專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、其制備方法、藥用組合物及其治療用途。
趨化因子在各種疾病及病癥的免疫及炎癥反應(yīng)中具有重要作用，包括哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些小分泌分子是數(shù)量不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，其特征為保守的四半胱氨酸基元。該趨化因子超家族根據(jù)特征結(jié)構(gòu)基元分為2大類，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。其區(qū)別在于鄰近NH的1對半胱氨酸殘基之間的1個插入氨基酸以及序列相似性。
C-X-C趨化因子包括幾種有效的中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物和激活劑，例如白介素-8(IL-8)和中性粒細(xì)胞激活肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(中性粒細(xì)胞除外)的有效化學(xué)引誘物，例如人類單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化調(diào)節(jié)，正常T細(xì)胞表達(dá)及分泌)、eotaxin和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究證實(shí)趨化因子作用由G蛋白偶聯(lián)受體亞家族介導(dǎo)，其中包括以下受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。這些受體為藥物開發(fā)的良好靶子，因?yàn)檎{(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療各種病癥及疾病，例如上述疾病。
因此，本發(fā)明提供以下通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中m為0、1、2或3；各R1獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p為0或1；X為氧原子、CH2、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、羰基或磺酰基，Y為氮原子或CH或C(OH)基團(tuán)，前提是當(dāng)X為氧原子或CH2O、CH2NH或NH基團(tuán)，那么Y為CH基團(tuán)；Z1為化學(xué)鍵或基團(tuán)(CH2)q，其中q為1或2；Z2為化學(xué)鍵或基團(tuán)CH2，前提是Z1和Z2不同時為化學(xué)鍵；Q為氧或硫原子或基團(tuán)CH2或NH；R2為基團(tuán) n為0、1或2；各R3獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈，它們與其連接的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自為氫原子，而R4和R8與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8為氫原子、C1-C6烷基或者與以上定義的R4連接；R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R9和R10與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13為氫原子或C1-C6烷基；R14為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15為基團(tuán)C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、金剛烷基、苯基或包含至少1個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系，其中每個基團(tuán)可以任選被一個或多個獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17，前提是當(dāng)R15不為非取代的1-吡咯烷基、非取代的1-哌啶基或非取代的1-六亞甲基亞氨基(1-高哌啶基)；t為0、1、2或3；各R16獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR18R19、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17為C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；
R18和R19各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R18和R19與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R20和R21各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v為0或1；R22為氫原子或C1-C6烷基；R23為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
本發(fā)明說明書中，烷基取代基或鏈烯基取代基、或者取代基中的烷基或鏈烯基部分可以為直鏈或支鏈。在R15的定義中，應(yīng)當(dāng)注意的是不飽和5-至10-元雜環(huán)系可以為脂肪族或芳族環(huán)系。
整數(shù)m優(yōu)選1或2。
各R1獨(dú)立為鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺?；1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺?；?、正丁基磺?；⒄旎酋；蛘夯酋；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基、或任選被羧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
最優(yōu)選各R1獨(dú)立為鹵素(尤其是氯或氟)、氰基、硝基、C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C6烷基羰基(尤其是甲基羰基)或C1-C6烷基羰基氨基(尤其是甲基羰基氨基)。各R1尤其優(yōu)選鹵素或氰基。
優(yōu)選X為氧原子或CH2或NH基團(tuán)。
Y、Z1和Z2的優(yōu)選組合包括
Q優(yōu)選為氧原子。
各R3獨(dú)立為C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-CH2OH或羧基基團(tuán)。優(yōu)選R3為甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基基團(tuán)。
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈連接于它們所連接的兩個碳原子上構(gòu)成4-至7-元飽和碳環(huán)(例如環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)戊基)，或R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子，而R4和R8與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-至6-元飽和碳環(huán)(優(yōu)選環(huán)戊基)。
R8為氫原子、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或與以上定義的R4連接。
R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R9和R10一起與它們所連接的氮原子構(gòu)成4-至7-元飽和雜環(huán)。
R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R14為氫原子、或任選被羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R15為C2-C6(優(yōu)選C2-C4)烷基基團(tuán)(例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基)、C2-C6(優(yōu)選C2-C4)鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丁基或環(huán)戊基)、C5-C6環(huán)烯基、金剛烷基(adamantyl)、苯基或包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)系，其中各基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R17。
飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系可以為單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán))并可以包含最多4個獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子?？梢允褂玫沫h(huán)系實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
各R16獨(dú)立為鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR18R19、C3-C6環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基磺酰基(例如甲基磺?；⒁一酋；⒄酋；惐酋；?、正丁基磺?；?、正戊基磺酰基或正己基磺?；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)-(NH)vR24、苯基、或任選被羧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
優(yōu)選各R16獨(dú)立為鹵素(尤其是氯或氟)、氰基、C1-C4烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C4烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基)、C1-C4鹵代烷基(尤其是三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(尤其是甲基羰基)、苯基或C1-C4烷基(例如甲基或叔丁基)。各R16尤其為鹵素原子或甲基基團(tuán)。
R17為C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基基團(tuán)。
R18和R19各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R19和R20一起與它們所連接的氮原子構(gòu)成4-至7-元飽和雜環(huán)。
R20和R21各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R22為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R23為氫原子或任選被羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲?；?-甲基]-苯甲酰胺，吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺，4-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，1-乙?；?哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，金剛烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1-乙?；?吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，5-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸鹽，噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-煙酰胺，吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異煙酰胺，環(huán)己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺鹽酸鹽，4-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲?；?-3-甲基-丁酸，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，與三氯乙酸的化合物，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}環(huán)戊烷甲酰胺，與三氯乙酸的化合物，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供如上定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括使以下通式化合物 或其鹽(例如酸加成鹽，如鹽酸鹽)，其中m、n、t、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16、Q、Z1和Z2同式(I)定義，與以下通式化合物或其化學(xué)等同衍生物(例如酰鹵或酸酐衍生物)反應(yīng)R15-CO2H(III)其中R15同式(I)定義；之后任選形成所獲得的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明方法可以方便地在溶劑中進(jìn)行，例如有機(jī)溶劑，例如醇(如甲醇或乙醇)、烴(如甲苯)、胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)或乙腈，反應(yīng)溫度例如15℃或15℃以上，例如20-120℃溫度范圍。
式(II)和(III)化合物可商業(yè)性獲得、是文獻(xiàn)中眾所周知的、或者使用已知技術(shù)可很容易地制得。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物中的某些官能團(tuán)如羥基或氨基可能需要用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。因此，制備式(I)化合物可能涉及在合適階段去除一個或多個保護(hù)基團(tuán)。
官能團(tuán)的保護(hù)及去保護(hù)見‘Protective Groups in OrganicChemistry’，J.W.F.McOmie編著，Plenum Press(1973)；‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
以上式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體存在。人們知道，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋化合物)的應(yīng)用?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的應(yīng)用也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
式(I)化合物具有藥物活性、尤其是趨化因子受體(特別是MIP-1α趨化因子受體)活性調(diào)節(jié)劑的活性，因此它可用于治療自身免疫性疾病、炎癥、增殖和高度增殖性疾病以及免疫性疾病，包括移植器官或組織排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
上述病癥實(shí)例有(1)(呼吸道)呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，例如不可逆性COPD；哮喘，例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘，尤其是慢性或慢性頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘(late asthma)和呼吸道高敏性)；支氣管炎；急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎及慢性鼻炎(包括干酪性鼻炎)、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及瘰疬性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉狀瘤病、農(nóng)民肺和相關(guān)疾病、纖維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter氏病)、Behcet氏病、Sjogren氏綜合征和全身性硬化；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性皮膚病(angiodermas)、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多癥、眼色素層炎、斑禿和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸道作用以外的食物相關(guān)性過敏，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織及系統(tǒng)性疾病)多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡性紅斑、系統(tǒng)性狼瘡、紅皮病、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、超IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)、噁性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜；(6)(同種移植排斥)例如急性及慢性腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚及角膜移植排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主?。?7)癌癥、尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和鱗癌；(8)血管形成與趨化因子水平升高的疾病(例如NSCLC)；(9)囊性纖維化，中風(fēng)，心臟、腦、四肢再灌注損傷，膿毒病。
因此，本發(fā)明提供用于治療的上面定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
再一方面，本發(fā)明提供上面定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本發(fā)明中，術(shù)語“治療”也包括“預(yù)防”，除非存在與此相反的具體說明。術(shù)語“治療(的)”和“治療(地)”應(yīng)該作相應(yīng)的理解。
本發(fā)明還提供治療炎性疾病患者或風(fēng)險患者的炎性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的上面定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供治療呼吸道疾病患者或風(fēng)險患者的呼吸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的上面定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
當(dāng)然，對于上述治療用途，用藥劑量根據(jù)所用化合物、給藥方式、所需要的治療和所適用的疾病而不同。式(I)化合物的日劑量可以為0.001mg/kg-30mg/kg。
可以使用式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物本身，但是一般用藥形式為藥用組合物，其中包含式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)和藥學(xué)可接受的佐劑、稀釋劑或載體。根據(jù)給藥方式，藥用組合物優(yōu)選包含0.05-99％w(重量百分比)活性成分，更優(yōu)選0.05-80％w，進(jìn)一步優(yōu)選0.10-70％w，甚至更優(yōu)選0.10-50％w，所有重量百分比均以總組合物為基礎(chǔ)。
本發(fā)明還提供一種組合物，其包含上面定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥用組合物的方法，該方法包括混合上面定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
藥用組合物可以局部用藥，例如肺和/或呼吸道或皮膚局部用藥，藥用組合物可為溶液劑、混懸劑、七氟烴烷氣霧劑和干粉制劑；或者全身用藥，例如口服給藥，組合物形式可為片劑、膠囊劑、糖漿、粉劑或顆粒劑，或者胃腸外給藥，藥物形式可為溶液劑或混懸劑，或者皮下給藥或者栓劑直腸給藥，或者透皮給藥。
現(xiàn)在參考下列說明性實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，其中1H NMR光譜用Varian Unity Inova400記錄。氯仿-d的中心溶劑峰(δH7.27ppm)用作內(nèi)標(biāo)。低分辨質(zhì)譜和準(zhǔn)確質(zhì)譜測定用Hewlett-Packard 1100 LC-MS系統(tǒng)(配備有APCI/ESI離子化室)記錄。所有溶劑和購買的試劑均為實(shí)驗(yàn)室級別，而且原樣使用。用于化合物的術(shù)語用ACD/IUPACName Pro獲得。在實(shí)施例中使用下列縮寫NMP1-甲基-2-吡咯烷酮DIEAN，N-二異丙基乙胺HBTU六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓HoBT1-羥基苯并三唑THF四氫呋喃實(shí)施例1N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺a)N-(5-氯-2-羥基-苯基)-異丁酰胺在燒瓶中加入4-氯-2-氨基酚(1.2g，8.39mmole)和水(25ml)。將懸浮液劇烈地攪拌，加入異丁酸酐(1.6ml，10.5mmole)。在劇烈攪拌下，將混合物加熱至60℃ 30分鐘。將乳狀液冷卻，形成沉淀，過濾收集沉淀。所得固體用水在過濾器上洗滌兩次，最后干燥獲得1.4g(78％)白色固體子標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(1H，s)；9.12(1H，s)；7.94(1H，d，J2.5Hz)；6.95(1H，dd，J8.72.6Hz)；6.84(1H，d，J8.5Hz)；2.79(1H，p，J6.7Hz)；1.08(6H，d，J6.8Hz)b)N-(5-氯-2-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-異丁酰胺在小瓶中加入步驟a)獲得的化合物(0.4g，1.87mmole)、表溴醇(0.28g，2.06mmole)、K2CO3(0.5g，3.7mmole)和DMF(2ml)。將小瓶密封，攪拌下加熱(2小時，60℃)。然后將混合物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)相用水洗滌兩次，鹽水洗滌一次，最后蒸發(fā)獲得褐色固體。粗制的環(huán)氧化物用二氧化硅提純獲得0.22g(44％)的白色固體子標(biāo)題化合物。
c)在小瓶中加入步驟b)獲得的化合物(0.026g，0.13mmole)、3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷(0.035g，0.13mmole)的乙醇(2ml)溶液。將小瓶密封，在75℃攪拌下加熱3小時。將溶液冷卻，蒸去溶劑。粗產(chǎn)物用二氧化硅提純，收集純凈部分。冷凍干燥標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，獲得0.055g(84％)白色固體。所得化合物為四種立體異構(gòu)體的混合物，它影響NMR-光譜。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84-10.34(1H，m)；9.12(1H，s)；8.09(1H，s)；7.36(2H，dd，J9.2 1.3Hz)；7.11-7.00(3H，m)；7.00(2H，d，J8.8Hz)；6.22-6.06(1H，m)；5.22-5.10(1H，m)；4.34(1H，bs)；4.08-3.96(1.5H，m)；3.95-3.87(1H，m)；3.83-3.66(1.5H，m)；3.61-3.23(3H，m)；2.86(1H，sept，J6.6Hz)；2.64-2.51(1/2H，m)；2.36-2.14(1H，m)；2.14-2.00(1/2H，m)；1.08(6H，d，J6.7Hz)APCI-MSm/z467.2[MH+]苯胺中間體11-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇二鹽酸鹽將N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺(1.418g，3.13mmol，用實(shí)施例1類似方法制得)溶于50ml HCl(35％水溶液，puriss)，回流過夜。產(chǎn)物沉淀，將其過濾并干燥獲得0.835g(65％)標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z411，413[MH+]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-3.31(m，2H)，7.31(d，1H)，7.01-6.98(m，3H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.31(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.92(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.69(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.34(m，1H)，2.18(s，3H)，2.04-1.93(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)。
苯胺中間體21-[(2-氨基苯基)氧基]-3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-丙醇二鹽酸鹽按照苯胺中間體1中介紹的方法制備。
APCI-MS m/z363，365[MH+]上述中間體苯胺1和2用于以下實(shí)施例。
實(shí)施例2噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺80μL 0.2M2-噻吩羧酸的NMP溶液中加入HBTU(80μL，0.2M/NMP)、HoBT(80μL，0.2M/NMP)、DIEA(30uL，0.5M/NMP)和吡啶(30uL，0.5M/NMP)，攪拌30分鐘后加入1-[(2-氨基苯基)氧基]-3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-丙醇(75uL，0.2M/NMP)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮至干。產(chǎn)物用1000μl二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(800μl)、1.8％HCl水溶液(800μl)和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮至干，直接使用無需再提純。產(chǎn)量3.6mg，51％APCI-MS m/z473.2[MH+]1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88-7.85(d，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.09(dd，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.19-3.24(m，9H)，2.66-2.11(m，3H)以下的實(shí)施例3至53按照實(shí)施例2中介紹的類似方法制備。
實(shí)施例3N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺APCI-MS m/z524.3[MH+]
實(shí)施例4吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z469.2[MH+]實(shí)施例5環(huán)己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z473.3[MH+]實(shí)施例6N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯APCI-MS m/z525.2[MH+]實(shí)施例7N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺APCI-MS m/z449.2[MH+]實(shí)施例8N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺APCI-MS m/z463.2[MH+]實(shí)施例94-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺APCI-MS m/z490.3[MH+]
實(shí)施例101-乙?；?哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z516.3[MH+]實(shí)施例11N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-砒咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺APCI-MS m/z497.2[MH+]實(shí)施例122-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺APCI-MS m/z504.3[MH+]實(shí)施例132-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺APCI-MS m/z506.2[MH+]實(shí)施例14金剛烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z525.3[MH+]實(shí)施例152-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺APCI-MS m/z552.3[MH+]
實(shí)施例16N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺APCI-MS m/z497.2[MH+]實(shí)施例175-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z487.2[MH+]實(shí)施例181-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z502.3[MH+]實(shí)施例191，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z485.3[MH+]實(shí)施例205-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z474.2[MH+]實(shí)施例211H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z506.2[MH+]
實(shí)施例22環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z445.3[MH+]實(shí)施例23N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺APCI-MS m/z419.2[MH+]實(shí)施例24戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z447.3[MH+]實(shí)施例25戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z445.3[MH+]實(shí)施例26環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z459.3[MH+]實(shí)施例27環(huán)丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z431.2[MH+]
實(shí)施例28N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺APCI-MS m/z433.3[MH+]實(shí)施例29N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺APCI-MS m/z451.2[MH+]實(shí)施例302-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺APCI-MS m/z476.2[MH+]實(shí)施例31N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺APCI-MS m/z[]433.3 [MH+]實(shí)施例32N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺APCI-MS m/z447.3[MH+]實(shí)施例33N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺APCI-MS m/z435.2[MH+]
實(shí)施例34N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，APCI-MS m/z447.2[MH+]實(shí)施例355-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z475.3[MH+]實(shí)施例36己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z461.3[MH+]實(shí)施例372-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺APCI-MS m/z501.2，503.2[MH+]實(shí)施例383-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺APCI-MS m/z501.2，503.2[MH+]實(shí)施例39(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸鹽APCI-MS m/z478.2[MH+]
實(shí)施例40噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z521.0，523.0[MH+]實(shí)施例41N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺APCI-MS m/z515.2，517.2[MH+]實(shí)施例42N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-煙酰胺APCI-MS m/z516.2，518.2[MH+]實(shí)施例43吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z516.2，518.2[MH+]實(shí)施例44N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異煙酰胺APCI-MS m/z516.2，518.2[MH+]實(shí)施例45環(huán)己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z521.3，523.3[MH+]
實(shí)施例46N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺APCI-MS m/z497.2，499.3[MH+]實(shí)施例475-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z535.2，537.2[MH+]實(shí)施例48環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z493.3，495.2[MH+]實(shí)施例49N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺APCI-MS m/z467.2，469.2[MH+]實(shí)施例50戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z495.3，497.3[MH+]實(shí)施例51戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z493.3，495.2[MH+]
實(shí)施例52環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MS m/z507.3，509.3[MH+]實(shí)施例53N-(2-{3-[-4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺APCI-MS m/z495.3，497.3[MH+]實(shí)施例54N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺鹽酸鹽將1-(2-氨基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇(10mg，0.022mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺的混合物在冰浴中冷卻。然后加入三氟乙酸酐(3.5μl，0.025mmol)的二氯甲烷(2ml)，將混合物在0℃攪拌直至反應(yīng)完成?；旌衔镉枚燃淄橄♂專?M H2SO4、水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得油狀物。所得油狀物用1.0M HCl的醚溶液處理獲得固體產(chǎn)物(9mg)。
APCI-MSm/z459，460[MH+]實(shí)施例554-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲?；?-3-甲基-丁酸將1-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇(75μL，0.2M/NMP)與3-甲基戊二酸酐(3eq，225μL 0.2M/NMP)混合獲得包含酯(esther)和酰胺的產(chǎn)物。蒸發(fā)混合物后，將其用3eq 0.5MLiOH的(THF/水1∶4)溶液在80℃處理2小時以水解酯。反應(yīng)混合物再用水(2mL)稀釋，所需要的產(chǎn)物用5×500μL EtOAc萃取，將其蒸發(fā)至干。
APCI-MS m/z539.2，541.2[MH+]實(shí)施例56N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸按照實(shí)施例55介紹的方法制備。
APCI-MS m/z511.2，513.2[MH+]苯胺中間體31-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇APCI-MS m/z377.2，379.1[MH+]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，6.67-6.62(m，3H)，4.83-4.76(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.04-4.00(d，2H)，3.73-3.64(s，2H)，3.47-3.35(s，1H)，3.14-2.56(m，6H)，2.36-2.22(m，4H)，2.05-1.95(m，1H)苯胺中間體41-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-3-[3-(4-氟苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇APCI-MS m/z361.1[MH+]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.94(m，2H)，6.81-6.76(m，2H)，6.67-6.62(m，3H)，4.81-4.74(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.88-3.36(m，3H)，3.12-2.56(m，6H)，2.33-2.23(m，4H)，2.05-1.96(m，1H)實(shí)施例57至85的化合物使用苯胺中間體3和4之一制備。
實(shí)施例57呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z471.5，473.5[MH+]實(shí)施例581H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z470.5，472.5[MH+]實(shí)施例59噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z487.5，489.5[MH+]實(shí)施例60環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z473.6，475.5[MH+]實(shí)施例615-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z501.5，503.5[MH+]實(shí)施例623-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z521.5，532.5[MH+]
實(shí)施例635-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z486.5，488.6[MH+]實(shí)施例64[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z489.5，491.5[MH+]實(shí)施例653-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z485.5，487.6[MH+]實(shí)施例66環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z471.6，473.6[MH+]實(shí)施例672-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z485.6，487.6[MH+]實(shí)施例683-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z501.6，503.5[MH+]
實(shí)施例695-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z516.5，518.5[MH+]實(shí)施例70噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z487.5，489.5[MH+]實(shí)施例71環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z459.5，461.5[MH+]實(shí)施例72呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z455.5[MH+]實(shí)施例731H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z454.6[MH+]實(shí)施例74噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z471.5[MH+]
實(shí)施例753-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z505.5，507.5[MH+]實(shí)施例765-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z470.5[MH+]實(shí)施例773-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z469.6[MH+]實(shí)施例78環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z455.6[MH+]實(shí)施例792-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z469.6[MH+]實(shí)施例803-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z485.5[MH+]
實(shí)施例815-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z505.5，507.5[MH+]實(shí)施例82噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z471.5[MH+]實(shí)施例832，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z483.6[MH+]實(shí)施例84環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z443.6[MH+]實(shí)施例85呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺APCI-MS m/z455.5[MH+]實(shí)施例86N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺APCI-MSm/z 454.1[M+H+]
實(shí)施例87N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺APCI-MSm/z471.1[M+H+]實(shí)施例88N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，與三氯乙酸的化合物將苯胺中間體3(60mg，0.159mmol)、2-噻吩羧酸(20.4mg，0.159mmol)和HATU(72mg，0.191mmol)在二氯甲烷(2ml)中攪拌。加入二異丙基乙胺至pH8。將混合物攪拌過夜，然后濃縮。殘余物用二氧化硅(二氯甲烷/甲醇98/2)提純，接著用C18(2g Isolute，乙腈/水20/80至35/65，含有0.5％三氟乙酸)提純獲得標(biāo)題化合物(75mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.86(m，1H)，7.72(m，1H)，7.50(m，1H)，7.29(m，3H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，6.91(m，2H)，5.10(m，1H)，3.82-4.17(m，4H)，3.24-3.69(m，4H)，2.13-2.64(m，2H)，1.38(m，3H).
MS-APCI+m/z487[MH+]實(shí)施例89N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺APCI MS APCI-MSm/z 471.1[M+H+]實(shí)施例90N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺APCI-MSm/z456.9[M+H+]
實(shí)施例91N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺APCI-MSm/z 456.1[M+H+]實(shí)施例92N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺APCI-MSm/z 470.0[M+H+]實(shí)施例93N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺APCI-MSm/z 455.1[M+H+]實(shí)施例94N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}環(huán)戊烷甲酰胺，與三氯乙酸的化合物按照實(shí)施例88的方法，用苯胺中間體3(60mg，0.159mmol)和環(huán)戊烷羧酸(18μl，0.159mmol)制得標(biāo)題化合物(80mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.59(m，1H)，7.29(m，2H)，7.19(m，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，3H)，5.17(m，1H)，3.86-4.23(m，4H)，3.35-3.73(m，4H)，2.86(m，1H)，1.45(bs，3H)。
MS-APCI+m/z 473[MH+]實(shí)施例95N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。APCI-MSm/z 465[MH+]實(shí)施例96N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。
APCI-MSm/z 472[MH+]實(shí)施例97N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。
APCI-MSm/z 529[MH+]實(shí)施例98N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。
APCI-MSm/z481[MH+]實(shí)施例99N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺該化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。
APCI-MSm/z 528[MH+]THP-1趨化性測定引言該測定檢測MIP-α趨化因子引發(fā)的人單核細(xì)胞系THP-1趨化反應(yīng)。評價實(shí)施例化合物抑制標(biāo)準(zhǔn)濃度MIP-1α趨化因子的趨化反應(yīng)的能力。方法培養(yǎng)THP-1細(xì)胞于37℃快速解凍冷凍等份的細(xì)胞，將其重懸浮于含5ml添加Glutamax和10％熱滅活胎牛血清而不含抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS)的25cm培養(yǎng)瓶。第3天時，去除培養(yǎng)基，更換新的培養(yǎng)基。
THP-1細(xì)胞按常規(guī)用添加了10％熱滅活胎牛血清和glutamax而不含抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)。細(xì)胞的最佳生長需要細(xì)胞每3天傳代1次，并且需要最小傳代培養(yǎng)密度為4×10+5細(xì)胞/ml。趨化性測定從培養(yǎng)瓶取出細(xì)胞，用RPMI+10％HIFCS+glutamax離心洗滌。然后將細(xì)胞重新懸浮于新的培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)，其中加入了鈣黃綠素-AM(5μl母液加入1ml中，終濃度為5×10-6M)，細(xì)胞濃度為2×10+7細(xì)胞/ml。輕輕混合后，細(xì)胞在37℃的二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育30分鐘。之后用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋至50ml，400xg離心洗滌2次。然后以1×10+7細(xì)胞/ml細(xì)胞濃度重懸浮標(biāo)記細(xì)胞，與等體積MIP-1α抗劑(10-10M至10-6M終濃度)在37℃濕化二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育30分鐘。
應(yīng)用8μm濾膜(cat no.101-8)利用Neuroprobe 96孔趨化板進(jìn)行趨化。在板的下孔中一式三孔加入30μl添加有各種濃度拮抗劑或溶媒的化學(xué)引誘物。然后小心地將濾膜放置在上面，接著在濾膜表面加入25μl與相應(yīng)濃度的抑制劑或溶媒預(yù)溫的細(xì)胞。之后將板在37℃濕化二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育2小時。接著吸附去除保留在表面的細(xì)胞，整個板以2000rpm離心10分鐘。然后取出濾膜，用結(jié)合鈣黃綠素-AM的細(xì)胞熒光定量遷移到下面孔的細(xì)胞。細(xì)胞遷移表示為扣除試劑空白的熒光單位，通過與已知標(biāo)記細(xì)胞數(shù)熒光值比較，將檢測值標(biāo)化為％遷移率。當(dāng)遷移細(xì)胞數(shù)與溶媒比較時，計算拮抗劑作用的抑制百分率。
權(quán)利要求
1.一種以下通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中m為0、1、2或3；各R1獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p為0或1；X為氧原子、CH2、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、羰基或磺?；?，Y為氮原子或CH或C(OH)基團(tuán)，前提是當(dāng)X為氧原子或CH2O、CH2NH或NH基團(tuán)時，那么Y為CH基團(tuán)；Z1為化學(xué)鍵或基團(tuán)(CH2)q，其中q為1或2；Z2為化學(xué)鍵或基團(tuán)CH2，前提是Z1和Z2不同時為化學(xué)鍵；Q為氧或硫原子或基團(tuán)CH2或NH；R2為基團(tuán) n為0、1或2；各R3獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈，它們與其連接的兩個碳原子連接形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自為氫原子，而R4和R8與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8為氫原子、C1-C6烷基或者與以上定義的R4連接；R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R9和R10與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13為氫原子或C1-C6烷基；R14為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15為基團(tuán)C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、金剛烷基、苯基或包含至少1個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系，其中每個基團(tuán)可以任選被一個或多個獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17；前提是當(dāng)R15不為非取代的1-吡咯烷基、非取代的1-哌啶基或非取代的1-六亞甲基亞氨基；t為0、1、2或3；各R16獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR18R19、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17為C1-C6烷基、氨基或苯基；R18和R19各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R18和R19與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R20和R21各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v為0或1；R22為氫原子或C1-C6烷基；R23為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧原子、或CH2或NH基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Q為氧原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R15為C2-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、金剛烷基、苯基或包含至少1個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系，其中每個基團(tuán)可以任選被1、2或3個獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氧代基、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述包含至少1個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系為吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基或吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中每個R16獨(dú)立為鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它選自N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲?；?-甲基]-苯甲酰胺，吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺，4-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，1-乙?；?哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，金剛烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1-乙?；?吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺，2-乙?；被?N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，5-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸鹽，噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-煙酰胺，吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-異煙酰胺，環(huán)己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-羥基-丁酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺鹽酸鹽，4-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基氨基甲?；?-3-甲基-丁酸，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-異噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，環(huán)丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，與三氯乙酸的化合物，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]苯基}環(huán)戊烷甲酰胺，與三氯乙酸的化合物，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺。
9.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使以下通式化合物或其鹽 其中m、n、t、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16、Q、Z1和Z2同式(I)定義，與以下通式化合物或其化學(xué)等同衍生物反應(yīng)R15-CO2H(III)其中R15同式(I)定義；之后任選形成所獲得的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
11.一種制備權(quán)利要求10要求保護(hù)的藥用組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
12.用于治療的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
13.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人類疾病或病癥。
15.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
16.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療慢性阻塞性肺病。
17.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療哮喘。
18.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療多發(fā)性硬化。
19.一種治療炎性疾病患者或者風(fēng)險患者的炎性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
20.一種治療呼吸道疾病患者或者風(fēng)險患者的呼吸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供以下通式(I)化合物，其中m、n、Z
文檔編號C07D207/40GK1447794SQ0181421
公開日2003年10月8日 申請日期2001年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者T·埃里克森, K·肯里克森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司