專利名稱：新的雜芳基衍生物及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式1新的雜芳基衍生物，其制備，及其作為藥物、特別是治療腫瘤的藥物的應用。
一方面，本發(fā)明提供了式1新的吖啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可連接在任何吖啶碳原子C1-C9上，相同或不同，并彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基羰基，優(yōu)選乙酰基，直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基、鹵素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基或苯基乙氧基，硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，優(yōu)選烯丙基、(C2-C6)-炔基，優(yōu)選乙炔基或炔丙基，直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基，優(yōu)選氰基甲基，芳基，其中所述芳基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基，Z是氧或硫，其中在吖啶雜環(huán)上取代的基團 可連接在吖啶環(huán)骨架的碳原子C1-C6上；P、Q彼此獨立地代表氧，或各代表兩個氫原子(即-CH2-)；X是氮或C-R5，其中R5代表氫或(C1-C6)烷基；n、m彼此獨立地代表0-3的整數(shù)，條件是當n＝0時，X代表CR5R6，其中R5和R6彼此獨立地代表氫或(C1-C6)-烷基，并且與C＝Z相鄰的氮原子被氫原子或(C-C6)-烷基取代；R4代表直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是飽和的或者由于具有1-3個雙鍵和/或三鍵而是不飽和的，并且可以未取代，或者任選在相同或不同的碳原子上被一個、兩個或更多個芳基、雜芳基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的(C2-C10)-雜芳基或(C2-C10)-雜芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且其中(C6-C14)-芳基或(C2-C10)-雜芳基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，其中相鄰的氧原子還可以通過(C1-C2)-亞烷基、優(yōu)選亞甲基連接，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；以及式1化合物的結構異構體和立體異構體，特別是互變異構體、非對映體和對映體，和它們的可藥用鹽，特別是酸加成鹽。
因此，例如，具有一個或多個手性中心并作為外消旋體存在的式(1)化合物可通過自身已知的方法分離成其旋光異構體，即對映體或非對映體。分離可通過手性相柱分離來進行，或通過從旋光性溶劑中重結晶來進行，或使用旋光性酸或堿，或用旋光性試劑例如旋光性醇衍生化，之后除去衍生基團。
此外，可用無機酸或有機酸將式(1)吖啶衍生物轉化成其鹽，特別是為了藥用，轉化成其生理可接受鹽。適于該用途的酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、撲酸(embonic acid)、丙二酸、三氟乙酸或馬來酸。
另外，如果含有酸性足夠強的基團例如羧基，可按照需要用無機堿或有機堿將本發(fā)明式(1)化合物轉化成其鹽，特別是為了藥用，轉化成其生理可接受鹽。適于該用途的堿是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、賴氨酸、環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
依據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了這樣的式1吖啶衍生物，其中R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含義，并且R4代表直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是飽和的或者由于具有1-3個雙鍵和/或三鍵而是不飽和的，并且可以未取代，或者任選在相同或不同的碳原子上被一個、兩個或更多個芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯基環(huán)或萘基環(huán)，二者分別可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，其中相鄰的氧原子還可以通過(C1-C2)-亞烷基、優(yōu)選亞甲基連接，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，或者2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-或6-嘧啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、5-或6-噠嗪基，或者3-、4-、5-或6-噠嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-或6-噠嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、5-或6-吡嗪基，或者2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-或6-吡嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基，或者3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基，或者2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基，或者2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基(phthalazinyl)，或者1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或者2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基，特別優(yōu)選2-甲基，鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，或者1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基，或者2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基，或者2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-八取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-八取代(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-或5-噻吩基，或者2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-或5-噻吩基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或5-噻唑基，或者2-、4-、或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、或5-異噻唑基，或者3-、4-、或5-異噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-異噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基，或者2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、4-、或5-咪唑基，或者1-、2-、4-、或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、4-、或5-咪唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、3-、4-、或5-吡唑基，或者1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-或5-吡唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基，或者1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基，或者1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基，或者1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-或5-[1H]-四唑基，或者1-、或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、或5-[1H]-四唑基可未取代或被下列基團取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-或5-[2H]-四唑基，或者2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-或5-[2H]-四唑基可未取代或被下列基團取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基，或者2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或5-噁唑基，或者2-、4-、或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噁唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、或5-異噁唑基，或者3-、4-、或5-異噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-異噁唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，及其異構體，特別是互變異構體、非對映體和對映體，和它們的可藥用鹽，特別是酸加成鹽。
依據(jù)進一步的實施方案，本發(fā)明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含義，且R4代表苯基，所述苯基未取代或被1-5個相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相鄰的氧原子還可以通過(C1-C2)-亞烷基連接。
依據(jù)進一步的實施方案，本發(fā)明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含義，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
依據(jù)進一步的實施方案，本發(fā)明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R4具有上述含義，R、R1、R2、R3分別代表氫原子，Z代表氧原子，且X代表氮原子，P和Q分別代表兩個氫原子(即-CH2-)，m是0，且n是整數(shù)2。
依據(jù)進一步的實施方案，本發(fā)明提供了式(1)吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3分別代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q分別代表兩個氫原子(即-CH2-)，m是0，n代表整數(shù)2，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了制備依據(jù)權利要求1-6任一項的吖啶衍生物的方法，其特征在于，將式(2)吖啶羧酸 式2其中R、R1、R2、R3具有上述含義，Z代表氧或硫原子，且Y代表離去基團例如鹵素、羥基，(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，-O-甲苯磺?；?O-甲磺?；蜻溥蚧?，與式(3)胺反應 式3其中R4、X、P、Q、m和n如上所定義，
如果適當?shù)脑捠褂孟♂寗┖洼o助劑進行反應，形成了所需的吖啶衍生物。
合成途徑式1化合物可依據(jù)下述反應方案1獲得反應方案1 原料(2)和(3)可商購獲得或者可通過自身已知的方法獲得。原料(2)和(3)是制備本發(fā)明式(1)吖啶衍生物的有用中間體。
如果適當?shù)脑捠褂玫娜軇┖洼o助劑，以及所用的反應參數(shù)例如反應溫度和反應時間是本領域技術人員已知的。
本發(fā)明式(1)吖啶衍生物適于用作藥物，特別是抗腫瘤劑，以治療哺乳動物，特別是人，但是也可以治療馴養(yǎng)的動物例如馬、牛、狗、貓、兔子、綿羊、家禽等。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了控制哺乳動物、特別是人中的腫瘤的方法，其特征在于給哺乳動物施用腫瘤治療有效量的至少一種式(1)吖啶衍生物。本發(fā)明吖啶衍生物的治療有效給藥劑量特別取決于腫瘤病的性質和階段，患者的年齡和性別，給藥類型以及治療持續(xù)時間。給藥可通過口服、直腸、頰(例如舌下)、非胃腸道(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、局部或透皮途徑進行。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療腫瘤的藥物，其特征在于，所述藥物包含至少一種依據(jù)權利要求1-4任一項的吖啶衍生物或其可藥用鹽作為活性組分，如果適當?shù)脑掃€包含常規(guī)可藥用輔料、添加劑和載體。這些藥物可以是固體、半固體、液體或氣霧劑。合適的固體制劑是例如膠囊、粉劑、粒劑、片劑。合適的半固體制劑是例如膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、懸浮液、水包油或油包水乳劑。合適的液體制劑是例如非胃腸道給藥用的與患者血液等滲的無菌水制劑。
通過下述實施例更詳細地舉例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于該實施例。
實施例1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(9-吖啶基羰基)哌嗪(D-43411)在攪拌下將8g(35.84mmol)吖啶-9-甲酸置于300ml DMF中。在進一步攪拌下向該混合物中加入5.79g(57.34mmol)N-甲基嗎啉，然后連續(xù)加入24.24g(46.59mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽)和7.96g(35.81mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在50ml DMF中的溶液。將該混合物在室溫攪拌12小時，減壓蒸餾出DMF，并通過硅膠柱(Kieselgel 60，from Merck AG，Darmstadt)純化殘余物，使用二氯甲烷/甲醇/(95∶5v/v)作為流動相。
產(chǎn)量12.9(產(chǎn)率為84.2％)m.p.172-175℃。
1.在不同腫瘤細胞系中的抗增殖作用在增殖測試中，使用建立的腫瘤細胞系測定物質D-43411的抗增殖活性。在所用的測試中，測定細胞脫氫活性，這使得能夠測定出細胞的活力，并間接測定出細胞數(shù)目。所用的細胞系是人宮頸癌細胞系KB/HeLa(ATCC/CCL17)、鼠淋巴細胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人乳腺癌細胞系(MCF7/ATCC HTB22)和卵巢腺癌細胞系SKOV-3(ATCC HTB77)。它們是建立的細胞系，其特征已充分地鑒定，得自ATCC對它們進行培養(yǎng)。
表1所示結果證實了D-43411在細胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的高度有效的抗增殖作用。由于MCF7系的生長特別緩慢，在48小時的測試期間，D-43411的作用非常小(以3.16μg/ml抑制了18％；因此確定為＞3.16)。
表1在腫瘤細胞系中的體外細胞毒性(由5個濃度測定的值) 2.方法測定細胞脫氫酶活性的XTT測試將貼壁生長的腫瘤細胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7以及懸浮生長的L1210白血病系在具有氣體入口的培養(yǎng)箱中于標準條件下在37℃、5％CO2和95％空氣濕度培養(yǎng)。在測試的第1天，使用胰蛋白酶/EDTA使貼壁細胞脫壁，并離心沉淀。然后將細胞沉淀團以適當細胞濃度重懸在RPMI培養(yǎng)基中，并轉移到96-孔微量滴定板中。然后將微量滴定板在具有氣體入口的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。將測試物在DMSO中制成貯備液，在測試的第2天，用培養(yǎng)基稀釋至所需濃度。然后將在培養(yǎng)基中的物質加到細胞中，并在具有氣體入口的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)45小時。未用測試物處理的細胞用作對照。
對于XTT測定，將1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)溶解在不含酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基中。此外，制備0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸鹽)在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的溶液。在測試的第4天，將75μl/孔的XTT-PMS化合物吸移到已經(jīng)與測試物培養(yǎng)了45小時的細胞平板中。為此，在臨用前將XTT溶液與PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后將細胞板在具有氣體入口的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時，并在光度計中測定光密度(OD490nm)。
使用所獲得的OD490nm，計算相對于對照的抑制百分比。使用回歸分析評價抗增殖活性。
實施例I含有50mg活性化合物的片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg總共215.0mg制備將組分(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。將所需顆粒與(5)混合。將該混合物制片。
實施例II含有50mg活性化合物的膠囊組成(1)活性化合物50.0mg(2)干燥的玉米淀粉58.0mg(3)乳糖粉末50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg總共160.0mg制備將(1)與(3)研磨。在劇烈混合下將該研磨的材料加到(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機上將該粉末混合物填充到3號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.式1吖啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可連接在任何吖啶碳原子C1-C9上，相同或不同，并彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?，直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基、鹵素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基或苯基乙氧基，硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，優(yōu)選烯丙基、(C2-C6)-炔基，優(yōu)選乙炔基或炔丙基，直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基，優(yōu)選氰基甲基，芳基，其中所述芳基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基，Z是氧或硫，其中在吖啶雜環(huán)上取代的基團 可連接在吖啶環(huán)骨架的碳原子C1-C9上；P、Q彼此獨立地代表氧，或分別代表兩個氫原子即-CH2-；X是氮或C-R5，其中R5代表氫或(C1-C6)烷基；n、m彼此獨立地代表0-3的整數(shù)，條件是當n＝0時，X代表CR5R6，其中R5和R6彼此獨立地代表氫或(C1-C6)-烷基，并且與C＝Z相鄰的氮原子被氫原子或(C-C6)-烷基取代；R4代表直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是飽和的或者由于具有1-3個雙鍵和/或三鍵而是不飽和的，并且可以未取代，或者任選在相同或不同的碳原子上被一個、兩個或更多個芳基、雜芳基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的(C2-C10)-雜芳基或(C2-C10)-雜芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且其中(C6-C14)-芳基或(C2-C10)-雜芳基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，其中相鄰的氧原子還可以通過(C1-C2)-亞烷基、優(yōu)選亞甲基連接，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；以及式1化合物的結構異構體和立體異構體，特別是互變異構體、非對映體和對映體，和它們的可藥用鹽，特別是酸加成鹽。
2.權利要求1的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有權利要求1中給出的含義，并且R4代表直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述烷基可以是飽和的或者由于具有1-3個雙鍵和/或三鍵而是不飽和的，并且可以未取代，或者任選在相同或不同的碳原子上被一個、兩個或更多個芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯基環(huán)或萘基環(huán)，二者分別可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，芳基，其中所述芳基自身可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，芐氧基、硝基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，或者2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-或6-嘧啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、5-或6-噠嗪基，或者3-、4-、5-或6-噠嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-或6-噠嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、5-或6-吡嗪基，或者2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-或6-吡嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基，或者3-、4-、5-、6-、7-、或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基，或者2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基，或者2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹喔啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基，或者1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-五取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或者2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基，優(yōu)選甲基，特別優(yōu)選2-甲基，鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，或者1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基，或者2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基，或者2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-八取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-八取代(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、3-、4-或5-噻吩基，或者2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、3-、4-或5-噻吩基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或5-噻唑基，或者2-、4-、或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、或5-異噻唑基，或者3-、4-、或5-異噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-異噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基，或者2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、4-、或5-咪唑基，或者1-、2-、4-、或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、4-、或5-咪唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、3-、4-、或5-吡唑基，或者1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、4-或5-吡唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基，或者1-、2-、3-、4-、或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-四取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基，或者1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、3-、或5-[1.2.4]-三唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基，或1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、4-、或5-[1.2.3]-三唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-或5-[1H]-四唑基，或者1-、或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、或5-[1H]-四唑基可未取代或被下列基團取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-或5-[2H]-四唑基，或者2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-或5-[2H]-四唑基可未取代或被下列基團取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基，或者2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或6-[1.3.5]-三嗪基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；2-、4-、或5-噁唑基，或者2-、4-、或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且2-、4-、或5-噁唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；3-、4-、或5-異噁唑基，或者3-、4-、或5-異噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且3-、4-、或5-異噁唑基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代或多取代(C1-C6)-烷基、鹵素和氧代基(＝O)，并且1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可未取代或被相同或不同的選自下列的取代基單取代-六取代氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、一-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，或被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基，(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基。
3.權利要求1或2的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含義，且R4代表苯基，所述苯基未取代或被1-5個相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相鄰的氧原子還可以通過(C1-C2)-亞烷基連接。
4.權利要求1-3任一項的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m具有上述含義，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
5.前述權利要求任一項的吖啶衍生物，其特征在于，R4具有上述含義，R、R1、R2、R3分別代表氫原子，Z代表氧原子，且X代表氮原子，P和Q各代表兩個氫原子即-CH2-，m是0，且n代表整數(shù)2。
6.前述權利要求任一項的吖啶衍生物，其特征在于，R、R1、R2、R3分別代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q各代表兩個氫原子即-CH2-，m是0，n代表整數(shù)2，且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
7.用作藥物的權利要求1-6任一項的吖啶衍生物。
8.權利要求1-6任一項的吖啶衍生物在制備用于治療哺乳動物腫瘤的藥物中的應用。
9.制備權利要求1-6任一項的吖啶衍生物的方法，其特征在于，將式(2)吖啶羧酸 式2其中R、R1、R2、R3具有上述含義，Z代表氧或硫原子，且Y代表離去基團例如鹵素、羥基，(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，與式(3)胺反應 式3其中R4、X、P、Q、m和n如上所定義，如果適當?shù)脑捠褂孟♂寗┖洼o助劑進行反應，形成了所需的吖啶衍生物。
10.治療哺乳動物腫瘤的方法，其特征在于，給哺乳動物施用腫瘤治療有效量的至少一種權利要求1-6任一項的吖啶衍生物。
11.藥物，其特征在于，所述藥物包含至少一種權利要求1-6任一項的吖啶衍生物作為活性組分，如果適當?shù)脑?，還含有常規(guī)可藥用輔助劑、添加劑和載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)新的吖啶衍生物，其制備，及其作為藥物、特別是治療腫瘤的藥物的應用。
文檔編號C07D219/04GK1443172SQ01813137
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月18日 優(yōu)先權日2000年7月21日
發(fā)明者P·艾米格, E·甘瑟爾, B·尼克爾, S·巴斯尼爾, G·巴施爾, T·拜克爾斯, B·奧伊 申請人:贊塔里斯股份公司