專利名稱：有效配體介導(dǎo)的苯胺與吡咯的Ullmann偶合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及有效配體加速的苯胺與吡咯的Ullmann偶合反應(yīng)。偶合產(chǎn)物可用于制備Xa因子抑制劑。
WO98/57951描述了如下式Ia和Ib所示的化合物的合成。
方法Ia 方法Ib 在方法Ia中，所得的咪唑基-苯胺與1-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸偶合，然后將得到的中間體轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物。方法Ia存在的問(wèn)題在于它還產(chǎn)生咪唑基-硝基苯的異構(gòu)體。在方法Ib中，所得到的咪唑基-苯胺與1-(3’-氨基苯并異噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸，得到最終產(chǎn)物。方法Ib存在的問(wèn)題在于它以溴代-氟代苯胺為原料，僅提供48.5％收率的咪唑基-苯胺中間體。
許多不同種類的芳基鹵化物已被用作Ullmann型氨基化反應(yīng)的底物。合成N-(氨基)芳基咪唑最直接的途徑包括在銅(I)鹽催化下芳族碳-氮鍵的直接形成，而沒有對(duì)芳族氨基官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。然而，現(xiàn)有技術(shù)中基本沒有直接使用未保護(hù)的苯胺衍生物作為偶合配偶體。據(jù)報(bào)導(dǎo)在Ullmann偶合反應(yīng)中芳基鹵化物上的游離NH2官能團(tuán)具有破壞的作用(未保護(hù)的苯胺底物具有35-50％收率而非-苯胺底物或者保護(hù)的苯胺底物具有75-100％收率)(J.Chem.Soc.(C)1969，312)。一篇報(bào)導(dǎo)揭示，在Cu(I)催化條件下4-碘代苯胺與咪唑的直接偶合得到所需的N-(4-氨基)芳基咪唑，收率僅為37％(J.Med.Chem.1988，31，2136)。另一篇報(bào)導(dǎo)觀察到當(dāng)使未保護(hù)的2-氟代-4-碘代苯胺進(jìn)行Ullmann醚的合成時(shí)，沒有得到未偶合的產(chǎn)物(Synthesis，1998，1599)。在這個(gè)報(bào)導(dǎo)中，作者也發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行Ullmann偶合反應(yīng)前，將芳族氨基保護(hù)為酰胺或氨基甲酸酯，僅發(fā)生保護(hù)基團(tuán)的裂解，而沒有形成任何所需的偶合產(chǎn)物。因此，制備了該類苯胺底物的水解穩(wěn)定的2，5-二甲基吡咯衍生物。顯然，當(dāng)鹵代苯胺用作偶合底物時(shí)，為形成芳族碳-氮或碳-氧鍵，在合成程序中加入兩個(gè)以上的步驟(保護(hù)和去保護(hù))。
可以看出難以制備Xa因子抑制劑，特別是制備此處有用的吡咯基-苯胺中間體。因此，要求研究出有效合成用于制備如式Ia和Ib所示的Xa因子抑制劑的吡咯基-苯胺的方法。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可通過(guò)配體加速的非-保護(hù)、鹵素取代的苯胺與吡咯的Ullmann偶合制備如以下所示的咪唑基-苯胺(式IIa和IIb) 基于該發(fā)現(xiàn)可實(shí)現(xiàn)的種種目的，通過(guò)以下的詳細(xì)描述將變得顯而易見。這是第一次顯示苯胺的Ullmann偶合可在不保護(hù)苯胺的氮下有效地進(jìn)行。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明證實(shí)Cu(I)催化的碘代苯胺對(duì)咪唑的偶合通過(guò)一組已知與Cu(I)催化劑配位的水解穩(wěn)定的配體來(lái)加速。發(fā)現(xiàn)所述以與Cu(I)催化劑等摩爾量使用的配體(優(yōu)選為含烷基和芳基二齒氮和氧的化合物)對(duì)偶合反應(yīng)產(chǎn)生顯著的加速作用。采用這種由配體加速的方法，可明顯降低反應(yīng)溫度(降低至100-130℃，原為＞150℃)和明顯縮短反應(yīng)時(shí)間(縮短至4-6h，而原為16-24h)。通過(guò)加入配體還提高了偶合收率。
本發(fā)明方法是第一次報(bào)導(dǎo)真正的由配體-加速的Cu(I)催化的將芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為吡咯(包括咪唑)的Ullmann偶合。在本發(fā)明方法中所采用的Cu(I)鹽和配體以催化量(5-15％)使用。在先前的報(bào)導(dǎo)中，Cu(I)催化劑和配體兩者均以過(guò)量(0.2-2.0當(dāng)量)使用。與Buchwald的報(bào)導(dǎo)(Tetrahedron Lett.1999，40，2657，該報(bào)導(dǎo)是迄今為止唯一的一篇關(guān)于配體加速的將芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為咪唑的Ullmann偶合的報(bào)導(dǎo))不同，這種方法僅采用一種添加劑作為配體來(lái)促進(jìn)反應(yīng)。與使用相對(duì)于Cu(I)催化劑過(guò)量10倍的配體(Tetrahedron Lett.1999，40，2657)不同，本發(fā)明詳細(xì)描述的方法采用與銅催化劑等摩爾量的配體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式III化合物的新方法 所述方法包括在Cu(I)X1和二齒配體存在下，使式IV的苯胺與式V的吡咯接觸 其中在式IV中，0-1個(gè)碳原子被N置換；
在式V中，0-3個(gè)碳原子被N置換；或者，式V化合物是苯并稠合化合物，且所述五元環(huán)的0-2個(gè)碳原子被N置換；X1選自Cl、Br、I和SCN；X2選自Br或I；R1選自H、Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2、被0-2個(gè)R3取代的C3-10碳環(huán)、包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子且被0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)；R2選自H、Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2、被0-2個(gè)R3取代的C3-10碳環(huán)、包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子并被0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)；R3選自Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2和NO2；r為1或2；和所述二齒配體為水解穩(wěn)定的配體，已知與Cu(I)配位并包含兩個(gè)選自N和O的雜原子。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，二齒配體選自四甲基乙二胺(TMED)、2，2’-聯(lián)吡啶(DPD)、8-羥基喹啉(HQL)和1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.01-0.20當(dāng)量存在，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)或1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二齒配體為1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在0.01-0.20當(dāng)量的Cu(I)X1，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在0.05-0.15當(dāng)量的Cu(I)X1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在0.05當(dāng)量的Cu(I)X1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在0.15當(dāng)量的Cu(I)X1。
在另一個(gè)的優(yōu)選實(shí)施方案中，在1.0-2.0摩爾當(dāng)量的堿存在下進(jìn)行所述接觸，所述摩爾當(dāng)量基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在1.0-1.2當(dāng)量的K2CO3存在下進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在1.05當(dāng)量的K2CO3存在下進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用1-1.5摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用1.1-1.3摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用1.2摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在極性溶劑中進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在極性、非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在DMSO中進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在100℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行所述接觸，并且實(shí)施該反應(yīng)4-24小時(shí)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在110-140℃的溫度下進(jìn)行所述接觸6-15小時(shí)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在120-130℃的溫度下進(jìn)行所述接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為I或SCN。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為I。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為SCN。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式V為咪唑；或者，式V化合物為苯并稠合的咪唑；R1選自H、Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基和甲氧基亞甲基；R2選自H、甲基、異丙基、NH2、CH2N2、CH2N(CH3)2和苯基；和r為1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式IV化合物選自 并且式V化合物選自 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式IV化合物為
并且式V化合物選自 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式V化合物為 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式V化合物為 定義如此處所用的，以下術(shù)語(yǔ)和表達(dá)具有明確的含義。應(yīng)明白本發(fā)明化合物含有不對(duì)稱取代的碳原子，并且可以光學(xué)活性或外消旋形式進(jìn)行分離。本領(lǐng)域熟知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過(guò)拆分外消旋形式或者通過(guò)由光學(xué)活性原料合成。包括所有手性、非對(duì)映體、外消旋形式和所有的幾何異構(gòu)體形式的結(jié)構(gòu)，另有具體指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式除外。
本發(fā)明方法考慮在至少多克規(guī)模、千克規(guī)模、多千克規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模下實(shí)施。在此使用的多克規(guī)模優(yōu)選為其中至少一種原料的存在量為10克或更多，更優(yōu)選至少50克或更多，甚至更優(yōu)選至少100克或更多的規(guī)模。在此使用的多千克規(guī)模是指其中所使用的至少一種原料的存在量多于一千克的規(guī)模。在此使用的工業(yè)規(guī)模是指除實(shí)驗(yàn)室規(guī)模外、并足以供應(yīng)足夠的產(chǎn)物給臨床實(shí)驗(yàn)或分配給消費(fèi)者的規(guī)模。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”是指在指定原子上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的基團(tuán)所替換，條件是不超過(guò)所指定的原子的正常價(jià)態(tài)，且取代得到的是穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時(shí)，則原子上的兩個(gè)氫被取代。在芳族部分上不存在酮基取代基。當(dāng)提及環(huán)系統(tǒng)(例如碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代時(shí)，是指羰基或雙鍵為環(huán)的部分(即在環(huán)內(nèi)部)。
本發(fā)明將包括在本發(fā)明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如(但不限于)，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
當(dāng)任何變量(例如R1)在化合物的任何部分或式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其每一次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于它在其它每一次出現(xiàn)下的定義。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)顯示為被0-2個(gè)R1取代，則所述基團(tuán)可任選被最高可達(dá)兩個(gè)R1基團(tuán)取代，并且每一個(gè)R1獨(dú)立選自R1的定義。并且還可以是取代基和/或變量的組合，條件是僅當(dāng)這樣的組合得到的是穩(wěn)定的化合物。
當(dāng)與取代基的鍵顯示為與環(huán)上兩個(gè)原子間的鍵交叉時(shí)，那么這樣的取代基可與環(huán)上的任何原子相連。當(dāng)列出取代基而未表明將該取代基連接到所給定式的化合物的其余部分的原子時(shí)，則該取代基可通過(guò)其上的任何原子連接。并且還可以是取代基和/或變量的組合，條件是僅當(dāng)這樣的組合得到的是穩(wěn)定的化合物。
如此處所用的，“烷基”或“亞烷基”包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基兩者。C1-10烷基(或亞烷基)包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基?！胞u代烷基”包括被1或多個(gè)鹵素(例如-CvFw其中V＝1至3和w＝1至(2v+1))取代的含有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂肪烴基兩者。鹵代烷基的實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸北硎窘?jīng)氧橋基連接的如上定義的具有所表明數(shù)目的碳原子的烷基。C1-10烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。C3-7環(huán)烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基?！版溝┗被颉皝嗘溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型、并在沿著鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上存在的一或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的烴鏈，例如乙烯基和丙烯基。C2-10鏈烯基(或亞鏈烯基)包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10鏈烯基?！版溔不被颉皝嗘溔不卑ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型、并在沿著鏈的任何穩(wěn)定的點(diǎn)上存在的一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴鏈，例如乙炔基和丙炔基。C2-10鏈炔基(或亞鏈炔基)包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10鏈炔基。
如此處所用的“碳環(huán)”或“碳環(huán)基團(tuán)”是指任何穩(wěn)定的3、4、5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9、10、11、12或13-元雙環(huán)或三環(huán)，其中任何一種可為飽和、部分不飽和或芳族的環(huán)。這樣的碳環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基和四氫萘基。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9或10-元雙環(huán)雜環(huán)，它們?yōu)轱柡?、部分不飽和或不飽和?芳族的)環(huán)，由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O和S的雜原子組成，包括其中任何以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可與側(cè)基的任何雜原子或碳原子連接，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。只要生成的化合物是穩(wěn)定的，在此描述的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選被季銨化。當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過(guò)1時(shí)，則優(yōu)選這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不多于1。如此處所用的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基”或“雜芳基”是指穩(wěn)定的5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9或10-元雙環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)，它們由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O和S的雜原子組成。應(yīng)該指出芳族雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不多于1。
雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、2-羥基吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和□噸基。還包括含有如以上雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
在此要求保護(hù)的合成方法的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的堿存在下進(jìn)行，所述適宜的堿為各種堿的任何一種，在反應(yīng)中存在所述堿有利于所需產(chǎn)物的合成。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可選擇適宜的堿。適宜的堿包括(但不限于)無(wú)機(jī)堿如堿金屬、堿土金屬、鉈和銨的氫氧化物、醇鹽、磷酸鹽和碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉈、碳酸鉈、碳酸四正丁基銨和氫氧化銨。
在此要求保護(hù)的合成方法的反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員易于選擇的適宜的溶劑中進(jìn)行。在反應(yīng)進(jìn)行的溫度下，即從溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)，所述適宜的溶劑一般為與原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物基本上無(wú)反應(yīng)活性的任何溶劑。給定的反應(yīng)可在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行?？筛鶕?jù)具體反應(yīng)步驟選擇對(duì)具體反應(yīng)步驟適宜的溶劑。
優(yōu)選所述接觸在適宜的極性溶劑中進(jìn)行。適宜的極性溶劑包括(但不限于)醚和非質(zhì)子溶劑。
適宜的醚溶劑包括二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚。
非質(zhì)子溶劑可包括，例如(但不限于)四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。合成本發(fā)明方法可根據(jù)所選擇的溶劑、堿、手性調(diào)節(jié)劑和溫度，采用多種方法實(shí)施。正如有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知，反應(yīng)完成的時(shí)間以及收率和對(duì)映體過(guò)量將取決于所有選擇的變量。苯胺底物在相同的反應(yīng)條件下，發(fā)現(xiàn)與相應(yīng)的溴代苯胺作為底物的偶合反應(yīng)比較，碘代苯胺作為底物的偶合反應(yīng)較快。發(fā)現(xiàn)碘代苯胺和溴代苯胺之間的反應(yīng)活性的差異在沒有配體加速作用時(shí)甚至更大。在沒有配體加速下，溴代苯胺與吡咯的偶合需24-48小時(shí)完成，而在相同的反應(yīng)溫度(120-130℃)下，碘代苯胺與吡咯偶合在10-20小時(shí)內(nèi)完成。然而，當(dāng)使用等摩爾量的配體例如8-羥基喹啉時(shí)，無(wú)論碘代苯胺還是溴代苯胺與吡咯的偶合反應(yīng)均被顯著加速。該配體-加速作用對(duì)溴代苯胺尤其顯著。在相同的反應(yīng)溫度(120-130℃)下，加入配體后，溴代苯胺與咪唑的偶合反應(yīng)在6-8小時(shí)內(nèi)完成。因此，由于配體的加速作用，碘代苯胺和溴代苯胺均是適合的偶合底物，前一類底物甚至提供更快的反應(yīng)速度。優(yōu)選的底物為碘代苯胺。Cu(I)催化劑Cu(I)催化劑優(yōu)選為選自CuCl、CuBr、CuBr-SMe2、CuSCN、CuI和CuOTf的Cu(I)鹽，。更優(yōu)選Cu(I)催化劑選自CuCl、CuSCN和CuI。Cu(I)催化劑更優(yōu)選為CuSCN。另一種更優(yōu)選的Cu(I)催化劑為CuI。
所用的Cu(I)催化劑的量取決于所選的原料和反應(yīng)條件。優(yōu)選Cu(I)X的存在量為0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19至0.20當(dāng)量。更優(yōu)選Cu(I)X的存在量為0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14至0.15當(dāng)量。甚至更優(yōu)選催化劑的量為0.05當(dāng)量。另一個(gè)甚至更優(yōu)選的催化劑的量為0.15當(dāng)量。對(duì)于大規(guī)模反應(yīng)，優(yōu)選使用約0.05當(dāng)量的CuI。配體在工業(yè)上重要的Ullmann醚縮合反應(yīng)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了速度加速作用。發(fā)現(xiàn)幾種不同的有機(jī)分子，例如含有甲酸烷基酯或簡(jiǎn)單的羧酸烷基酯、含氮/氧的烷基和芳基單齒配體和二齒配體的化合物可影響催化劑(銅(I)鹽)在Ullmann縮合反應(yīng)中的能力。發(fā)現(xiàn)那些化合物具有絡(luò)合銅(I)催化劑的能力。然而，Ullmann偶合反應(yīng)通常在堿性條件下進(jìn)行，因此，用于該反應(yīng)中的配體必須足夠穩(wěn)定以對(duì)Cu(I)催化劑進(jìn)行配位。
水解穩(wěn)定的二齒配體可用于本發(fā)明中。所述配體應(yīng)與Cu(I)配位并包含兩個(gè)選自N和O的雜原子。優(yōu)選所述二齒配體選自四甲基乙二胺(TMED)、2，2’-聯(lián)吡啶(DPD)、8-羥基喹啉(HQL)和1，10-菲咯啉(PNT)。更優(yōu)選所述二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)或1，10-菲咯啉(PNT)。一種甚至更優(yōu)選的二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)。一種甚至更優(yōu)選的二齒配體為1，10-菲咯啉(PNT)。
所述二齒配體的存在量應(yīng)約與Cu(I)催化劑的存在量相當(dāng)。因此二齒配體的存在量為0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19至0.20摩爾當(dāng)量。更優(yōu)選二齒配體的存在量為0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14至0.15當(dāng)量。一種甚至更優(yōu)選的二齒配體的量為0.05當(dāng)量。另一種甚至更優(yōu)選的二齒配體的量為0.15當(dāng)量。對(duì)大規(guī)模反應(yīng)，優(yōu)選使用約0.05當(dāng)量的CuI。堿在該碘代苯胺與吡咯的Ullmann偶合反應(yīng)中，優(yōu)選用堿將原位生成的碘化氫(或溴化氫)清除。另外，還可使用該堿將吡咯脫質(zhì)子以形成相應(yīng)的吡咯陰離子，其為更具反應(yīng)活性的偶合配偶體。優(yōu)選該堿為無(wú)機(jī)堿并且更優(yōu)選為弱堿。K2CO3和Cs2CO3為優(yōu)選的堿。當(dāng)使用極性非質(zhì)子溶劑時(shí)，優(yōu)選碳酸鉀。當(dāng)使用低極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選碳酸銫。
優(yōu)選堿的量為1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至2.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為1.0至1.2并且甚至更優(yōu)選為1.05。在大規(guī)模反應(yīng)中，優(yōu)選使用約1.05當(dāng)量的K2CO3。苯胺與吡咯的摩爾比率當(dāng)使用等摩爾的底物時(shí)，可順利進(jìn)行偶合反應(yīng)。然而，經(jīng)常回收大量的未反應(yīng)的碘代苯胺。因此，優(yōu)選使用稍微過(guò)量的吡咯。苯胺與吡咯的摩爾比率優(yōu)選為1、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5。更優(yōu)選所述摩爾比率為1.1、1.2至1.3。甚至更優(yōu)選摩爾比率為約1.2。溶劑極性溶劑可用于本發(fā)明中。然而，優(yōu)選極性、非質(zhì)子溶劑。DMSO為優(yōu)選的極性、非質(zhì)子溶劑。在熱條件下，該極性、非質(zhì)子溶劑通過(guò)無(wú)機(jī)的弱堿(K2CO3)促進(jìn)吡咯的脫質(zhì)子化而成為其相應(yīng)的陰離子，證明這類堿是更好的偶合配偶體。乙二醇衍生物，如乙二醇單烷基醚也是這種偶合反應(yīng)的合適溶劑。即使與DMSO相比，這些溶劑沒有使得所述偶合反應(yīng)得到更好的結(jié)果，它們的游離羥基也不干擾吡咯與碘代苯胺的偶合。采用DMSO作為溶劑，反應(yīng)物的濃度優(yōu)選為0.8至1.0M。當(dāng)在大規(guī)模中使用DMSO時(shí)，優(yōu)選的濃度為1.0M。
發(fā)現(xiàn)氧，特別是在溶劑中溶解的氧顯著干擾偶合反應(yīng)。首先，這些氧通過(guò)氧化銅鹽使催化劑失去活性。其次，它可氧化碘代苯胺。因此，優(yōu)選所述Ullmann偶合反應(yīng)嚴(yán)格在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。溫度和反應(yīng)時(shí)間碘代苯胺與吡咯的Ullmann偶合為熱促進(jìn)反應(yīng)。因此，優(yōu)選在加熱下進(jìn)行偶合反應(yīng)。優(yōu)選所述接觸在100℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行，并且反應(yīng)進(jìn)行4-24小時(shí)。更優(yōu)選所述接觸在110-140℃的溫度下進(jìn)行6-15小時(shí)。甚至更優(yōu)選接觸在120-130℃的溫度下進(jìn)行。后處理所述偶合反應(yīng)的后處理較為困難并且耗時(shí)。所需的偶合產(chǎn)物通常為親水性物料。因此，用于猝滅反應(yīng)物的水溶液的量?jī)?yōu)選為盡可能少，并且可重復(fù)幾次有機(jī)溶劑提取過(guò)程以更好地回收產(chǎn)物。
在一般的后處理方法中，飽和NH4Cl水溶液或14％NH4OH水溶液用于猝滅反應(yīng)物，并通過(guò)形成水溶性銅絡(luò)合物除去Cu(I)催化劑。水溶液通常用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取幾次。從反應(yīng)混合物中可回收大約90-95％的所需的偶合產(chǎn)物。如果必要，可使用活性炭以對(duì)有機(jī)萃取液脫色。通常以良好至優(yōu)異的收率(60-85％)和質(zhì)量(純度＞95％)得到作為粗制產(chǎn)物的淺黃色至灰白色晶體。從有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑體系(如乙酸乙酯和庚烷)的粗制物料的一次簡(jiǎn)單重結(jié)晶可得到更好質(zhì)量的物料(純度＞99％)。
在以下對(duì)示例性實(shí)施方案的描述中，本發(fā)明的其它特征將變得顯而易見，給出的這些實(shí)施方案僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而并無(wú)意對(duì)其作出限定。實(shí)施例根據(jù)以上教導(dǎo)，可對(duì)本發(fā)明作出多種修飾和變化。因此應(yīng)理解的是在附加的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明還可以以在此具體描述之外的方式來(lái)實(shí)施。
權(quán)利要求
1.一種制備式III化合物的方法 所述方法包括在Cu(I)X1和二齒配體存在下，使式IV的苯胺與式V的吡咯接觸 其中在式IV中，0-1個(gè)碳原子被N置換；在式V中，0-3個(gè)碳原子被N置換；或者，式V化合物是苯并稠合化合物，且所述五元環(huán)的0-2個(gè)碳原子被N置換；X1選自Cl、Br、I和SCN；X2選自Br或I；R1選自H、Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2、被0-2個(gè)R3取代的C3-10碳環(huán)、包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子且被0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)；R2選自H、Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2、被0-2個(gè)R3取代的C3-10碳環(huán)、包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子并被0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)；R3選自Cl、F、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基-O-C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4亞烷基-NH2、C1-4亞烷基-NH(C1-4烷基)、C1-4亞烷基-N(C1-4烷基)2和NO2；r為1或2；和所述二齒配體為水解穩(wěn)定的配體，已知與Cu(I)配位并包含兩個(gè)選自N和O的雜原子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述二齒配體選自四甲基乙二胺(TMED)、2，2’-聯(lián)吡啶(DPD)、8-羥基喹啉(HQL)和1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.01-0.20當(dāng)量存在，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)或1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述二齒配體為8-羥基喹啉(HQL)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述二齒配體為1，10-菲咯啉(PNT)，并且以0.05-0.15當(dāng)量存在。
6.權(quán)利要求1的方法，其中存在0.01-0.20當(dāng)量的Cu(I)X1，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
7.權(quán)利要求6的方法，其中存在0.05-0.15當(dāng)量的Cu(I)X1。
8.權(quán)利要求7的方法，其中存在0.05當(dāng)量的Cu(I)X1。
9.權(quán)利要求7的方法，其中存在0.15當(dāng)量的Cu(I)X1。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在1.0-2.0摩爾當(dāng)量的堿存在下進(jìn)行所述接觸，所述摩爾當(dāng)量基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
11.權(quán)利要求10的方法，其中在1.0-1.2當(dāng)量的K2CO3存在下進(jìn)行所述接觸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中在1.05當(dāng)量的K2CO3存在下進(jìn)行所述接觸。
13.權(quán)利要求1的方法，其中使用1-1.5摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
14.權(quán)利要求13的方法，其中使用1.1-1.3摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
15.權(quán)利要求14的方法，其中使用1.2摩爾當(dāng)量的吡咯，基于存在的苯胺的摩爾量計(jì)算。
16.權(quán)利要求1的方法，其中在極性溶劑中進(jìn)行所述接觸。
17.權(quán)利要求16的方法，其中在極性、非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行所述接觸。
18.權(quán)利要求17的方法，其中在DMSO中進(jìn)行所述接觸。
19.權(quán)利要求1的方法，其中在100℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行所述接觸，并且實(shí)施該反應(yīng)4-24小時(shí)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中在110-140℃的溫度下進(jìn)行所述接觸6-15小時(shí)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中在120-130℃的溫度下進(jìn)行所述接觸。
22.權(quán)利要求1的方法，其中X1為I或SCN。
23.權(quán)利要求22的方法，其中X1為I。
24.權(quán)利要求22的方法，其中X1為SCN。
25.權(quán)利要求1的方法，其中式V為咪唑；或者，式V化合物為苯并稠合的咪唑；R1選自H、Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基和甲氧基亞甲基；R2選自H、甲基、異丙基、NH2、CH2NH2、CH2N(CH3)2和苯基；和r為1。
26.權(quán)利要求1的方法，其中式IV化合物選自 并且式V化合物選自
27.權(quán)利要求26的方法，其中式IV化合物為 并且式V化合物選自
28.權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物為
29.權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物為
全文摘要
本發(fā)明提供了制備苯基取代的吡咯類化合物的方法。該方法使用了一種有效的配體加速的苯胺與吡咯的Ullmann偶合反應(yīng)。偶合產(chǎn)物可用于制備Xa因子抑制劑。
文檔編號(hào)C07D233/54GK1444565SQ01813378
公開日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月26日
發(fā)明者J·C·周, P·N·康法洛尼, H·-Y·李, L·M·歐, L·T·羅薩諾, C·G·克拉克, C·A·特勒哈 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司