一整夜，過濾，再蒸發(fā)。粗黃色油用EtOAc/己烷1∶3通過急驟層析法純化，獲得了17.31g的呈黃色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基亞氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90％，2步)。
在40℃下，向17.31 g(36.32mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基亞氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在120ml MeOH中的溶液緩慢添加1.64g(43.58mmol，1.2eq)NaBH4。將溶液在該溫度下攪拌另外90分鐘，小心加入水，再濃縮該溶液。將殘留物再溶解在EtOAc中和用NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用EtOAc/己烷1∶1進(jìn)行急驟層析法，獲得了呈黃色油的11.57g(67％)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS479(MH+)。
在0℃下，向3.19g(6.67mmol，1eq)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶液添加1.35ml(8.0mmol，1.2eq)EtNiPr2，隨后添加2.07g(8.0mmol，1.2eq)氯甲酸9-芴基甲酯和催化量的DMAP。將該溶液在室溫下攪拌一整夜，添加5％NaHCO2溶液(pH9)，分離各層，以及用CH2Cl2萃取無機(jī)層。合并的有機(jī)層用1M KHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用EtOAc/己烷1∶3作為洗脫劑通過急驟層析法來純化，獲得了呈白色泡沫的3.81g(82％)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-芐基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再直接進(jìn)行下一次反應(yīng)。
在0℃下，向2.27g(3.24mmol)(2S，4R)-2-{[(2，5-二氟-芐基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶液添加3.4ml TFA，以及將該溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，以及粗油依次用甲苯、己烷和Et2O再溶解和蒸發(fā)，獲得了作為TFA鹽的褐色油狀物的2.46g(2S，4R)-(2，5-二氟-芐基)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。
在0℃下，向300mg(0.42mmol)作為TFA鹽的(2S，4R)-2，5-二氟-芐基)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液添加290μl(1.68mmol，4eq)EtNiPr2，隨后添加l21mg(0.59mmol，1.4eq)芐基氨磺酰氯。將溶液在室溫下攪拌48小時，添加1M KHSO4，分離各層和無機(jī)層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用1MKHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。在0℃下，將粗產(chǎn)物溶解在4.2ml Et2NH∶THF(1∶1)中，再在室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，用己烷再溶解和蒸發(fā)殘留物2次，再在真空中干燥。將褐色油溶解在4ml TFA和0.7ml(4.2mmol)Et3SiH中，再在80℃下攪拌2小時。將溶液濃縮，再溶解在EtOAc和NaHCO3溶液中，分離各層，無機(jī)層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH95∶5通過急驟層析法純化，獲得了16.8mg(10％，3步)的呈白色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-磺酸芐基酰胺，MS427(MH+)。
以類似的方式，但用環(huán)丙基氨磺酰氯和正丁基氨磺酰氯代替芐基氨磺酰氯，制備以下化合物呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-磺酸環(huán)丙基酰胺，MS377(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺，MS393(MH+)。
實施例4.cN-吡咯烷脲根據(jù)BOC-裂解實施例一般方法B(變化0℃，2小時)，由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷。
在0℃下，280mg(0.7mmol)(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷用87μM(0.77mol，1.1eq)異氰酸丁酯在5ml THF中的溶液處理，再將該溶液在RT下攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘留物通過急驟層析法純化，獲得了278mg(80％)的呈白色泡沫的(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺。
將275mg(0.55mmol)(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺在8ml乙醇中的溶液用83mg(2.2mmol)NaBH4在80℃下處理18小時。按份添加另外175mg(4.6mmol)NaBH4，以及在80℃下攪拌反應(yīng)物，直到不能檢測到起始原料為止。將該溶液倒入飽和NHCl4溶液中，用EtOAc萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。進(jìn)行柱層析，獲得了呈白色泡沫的213mg(82％)(2S，4R)-2-氨基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺，再用2，5-二氟苯甲醛(實施例4a)直接進(jìn)行根據(jù)還原胺化的后面的反應(yīng)，隨后裂解三苯甲基(方法3)，獲得了呈無色油的(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁基酰胺，MS358(MH+)。
類似地，由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2-氟苯基異氰酸酯或芐基異氰酸酯和2，5-二氟苯甲醛制備以下化合物呈白色固體的(2S，4R)-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺，mp 126℃，MS396(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸芐基酰胺，MS392(MH+)。
實施例5在甲胺上的第二取代基(Y＝N)將6.94g(14.5mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在170ml乙腈中，再用3ml(20.3mmol，1.4eq)溴乙酸叔丁酯和18.6g(134.9mmol，9.3mmol)K2CO3在RT下處理2天。通過過濾除去固體，有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了9.02g(定量)的呈橙色油的(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS593(MH+)。
將397mg(0.67mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在RT下用4.2mlHCl在EtOAc中的1N溶液處理。將反應(yīng)混合物濃縮，再用醚研磨，獲得了250mg(76％)的呈淺褐色固體的(2S，4R)-[(2，5-二氟-芐基)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基]-乙酸叔丁酯，再根據(jù)實施例4b通過用氯甲酸丁酯處理轉(zhuǎn)化為(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-芐基)氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯。
將250mg(0.42mmol)(2S，4R)-2-{[叔丁氧羰基甲基-(2，5-二氟-芐基)氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯用670μl(4.2mmol，10eq)三乙基硅烷在7.5ml TFA中的溶液在80℃下處理1.5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再溶解在甲苯中，并蒸發(fā)。粗物料通過急驟層析法純化，獲得了85mg(49％)的呈淺褐色油的(2S，4R)-2-{[羧甲基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS417(MH+)。
類似地，(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用2，5-二氟-芐基溴處理，獲得了(2S，4R)-2-{[雙(2，5-二氟-芐基)氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，再根據(jù)一般方法B(變化0℃到RT)用TFA處理，得到了(2S，4R)-雙-(2，5-二氟芐基)-(4-三苯甲基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基)-胺黃色油，MS627(MH+)。
使用對在4a和4c中的反應(yīng)敘述的工序，由(2S，4R)-雙(2，5-二氟-芐基)-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-胺和2-萘磺酰氯，氯甲酸N-丁酯，氯甲酸N-芐酯，氯甲酸對甲氧基苯基酯，氯甲酸異丙酯制備以下化合物呈無色油的(2S，4R)-5-{[雙-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS575(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-{[雙-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS485(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-{[雙-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯，MS519(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-{[雙-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧基苯酯，MS535(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-2-{[雙-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸異丙酯，MS471(MH+)。
根據(jù)三苯甲基裂解法(方法5)處理(2S，4R)-2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，獲得了呈無色油的(2S，4R)-2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS493(MH+)。
實施例6甲胺酰胺和磺酰胺11g(83.9mmol)L-羥基脯氨酸溶解在110ml六甲基二硅氮烷中，加熱到120℃過夜，冷卻到室溫，再蒸發(fā)。將油狀殘留物溶解在110ml THF中，添加16.5ml(79.7mmol，0.95eq)N-乙基-嗎啉，隨后經(jīng)60分鐘添加18.25g(79.7mmol，0.95eq)2-萘磺酰基氯在130ml THF中的溶液。將溶液在RT下攪拌50h，添加15ml乙醇，再將溶液攪拌15分鐘。此時，添加400ml Et2O和250ml飽和NaHCO3水溶液，再分離各層。將含水層酸化，用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，再濃縮。分離出黃色固體狀的17.39g(65％)(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸，mp 140℃，MS321(MH+)。
將38.97g(121.4mmol)(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸溶解在97ml MeOH中，添加在MeOH中的64.5ml 1.75M(112.8mmol)HCl，將溶液加熱到回流并保持3小時，再濃縮。用己烷研磨，獲得了41.4g(定量)的呈褐色固體的(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲酯，MS335(MH+)。
在0℃下，將29ml(194mmol，1.6eq)DBU加入到41.4g(121.4mmol)(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲酯在150ml乙腈中的懸浮液中。向所得溶液按份添加29.25g(194mmol，1.6eq)TBDMSCl，再將反應(yīng)物在RT下攪拌一整夜。在濃縮之后，粗油用EtOAc/己烷1∶2通過硅膠柱層析法純化，獲得了49.2g(90％)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸甲酯。
在0℃下，按小份將3.4g(148mmol，95％，2.7eq)LiBH4加入到24.5g(54.6mmol)(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯在1L THF中的溶液中。將溶液攪拌一整夜，加入另外1.8g(78mmol)，95％，1.4eq)LiBH4，再攪拌另外48小時在冷卻下添加10ml乙酸在30ml THF中的溶液之前，緩慢添加650ml 5％NaHCO3溶液，分離各相，以及無機(jī)相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了22.3g淺褐色油。分析樣品用EtOAc/己烷1∶2作為溶劑在硅膠上進(jìn)行純化，獲得了呈白色粉末的(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇，MS422(MH+)。
將24.34g(57.73mmol)(2S，4R)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在380ml甲苯中的溶液用17.57g(67mmol，1.16eq)三苯基膦，10.02g(68.12mmol，1.18eq)鄰苯二甲酰亞胺處理。經(jīng)2.5小時的過程，將13.8ml(88.9mmol，1.15eq)DEAD在65ml甲苯中的溶液加入到該溶液中，保持溫度在3℃以下。將混合物在室溫下攪拌48小時，再冷卻到3℃，以便進(jìn)一步添加8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦，5.01 g(34mmol，0.59eq)鄰苯二甲酰亞胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)EDAD在35ml甲苯中的溶液。在80℃下攪拌4小時和在室溫下攪拌3天之后，加入另外8.79g(33.5mmol，0.58eq)三苯基膦，5.01g(34mmol，0.59eq)鄰苯二甲酰亞胺和6.9ml(44.5mmol，0.75eq)DEAD在35ml甲苯中的溶液，再將反應(yīng)加熱到80℃，并保持3小時再冷卻和用EtOAc稀釋，用2M NaOH、飽和NaHCO3水溶液、鹽水萃取，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析法純化，獲得了15.6g(50％)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮和6.0g(25％)的回收起始原料。
將14.5g(26.3mmol)(2S，4R)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮在145ml THF中的溶液用10.3g(31.7mmol，1.2eq)TBAF 3H2O在RT下處理1.5小時，蒸發(fā)溶劑和粗產(chǎn)物用梯度EtOAc/己烷4∶1，EtOAc/CH2Cl21∶1，CH2Cl2/MeOH 9∶1通過硅膠柱層析法純化，獲得了5.5g(45％)的呈白色晶體的(2S，4R)-2-[4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮，MS437(MH+)。
將3.0ml(21.7mmol，1.2eq)三乙胺和6.05g(22.6mmol，1.2eq)三苯基膦加入到1.42ml(21.7mmol，1.25eq)甲磺酸在60ml甲苯中的溶液中，隨后依次添加7.9g(18.1mmol)(2S，4R)-2-[4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮在80ml甲苯/THF(5/3)中的溶液和5.06ml(23.6mmol，1.3eq)DIAD。將懸浮液加熱到80℃，并保持6小時，再在室溫下攪拌一整夜。在用EtOAc和水稀釋混合物之后，分離各相，無機(jī)相用EtOAc和CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)相用1M KHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用CH2Cl2∶EtOAc 4∶1-1∶1的梯度進(jìn)行柱層析法，獲得了8.3g(90％)的呈白色晶體的(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基酯。
向8.3g(16.1mmol)(3R，5S)-甲磺酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基酯在210ml DMF中的溶液添加2.82g(24.2mmol，1.5eq)硫代乙酸鉀，再加熱到100℃，并保持2.5小時。混合物在真空下濃縮，將殘留物再溶解在EtOAc和水中，分離各層，無機(jī)相用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和鹽水萃取，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用EtOAc/己烷1∶1作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析法來純化，獲得了6.8g(85％)的呈灰白色晶體的硫代乙酸(2S，4R)-5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯，mp159℃，MS495(MH+)。
將6.35g(12.85mmol)硫代乙酸5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基酯用320ml甲胺在二醇(8.03M，2.57mol)中的33％溶液在室溫下處理2天。蒸發(fā)溶劑，殘留物用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1通過硅膠柱層析法純化，獲得了呈灰白色泡沫的2.26g(55％)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲胺，MS643(MH+)。
向127mg(0.68mmol，1.05eq)對苯二甲酸單甲基酯在11ml CH2Cl2中的懸浮液添加77μl(0.68mmol，1.05eq)4-甲基嗎啉，222mg(0.75mmol，1.2eq)TPTU和200mg(0.31mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲胺。將溶液在室溫下攪拌一整夜，蒸發(fā)，殘留物用EtOAc/己烷2∶1-4∶1的梯度用硅膠純化，獲得了248mg(82％)的呈白色泡沫的N-[(2S，4R)-4-[(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲?；被?-甲基]-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-對苯二甲酸甲酯，再直接進(jìn)行下一反應(yīng)。
將23gmg(0.25mmol)的N-[(2S，4R)-4-[(5S，3R)-5-[(4-甲氧基羰基-苯甲?；被?-甲基]-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-對苯二甲酸甲酯懸浮在7ml 2，2，2-三氟乙醇和38μlH2O中，再冷卻到0℃。添加87μl(0.3mmol)三正丁基膦。在0℃下1小時之后，混合物用1ml CH2Cl2稀釋，再繼續(xù)攪拌另外1小時。在真空下蒸發(fā)，用EtOAc/己烷1∶1在硅膠上純化，獲得了198mg(83％)的呈白色固體的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-對苯二甲酸甲酯，MS485(MH+)。
以類似的方式，但用環(huán)己烷碳酸、BOC-甘氨酸、BOC-L-酪氨酸、BOC-L-亮氨酸和4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-丁酸代替對苯二甲酸單甲基酯[Puhl等人PCT Int.Appl.WO 9856770]和隨后裂解二硫鍵(與上述實施例類似)，制備了以下化合物呈白色泡沫的(2S，4R)-環(huán)己烷羧酸[4-巰基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-酰胺，MS433(MH+)；呈白色泡沫的(2S，4R)-[[[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲?；鵠-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，MS480(MH+)；呈白色泡沫的(S)-[2-(4-羥基-苯基)-1-[[(2S，4R)-4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酰基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，MS586(MH+)；呈米色泡沫的(S)-[1-[[(2S，4R)-4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，MS536(MH+)；呈白色晶體的(2S，4R)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-丁酰胺，MS553(MH+)。
將102mg(0.21mmol)(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-對苯二甲酸甲酯在12.6ml THF中的脫氣溶液用12.6ml 0.1MLiOH(1.26mmol，6eq)水溶液在0℃下處理，再在室溫下攪拌1.5小時。添加1M KHSO4溶液(pH2)，分離各層，無機(jī)層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得了呈白色泡沫的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-對苯二甲酸，MS471(MH+)。
與磺酰氯或酰氯反應(yīng)
向100mg(0.16mmol)C-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-氨基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺在8mlCH2Cl2中的溶液添加58mg(0.47mmol，2.9eq)DMAP和80mg(0.47mmol，2.9eq)甲苯磺酰氯。將溶液在室溫下攪拌2小時，再蒸發(fā)。粗油用CH2Cl2∶EtOAc9∶1上硅膠純化，獲得了129mg(87％)的呈白色晶體的4-甲基-N-[(2S，4R)-4-[(3R，5S)-5-[(4-甲基苯-磺?；被?-甲基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-苯磺酰胺。
與上述實施例類似裂解二硫鍵，獲得了120mg(94％)的呈白色晶體的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-4-甲基-苯磺酰胺，mp 175℃，MS477(MH+)。
以類似的方式，但用2-萘磺酰氯、甲基磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯代替甲苯磺酰氯和隨后裂解二硫鍵(與上述實施例類似)，制備以下化合物呈白色晶體的萘-2-磺酸(2S，4R)-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-酰胺，mp 156℃，MS513(MH+)；呈米色晶體的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-甲磺酰胺，mp 136℃，MS401(MH+)；呈白色晶體的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-乙酰胺，mp 145℃，MS365(MH+)；呈白色晶體的(2S，4R)-N-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-苯甲酰胺，MS427(MH+)；按類似的方法，由Z-L-羥基脯氨酸芐基酯鹽酸鹽獲得了呈白色固體的(2S，4R)-4-巰基-2-[(萘-2-磺?；被?-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯，MS457(MH+)。
實施例7雜芳族酸酯(根據(jù)Cottrell，Ian F.；Hands，David；Houghton，Peter G.；Humphrey，Guy R.，J.Heterocyclic Chem.，28，301-304(1991)制備雜芳族化合物)向281mg(2.0mmol，4eq)碳酸鉀在2ml DMSO中的懸浮液添加300mg(0.51mmol)(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和72μl(0.7mmol，1.38eq)乙?；?。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3天，用水稀釋和用Et2O萃取，分離各層，無機(jī)層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。殘留物用EtOAc/己烷1∶1通過硅膠柱層析法純化，獲得了249mg(73％)的呈白色泡沫的(2S，4R)-1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-乙酮，MS673(MH+)。
將150mg(0.2mmol)(2S，4R)-1-{5-甲基-1-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-乙酮溶解在6.5ml乙腈和3ml TFA中，再用0.5ml三乙基硅烷在40C下處理4小時。將反應(yīng)混合物小心加入到飽和NaHCO3水溶液中，萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用EtOAc/己烷1∶1通過硅膠柱層析法進(jìn)行純化，獲得了63mg(66％)的呈白色固體的(2S，4R)-1-[1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，mp145℃，MS431(MH+)。
以類似方式，制備以下化合物b)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷和乙酰乙酸乙酯制備呈白色固體的(2S，4R)-1-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp 121℃，MS581(MH+)；c)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷和氰基乙酰胺制備呈灰白色固體的(2S，4R)-5-氨基-1-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，mp 190℃，MS553(MH+)；d)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷和乙?；苽涑拾咨菽?2S，4R)-1-{1-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基}-乙酮，MS439(MH+)；e)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷和乙酰乙酸乙酯制備呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，MS469(MH+)；f)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷和苯基丙酮制備呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS473(MH+)；g)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷和氰基乙酰胺制備呈白色泡沫的(2S，4R)-5-氨基-1-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，MS441(MH+)；h)由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷和芐基氰制備呈白色泡沫的(2S，4R)-3-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基]-5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺，MS473(MH+)；i)由(2S，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和乙酰基丙酮制備呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[1-[2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮，MS575(MH+)；j)由(2S，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和乙酰乙酸乙酯制備呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，MS605(MH+)；k)由(2S，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和苯基丙酮制備呈白色泡沫的(2S，4R)-1-[2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-4-苯基-1H-[1，2，3]-三唑，MS609(MH+)；類似地裂解保護(hù)基團(tuán)(對于三苯甲基參閱以上實施例a)，對于甲氧基-芐基硫烷基方法2))，獲得了a)呈白色固體的(2S，4R)-1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp95℃，MS459(M-H+)；b)呈淺黃色固體的(3R，5S)-5-[5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，mp146℃，MS465(MH+)；c)呈白色固體的(3R，5S)-5-(5-氨基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇，mp70℃，MS466(MH+)；d)呈白色固體的(2S，4R)-1-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸乙酯，mp123℃，MS469(MH+)；e)呈白色固體的(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3-]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，mp150℃，MS473(MH+)；f)呈白色固體的(2S，4R)-5-氨基-1-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，mp189℃，MS321(MH+)；g)呈白色泡沫的(3R，5S)-5-(5-氨基-4苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS354(MH+)；h)呈無色油的(2S，4R)-1-[1-[2-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-乙酮，MS317(M-CH3+)；i)呈無色油的(2S，4R)-1-[2-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸-乙酯，MS363(MH+)；j)呈無色油的(3R，5S)-1-甲磺?；?5-[2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-3-硫醇，MS366(MH+)；類似地將乙酯皂化(參閱以上酯的水解的一般方法)，獲得了呈白色固體的(2S，4R)-1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸，mp218℃，MS431(M-H-)。
以類似的方式，但不分離中間產(chǎn)物，制備以下化合物(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷和甲基芐基酮反應(yīng)以及除去PMB保護(hù)基團(tuán)(方法2)獲得了呈白色固體的(2S，4R)-1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸，mp218℃，MS431(M-H-)；由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷和芐基氰反應(yīng)和除去PMB保護(hù)基團(tuán)(方法2)獲得了呈白色固體的(2S，4R)-5-氨基-1-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲基]-1H-[1，2，3]-三唑-4-羧酸酰胺，mp130℃，MS433(MH+)；由(2R，4R)-2-(2-疊氮基-乙基)-1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和苯基丙酮反應(yīng)和除去保護(hù)基團(tuán)獲得了呈淺黃色泡沫的(3R，5R)-5-[2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS479(MH+)。
實施例8N-吡咯烷-最優(yōu)化，雜芳族酸酯與以上實施例7類似由(2S，4R)-2-疊氮基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和苯基丙酮獲得了呈黃色晶體的(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS616(MH+)。
由(2S，4R)-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通過用在二氯甲烷中的TFA處理(按照選擇性BOC-去保護(hù)的一般方法)獲得了呈黃色泡沫的(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-[1，2，3]-三唑，MS517(MH+)；(2S，4R)-5-甲基-4-苯基-1-(4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑和氯甲酸芐酯，N-乙基二異丙基胺的CH2Cl2溶液反應(yīng)(參閱氨基甲酸酯合成，方法A)，隨后除去三苯甲基保護(hù)基團(tuán)(參閱方法3)，獲得了呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯，MS409(MH+)。
以類似的方式，但用氯甲酸異丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸2-萘基酯、氯甲酸1，4-苯并二噁烷-5-基酯[Eitel，A.& Hammann，I.S.African，ZA6800512 680627]和氯甲酸丁酯代替氯甲酸芐酯，制備了以下化合物呈無色油的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸異丙酯，MS361(MH+)；呈白色泡沫的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-(1，2，3)三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS395(MH+)；呈無色油的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酯，MS445(MH+)；呈無色油的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS453(MH+)；呈無色油的(2S，4R)-4-巰基-2-(5-甲基-4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS375(MH+)；實施例9醚、酚醚在-15℃下，將0.3ml(2.25mmol)DEAD加入到590mg(2.25mmol)三苯基膦在3ml THF中的溶液中。然后，添加497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和146mg(1.5mmol)苯酚在2ml THF中的溶液。然后，將反應(yīng)物在0℃下攪拌一整夜，加熱到回流和在減壓下蒸發(fā)。急驟硅膠柱(己烷/EtOAc 4∶1)獲得了240mg(39％)的(2S，4R)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷，mp92-94℃，MS408(MH+)。
(方法2)將102mg(0.25mmol)(2S，4R)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-苯氧基甲基-吡咯烷和0.4ml(2.5mmol)三乙基硅烷的溶液在80℃下加熱1分鐘，冷卻到室溫和蒸發(fā)。從Et2O/戊烷中結(jié)晶出來，獲得了39mg(54％)的(3R，5S)-1-甲磺?；?5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇，mp78-79℃，MS288(MH+)。
以類似的方法在TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保護(hù)(方法3)之后，由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇獲得了(3R，5R)-1-甲磺酰基-5-(2-苯氧基-乙基)-吡咯烷-3-硫醇，mp82.5-83.5℃，MS302(MH+)。
實施例10醚、O-氨基甲酸酯將497mg(1.5mmol)(2S，4R)-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在9ml甲苯中的溶液用0.18ml(1.65mmol)異氰酸苯酯和0.18ml(1.65mmol)4-甲基嗎啉處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一整夜，再用10％ KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用己烷/EtOac(4∶1-2∶1)進(jìn)行急驟硅膠柱層析法，獲得了426mg(63％)的苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯，mp141.5-142.5℃，MS451(MH+)。
TFA/三乙基硅烷去保護(hù)(方法2，8分鐘回流)以55％收率獲得了苯基氨基甲酸(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基酯，mp147.5-148.5℃，MS331(MH+)。
以類似的方法由(2R，4R)-2-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇獲得了苯基氨基甲酸(2R，4R)-2-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-乙酯，MS456(M)。
將150mg(0.33mmol)苯基氨基甲酸(2S，4R)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲基酯在1.3ml DMF中的溶液在0℃下用23.2mg(0.53mmol)55％NaH處理，30分鐘后用0.2ml(1.33mmol)溴乙酸叔丁酯處理。將它加熱到室溫過夜，然后用NHCl4飽和水溶液/EtOAc(3x)萃取。有機(jī)相用10％NaCl洗滌干燥(Na2SO4)，再蒸發(fā)。急驟硅膠層析法(EtOAc/己烷1/2)獲得了179mg(95％)的(2S，4R)-{[1-甲烷磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基甲氧基羰基]-苯基-氨基}-乙酸叔丁酯，MS565(MH+)。
TFA/三乙胺-去保護(hù)(方法2，1分鐘回流)獲得了(2S，4R)-[(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基羰基)-苯基-氨基]-乙酸以50％收率獲得，MS389(MH+)。
以類似方法(2R，4R)-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-乙醇由苯基氨基甲酸(2R，4R)-2-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基]-乙酯與溴乙酸甲酯獲得了(2R，4R)-({2-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-乙氧基羰基}-苯基-氨基)-乙酸甲酯，MS529(MH+)。
實施例11醚(表1和表2)方法A將9.07g(20mmol)的(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和9.5ml(80mmol)的芐基溴溶解在660ml DMF中，冷卻到0℃和用1.4g(32mmol)的55％NaH按4份處理15分鐘。將反應(yīng)物加熱一整夜，再用4.75ml(40mmol)芐基溴/700mg(16mmol)55％NaH處理，6小時后再次用相同量芐基溴/NaH處理。在室溫下另外16小時之后，反應(yīng)用飽和NHCl4溶液/EtOAc(3x)驟冷。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了25g粗產(chǎn)物。急驟硅膠層析法(己烷/EtOAc4∶1-1∶4)獲得了6.43g(59％)的(2S，4R)-2-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS544(MH+)。
將6.4g(11.77mmol)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷溶解在170ml TFA中，再在0℃下用18.75ml(117.7mmol)三乙基硅烷處理。在0℃下18小時之后，蒸發(fā)混合物，再通過急驟硅膠柱層析法純化(己烷/EtOAc 4∶1-1∶4)，獲得了2.66g(72％)的(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS302(MH+)。
用類似的方法由(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯與芐基溴獲得了(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS324(MH+)。
(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇與3-溴-1-苯基-1-丙烯反應(yīng)，隨后氫化(17h)和TFA/三乙基硅烷去保護(hù)(方法3)獲得了(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(3-苯基丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇，MS329(M)。
方法B將0.4g(0.91mmol)在20ml(溴甲基)環(huán)己烷中的溶液與20ml50％NaOH水溶液和催化量的硫酸氫四丁基銨混合，再劇烈攪拌一整夜。分離有機(jī)相，再用庫格爾若蒸餾器蒸發(fā)。上硅膠進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc95∶5)獲得了0.3g(60％)的(2S，4R)-2-環(huán)己基甲氧基甲基-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS550(MH+)。
以與方法3類似的方法由(2S，4R)-2-環(huán)己基甲氧基甲基-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷獲得了(3R，5S)-5-環(huán)己基甲氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，mp68-69℃，MS308(MH+)。
按照方法A在PMB去保護(hù)(方法1)之后，由(2S，4R)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇和碘甲烷獲得了呈無色固體的(2S，4R)-5-甲氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，68-69℃，MS338(MH+)。
根據(jù)類似的方法，通過(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和在以下表1中所述的2.離析物制備以下化合物。對于氯化物，添加1當(dāng)量的NaI
實施例12醚、糖置換向(2S，4R)-(4-巰基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.28g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加吡啶(0.131g)和乙酸酐(0.160g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，用冰/水處理和用EtOAc萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉的飽和溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈粘性油的硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羥甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)酯(0.080g)。
將硫代乙酸(3R，5S)-S-(5-羥甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)酯(0.070g)和1，2，3，4-四-O-乙?；?6-去氧-β-L-吡喃甘露糖[G.Hodosi和P.Kovac，Carbohydr.Res.，303，239-243(1997)](0.138g)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.075ml)在0℃下處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，倒入碳酸氫鈉溶液，再用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶1作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了糖漿狀的乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2-[(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氫-吡喃-3-基酯(0.105g)，MS543(M+NH4+)。
乙酸(2S，3R，4R，5S，6S)-4，5-二乙酰氧基-2-[(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氫-吡喃-3-基酯(0.080g)如對于S-乙?；ケＷo(hù)(參閱以下)所述那樣反應(yīng)，獲得了呈無色泡沫的(2S，3R，4R，5R，6S)-2-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-甲基-四氫-吡喃-3，4，5-三醇(0.035g)，MS358(MH+)。
實施例13醚、O-非芐基醚按照方法A，將(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和溴乙酸叔丁酯獲得了(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯，mp98℃，緩慢傾析，MS568(MH+)。
用類似的方法在用硅膠急驟層析(己烷/EtOAc 9∶1-3∶1)之后，(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-2-溴-4-甲基戊酸甲酯獲得了(R)或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS582(MH+)。
BOC-去保護(hù)(參閱選擇性BOC去保護(hù)的一般方法)(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯獲得了(2S，4R)-(1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS512(MH+)。
在EtOH/THF中水解(參閱酯的水解的一般方法)(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯獲得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS568(MH+)；和(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯獲得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS568(MH+)；(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸與N-甲基芐基胺的EDCI-偶聯(lián)(參閱EDCI-偶聯(lián)的一般方法)獲得了(2S，4R)-N-芐基-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酰胺，MS615(MH+)。
按照TFA/三乙基硅烷三苯甲基去保護(hù)(方法3)，由(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯獲得了(2S，4R)-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基)-乙酸，MS268(M-H-)；由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯獲得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS340(MH+)；由(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯獲得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸甲酯，MS340(MH+)；
由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸獲得了(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS324(M-H)-；由(R)-或(S)-2-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸獲得了(S)-或(R)-2-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-4-甲基-戊酸，MS324(M-H)-；(2S，4R)-N-芐基-2-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基)-N-甲基-乙酰胺獲得了(2S，4R)-N-芐基-2-(4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基)-N-甲基-乙酰胺，MS373(MH+)。
用類似的方法(2S，4R)-(1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基)-甲醇和(+/-)-α-溴苯基乙酸甲酯在分離非對映體和三苯甲基去保護(hù)(方法3)之后獲得了(R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS359(M)；和(S)-或(R)-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS359(M)。
實施例14醚類的N-吡咯烷-衍生化起始原料在0℃下，15.5g(32.59mmol)(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和24.7g(109.77mmol)2，4，5-三氟芐基溴在700ml DMF中的溶液用2.28g(52.14mmol)的55％NaH按4份處理，再在7小時過程中加熱到室溫。將反應(yīng)物冷卻到0℃和用500ml NH4Cl飽和水溶液處理，用EtOAc(3x)萃取。有機(jī)相用10％NaCl洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。用己烷/EtOAc(9∶1-8.5∶1.5)進(jìn)行急驟硅膠柱層析，獲得了9.37g(46％)的(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS620(MH+)。
用類似的方法
(2S，4S)-4-氯-2-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得了(2S，4S)-4-氯-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS379(M)。
將9.37g(15.11mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在30ml CH2Cl2中的溶液在-20℃下用34mlTFA處理，再在5.5h的過程中升至室溫。蒸發(fā)反應(yīng)物，再用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)處理，獲得了7.77g(定量)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS520(M)。
以類似的方法(2S，4R)-2-羥甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯與芐基溴的反應(yīng)獲得了(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，MS466(MH+)。
實施例14.a醚、氨基甲酸酯(表3和表4)氨基甲酸酯，方法A將1.9g(4.1mmol)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在25ml THF中的溶液在0℃下用0.57ml(0.45mmol)氯甲酸苯酯和0.41ml(5.1mmol)吡啶處理。在室溫下2小時之后，反應(yīng)物用1N HCl/EtOAc(3x)后處理，有機(jī)相用H2O，飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥，再蒸發(fā)，獲得了2.6g(定量)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS586(MH+)。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)(在0℃下7小時)獲得了(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸苯酯，MS343(M)。
氨基甲酸酯，方法B將0.19ml(1.58mmol)氯甲酸三氯甲基酯在20mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用0.28ml(3mmol)2-氟苯酚和0.35ml(3mmol)喹啉處理，然后在室溫下攪拌3小時。然后冷卻反應(yīng)(0℃)，再先后添加0.52g(1mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和0.2ml(2.5mmol)吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液和122mg(1mmol)DMAP。在0℃下3小時之后，蒸發(fā)反應(yīng)物，再倒入10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)中。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。進(jìn)行急驟硅膠層析(己烷/EtOac9∶1)，獲得了0.39g(60％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-氟苯酯，MS658(MH+)。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯酯，MS416(MH+)。
用類似方法a)在用己烷/EtOAc 9∶1上硅膠分離之后，(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和DL-亮氨酸異丙酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-異丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS720(MH+)和(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(R)-或(S)-1-異丙氧基羰基-3-甲基-丁酯，MS720(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和3-羥基苯甲酸乙酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS712(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和羥乙酸乙酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸乙氧基羰基甲酯，MS650(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(S)-和(R)-1-異丙氧基羰基-3-甲基丁酯的三苯甲基去保護(hù)(方法3)獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-和(R)-1-異丙氧基羰基-3-甲基丁酯，MS478(MH+)。
用類似的方法
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯，MS470(MH+)。
b)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(S)-和(R)-1-異丙氧基羰基-3-甲基丁酯在二噁烷中用1N NaOH水解(參閱酯的水解的一般方法)獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS678(MH+)和(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-異丙氧基羰基-3-甲基丁酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS678(MH+)。
用類似的方法(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基苯酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸-3-羧基-苯酯，MS684(MH+)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸3-乙氧基羰基甲酯獲得了(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸羧甲酯，MS620(M-H)-。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS434(M-H)-和
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷1-羧酸(R)-或(S)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS434(M-H-)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸3-羧基苯酯獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸(S)-或(R)-1-羧基-3-甲基丁酯，MS440(M-H-)。
(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷1-羧酸羧甲酯獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸羧甲酯，MS380(MH+)。
氨基甲酸酯，方法C將0.07ml(0.55mmol)氯甲酸三氯甲基酯在7mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用0.13ml(1.1mmol)喹啉處理，在15分鐘后，用0.52g(lmmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在7ml CH2Cl2中的溶液處理。在0℃下2小時之后，蒸發(fā)CH2Cl2。將殘留物溶解在15ml THF中，在0℃下用0.27ml(2.1mmol)水楊酸甲酯，96mg(2.4mmol)55％NaH和166mg(1mmol)的KI處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一整夜，冷卻(0℃)，在添加44mg(1mmol)的55％NaH之后，回流3小時。將反應(yīng)物在10％KHSO4水溶液/EtOAc(3×300)之間分配。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，再蒸發(fā)。用硅膠進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc 9∶1)，獲得了0.48g(69％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯，MS698(MH+)。
(方法3)將0.4g(0.58mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯在5.8ml TFA中的溶液在0℃下用0.92ml(5.78mmol)三乙基硅烷處理，10分鐘之后在室溫下進(jìn)行蒸發(fā)，再通過急驟硅膠層析(己烷/EtOAc4∶1)來純化，獲得了0.22g(82％)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯酯，MS456(MH+)。
(方法4)將0.32mmol三苯甲基保護(hù)的化合物的溶液溶解在1.5ml乙腈/0.4ml TFA/0.1ml三乙基硅烷中，在RT下1夜之后，通過制備HPLC純化(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)，獲得了游離硫醇。
通過(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷-吡咯烷與在表3中的第二離析物的反應(yīng)，獲得了以下化合物
通過(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與在表4中的第二離析物的反應(yīng)，獲得了以下化合物5-(1，4-苯并二噁烷)-氯甲酸酯Eitel，Alfred；Hammann，Ingeborg.Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S.African，14pp.CODENSFXXAB.ZA 6800512 680627.CAN 7057861 CAPLUS[2]苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇Dallacker，F(xiàn)ranz；Holschbach，Markus；Holschbach，Ute；Konings，A.W.T.1，3-Benzodioxole derivatives asradioprotectants.5.Preparation of 4- and 5- hydroxy-1，3-benzodioxolederivatives.Chem.-Ztg.(1990)，114(7-8)，225-8.[3](2R)-2-羥基-4-甲基戊酸芐酯Brown，F(xiàn)rank.；Brown，Peter J.；Bickett，D.Mark；Chambers，C.Lynn；Davies，H.Geoff；Deaton，David N.；Drewry，David；Foley，Michael；McElroy，Andrew B.；et al.Matrix Metalloproteinase Inhibit[4]2-羥基-苯甲酸叔丁酯Widmer，Ulrich.Aconvenient preparation of tert-butylesters.Synthesis(1983)，Issue2，135-6.
實施例14.b經(jīng)硫代乙酸鹽的醚、氨基甲酸酯合成將0.873mg(2mmol)(2S，4S)-4-氯-2-(2，4，5-三氟芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的溶液溶解在20ml DMF中，在添加0.343mg(3mmol)硫代乙酸鉀之后，在100℃下加熱2.5小時。蒸發(fā)，再用硅膠進(jìn)行急驟層析(甲苯/CH3CN 95∶5)，獲得了0.745g(89％)的(2R，4S)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS420(MH+)。
實施例14.c硫代乙酸酯的去保護(hù)將0.126g(0.3mmol)(2R，4S)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在12ml EtOH中的溶液(用Ar脫氣)在0℃下用0.9ml 1N LiOH處理，加熱到室溫和攪拌4.5小時。將反應(yīng)物再冷卻到0℃和用10％KHSO4水溶液驟冷。反應(yīng)物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，有機(jī)相用10％NaCl洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了0.11g(97％)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS378(MH+)。
實施例14.d醚、磺酰胺(參閱表5和表6)合成磺酰胺的一般工序?qū)?.32mmol(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷或(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，65μl(0.38mmol)二異丙基乙胺和催化量的DMAP在2ml二氯甲烷中的溶液加入到1.2eq磺酰氯中。在1夜之后，蒸發(fā)反應(yīng)物，再溶解在DMF中和通過制備HPLC純化。
按照方法4的三苯甲基去保護(hù)獲得了游離硫醇。
用類似的方法(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-磺酰氯[Ferrini等人，Eur.Pat.Appl.No.800220]獲得了(2S，4R)-6-(2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺?；?-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮，MS689(M-H-)，再去保護(hù)(按照方法3)，得到(2S，4R)-6-(2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺?；?-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮，MS447(M-H-)。
將0.72g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺?；?-lH-苯并[d][1,3]-噁嗪-2，4-二酮在40ml CH2Cl2中的溶液在室溫下用0.42ml(10.5mmol)MeOH和0.31ml(2.09mmol)DBU處理，再攪拌6小時。用硅膠進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc 9∶1)，獲得了(2S，4R)-2-氨基-5-[2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯，再去保護(hù)(按照方法3)，得到(2S，4R)-2-氨基-5-[2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺?；鵠-苯甲酸甲酯，MS437(M+H+)。
將0.70g(1.05mmol)(2S，4R)-6-(2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺?；?-1H-苯并[d][1，3]-噁嗪-2，4-二酮在30ml二噁烷中的溶液在8℃下用2.1ml(2.09mmol)LiOH水溶液處理，再在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)反應(yīng)物，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，再用Na2SO4干燥有機(jī)相，在蒸發(fā)和三苯甲基去保護(hù)(按照方法3)之后，得到了96mg(21％)的(2S，4R)-2-氨基-5-[2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺?；鵠-苯甲酸，MS423(M+H+)。
以類似該一般工序的方法(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和α-溴苯基乙酸獲得了(R)-和(S)-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基的1∶1混合物再用MeOH酯化(參閱EDCI-偶聯(lián)的一般方法，用DMAP代替HOBT),在用硅膠進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc)之后，獲得了(R)-或(S)-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS602(MH+)和(S)-或(R)-[(2S，4R)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯，MS602(MH+)。
三苯甲基去保護(hù)(按照方法3)獲得(R)-或(S)-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基-乙酸甲酯，MS359(M)和(S)-或(R)-[(2S，4R)-4-巰基-1-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲氧基]-苯基乙酸甲酯，MS359(M)。
通過(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與在表5中所述的第二離析物的反應(yīng)，獲得了以下化合物 2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-磺酰氯Ferrini，Pier Giorgio；Rossi，Alberto；Haas，Georges.Substituted anthranilic acid amides.Eur.Pat.Appl.，40pp.CODENEPXXDW.EP 8072 800220.CAN 9371808 CAPLUS通過(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷66-7030與在表6中所述的第二離析物的反應(yīng)，獲得了以下化合物 2-苯基-乙烷磺酰氯Zhong，Ziyang；Bibbs，Jeffrey A.；Yuan，Wei；Wong，ChiHuey.Active-site-directed modification of subtilisin.J.Am.Chem.Soc.(1991)，113(6)，2259-63.CODENJACSAT；ISSN0002-7863.CAN 114123036CAPLUS[2]5-氯磺?；?2-乙氧基-苯甲酸Dunn，Peter James；Wood，Albert Shaw.Process for preparation of Sildenafil by cyclization.Eur.Pat.Appl.18pp.DODEMEPXXDW.EP 812845 A1 971217.CAN 12875412 CAPLUS
實施例14.e醚脲(表7和表8)50mg(0.11mmol)胺在0.5ml EtOH中的溶液用0.21mmol的適當(dāng)異氰酸酯處理，將反應(yīng)物在室溫下保持30分鐘，再通過制備HPLC純化(RP18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)。
按照方法4的三苯甲基去保護(hù)獲得了游離硫醇。
0.02ml(0.18mmol)氯甲酸三氯甲基酯在3ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.04ml(0.37mmol)喹啉處理，在15分鐘之后，用0.17g(0.33mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在2ml CH2Cl2中的溶液處理。在2小時之后，蒸發(fā)反應(yīng)物，再溶解在15ml CH2Cl2中，在0℃下用0.14ml(1.65mmol)吡咯烷處理，再攪拌30分鐘。反應(yīng)物用10％KHSO4水溶液/Et2O(3X)萃取，有機(jī)相用Na2SO4干燥。蒸發(fā)，從EtO/戊烷中沉淀出來，獲得了121mg(59％)(2S，4R)-吡咯烷-1-基[2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-基]-甲酮，MS617(M+H+)。
三苯甲基去保護(hù)(按照方法3)獲得了(2S，4R)-[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，MS374(M)。
通過(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與表7的第二離析物的反應(yīng)，獲得了以下化合物
通過(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與在表8中所述的第二離析物的反應(yīng)，得到了以下化合物
實施例14.f脲的烷基化將脲在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。加入KOtBu(1.2eq.)，再攪拌15分鐘。添加MeI(1.1eq)，再在室溫下攪拌一整夜。如果需要，添加另外1eq.的KOtBu和MeI，再在室溫下攪拌一整夜。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過層析來純化(SiO2，EtOAc/己烷9∶1己烷/EtOAc1∶1)。
芐基-甲基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸芐基甲基酰胺；收率53％；丁基-甲基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁基-甲基-酰胺；收率52％。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)丁基-甲基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基-甲基酰胺；無色油；收率76％，MS391(MH+)；芐基-甲基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基-甲基酰胺；無色油；收率87％，MS425(MH+)。
將400mg(0.86mmol)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷在15ml CH2Cl2中的溶液與0.3ml(2.2mmol)三甲基甲硅烷基異氰酸酯和催化量的DMAP攪拌一整夜。反應(yīng)物用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，有機(jī)相用Na2SO4干燥。結(jié)晶(CH2Cl2/MeOH/Et2O)，獲得205mg(47％)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸酰胺，MS509(MH+)。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸酰胺，MS267(MH+)。
實施例14.g醚、酰胺(表9和表10)一般工序方法A將2當(dāng)量的酸(0.996mmol)在1.7ml THF中的溶液在-10℃下用75μl(0.48mmol)二異丙基碳化二亞胺和催化量的DMAP處理，加熱到室溫過夜。然后加入150mg(0.32mmol)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，在5小時之后，過濾，再通過制備HPLC純化(RP18，CH2CN/H2O80∶20-95∶5)。
一般工序方法B將0.25mmol(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和0.375mmol酸在1ml二噁烷中的溶液用0.375mmol EDCI在1ml CH2Cl2中的溶液和催化量的DMAP處理，再在室溫下攪拌過夜。在蒸發(fā)和通過制備HPLC(RP 18，CH3CN/H2O 80∶20-95∶5)純化之后，獲得了酰胺。
按照方法4的三苯甲基去保護(hù)獲得了游離硫醇。
通過(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與在表9中所述的第二離析物的反應(yīng)，獲得了在表9中所述的化合物。
通過(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷與在表10中所述的第二離析物的反應(yīng)，獲得了在表10中所述的化合物。
實施例14.h醚、磺酰胺磺酰胺，方法ASO2NH2將567mg(1.09mmol)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，302mg(1.09mmol)氨基磺酸2，4，6-三氯-苯酯[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.Phosphorus，Sulfur SiliconRelat.Elem.(1991)，61(1-2)，19-25.]和0.15ml三乙胺在2ml CH2Cl2中的溶液在回流下加熱1小時，蒸發(fā)，再用己烷/EtOAc(9∶1-1∶1)進(jìn)行急驟硅膠柱層析，獲得了286mg(44％)(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰胺。[Hedayatullah，M.& Hugueny，J.PhosphorusSulfur(1985)，25(1)，33-8.]MS621(M+Na+)。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)，得到(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰胺，MS355(M-H)-。
用類似的方法(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷，獲得(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺酰胺，MS303(M+H)。
磺酰胺，方法BSO2NHR(經(jīng)NSO2Cl)，按照在US專利4,868,308中所述的工序在-10℃下將2.12ml(21.5mmol)α-甲基吡啶和0.19ml(2.8mmol)氯磺酸加入到30ml 1，2-二甲氧基乙烷中，升溫至10℃，再用431mg(0.93mmol)的(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一整夜，用0.32ml(3.5mmol)POCl3處理，在室溫下4小時后，用5ml 8.03M MeNH2的EtOH溶液處理。將反應(yīng)物攪拌一整夜，用10％KHSO4水溶液/EtOAc(3x)萃取，有機(jī)相用10％NaCl洗滌。粗產(chǎn)物在-20℃下從CH2Cl2/Et2O中結(jié)晶出來，獲得了147mg(28％)(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸甲基酰胺，mp140-142℃，MS581(M+Na+)。
三苯甲基去保護(hù)(方法3)獲得了(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺酸甲基酰胺，MS(M-H-)。
磺酰胺，方法C氨磺酰氯的制備方法C1將胺(3eq.)溶解在CH2Cl2(1ml/mmol)中，再放入冰浴中。緩慢添加氯磺酸(1eq.)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液(30分鐘)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌另外30分鐘。之后，移走冰浴，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。通過過濾收集沉淀，再在高度真空下干燥。將該鹽懸浮在甲苯(1ml/mmol胺)中，添加PCl5(leq)?；旌衔镌?5℃下攪拌2小時，冷卻到室溫，再過濾。固體殘留物用甲苯洗滌。蒸發(fā)濾液，在高度真空下干燥。粗氨磺酰氯在不進(jìn)一步純化的情況下在第二步中使用。
芐基氨磺酰氯(75％)苯基氨磺酰氯(72％)丁基氨磺酰氯(45％)苯乙基氨磺酰氯(52％)2-苯氧基乙基氨磺酰氯(25％)環(huán)己基甲基氨磺酰氯(74％)環(huán)丙基甲基氨磺酰氯(100％)環(huán)丙基氨磺酰氯(82％)2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯(74％)4-氟-芐基氨磺酰氯(39％)方法C2將胺鹽酸鹽(1eq.)溶解在CH3CN中，再放入冰浴中。緩慢添加硫酰氯(3eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘和在65℃下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物在高度真空下干燥。粗氨磺酰氯在不進(jìn)一步純化的情況下在下一步中使用。
3-氯磺酰基氨基丙酸乙酯4-(氯磺?；被?甲基)-苯甲酸甲酯磺酰胺的制備(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷(1eq)溶解在CH2Cl2(2ml/mmol)中，再放入冰浴中。加入二異丙基乙基胺(1.4eq)，再攪拌5分鐘。添加粗氨磺酰氯(1.4eq)在CH2Cl2(1ml/mmol)中的溶液。移走冰浴，再在RT下繼續(xù)攪拌一整夜。添加KHSO4的飽和水溶液，再用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。產(chǎn)物通過層析法純化(SiO2，己烷己烷/EtOAc 70∶30)。
芐基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸芐基酰胺；收率75％，MS687(M-H)-；苯基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸苯基酰胺；收率72％；丁基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；收率45％，MS653(M-H)-；苯乙基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸苯乙基酰胺；收率52％；苯氧基乙基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；收率20％，MS717(M-H)-；環(huán)己基甲基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸環(huán)己基甲基-酰胺；收率74％，MS694(M-H)-；環(huán)丙基甲基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸環(huán)丙基甲基-酰胺；收率定量，MS651(M-H)-；環(huán)丙基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸環(huán)丙基-酰胺；收率82％，MS637(M-H)-；2，2，2-三氟-乙基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；收率78％，MS679(M-H)-；4-氟-芐基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸4-氟-芐基酰胺；收率39％，MS705(M-H)-；乙酸乙酯(2S，4R)-[2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺?；被鵠-乙酸乙酯；收率85％，MS682(M-H)-；4-甲氧基羰基-芐基(2S，4R)-[4-{[2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；收率63％；二甲基由(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷和二甲基氨磺酰氯獲得了(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺，MS573(MH+)。
實施例14.i醚、磺酰胺的烷基化將磺酰胺在DMF(20ml/mmol)中的溶液放入冰浴中。添加NaH(55％，在礦物油中，1.2eq)，再攪拌30分鐘。添加烷基化劑(MeI或溴乙酸叔丁酯，1.2eq)，再在室溫下攪拌一整夜。添加NH4Cl的飽和水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾，再蒸發(fā)。產(chǎn)物通過層析法純化(SiO2，EtOAc/己烷95∶5己烷/EtOAc70∶30)。
芐基-甲基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸芐基-甲基-酰胺；收率36％，MS703(M+H)+；甲基-苯基(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸甲基-苯基-酰胺；收率84％；芐基-乙酸叔丁酯{芐基-[2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺?；鵠-氨基}-乙酸叔丁酯；收率77％；去保護(hù)(方法3)在0℃下，將三乙基硅烷(10eq.)加入到三苯甲基保護(hù)的硫醇(1eq.)在三氟乙酸(200eq.)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。在真空和0℃下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過層析法純化(SiO2，CH2Cl2CH2Cl2/MeOH 9∶1)。
芐基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸芐基酰胺；無色油；收率85％，MS445(M-H)-；苯基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯基酰胺；淡黃色油；收率定量，MS431(M-H)-；丁基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；無色固體；收率69％，MS411(M-H)-；苯乙基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸苯乙基酰胺；無色油；收率53％，MS459(M-H)-；苯氧基乙基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；無色油；收率定量，MS475(M-H)-；環(huán)己基甲基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸環(huán)己基甲基-酰胺；無色固體；收率87％，MS451(M-H)-；環(huán)丙基甲基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸環(huán)丙基甲基-酰胺；無色固體；收率94％，MS409(M-H)-；環(huán)丙基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸環(huán)丙基-酰胺；無色油；收率75％，MS395(M-H)-；2，2，2-三氟-乙基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；無色油；收率88％，MS437(M-H)-；4-氟-芐基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟-芐基酰胺；無色油；收率86％，MS463(M-H)-；芐基-甲基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸芐基-甲基-酰胺；無色油；收率87％，MS425(M+H)+；甲基-苯基(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸甲基-苯基-酰胺；淺綠色油；收率86％，MS447(M+H)+；芐基乙酸{芐基-[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-氨基}-乙酸；無色油；收率88％，MS503(M-H)-；乙酸乙酯(2S，4R)-[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-乙酸乙酯；無色油；收率96％，MS443(M+H)+；4-甲氧基羰基-芐基(2S，4R)-4-{[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；無色油；收率70％，MS503(M-H)-；二甲基(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺，MS331(MH+)，(2S，4R)-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷經(jīng)過兩步獲得了(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺，MS385(MH+)。
實施例14.k醚、磺酸將2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷(0.435g)在二氯甲烷(30.0ml)中的溶液用2-甲基吡啶(2.11ml)和氯磺酸(0.186ml)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，再蒸發(fā)到干燥。殘留物用冰/水驟冷，再用EtOAc萃取。含水層用氯化鈉飽和，再用1摩爾HCl酸化至pH3.4，再次用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再濃縮，獲得了油狀(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(0.26g)，MS544(M-H-)。
在-10℃下，向(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-磺酸(0.24g)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液添加三乙基硅烷(0.51g)和三氟乙酸(8.0ml)。將反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌0.5小時，在不加熱的情況下濃縮。殘留物用水處理，用HCl酸化到pH3-4，再用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和在不加熱的情況下蒸發(fā)到干燥狀態(tài)。將殘留物溶解在水(3ml)和乙酸鈉(0.165g)的溶液中，再使用水/甲醇1∶1作為洗脫劑進(jìn)行MCI層析，在冷凍干燥后，獲得了呈無色粉末的2-芐氧基甲基-4-巰基-吡咯烷-1-磺酸鈉鹽(0.105g)，MS(M-H)-。
實施例15C-同系物的合成(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在水解(酯的水解的一般方法)和Weinreb-酰胺形成(EDCI-偶聯(lián)的一般方法)之后獲得了(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS439(MH+)。
將200mg(0.456mmol)(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在3ml THF中的溶液在0℃下用1.14ml(1.14mmol，1M THF溶液)的4-氟苯基溴化鎂溶液處理，在10分鐘后，升至室溫。反應(yīng)物在10％KHSO4水溶液/叔丁基甲基醚(3x)之間分配。有機(jī)相用10％NaHSO4水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，再蒸發(fā)，獲得144mg(68％)的(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS474(MH+)。
將0.539g(1.14mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在10ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.43ml TFA處理。在30分鐘之后，將反應(yīng)物加熱到室溫(2h)，再蒸發(fā)，獲得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮；與三氟乙酸的復(fù)合物，MS374(MH+)。
將粗混合物溶解在20ml CH2Cl2中，用0.68ml(6.2mmol)N-甲基嗎啉和0.24ml(1.86mmol)氯甲酸正丁基酯處理。將反應(yīng)物攪拌一整夜，在10％KHSO4水溶液/CH2Cl2(3x)之間分配。有機(jī)相用10％NaHSO4水溶液和NaCl飽和溶液洗滌，用MgSO4干燥，再蒸發(fā)，獲得了72mg(12％)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS474(MH+)和36mg(6％)(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-三氟乙?；?吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS470(MH+)。
用類似的方法1、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯進(jìn)行TFA去保護(hù)(參閱以上)，獲得了(2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰胺；與三氟乙酸的復(fù)合物，MS339(MH+)；2、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用甲磺酰氯進(jìn)行磺?；?參閱以上)，獲得了(2R，4R)-3-[1-(甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺，MS417(MH+)和用2-萘基磺酰氯進(jìn)行磺?；?，獲得了(2R，4R)-N-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-N-甲基-丙酰胺，MS529(MH+)；3、(2R，4R)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯與4-氟苯基溴化鎂的1M THF溶液反應(yīng)(參閱以上)，獲得了(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮，MS452(MH+)。
將72mg(0.152mmol)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯和0.12(1.4mmol)的三乙基硅烷在2.7mlTFA中的溶液在80℃下加熱18小時。蒸發(fā)，隨后用硅膠進(jìn)行急驟層析(EtOAc/己烷7∶3)，獲得了8mg(15％)(2R，4R)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS340(MH+)。
用類似的方法由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-三氟乙?；?吡咯烷-2-基]-丙-1-酮獲得了(2R，4R)-2，2，2-三氟-1-{2-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-4-巰基-吡咯烷-1-基}-乙酮，MS336(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮獲得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇，MS318(MH+)。
由(2R，4R)-1-(4-氟-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-丙-1-酮獲得了(2R，4R)-5-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-硫醇，MS336(MH+)。
實施例16最后引入硫醇的5-環(huán)醚合成順式化合物叔丁基醚化在-30℃下，向(2S，4R)-4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸芐基酯(14.8g)在二氯甲烷(140ml)中的溶液添加三氟化硼合乙醚(3ml)和異丁烯(在-30℃下冷卻和液化，170ml)。將渾濁反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，再用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，再濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈玻璃狀糖漿的(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸芐酯(16.4g)，MS467(M)。
用類似的方法(6-環(huán))(2RS，5RS)-5-羥甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.85g)獲得了糖漿狀的(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-2-羧酸甲酯(4.40g)，MS250(M-57)。
LAH還原在-15℃下，在0.5小時內(nèi)，向氫化鋁鋰(0.72g)在Et2O(120ml)中的淤漿滴加(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸芐酯(9.0g)在Et2O(80ml)中的溶液將懸浮液在相同溫度下攪拌2小時，然后滴加酒石酸鉀-鈉的飽和溶液(10ml)。淤漿用助濾劑的填料過濾，再用Et2O洗滌。合并的濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物從丙酮/Et2O/己烷中結(jié)晶出來，獲得了呈無色固體的(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(6.1g)，mp124-125℃；MS 363(M)。
用類似的方法(6-環(huán))(2RS，5RS)-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(4.20g)獲得了呈無色固體的(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-2-基)甲醇(3.67g)mp100-102℃，MS280(MH+)。
R2-醚形成在20℃下，在0.5小時之內(nèi)，向氫化鈉(60％，在礦物油中，2.75g)在DMSO(100ml)中的淤漿按份添加(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(11.2g)，以及在0.5小時內(nèi)滴加芐基溴(7.2ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，倒入冰/水中和用EtOAc萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物從丙酮/Et2O/己烷中結(jié)晶出來，獲得了呈無色固體的(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷(10.05g)，mp101-103℃，MS454(MH+)。
用類似的方法由(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(2.18g)和3-溴甲基苯甲酸甲酯獲得了呈無色固體的(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(2.08g)mp126-127℃；MS480(M-OCH3)。
在用EtOAc/己烷1∶3作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析后，(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(7.26g)和肉桂酰溴獲得了呈固體的(E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-(3-苯基-烯丙基氧基甲基)-吡咯烷(7.2g)，MS480(MH+)。
氫化(E)-(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-(3-苯基-烯丙基氧基甲基)-吡咯烷(2.3g)在乙醇/二噁烷1∶2(75ml)中的溶液在10％Pd/C(0.50g)的存在下在1.1巴和室溫下氫化4小時。反應(yīng)混合物用塞力特硅藻土填料過濾，用乙醇洗滌。濃縮濾液，以及殘留物使用EtOAc/己烷1∶4作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了樹膠狀(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷(2.16g)，MS482(MH+)。
Mitsunobu反應(yīng)在室溫下，向(2S，4R)-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(1.81g)在THF(15ml)中的溶液按一份添加苯酚(0.495g)和三苯基膦(1.38g)，再在2分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.0ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜并濃縮。殘留物用水處理和用EtOAc萃取。有機(jī)相用1N氫氧化鈉、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物用EtOAc/己烷1∶3作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈無色粉末的(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-苯氧基甲基-吡咯烷，MS439(M)。
(6-環(huán))向(2RS，5RS)-(5-叔丁氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-2-基)-甲醇(2.80g)在二氯甲烷(20ml)和環(huán)己烷(30ml)中的溶液添加2，2，2-三氯亞氨基乙酸芐酯(3.03g)和三氟甲磺酸(0.2ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中和用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了糖漿狀的(2RS，5RS)-2-芐氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺?；哙?3.6g)，MS369(M+)。
將三氟乙酸(100ml)冷卻到0℃，然后按一份添加(2S，4R)-2-芐氧基甲基-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷(7.0g)。將反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌3小時，然后在真空下在不加熱的情況下濃縮。殘留物從Et2O/己烷中結(jié)晶出來，獲得了呈無色固體的(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-醇(5.07g)，mp 124-126℃，MS398(MH+)。
用類似的方法由(3S，5R)-3-[4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(2.00g)獲得了呈無色粉末的(3S，5R)-3-[4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.98g)；MS456(MH+)。
由(2S，4R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷獲得了呈泡沫的(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(1.36g)；MS426(MH+)。
由(3S，5R)-4-叔丁氧基-1-(萘-2-磺?；?-2-苯氧基甲基-吡咯烷(1.5g)獲得了呈白色粉末的(3S，5R)-1-(萘-2-磺酰基)-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.82g)；MS384(MH+)。
由(6-環(huán))(2RS，5RS)-2-芐氧基甲基-5-叔丁氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶(3.4g)獲得了呈無色糖漿的(3RS，6RS)-(6-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-甲醇(1.75g)，MS313(M+)。
在0℃下，在5分鐘內(nèi)向三苯基膦(2.92g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.20ml)。將該溶液在0℃下攪拌0.5小時，然后在0℃下在0.5小時內(nèi)將(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-醇(2.2g)和硫代乙酸(0.81ml)在四氫呋喃(10ml)中的溶液加入到該懸浮液中。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時和在室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物使用EtOAc/己烷1∶4和1∶3作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了糖漿狀(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]酯(2.1g)，MS456(MH+)。
用類似的方法
(3S，5R)-3-[4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基)-苯甲酸甲酯(0.78g)如以上所述反應(yīng)，獲得了呈稠糖漿的(2S，4S)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.34g)，MS514(MH+)。
(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.48g)獲得了糖漿狀硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.41g)，MS484(MH+)。
(3S，5R)-1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.54g)獲得了呈玻璃狀糖漿的硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯(0.54g)，MS442(MH+)。
(6-環(huán))(3RS，6RS)-(6-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-甲醇(0.94g)獲得了呈無色糖漿的硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-3-基甲基)酯，MS371(M+)。
S-乙?；ケＷo(hù)在0℃下，向(3S，5S)-硫代乙酸S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]酯(1.2g)在甲醇(17ml)中的溶液添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，0.55ml)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.5小時，再添加乙酸(0.17ml)。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶3和1∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈淺色糖漿的(3S，5S)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇(0.59g)，MS414(MH+)。
用類似的方法由(2S，4S)-3-[4-乙?；蛲榛?1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.30g)獲得了呈無色無定形粉末的(2S，4S)-3-[4-巰基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.21g)，MS440(M-OCH3)。
由硫代乙酸(3S，5S)-S-[1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.33g)獲得了糖漿狀(3S，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(0.23g)，MS407(M-H2S)。
由(3S，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯(0.5g)獲得了呈無色粉末的(3S，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇(0.27g)，MS399(M)。
6-環(huán)由硫代乙酸(3RS，6RS)-S-(6-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-3-基甲基)酯(0.78g)獲得了糖漿狀(3RS，6RS)-(6-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-甲烷硫醇(0.52g)，MS329(M+)。
向(2S，4S)-3-[4-巰基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.48g)在甲醇(14ml)中的溶液添加0.1M碳酸鈉溶液(25ml)。反應(yīng)混合物回流5小時，再濃縮。殘留物用1eq 1N HCl、水處理，再用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/甲醇/水93∶5∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈無色稠糖漿的(2S，4S)-3-[4-巰基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸(0.34g)，MS458(MH+)。
實施例17最后引入硫醇的5-環(huán)醚合成反式化合物在0-5℃下，向甲磺酸(0.96g)在甲苯(30ml)中的懸浮液添加三乙胺(1.40ml)和三苯基膦(2.72g)。將懸浮液攪拌5分鐘，再在5分鐘內(nèi)滴加溶解在甲苯(20ml)中的(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-醇(3.46g)，隨后滴加偶氮二羧酸二異丙酯(2.0ml)。反應(yīng)混合物在85℃下攪拌3小時，倒入冰/水中和用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用10％KHSO4溶液和NaCl溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶2和1∶1作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈淺黃色糖漿的(3S，5S)-甲磺酸5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(3.35g)，MS476(MH+)。
用類似的方法由(3S，5R)-3-[4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(1.10g)獲得了呈無色固體的(2S，4S)-3-[4-甲磺?；趸?1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.32g)，MS534(MH+)。
由(3R，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(0.88g)獲得了呈泡沫的甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺酰基)-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基酯(0.68g)。該化合物在不純化的情況下在下一步中使用。
由(3S，5R)-1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-醇(0.75g)獲得了呈糖漿的(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯(0.65g)，MS(MH+)。
向(3S，5S)-甲磺酸5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基酯(3.0g)在無水DMF(60ml)中的溶液添加硫代乙酸鉀(1.08g)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時和在油泵真空下濃縮。殘留物用冰/水處理和用EtOAc萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶3作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈淺黃色粉末的(3S，5R)-硫代乙酸S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]酯(2.16g)，MS334(M-121)。
用類似的方法(2S，4S)-3-[4-甲磺酰基氧基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.30g)如上所述反應(yīng)，獲得了呈稠糖漿的(2S，4R)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.23g)，MS514(MH+)。
粗甲磺酸(3S，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基酯(0.64g)獲得了糖漿狀硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.26g)，MS484(MH+)。
(3S，5S)-甲磺酸1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基酯(0.62g)獲得了呈淺色粉末的(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯(0.52g)，MS442(MH+)。
(3S，5R)-硫代乙酸S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]酯(1.91g)如以上在S-乙?；ケＷo(hù)中所述那樣反應(yīng)，獲得了呈灰白色固體的(3S，5R)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇(1.15g)，mp79-80℃，MS413(M)。
用類似的方法(2S，4R)-3-[4-乙酰基硫烷基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.53g)如以上在S-乙?；ケＷo(hù)中所述那樣反應(yīng)，獲得了呈稠糖漿的(2S，4R)-3-[4-巰基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.23g)，MS471(M)。
硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯(0.20g)如以上在S-乙?；ケＷo(hù)中所述那樣反應(yīng)，獲得了糖漿狀(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-(3-苯基-丙氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(0.17g)，MS442(MH+)。
(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]酯(0.35g)如以上在S-乙?；ケＷo(hù)所述那樣反應(yīng)，獲得了呈稠糖漿的(3R，5S)-1-(萘-2-磺?；?-5-苯氧基甲基-吡咯烷-3-硫醇(0.21g)，MS399(M)。
6-環(huán)向溶解在二氯甲烷(720ml)中的外消旋順式哌啶-2，5-二羧酸二甲酯[Frank J.，J.Heterocyclic Chem.32，857-861(1995)](36.2g)添加4-二甲基氨基吡啶(33.0g)，以及在10分鐘內(nèi)和室溫下滴加甲磺酰氯(28.6g)。溫度升至35℃。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，用2摩爾HCl、碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮到干燥狀態(tài)，獲得了糖漿狀(2RS，5RS)-1-甲磺?；?哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(46.8g)，MS220(M+-59)。
用類似的方法外消旋順式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯與萘-2-磺酰氯獲得了呈無色固體的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(36.3g)，mp94-96℃，MS392(MH+)。
在室溫下在15分鐘內(nèi)向內(nèi)消旋-和(3RS，5RS)-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯的16∶9混合物[Stetter，H.& Henning，H.，Chem.Ber.88，789-795(1955)](23.0g)在二氯甲烷(460ml)和三乙胺(30ml)中的溶液添加萘-2-磺酰氯(24.5g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在回流下煮沸4小時，冷卻，再用水和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶3，1∶2和1∶1作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈無色固體的內(nèi)消旋-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(22.6g)的外消旋混合物，mp123-125℃，MS360(M+-31)。
在回流溫度下在20分鐘內(nèi)向(2RS，5RS)-1-甲磺?；?哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(46.5g)在甲醇(850ml)和水(85ml)中的溶液添加1摩爾氫氧化鈉(166ml)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌45分鐘，冷卻和濃縮。將殘留物溶解在水(300ml)中，并用Et2O洗滌。水相用1摩爾HCl(166ml)酸化，再用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物從丙酮/Et2O中結(jié)晶出來，獲得了呈無色固體的(2RS，5RS)-1-甲磺?；?哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(16.8g)，mp130-133℃，MS206(M+-59)。
用類似的方法由(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(16.0g)獲得了呈無色固體的(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(6.25g)，MS377(M+)。
由內(nèi)消旋-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(3.0g)獲得了呈無色無定形粉末的(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3，5-二羧酸單甲基醚(1.58g)，MS378(MH+)。
在0℃下，在0.5小時內(nèi)向(2RS，5RS)-1-甲磺?；?哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(10.7g)在四氫呋喃中的溶液添加在四氫呋喃(215ml)中的1M硼烷溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時，倒入冰/飽和碳酸氫鈉溶液中和濃縮。含水殘留物用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘留物使用EtOAc/己烷1∶1和3∶2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，獲得了呈無色固體的(2RS，5RS)-5-羥甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(8.1g)，MS206(100％，M+-59)。
用類似的方法(2RS，5RS)-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-2，5-二羧酸2-甲酯(1.80g)獲得了呈無色泡沫的(2RS，5RS)-5-羥甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-羧酸甲酯(1.45g)，MS364(MH+)。
(3RS，5SR)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3，5-二羧酸單甲酯(1.50g)獲得了糖漿狀(3SR，5RS)-5-羥甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸甲酯(0.86g)，MS364(MH+)。
(3SR，5RS)-5-羥甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸甲酯(4.8g)如在實施例16(R2-醚形成)中所述那樣反應(yīng)，獲得了呈無色樹膠的(3SR，5RS)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸甲酯(5.4g)，MS454(MH+)。
用類似的方法由(2RS，5RS)-5-羥甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-羧酸甲酯(1.82g)獲得了呈淺黃色樹膠的(2RS，5RS)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-羧酸甲酯(1.60g)，MS454(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-羥甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-羧酸甲酯(3.01g)獲得了呈無色樹膠的(2RS，5RS)-5-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-2-羧酸甲酯(2.80g)，MS282(M-59)。
(3SR，5RS)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸甲酯(2.70g)如在實施例17中所述那樣用氫化鋰鋁還原，獲得了糖漿狀(3SR，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.54g)，MS426(MH+)。
用類似的方法由(2RS，5RS)-5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-羧酸甲酯(1.30g)獲得了呈淺黃色粘性油的(2RS，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-基]-甲醇(0.67g)，MS426(MH+)。
由(2RS，5RS)-5-芐氧基甲基-1-甲烷磺?；?哌啶-2-羧酸甲酯(2.70g)獲得了呈淺黃色糖漿的(2RS，5RS)-(5-芐氧基甲基-1-甲烷磺?；?哌啶-2-基)-甲醇(1.70g)，MS282(M-31)。
(3SR，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲醇(1.35g)與硫代乙酸反應(yīng)(參閱在實施例17中所述的Mitsunobu反應(yīng))，獲得了糖漿狀硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基甲基]酯(0.92g)，MS484(MH+)。
用類似的方法由(2RS，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-基]-甲醇(0.64g)獲得了呈淺黃色糖漿的硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-基甲基]酯(0.48g)，MS484(MH+)。
由(2RS，5RS)-(5-芐氧基甲基-1-甲烷磺?；?哌啶-2-基)-甲醇(1.41g)獲得了呈淺褐色樹膠的硫代乙酸-(2RS，5RS)-S-(5-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-2-基甲基]酯(0.95g)，MS372(MH+)。
由硫代乙酸(3SR，5RS)-S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基甲基]酯(0.88g)獲得了糖漿狀的(3SR，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基]-甲烷硫醇(0.92g)，MS442(MH+)。
用類似的方法由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-基甲基]酯(0.34g)獲得了呈無色糖漿的(2RS，5RS)-[5-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-2-基]-甲烷硫醇(0.23g)，MS442(MH+)。
由硫代乙酸(2RS，5RS)-S-(5-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基]酯(0.78g)獲得了呈無色糖漿的(2RS，5RS)-(5-芐氧基甲基-1-甲烷磺?；?哌啶-2-基)-甲烷硫醇(0.54g)，MS330(MH+)。
實施例18醚、3，4-取代吡咯烷-醚向(3RS，4RS)-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(2.04g，9.48mmol)[Bull.Soc.Chim.Fr.1988，579]在二氯甲烷(30ml)中的溶液添加吡啶(1.12g，14.22mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)和甲磺酰氯(1.30g，11.38mmol)，再在RT下攪拌2小時。溶液用0.5M HCl水溶液和水洗滌，干燥，再蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(EtOAc/己烷1∶1)，獲得1.6g(42％)的呈無色固體的(3RS，4RS)-1-甲磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯，MS310(M+NH4)+。
用類似的方法獲得了呈無色固體的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(44％)，MS410(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯(1.13g，3.85mmol)在THF(40ml)中的溶液緩慢添加LiAlH4在THF(11.55ml，11.55mmol)中的1M溶液。混合物在0℃下攪拌1.5小時。隨后在0℃下添加水(0.44ml)，1N NaOH水溶液(0.44ml)和水(1.31ml)。添加MgSO4，再過濾。固體用EtOAc(4x)洗滌。蒸發(fā)濾液，留下了無色固體，再用熱二氯甲烷洗滌，獲得了呈無色固體的([3RS，4RS]-4-羥甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲醇，MS268(M+OAc)-。
用類似的方法由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙酯獲得了呈無色固體的(3RS，4RS)-[4-羥甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS321(M+)。
在-12℃下，向60％NaH(66mg，1.64mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液添加([3RS，4RS]-4-羥甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲醇(327mg，1.56mmol)在DMF(5ml)中的溶液。在5分鐘之后，添加芐基溴(286mg，1.64mmol)，混合物在-12℃下攪拌30分鐘。將混合物加熱到室溫。蒸發(fā)溶劑。添加水，再用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc2∶11∶1)，獲得了275mg(58％)的呈無色油的([3RS，4RS]-4-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲醇，MS358(M+OAc)-。
在-20℃下，向([3RS，4RS]-4-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-甲醇(267mg，0.89mmol)和三乙胺(372ml，2.67mmol)在Et2O(4ml)中的溶液緩慢添加甲磺酰氯(137ml，1.78mmol)。在將混合物加熱到室溫15分鐘之后，添加1M HCl水溶液(0.5ml)。有機(jī)相用水洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)，獲得了無色油(264mg)。添加DMF(2.5ml)和硫代乙酸鉀(120mg，1.05mmol)，再將混合物加熱到100℃，維持1小時。添加二氯甲烷，用水洗滌。干燥有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(EtOAc/己烷1∶1)，獲得了151mg(48％)的呈淺黃色固體的硫代乙酸(3RS，4RS)-S-(4-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基甲基)酯，MS416(M+OAc)-。
向LiAlH4(0.23mmol，1M，在THF中)在Et2O(6ml)中的溶液添加硫代乙酸(3RS，4RS)-S-(4-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基甲基)酯(75.5mg，0.21mmol)在Et2O中的懸浮液?；旌衔镌赗T下攪拌30分鐘，再回流2小時。在冷卻到室溫之后，添加水和1M HCl水溶液。干燥有機(jī)相，再蒸發(fā)，獲得了63mg(95％)的呈無色油的[(3RS，4RS)-4-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS333(M+NH4)+。
([3RS，4RS]-4-羥甲基-1-甲烷磺?；?吡咯烷-3-基)-甲醇(316mg，1.51mmol)、甲苯磺酰氯(288mg，1.51mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)和三乙胺(153mg，1.51mmol)在THF(10ml)中的溶液在室溫下攪拌一整夜。添加二氯甲烷和1M HCl水溶液。分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥，和蒸發(fā)，獲得了呈無色油的粗甲苯磺酸酯。
在0℃下，向三苯基甲烷硫醇(639mg，2.26mmol)在DMF(3ml)中的溶液添加KOt-Bu(220mg，1.96mmol)，再攪拌20分鐘。添加粗甲苯磺酸酯在DMF中的溶液，再在室溫下攪拌3小時。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(二氯甲烷二氯甲烷/MeOH 95∶5)，獲得了236mg(33％)的[(3RS，4RS)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS526(M+OAc)-。
用類似的方法由(3RS，4RS)-[4-羥甲基-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-基]-甲醇獲得了呈無色泡沫的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺酰基)-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇，MS602(M+Na)+。
在0℃下，向[(3RS，4RS)-1-甲磺?；?4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇(106mg，0.226mmol)在THF(15ml)中的溶液添加三乙胺(47ml，0.34mmol)和甲磺酰氯(26ml，0.34mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘和在RT下攪拌1小時添加水和1M HCl水溶液，混合物用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相，過濾，再蒸發(fā)，獲得了呈無色油的粗甲苯磺酸酯。
向60％NaH(14mg，0.339mmol)在DMF(1ml)中的懸浮液添加苯酚(43mg，0.452mmol)和攪拌15分鐘。添加粗甲苯磺酸酯在DMF中的溶液，混合物再攪拌8小時。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，過濾，再蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，獲得了52mg(43％)的呈無色泡沫的(3RS，4RS)-1-甲磺酰基-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷，MS566(M+Na)+。
用類似方法由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇獲得了呈無色油的(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺酰基)-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷，MS656(MH+)。
在0℃下，向(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺?；?-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇(200mg，0.345mmol)在DMF(2ml)中的溶液添加60％NaH(15.2mg，0.379mmol)，再攪拌10分鐘。添加芐基溴(45μl，0.379mmol)，再在0℃下攪拌30分鐘和在室溫下攪拌1小時。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(己烷/EtOAc4∶11∶1)，獲得了呈無色泡沫的140mg(61％)(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺?；?-3-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷，MS692(M+Na)+。
在0℃下，向(3RS，4RS)-1-甲磺?；?3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷(50mg，0.092mmol)在三氟乙酸(1.4ml，18.4mmol)中的溶液添加三乙基硅烷(107mg，0.92mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘。溶劑在室溫下蒸發(fā)。進(jìn)行急驟層析(二氯甲烷二氯甲烷/MeOH 98∶2)，獲得了27mg(97％)的呈無色油的(3RS，4RS)-1-甲磺?；?4-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS301(M+)。
用類似的方法由(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺?；?-3-苯氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷獲得了呈無色油的(3RS，4RS)-[1-(萘-2-磺?；?-4-苯氧基甲基-吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS414(MH+)。
由(3RS，4RS)-1-(萘-2-磺?；?-3-芐氧基甲基-4-三苯甲基硫烷基甲基-吡咯烷(定量)獲得了呈無色油的(3RS，4RS)-[4-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-甲烷硫醇，MS428(MH+)。
實施例196-環(huán)醚將31.15g(150mmol)3-乙氧基羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的懸浮液懸浮在400ml六甲基二硅氮烷中，再在回流(140℃)下加熱2.5小時。蒸發(fā)完溶液，將殘留物溶解在400ml THF中，再用在150ml THF中的34g(150mmol)的萘-2-磺酰氯處理。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時，蒸發(fā)，用400ml10％NaCl水溶液處理，攪拌10分鐘和用EtOAc(3x400ml)萃取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，蒸發(fā)，再在5℃下從Et2O中結(jié)晶出來，獲得了53.1g(90％)的4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯，MS362(MH+)。
用類似的方法由3-乙氧基羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽和甲磺酰氯獲得了4-羥基-1-甲磺?；?1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯，mp 87-88℃，MS250(MH+)。
將28.9g(80mmol)4-羥基-1-(萘-2-磺?；?-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯在150ml MeOH中的懸浮液冷卻到室溫，再按份用3.03g(80mmol)NaBH4處理。在3小時之后，用AcOH將反應(yīng)物調(diào)節(jié)到pH4，蒸發(fā)和用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc(3x)處理。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，再蒸發(fā)，獲得了29.3g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS364(MH+)。
用類似的方法4-羥基-1-甲磺?；?1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯獲得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羥基-1-甲磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，它立即用于下一反應(yīng)。
將23.8g(65mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羥基-1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在400ml CH2Cl2中的溶液在0C下用5.56ml(71.5mmol)甲磺酰氯，7.85ml(97.5mmol)吡啶和7.94g(65mmol)DMAP處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時，再在1N HCl水溶液/Et2O(3x)之間分配。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得了28.75g(定量)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4-甲磺?；趸?1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物。
在室溫下將2.76ml(17.83mmol)4-甲氧基芐基硫醇緩慢加到1.83g(16.35mmol)叔丁醇鉀在60ml DMF中的溶液中，再機(jī)械攪拌20分鐘。然后，在20℃下緩慢添加6.56g(14.86mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)4-甲磺?；趸?1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物在60ml DMF中的溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌45分鐘，再在冷卻的飽和NHCl4水溶液/EtOAc(3x300)之間分配。有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，再蒸發(fā)。用硅膠進(jìn)行急驟層析(甲苯/CH3CN 97.5∶2.5-95∶5)獲得了4.00g(54％)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS500(MH+)。
用類似的方法由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-羥基-1-甲磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺酰基-4-甲磺?；趸?哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物獲得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物，MS388(MH+)。
在5分鐘的過程中將1.2ml(1.2mmol，1M THF溶液)LAH加到500mg(1.2mmol)在10ml THF中的冷溶液(-20℃)。將反應(yīng)物冷攪拌20分鐘，冷卻到-78℃和用0.3g硅膠/0.3g MgSO4.7H2O在2ml 10％KHSO4水溶液中的懸浮液驟冷。在添加0.5ml H2O之后，將懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，過濾和用THF洗滌。在蒸發(fā)THF之后，將殘留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，從Et2O/戊烷中結(jié)晶出來，獲得了430mg(94％)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS458(MH+)。
用類似的方法由(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物獲得了(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶-3-基]-甲醇的1∶1混合物，MS345(M)。
將150mg(0.3mmol)的(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-3-基]-甲醇和0.039ml(0.33mmol)的芐基溴溶解在15ml DMF中，冷卻到0℃和用14.4mg(0.33mmol)的55％NaH和催化量的NaI處理。將反應(yīng)物加熱過夜，并用飽和NH4Cl溶液/EtOAc(3x)處理。有機(jī)相用10％NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。用硅膠急驟層析(甲苯/CH3CN 98∶2)，獲得了90mg(20％)的(3SR，4RS)-3-芐氧基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶(通過1H-NMR證實，NOE)，MS548(MH+)和77mg(17％)的(3SR，4SR)-3-芐氧基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶(通過1H-NMR證實，NOE)，MS548(MH+)以及110mg(24％)的兩種非對映體的1∶1混合物。
用類似的方法(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-[1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶-3-基]-甲醇的1∶1混合物獲得了(3RS，4RS)-3-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶，MS435(M)和(3RS，4SR)-3-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶，MS435(M)。
方法1將84mg(0.153mmol)(3SR，4RS)-3-芐氧基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶溶解在2ml TFA中，在0℃下用0.244ml(1.53mmol)三乙基硅烷處理。在0℃下2小時和在室溫下18小時之后，蒸發(fā)混合物，再用Et2O/戊烷沉淀來純化，獲得了(3SR，4RS)-3-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-4-硫醇，MS427(M)。
用類似的方法由(3SR，4SR)-3-芐氧基甲基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-1-(萘-2-磺?；?-哌啶獲得了(3SR，4SR)-3-芐氧基甲基-1-(萘-2-磺?；?-哌啶-哌啶-4-硫醇，MS428(MH+)。
由(3RS，4RS)-3-芐氧基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶獲得了(3RS，4RS)-3-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-4-硫醇，MS316(MH+)。
由(3RS，4SR)-3-芐氧基甲基-1-甲磺?；?4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-哌啶獲得了(3RS，4SR)-3-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌啶-4-硫醇，MS316(MH+)。
實施例20叔硫醇的合成按照文獻(xiàn)操作程序[Baldwin，Jack E.；Field，Robert A.；Lawrence，Christopher C.；Merritt，Kristen D.；Schofield，Christopher J.； TetrahedronLett.；34；1993；7489-7492；and Herdewijin，Piet；Claes，Paul J.；Vanderhaeghe，Hubert；Can.J.Chem.；60；1982；2903-2907；]，由BOC-Hyp-OH制備氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
通過在50℃下攪拌4小時由在1.5L THF中的37g(777mmol，50％NaH，在礦物油中，4eq)和277.6g(777mmol，4eq)甲基三苯基溴化鏻預(yù)先制備亞甲基三苯基正膦的溶液，再在RT下在30分鐘的時間內(nèi)添加在300ml中的44.5g(194mmol，1eq)(2S)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。將懸浮液在50℃下攪拌一整夜。在冷卻到RT之后，將懸浮液加入到5％NaHCO3溶液中，用醚洗滌，將無機(jī)相酸化和用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。分離出呈白色固體的32.1g(72％)(2S)-4-亞甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
在-5℃下，向在80ml THF中的14.7g(64.7mmol)(2S)-4-亞甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯添加7.13ml(64.7mmol，1.0eq)N-甲基嗎啉和8.5ml(64.0mmol，1.0eq)氯甲酸異丁酯，再將溶液在該溫度下攪拌1.5小時。過濾混合物，再在0℃下經(jīng)25分鐘的時間加入到3.7g(97.8mmol，1.5eq)NaBH4在30ml水中的懸浮液中。將反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時和在RT下攪拌一整夜。添加醚，分離各層，無機(jī)層用醚和CH2Cl2萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，再蒸發(fā)，獲得了9.3g(68％)呈淺褐色油的(2S)-2-羥甲基-4-亞甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS182(M-CH3OH)。
在0℃下，經(jīng)30分鐘的時間，向在950ml中的9.5g(45mmol)(2S)-2-羥甲基-4-亞甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和25g(112.5mmol，2.5eq)2，4，5-三氟芐基溴添加3.2g(73.1mmol，50％，在礦物油中，1.6eq)NaH。將反應(yīng)物升至RT過夜，再加入到飽和NH4Cl水溶液和EtOAc的冷卻混合物，分離各相和無機(jī)相用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，再蒸發(fā)。粗產(chǎn)物使用己烷/EtOAc4∶1作為洗脫劑通過急驟層析來純化，獲得了5.4g(34％)的呈黃色油的(2S)-4-亞甲基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS358(MH+)和1.7g(13％)的回收起始原料。
向在160ml CH2Cl2中的3.7g(10.4mmol)(2S)-4-亞甲基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加5.1g(20.8mmol，2eq)3-氯過氧苯甲酸。將混合物在RT下攪拌一整夜，加入Na2S2O3溶液和將反應(yīng)物攪拌1.5小時。分離各相和無機(jī)相用醚萃取。有機(jī)相用1M NaOH和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，獲得了作為(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-1-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]-庚烷-5-羧酸叔丁酯的混合物的3.9g粗產(chǎn)物，MS374(MH+)。
將(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-1-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]-庚烷-5-羧酸叔丁酯的3.9g(10.4mmol)粗混合物溶解在20ml EtOH中，和在RT下用在2ml H2O中的2.07g(20.8mml，2eq)硫氰酸鉀處理16小時。濃縮混合物，再溶解在EtOAc中和用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，再蒸發(fā)。粗原料通過急驟層析來純化，獲得了1.84g(45％，2步)的比率為5∶1的(3R，6S)-和(3S，6S)-6-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-1-硫雜-5-氮雜-螺[2.4]-庚烷-5-羧酸叔丁酯，MS390(MH+)。
向在3ml THF中的70mg(0.18mmol)(主要為非對映體)添加1.08ml(1.08mmol，10eq)三乙基硼氫化鋰的1M THF溶液。在1小時之后，通過添加飽和NH4Cl水溶液來終止反應(yīng)和將溫度升至室溫。混合物用EtOAc萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，再濃縮。
將原料溶解在5.7ml三氟乙醇和3.8ml CH2Cl2中，再用44.3μl(0.17mmol)三正丁基膦和19μlH2O在0℃下處理。將溶液攪拌45分鐘，濃縮，再通過用己烷/EtOAc4∶1進(jìn)行急驟層析來純化，獲得了23mg(33％，2步)的呈黃色油的(2S，4R)-4-巰基-4-甲基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS392(MH+)。
類似地，由次要非對映體制備以下化合物(2S，4S)-4-巰基-4-甲基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯無色油，MS392(MH+)。
實施例21.aS-乙?；捅郊柞；衔飳?0g(21.96mmol)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯在130ml吡啶中的溶液在0℃下用3.12ml(43.92mmol)乙酰氯處理，再在RT下攪拌6小時。將反應(yīng)物倒入冰水中，再用Et2O(3x)萃取。有機(jī)相用1N HCl水溶液和10％NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)，再蒸發(fā)。用硅膠進(jìn)行急驟層析(CH2Cl2/Et2O 99.5∶0.5-98∶2)，獲得了9.94g(91％)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS498(MH+)。
用類似的方法由(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-硫醇獲得了(3R，5S)-S-(5-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)酯，mp79-80℃；MS344(MH+)；由(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇獲得了硫代乙酸(3R，5S)-S-[1-甲磺?；?5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-基]-酯，MS398(MH+)；由(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯酯獲得了(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯酯，MS498(MH+)；由4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺獲得了(3R，5S)-硫代乙酸S-[1-丁基氨磺?；?5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯，MS455(MH+)；由(2S，4R)-1-[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-丁-1-酮獲得了(5S，3R)-硫代乙酸S-[1-(3-甲基-丁?；?-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-基]酯，MS404(MH+)；由(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯和苯甲酰氯獲得了(2S，4R)-4-苯甲?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯，MS560(MH+)。
實施例21.bS-乙酰基和苯甲?；衔?34.1mg(0.889mmol)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在15ml CH2Cl2中的溶液用180μl(1.08mmol，1.27eq)iPr2NEt和80μl(1.08mmol，1.2eq)乙酰氯在0℃下處理。添加聚合物擔(dān)載的70mg(0.11mmol，0.12eq)4-(N-芐基-N-甲基氨基)-吡啶，以及將混合物振蕩1小時，之后添加220mg(2.0mmol/g，0.44mmol)聚苯乙烯-二乙烯基苯擔(dān)載的三(2-氨基乙基)胺[根據(jù)Polymer-SupportedQuenching Reagents for Parallel Purification.Booth，R.John；Hodges，John C，J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(21)，4882-4886.合成]。
在1小時之后，將700μl(8.9mmol，10eq)TFA小心加入到混合物中，再在1小時之后另外700μl(8.9mmol，10eq)TFA，然后將反應(yīng)混合物搖動3小時，再先后仔細(xì)用3.3rml(20mmol)iPrNEt，70mg(0.11mmol，1.2)聚合物擔(dān)載的4-(N-芐基-N-甲基氨基)-吡啶，和150μl(1.16mmol，1.3eq)氯甲酸正丁酯。在45分鐘之后，過濾混合物，再徹底洗滌樹脂。向有機(jī)相添加飽和NaHCO4溶液，分離各層，以及無機(jī)相用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。通過急驟層析法(EtOAc/己烷1∶3)純化，獲得330mg(57％，3步)的呈淺黃色油的[2S，4R]-2-{[乙酰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，再溶解在10mlCH2Cl2中，以及用400μl(5.2mmol，10eq)TFA和1.1ml(5.2mmol，10eq)三異丙基硅烷在0℃下處理30分鐘和在RT下處理1小時。將該溶液加入到NaHCO3的飽和溶液中，無機(jī)相用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥。用EtOAc/己烷1∶1進(jìn)行柱層析，獲得了156.5mg(75％)的呈淺黃色油的[2S，4R]-2-{[乙?；?(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS401(MH+)。
類似地，由(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和氯甲酸芐酯經(jīng)(2S，4R)-2-[[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基]-4-三苯甲基硫烷基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(無色油狀，MS(MH+))制備以下化合物無色油狀(2S，4R)-2-[[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS493(MH+)。
將在3ml吡啶中的130mg(0.325mmol)[2S，4R]-2-{[乙?；?(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯用120μl(1.68mmol，5.1eq)乙酰氯在0℃下處理。所得懸浮液用8ml CH2Cl2稀釋，混合物在RT下攪拌一整夜，在真空中濃縮，以及將該油再溶解在EtOAc/1M HCl中。無機(jī)相用CH2Cl2萃取和有機(jī)相用1M HCl和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物用EtOAc/己烷1∶1作為洗脫劑通過急驟層析法純化，獲得了呈淺黃色油的118.2mg(82％)[2S，4R]-2-{[乙?；?(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-乙?；蛲榛?吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS443(MH+)。
類似地，由(2S，4R)-2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁酯與乙酰氯或苯甲酰氯制備以下化合物呈無色油的(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS535(MH+)。
呈無色油的(2S，4R)-4-苯甲?；蛲榛?2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS597(MH+)。
將50mg(0.09mmol)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯溶解在130μl 33％HBr的乙酸溶液中，再在0℃下攪拌30分鐘和在RT下攪拌1小時溶液用醚稀釋，再小心倒入飽和NaHCO3溶液中。無機(jī)層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)。進(jìn)行柱層析，獲得了13mg(35％)的呈無色油的(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸丁酯，MS401(MH+)。
類似地，由(2S，4R)-4-苯甲?；蛲榛?2-{[芐氧基羰基-(2，5-二氟-芐基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸丁酯制備以下化合物，并作為鹽酸鹽分離呈淺褐色固體的(2S，4R)-4-苯甲?；蛲榛?2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸丁酯鹽酸鹽，MS463(MH+)。
實施例22aS-Cys-化合物將(3R，5S)-1-甲磺?；?5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(100mg，0.28mmol)和Boc-Cys(Npys)-OH(105mg，0.28mmol)溶解在氬氣脫氣DMF(無水3ml)，再加入脫氣0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.2，2m1)。將反應(yīng)混合物在氬氣下機(jī)械攪拌2小時。添加乙酸乙酯(30ml)，水(20ml)，有機(jī)相用水(3x20ml)洗滌，再在減壓下濃縮，獲得了黃色油。經(jīng)半小時將油溶解在4M HCl/1，4-二噁烷(5ml)中。添加二乙醚(30ml)，再過濾沉淀的產(chǎn)物，用二乙醚洗滌和干燥。用制備RP-HPLC純化，隨后將所需積分合并和冷凍干燥，獲得了(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺?；?5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸TFA鹽(148mg)，MS473(MH-)。
類似地，由(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-硫醇制備以下化合物(R)-2-氨基-3-[(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸TFA鹽，MS419(MH-)。
實施例22bN-乙酰基-S-Cys-化合物將(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇(100mg，0.28mmol)和Ac-Cys(Npys)-OH(89mg，0.28mmol)溶解在氬氣脫氣的DMF(無水2ml)，再添加脫氣0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.2)。將反應(yīng)混合物在氬氣下機(jī)械攪拌2小時。如以上那樣后處理(實施例22a)，獲得了(R)-2-乙酰基氨基-3-[(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-基二硫烷基]-丙酸(135mg)，MS515(MH-)。
類似地，由(3R，5S)-5-芐氧基甲基-1-甲磺?；?吡咯烷-3-硫醇制備以下化合物(R)-2-乙?；被?[(3R，5S)-芐氧基甲基-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基-二硫烷基]-丙酸，MS463(MH+)。
實施例A能夠以通常方式制備含有以下成分的片劑
實施例B能夠以通常方式制備含有以下成分的膠囊
實施例C注射溶液能夠具有以下組成
實施例D將500mg的式I的化合物懸浮在3.5ml的Myglyol 812和0.08g芐醇中。將該懸浮液裝入到具有劑量閥的容器中。在壓力下通過該閥將5.0g的氟利昂12填充到該容器中。通過振動將氟利昂溶解在Myglyol-芐醇混合物中。該噴霧容器含有大約100單次劑量，能夠供個人使用。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中R1是氫，烷基羰基或芳基羰基；R2是烷基，烯基，炔基，氰基烷基，羥基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，芳基(烷氧基羰基)烷基，芳基氨基甲?；蓟榛?，芳基(羧基烷基)酰胺基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；?，環(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，或者基團(tuán)YR2是雜環(huán)基或R2是下式的基團(tuán) R3是烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，鹵烷基，羧基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，以及在X是SO2的情況下，R3是羥基；R4是氫，在m＝1的情況下；或者是烷基或氫，在m＝0的情況下；R5是氫，烷基，芳基，或羧基烷基；R6是氫，烷基，芳基，羧基烷基，芳基羰基，烷基羰基，芳基烷氧基羰基，芳烷基；R7是氫，芳基，烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，芳基氨基，烷基(芳基烷基)氨基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，或者烷硫基烷基；R8是羥基，烷基，芳基，氰基烷基，烷氧基，芳烷基，芳基烷氧基，單或二烷基氨基，芳基氨基，芳基(烷基)氨基，氰基烷基氨基，芳基烷基(烷基)氨基，雜芳基，雜芳基烷基，或者雜環(huán)基；和X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)-，-C(O)-NR5-，或C(O)O-；Y是-CH2，-O-，-NR6-或-S-；m和p獨立是0或1，n和q獨立是1、2或3，o是0、1或2，前提是n、o和p的總和是≥2和≤3；和它們的二聚形式，和/或藥學(xué)可接受的酯，和/或藥學(xué)可接受的鹽。
2.通式III的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如在權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中R1是氫或烷基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1是氫或乙酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R1是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2是芳基，芳烷基，芳基烷氧基烷基，芳基氨基甲?；?，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；h(huán)烷基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R2是芳基，芳烷基，芳基氨基甲酰基，芳基氨基，芳基羰基，芳基磺?；螂s芳基烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R2是芳烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中R2是任選被2-3個鹵素原子取代的苯基烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R3是烷基，鹵烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基，芳基烷基，芳烷基(烷氧基羰基)烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，芳基(烷氧基羰基)烷基，雜芳基，雜芳基烷基或雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R3是烷基，芳烷基，芳基羰基烷基，芳氧基烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基，雜芳基烷基或鹵烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，其中R3是烷基，芳烷基，芳基，芳氧基烷基或鹵烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的化合物，其中R4是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中X是-S(O)2-，-S(O)2-NH-，-C(O)NR5-或C(O)O-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中X是-S(O)2-，-C(O)NH-或C(O)O-。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其中R5是氫、烷基或羧基烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其中R5是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中R6是氫、烷基或芳烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中R6是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項的化合物，其中R7是氫或芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R8是羥基或烷氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項的化合物，其中Y是-O-。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項的化合物，其中Y是-NH-。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項的化合物，其中R1是氫或烷基羰基；R2是用2-3個鹵素取代的苯基烷基；R3是烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基或鹵烷基；X是-SO2-，-CONH-，-C(O)-O-；和Y是-NH-或-O-。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24的化合物，其中R1是氫或乙?；琑2是二氟芐基或三氟芐基。
26.式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如在權(quán)利要求1-25的任一項中所定義。
27.選自下述的根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項的化合物a)(3R，5S)-5-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-3-硫醇；b)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺；c)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-甲氧基-苯基酯；d)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苯基酯；e)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸異丙基酯；f)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸萘-2-基酯；g)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；h)(2S，4R)-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-4-巰基-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；i)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸異丙基酯；j)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁烯-5-基酯；k)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；l)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；m)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-氟-苯基酯；n)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基苯基酯；o)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-溴-苯基酯；p)(3R，5S)-1-(丁烷-1-磺?；?-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；q)(3R，5S)-1-甲磺酰基-5-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-3-硫醇；r)(2S，4R)-4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸芐基酰胺；s)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸丁基酰胺；t)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；u)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)酰胺；v)4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酸4-氟芐基酰胺；w)4-{[4-巰基-2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-甲基}-苯甲酸；x)(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基酯；y)(2S，4R)-4-乙酰基硫烷基-2-[(2，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸丁基酯；和z)(2S，4R)-4-乙?；蛲榛?2-(2，4，5-三氟-芐氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸2-甲氧基羰基-苯基酯。
28.含有根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項的化合物和藥學(xué)可接受的賦型劑的藥物組合物。
29.權(quán)利要求1-27的化合物作為活性成分在制備包含權(quán)利要求1-27的任一項中所定義的化合物的藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和治療由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)活性引起的疾病，尤其是心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥，以及用于傷口愈合和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物用于治療或預(yù)防與心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥相關(guān)的疾病，以及用于傷口愈合和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的用途。
31.用作治療活性物質(zhì)，尤其在與鋅水解酶活性相關(guān)的疾病，如心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥中用作治療活性物質(zhì)，以及用于傷口愈合和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項的化合物。
32.治療和/或預(yù)防性治療心肌缺血，充血性腦功能障礙，心律不齊，高血壓，肺動脈高壓，哮喘，腦血管痙攣，蛛網(wǎng)膜下腔出血，驚厥前期，腎疾病，動脈粥樣硬化，伯格氏病，高安氏動脈炎，糖尿病并發(fā)癥，肺癌，前列腺癌，胃腸疾病，內(nèi)毒素休克和敗血癥，以及用于傷口愈合和控制月經(jīng)，青光眼，移植排斥，與細(xì)胞生長繁殖抑制、眼科和腦保護(hù)指征相關(guān)的疾病，以及器官保護(hù)的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項的化合物給藥于人或動物。
33.制備權(quán)利要求1-27的任一項中所定義的化合物的方法，包括使式V的化合物與a) R2-鹵化物反應(yīng)，以便引入-OR2基團(tuán)；或b)將式(V)的化合物甲磺?；?，隨后與H R6N-R2或HSR2或HN-雜環(huán)反應(yīng)，以便引入-NR6-R2或-SR2基團(tuán)或-N-雜環(huán)；任選隨后將R3-X基團(tuán)轉(zhuǎn)化為不同的基團(tuán)和/或去保護(hù)和/或釋出硫醇； 其中R1、R3、R4、X、Y、m、n、o、q和p如以上所定義，A是HS-保護(hù)基團(tuán)。
34.通過根據(jù)權(quán)利要求33的方法制備的化合物。
35.如前面定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中R
文檔編號C07D403/06GK1443164SQ01813053
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月19日
發(fā)明者約翰尼斯·埃比, 丹尼爾·布爾, 亞歷山大·丘喬洛斯基, 亨麗埃塔·德姆洛, 埃里克·阿爾吉里斯·基塔斯, 烏爾里克·奧布斯特, 漢斯·彼德·韋塞爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司