專利名稱：取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺，它們的制備方法及其在制備藥物中的應用，特別是用于預防和/或治療心血管疾病，例如用于局部缺血疾病的急性和慢性治療藥物。
腺苷是具有保護細胞活性的體內效應物，特別是對于例如局部缺血情況下氧氣供給受限制導致的下壁細胞損傷的保護。腺苷是高效的血管舒張藥。它可以提高局部缺血的“預先準備”(R.Strasser，A.Vogt，W.Scharper，Z.Kardiologie 85，1996，79-89)并可促進并行管的生成。它是在缺氧條件下，例如在心臟或外周栓塞疾病情況下釋放(W.Makarewicz，“Purine and Pyrimidine Metabolismin Man”，Plenum Press New York，11，1998，351-357)。因此，腺苷具有保護抗局部缺血引起的疾病的效果，例如通過血管舒張來增加冠狀或外周循環(huán)，通過抑制血小板聚集和刺激血管生成的方式。與系統(tǒng)給藥的腺苷相比，腺苷吸收抑制劑具有對局部缺血選擇性的有利條件。而且，系統(tǒng)給藥的腺苷的半衰期非常短。系統(tǒng)給藥的腺苷可引起不希望的血壓的強烈的系統(tǒng)性降低，由此進一步降低了循環(huán)進入局部缺血區(qū)域的藥物(“steal phenomenon”，L.C.Becker，Circulation 57，1978，1103-1110)。腺苷吸收抑制劑增強了由于局部缺血而在局部生成的腺苷的效果，于是僅用于擴張局部缺血區(qū)域的血管。因此，口服或靜脈給藥腺苷吸收抑制劑可用于預防和/或治療局部缺血疾病。
而且，腺苷吸收抑制劑還具有潛在的保護神經系統(tǒng)，抗驚厥，止痛和促進睡眠等各種指征，因為它們是通過抑制腺苷的細胞再吸收來提高腺苷的固有效果(K.A.Rudolphi et al.，Cerebrovascular andBrain Metabolism Reviews 4，1992，364-369；T.F.Murray etal.，Drug Dev.Res.28，1993，410-415；T.Porkka-Heiskanen etal.，Science 276，1997，1265-1268；‘Adenosine in the NervousSystem’，Ed.Trevor Stone，Academic Press Ltd.1991，217-227；M.P.DeNinno，Annual Reports in Medicinal Chemistry33，1998，111-120)。
本發(fā)明目的是提供用于預防和/或治療心血管疾病的新物質，這些物質具有改進的給藥特性。
本發(fā)明涉及下式化合物和它們的鹽，水合物，鹽和溶劑合物的水合物 其中D代表基團 或 其中R2代表氫，鹵素，羥基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基本身可各自獨立地被羥基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10元的雜芳基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)基本身可各自獨立地被下列基團至多三取代鹵素，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R6代表氫，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中芳基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立的代表氫，(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可另含有至多兩個選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，以及R9代表(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫或氧原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多三取代鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R4代表結式-C(O)-NR10R11的基團，
其中R10和R11各自獨立的代表氫或(C1-C6)-烷基。
本發(fā)明化合物的鹽是本發(fā)明物質與無機酸，羧酸或磺酸形成的生理上可接受的鹽。特別優(yōu)選，例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸或苯甲酸。
鹽還可以是本發(fā)明化合物的生理上可接受的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的鹽是堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)，以及銨鹽，該銨鹽是從氨或有機胺，例如乙胺，二-或三乙胺，二或三乙醇胺，二環(huán)己胺，二甲基氨基乙醇，精氨酸，賴氨酸，乙二胺或2-苯基乙胺衍生而來。
根據(jù)取代方式，本發(fā)明化合物可以存在立體異構體，包括呈像和鏡像關系的(對映異構體)或不呈像和鏡像關系的(非對映異構體)。本發(fā)明既涉及對映異構體也涉及非對映異構體以及它們各自的混合物。外消旋體形式，如非對映異構體可通過已知方法分離成單一的立體異構體組分。
另外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物。根據(jù)本發(fā)明，前體藥物是本身具有生物活性或沒有生物活性的上式(I)化合物的那些形式，但可在生理條件下轉化為相應的生物活性形式(例如代謝或溶劑化)。
根據(jù)本發(fā)明，“水合物”或“溶劑合物”是上式(I)化合物通過與水水合或與溶劑分子配位作用形成分子化合物或絡合物的固態(tài)或液態(tài)的那些形式。水合物的實例是倍半水合物，一水合物，二水合物和三水合物。同樣適合的還包括本發(fā)明化合物的鹽的水合物或溶劑合物。
鹵素代表氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氯或氟。
(C1-C8)-烷基代表具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗谆?，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基和正辛基。相應的具有更少的碳原子的烷基，例如(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷基和(C1-C3)-烷基類似地也由這些定義得出來。通常，優(yōu)選(C1-C3)-烷基。
另一些更復雜的取代基如，例如二烷基氨基，一-或二-烷基氨基中的相應部分的定義也由這些定義得出來。
一-或二-(C1-C4)-烷基氨基代表帶有一個或帶有兩個相同或不同的各自具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基?？商峒暗膶嵗谆被?，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，叔丁基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C3-C8)-環(huán)烷基代表具有3-8個碳原子的環(huán)狀烷基?？商峒暗膶嵗ōh(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。相應的具有更少的碳原子的環(huán)烷基，例如(C3-C7)-環(huán)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基類似地也由這些定義得出來。優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
(C1-C6)-烷氫基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。可提及的實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。相應的具有更少的碳原子的烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基或(C1-C3)-烷氧基類似地也由這些定義得出來。通常，優(yōu)選(C1-C3)-烷氧基。
另一些更復雜的取代基如，例如烷氧基羰基，其代表與羰基連接的烷氧基中的相應部分的意義也由這些定義得出來。
(C6-C10)-芳基代表具有6-10個碳原子的芳基?？商峒暗膶嵗ū交洼粱?。
具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基代表一-或二環(huán)雜芳基，它們是通過雜芳基的環(huán)碳原子，如適合也可通過雜芳基的環(huán)氮原子連接?？商峒暗膶嵗ㄟ拎せ?，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或苯并咪唑基。相應的具有更少雜原子的的雜環(huán)，如，例如那些具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的雜環(huán)也類似地由這些定義得出來。通常，優(yōu)選具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)，如，例如吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃基，咪唑基和噻吩基。
具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基代表飽和或部分未飽和的雜環(huán)，它們是通過環(huán)碳原于或環(huán)氮原于連接?？商峒暗膶嵗ㄋ臍溥秽量┩榛?，吡咯啉基，二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基。優(yōu)選飽和雜環(huán)，特別是哌啶基，哌嗪基，嗎啉基和吡咯烷基。
本發(fā)明式(I)化合物可存在至少八種不同構型，優(yōu)選下列四種不同構型(Ia)至(Id) 特別優(yōu)選構型(Id)。
而且，還優(yōu)選下述的本發(fā)明式(I)化合物和它們的鹽，水合物，鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，鹵素，羥基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基本身可各自獨立地被羥基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10元的雜芳基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)基本身可各自獨立地被下列基團至多三取代鹵素，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或--或二-(C1-C6)-烷基氨基，R6代表氫，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中芳基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立的代表氫，(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選被羥基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，和R9代表(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多三取代鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R4代表式為-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立的代表氫或(C1-C6)-烷基。
特別優(yōu)選下述的本發(fā)明式(I)化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，氯或氟，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基至多二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被下列基團至多二取代鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或二-(C1-C4)-烷基氨基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立地代表氫，苯基，金剛烷基，(C1-C6)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C4)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，和R9代表苯基，金剛烷基，(C1-C6)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多二取代鹵素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羥基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立地代表氫或(C1-C6)-烷基。
更特別優(yōu)選下述的本發(fā)明式(I)化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中
D代表基團 其中R2代表氫，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基至多二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被下列基團至多二取代氟，氯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或二-(C1-C3)-烷基氨基，R1代表(C1-C4)-烷基或式-NR7R8的基團，其中R7和R8各自獨立地代表氫，苯基，金剛烷基，(C1-C4)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C3)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多二取代鹵素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羥基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立地代表氫，甲基或乙基。
最特別優(yōu)選下述的式(I)化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基，其本身可被氟取代，或代表吡啶基，R1代表甲基或式-NR7R8的基團，其中R7和R8各自獨立地代表(C1-C4)-烷基，其可被羥基一或二取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成5-至6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有其他雜原子O或N，其中N被氫或(C1-C3)-烷基取代，上述(C1-C3)-烷基本身可被羥基取代，R3代表苯基，該苯基任選在對位被氟取代，或代表吡啶基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11代表氫。
還最優(yōu)選下列化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[([乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基]-(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-[4-({環(huán)丙基[(二甲基氨基)-羰基]氨基}甲基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二乙基氨基)羰基](2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-芐基}-N-苯基-4-嗎啉甲酰胺 (S)-N-{{(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羥乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 (1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯 4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-芐基-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯 而且，我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式(I)化合物的制備方法，其中[A]首先將式(II)化合物 其中D如上定義，T代表(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基，和V代表適合的離去基團，如，例如鹵素，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，優(yōu)選溴，與式(III)化合物反應B-H(III)，其中B代表 或任選地，如果R1代表OR9，
代表 和R1和A如上定義，其中可能存在的氨基和羥基官能團任選地被常用的氨基或羥基保護基保護，轉化為式(IV)化合物 其中B，D和T如上定義，下一步將獲得的反應產物用酸或堿轉化為相應的式(V)的羧酸 其中R1，A和D如上定義，如適合，將其活化，特別是通過轉化為相應的羧酸衍生物，如酰鹵，酸酐或羧酸酯而活化，最后根據(jù)已知方法在惰性溶劑中與式(VI)化合物或其鹽反應 其中R3和R4如上定義，或[B]如果A代表氧原子或NR5，如適合存在堿的條件下將式(VII)化合物 其中D，R3和R4如上定義和A代表氧原子或式N-R5基團，其中R5如上定義，或者與式(VIII)化合物反應 其中R1如上定義以及W代表適合的離去基團，如，例如相應的對稱的酸酐或鹵素，優(yōu)選氯，或者與光氣等價物反應，如，例如碳酸二琥珀酰亞胺(Disuccinimidylcarbonat)，然后與式(IX)化合物反應R7R8NH(IX)其中R7和R8如上定義，或者與式(X)的異氰酸酯反應R7NCO(X)其中R7如上定義。
如適合，隨后例如通過與酸反應，將根據(jù)[A]或[B]變化方法獲得的式(I)化合物轉化為相應的鹽。
相應的非對映異構體和對映異構體形式的化合物相應地或者使用純的對映異構或非對映異構起始物制備或者隨后通過常規(guī)方法(例如外消旋體拆分，手性柱色譜等)分離獲得的外消旋體。
本發(fā)明方法可通過下列反應式以示例方式進行解釋 如果R1代表OR9，也可以采用下列合成過程 本發(fā)明方法通常在大氣壓下進行。然而，本發(fā)明方法也可以在加壓或減壓條件下(例如0.5-5bar)進行。
本發(fā)明范圍中，常用的氨基保護基是在肽化學領域使用的氨基保護基。
這些保護基優(yōu)選包括芐氧基羰基，3，4-二甲氧基芐氧基羰基，3，5-二甲氧基芐氧基羰基，2，4-二甲氧基芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，乙烯氧基羰基，2-硝基芐氧基羰基，3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基，環(huán)己氧基羰基，1，1-二甲基乙氧基羰基，金剛烷基羰基，鄰苯二甲?；?，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，_氧基羰基，苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，芴基-9-甲氧基羰基，甲?；?，乙酰基，丙?；挛祯；?，2-氯乙?；?，2-溴乙酰基，2，2，2-三氟乙酰基，2，2，2-三氯乙酰基，苯甲?；?，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲?；?，4-硝基苯甲?；彵蕉柞啺被?，異戊?；蚱S氧基亞甲基，4-硝基芐基，2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。伯胺的優(yōu)選保護基是苯鄰二甲酰亞胺。仲胺的優(yōu)選保護基是芐氧基羰基和叔丁氧基羰基。
通過本身已知方法，例如在氫化，酸性或堿性條件下，優(yōu)選用酸，如，例如鹽酸或三氟乙酸，在惰性溶劑，如醚，二噁烷和二氯甲烷中除去氨基的保護基。
上述定義中，常用的羥基保護基通常是選自下列基團的保護基三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，Dimethylthexylsilyl，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，芐基，三苯基甲基(三苯甲基)，一甲氧基三苯甲基(MMTr)，二甲氧基三苯甲基(DMTr)，芐氧基羰基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，2-硝基芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，4-甲氧基芐基，4-甲氧基芐氧基羰基，甲?；?，乙?；?，三氯乙?；?，2，2-三氯乙氧基羰基，2，4-二甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐氧基羰基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，甲氧基乙氧基甲基，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基，2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基，四氫吡喃基，苯甲酰基，N-琥珀酰亞胺，4-甲基苯甲酰基，4-硝基苯甲?；?-氟苯甲?；?，4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?。優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基。
通過本身已知方法例如使用酸，堿或通過加入氟化四丁基銨除去羥基保護基。
適合于所述方法的溶劑是在反應條件下不會變化的常規(guī)有機溶劑。這些溶劑包括醚，如乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，或烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油餾分，或鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基亞丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。
適用于本發(fā)明方法的堿通常是無機或有機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，如，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物，如，例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機胺，如三乙胺，或雜環(huán)化合物，如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，吡啶，二氨基吡啶，N-甲基哌啶或N-甲基-嗎啉。還可以使用堿金屬如鈉或它們的氫化物，如氫化鈉作為堿。
方法步驟[A](II)+(III)→(IV)中優(yōu)選溶劑是乙醚，四氫呋喃和二甲基甲酰胺。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。
方法步驟[A](II)+(III)→(IV)中優(yōu)選堿是氫化鈉和氫氧化鈉。
通常，堿的用量為以1mol式(II)化合物計，使用0.05mol-10mol，優(yōu)選1mol-2mol堿。
本發(fā)明方法步驟[A](II)+(III)→(IV)，通常是在-20℃至+100℃，特別是-20℃至+80℃，優(yōu)選0℃至+80℃的溫度下進行。
方法步驟[A](IV)→(V)中的羧酸酯的水解是根據(jù)常規(guī)方法進行的，其中在惰性溶劑中用堿處理酯，并用酸處理將最初形成的鹽轉化為游離羧酸。當為叔丁基酯的情況下，優(yōu)選使用酸進行水解。
適用于羧酸酯水解的溶劑包括水或常用于酯解的那些有機溶劑。這些有機溶劑優(yōu)選包括醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇，或醚，如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或二甲基亞砜。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用水/四氫呋喃和，與三氟乙酸反應的情況下，使用二氯甲烷，以及與氯化氫反應的情況下，使用四氫呋喃，乙醚，二噁烷或水。
適合的堿是常用于水解的無機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如，例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
通常，適合的酸包括三氟乙酸，硫酸，氯化氫，溴化氫和乙酸，或它們的混合物，如適合加入水。在叔丁酯的情況下優(yōu)選使用氯化氫或三氟乙酸和在甲酯的情況下使用鹽酸。
進行水解時，通常，按1mol酯計，使用1-100mol，優(yōu)選1.5-40mol的堿或酸。
通常，水解是在0℃至+100℃的溫度下進行。
在方法步驟[A](V)+(VI)→(I)中的酰胺生成優(yōu)選在溶劑二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進行。
用于酰胺生成的優(yōu)選的輔助劑是常用的縮合劑，如碳二亞胺，例如N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二異丙基-，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸鹽或高氯酸2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓鹽，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷磷酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或苯并三唑氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鎓(methyluronium)六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鎓六氟磷酸鹽(HATU)，如適合可與其它輔助劑，如1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺混合，以及使用的堿是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機堿，如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶或二異丙基乙胺。特別優(yōu)選EDC，N-甲基嗎啉和1-羥基苯并三唑的組合。
酰胺生成通常是在0℃至+100℃下進行。
在方法步驟[B](VII)→(I)中適用于酰化的溶劑是在反應條件下為惰性的常規(guī)溶劑；此處優(yōu)選使用二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
如適合，用于?；倪m合的堿是常用的無機或有機堿，優(yōu)選三乙胺。
通常?；窃?℃至+100℃下進行。
式(II)，(III)，(VI)，(VIII)，(IX)和(X)化合物都是已知的或可通過常規(guī)方法制備(參見EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064，EP-A-0 581003，EP-A-0 611 767，WO-A-00/73274)。
式(VII)化合物可通過下述方法制備即如適合，存在堿的條件下用式(XI)化合物Y-A-H(XI)其中A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5如上定義，和Y代表適合的氨基或羥基保護基，
將式(II)化合物轉化為式(XII)化合物 其中A，D，T和Y如上定義，下一步，類似于[A]中所述的反應步驟，首先通過水解將其轉化為式(XIII)化合物， 其中A，D和Y如上定義，然后與式(VI)化合物反應獲得式(XIV)化合物 其中A，D，Y，R3和R4如上定義，最后通過常規(guī)方法除去保護基Y。
式(VII)化合物的制備方法可通過下列反應式以示例的方式解釋 (II)+(XI)→(XII)的轉化過程是在反應條件下為惰性的常規(guī)溶劑中進行。優(yōu)選使用乙腈。
如適合，用于該反應中的適合的堿是常用的無機或有機堿。
通常反應是在0℃至+100℃下進行。
令人驚奇的，本發(fā)明式(I)化合物具有不可預料的有用的藥理活性譜，并具有改進的給藥特性。
本發(fā)明化合物用作腺苷吸收抑制劑。它們可用于制備預防和/或治療由局部缺血引起的外周和心血管疾病的藥物，特別是用于心血管系統(tǒng)例如冠心病，穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和動脈閉塞、血栓形成的血管閉塞、心肌梗塞和再充血(reperfusion)疾病引起的局部缺血癥狀的急性和慢性治療藥物。
而且，由于它們潛在地可增進血管生成，因此它們特別適用于所有閉塞疾病的長期治療。
此外，本發(fā)明化合物，單獨或與其它藥物結合，可通過口服或靜脈給藥用于預防和/或治療大腦缺血，中風，再充血損傷，腦創(chuàng)傷，水腫，痙攣，癲癇，呼吸停止，心動停止，雷因氏綜合征，腦血栓形成，栓塞，腫瘤，出血，腦脊髓炎，積水性腦炎，脊柱損傷，手術后的腦損傷，青光眼、局部缺血、缺氧、水腫或創(chuàng)傷后的視網(wǎng)膜或視神經損傷，以及還可用于治療精神分裂癥，睡眠障礙和急性和/或慢性疼痛，以及神經變性紊亂，特別是用于治療癌癥引起的疼痛和慢性神經病，如，例如糖尿病性神經病，帶狀皰疹后神經病，周圍神經損傷，中樞性痛(例如大腦缺血導致的)和三叉神經痛引起的疼痛以及其它慢性疼痛，如，例如腰痛，腰部疼痛或風濕痛。
類似本發(fā)明化合物的腺苷吸收抑制劑還可以用于治療高血壓和心臟機能不全，心肌炎，腎炎，胰腺炎，糖尿病腎病，水腫以及用于增強癌癥化療和抗病毒(例如HIV)化療中核堿基對，核苷或核苷酸抗代謝物的效果。
特別是當口服給藥時，本發(fā)明化合物具有提高的水中溶解度和改進的生物藥效率。如適合，這些有利特性還可通過加入制劑輔助劑和/或調節(jié)至適合的pH而獲得進一步地改進。正如我們已知的很好的水中溶解度和高的生物藥效率是藥物活性化合物和制劑領域的有利特性；因此，例如，本發(fā)明化合物特別適于通過口服和靜脈方式給藥。
A生理活性評估1.溶解度的測定使用沉淀法進行溶解度的測定將10mg測試物質全部溶解在50μl DMSO(儲備溶液)中。向2000μl生理鹽水中加入20μl上述溶液。又在25℃下將該溶液在Thermomixer Comfort(Eppendorf公司)中以1400rpm轉速搖動24小時用以平衡。
采用Heraeus公司的Biofuge 15以14,000rpm轉速離心5分鐘以除去測試物質的沉淀部分。使用Beckmann公司的Microfuge以45,000rpm＝125,000g將1300μl上清液再次離心。
然后將10μl上述離心上清液用1000μl DMSO稀釋，并通過HPLC測定該溶液(Hewlett Packard 1090，方法15分鐘，100％PBS緩沖液pH＝4至10％緩沖液/90％乙腈梯度，柱RP18)。
采用校正曲線，將HPLC測量的峰面積轉換成為物質濃度。對于繪制校正曲線，將20μl儲備溶液用DMSO連續(xù)稀釋以形成2.5mg/l至2000mg/l的5個濃度。同樣通過HPLC測定這些溶液(參考上述方法)，然后將峰面積繪制成濃度函數(shù)。
2.本發(fā)明化合物在兔紅細胞內對腺苷吸收的抑制影響腺苷吸收體系物質的實際能力的研究是通過測定影響功能性腺苷吸收物質的抑制效果來進行的。
為進行功能性腺苷吸收試驗，使用由兔血制備的紅細胞。使用檸檬酸鹽(Sarstedt公司的3ml Monovette 9NC)作為抗凝血劑靜脈取血。將血以3000g離心力離心5分鐘，然后將紅細胞懸浮于10mM的3-(N-嗎啉代)丙磺酸緩沖液(MOPS)/0.9％NaCL溶液pH7.4中。將懸浮液稀釋至初始血體積的百分之一。每種情況下，將990μl懸浮液與10μl適合濃度的需測試物質混合，然后將混合物在30℃孵育5分鐘。然后加入5μl 4mM腺苷溶液，再將混合物在30℃孵育15分鐘。然后將樣品以3000g離心力離心5分鐘，各自將700μl上清液與28μl 70％濃度的HClO4混合，使其保持在冰浴中30分鐘然后以16,000g的離心力離心3分鐘，將350μl樣品用30μl 5N NaOH中和。將50μl樣品加入柱(Waters Symmetry C185μm 3.9×150mm)中。使用Spherisorb ODS II5μm 4.6×10mm柱作為前置柱。使用的流動相是50mM KH2PO4/5mM三丁胺pH7梯度(流動相A)以及流動相A/甲醇1/1的混合物(流動相B)。梯度為10-40％B，流速為0.5ml/min。根據(jù)其在260nm的吸收來確定存在的腺苷的數(shù)量，形成的次黃嘌呤和次黃嘌呤核苷的測定也是如此。IC50是指活性化合物的濃度即在此濃度下加入腺苷后15分鐘，仍然保持有初始腺苷濃度的50％。
采用該試驗，確定的IC50值如下實施例1-1為30nM，實施例1-3為20nM，實施例1-14為30nM，實施例1-33為40nM，實施例2-1為20nM以及實施例2-18為20nM。
3.用于測試腺苷吸收抑制劑的體內試驗模型首先使用硫噴妥鈉500mg和氯化雙烯丙毒馬錢堿55mg的混合物麻醉成年FBI(Foxhound-Beagle-Irish-Setter)狗(20-30kg)。麻醉是通過灌輸芬太尼0.072mg/kg，氯化雙烯丙毒馬錢堿0.02mg/kg和二氫苯并吡啶0.25mg/kg x min的混合物來維持的。給動物插管并采用Engstrom通氣泵以每分鐘16次呼吸和18-24ml/kg體積給動物通氣O2/N2O 1/5的混合物。保持體溫在38℃±0.1℃。通過在股動脈內的導管測量動脈血壓。在第五肋間隙的左側進行胸廓切開術。將肺向后推并固定然后在心包膜上切口。將第一對角分支遠側LAD的近側區(qū)暴露出來并將校準的電磁流量傳感器(Gould Statham，型號SP7515)放置在血管周圍然后連上血流量計(Statham，型號SP-2202)。在流量傳感器遠端連接機械咬合架以使流量傳感器和咬合架之間沒有分支。
使用在股靜脈中的導管，采集血樣并給藥。使用固定于皮下的針記錄外周ECG。將微尖壓力計(Millar model PC-350)穿過左心房以測量左心室內的壓力。心率的測量通過ECG的R波觸發(fā)。在整個試驗過程中，使用多事件記錄儀(multi-event recorder)記錄各種血液動力學參數(shù)和冠狀血流量。
四分鐘閉塞引起反應性充血。測量在對照條件下的冠狀血流量和反應性充血過程中的最大血流量之間的不同。在下降過程中獲得上述最大血流量的一半所需的時間是評估反應性充血的適宜參數(shù)。
1個小時的穩(wěn)定期后，試驗以四分鐘的閉塞開始。30分鐘后，給藥(i.v.)，2分鐘后再次閉塞。比較給以藥物和安慰劑后的反應性充血情況。
4.測量口服給藥小鼠后腺苷吸收抑制劑的血漿濃度試驗原理口服給藥后，從小鼠體內抽取血樣并根據(jù)對兔紅細胞中腺苷吸收的功能性抑制來測定血中的活性化合物濃度。
使用胃管給藥，劑量為10mg/kg以及給藥體積為10ml/kg。使用的溶劑是聚乙二醇400/乙醇9∶1。1小時后，將動物麻醉，通過心臟穿刺取血約0.5-0.7ml。將血沉淀在5倍于其體積的乙腈中，保持在冰浴中30分鐘，然后在Eppendorf離心管中以16,000g的離心力離心5分鐘。室溫下，在Speedvac中將上清液蒸干。首先將干燥后的樣品用20μlDMSO濕潤，然后與1ml 10mM的3-(N-嗎啉代)丙磺酸緩沖液(MOPS)/0.9％氯化鈉水溶液pH7.4混合并置于超聲波浴中15分鐘。然后將它們以16,000g的離心力離心5分鐘。
每種情況下，將500μl提取物；200μl提取物和300μl上述緩沖液；100μl提取物和400μl緩沖液；50μl提取物和450μl緩沖液與各自500μl兔紅細胞[紅細胞如試驗2(“兔紅細胞中對腺苷吸收的抑制”)所述方法分離并稀釋至初始血量的50倍]懸浮液混合。如試驗2所述，5分鐘后加入腺苷并測定腺苷的吸收。對腺苷吸收的抑制可用于計算樣品中抑制劑的濃度，因為腺苷吸收抑制劑的抑制效果通過試驗2所述方法的濃度曲線預先確定的。
5.小鼠血管發(fā)生模型為測試腺苷吸收抑制劑對血管側突(collateralization)和血管再生的效果，開發(fā)了用于血管發(fā)生的小鼠模型。為此，在大腿的上端部將小鼠的股動脈結扎。這樣導致該后腿的長期局部缺血。另一條后腿作為對照。為排除殘留的血流過結扎的血管，采用雙結扎線并在它們中間切開血管。該手術幾天后，開始治療。
作為正在進行的試驗過程中的測量參數(shù)，測量兩條后腿腳爪的溫度。由于更微弱的循環(huán)，局部缺血的那條后腿具有更低的絕對溫度。各自計算兩條后腿腳爪之間的溫度差。作為劑量函數(shù)的不同治療組中測定的各自的溫度差并與未處理對照比較。在該模型中，與相應的對照比較發(fā)現(xiàn)腺苷吸收抑制劑顯著提高了局部缺血后腿的血液循環(huán)。
新的活性化合物可以通過已知方法加工成常規(guī)制劑，如片劑，糖包衣片劑，丸劑，粒劑，氣溶膠，糖漿劑，乳劑，懸浮液和溶液。就此而論，治療用活性化合物各自應以占混合物總量的約0.5-90％重量濃度存在，即能夠足以獲得所需劑量范圍的含量存在。除了式(I)活性化合物外，制劑中還可含有其它藥物活性化合物。
例如通過將活性化合物與惰性的非毒性藥物學上可接受的輔助劑混合來制備制劑?？商峒暗妮o助劑包括，例如水，非毒性的有機溶劑，如，例如石蠟，植物油(例如芝麻油)，醇(例如乙醇，甘油)，乙二醇(例如聚乙二醇)，固體載體，如天然或合成礦物粉末(例如滑石或硅酸鹽)，糖(例如乳糖)，乳化劑，分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)和glidants(例如硫酸鎂)。
通過常規(guī)方式給藥，優(yōu)選口服給藥，經皮給藥，不經腸給藥，經舌給藥，靜脈給藥；特別優(yōu)選口服給藥或靜脈給藥。
通常，已證實為獲得有效的治療效果有利的是通過靜脈給藥時給藥量為約0.0001-10mg/kg，優(yōu)選約0.003-1mg/kg體重?？诜o藥時，使用0.1-20mg/kg，優(yōu)選0.3-10mg/kg體重。
盡管如此，如適合，必要時可以脫離上述用量，即根據(jù)體重或給藥方式，個體的藥物反應，制劑類型以及給藥時間或間隔而確定用量。因此，某些情況下低于上述最低用量就足夠用于治療，而另一些情況下必須超出上限用量。適宜的方式是將上述用量分成一天內的數(shù)個單一劑量或在相對長的時間內緩慢釋放制劑中的活性化合物。
下面，本發(fā)明將通過下列優(yōu)選實施例進行解釋；然而，在任何方式上這些實施例并不限制本發(fā)明。
除非另有說明，所有用量均表示重量百分數(shù)；溶劑混合物情況下，給出體積比。
B制備實施例各實施例中，使用下述縮寫DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBT＝1-羥基苯并三唑DMAP＝4-二甲基氨基吡啶TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基BOC＝叔丁氧基羰基起始化合物實施例I(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 中間體的制備類似于外消旋體的制備方法(US-A-5 395 840，17欄)。為進行純化，將所得混合物與乙醚或二異丙醚一起攪拌。
實施例II(2S)-2-氨基-4-(甲磺?；?丁酰胺鹽酸鹽 a)N2-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸酰胺 氬氣氛圍中，-15℃下將8.12g(80.2mmol)三乙胺加至含20g(80.2mmol)N-Boc-L-甲硫氨酸的200ml THF中。5分鐘內，逐滴加入10.4ml(80.2mmol)的氯甲酸異丁酯，將反應混合物在-15℃下攪拌30分鐘。然后加入40ml 2N氨的甲醇溶液，將混合物在冷卻條件下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮并將剩余物用200ml水攪拌1小時。抽濾固體，然后將其溶解在250ml二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，減壓條件下再次除去溶劑。將剩余物與0.7l石油醚攪拌，抽濾并高真空干燥。獲得12.86g(理論值的64.6％)的結晶狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.52MS(DCI，NH3)＝249[(M+H)+；68％]；266[(M+NH4)+；100％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s，9H)；1.65-1.95(m，2H)；2.04(s，3H)；2.44(br.t，2H)；3.93(dt，1H)；6.88(d，1H)；6.99(br.s，1H)；7.25(br.s，1H).
b)(1S)-1-(氨基羰基)-3-(甲磺?；?丙基氨基甲酸叔丁酯 0℃下，向含有12.25g(49.3mmol)實施例II-a化合物的50ml二氯甲烷和15ml甲醇中分批加入29.9g(98.7mmol)的3-氯過苯甲酸。2小時后，加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。分離各相，將水相用二氯甲烷提取兩次，將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑后，分離出2.36g(9.4％)產物。然后用乙酸乙酯提取碳酸氫鈉溶液兩次，將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑，由此獲得7.38g(46.6％)產物，其中仍含有少量的苯甲酸。濃縮碳酸氫鈉溶液并用水和乙酸乙酯提取剩余物，用乙酸乙酯提取水相兩次并用硫酸鈉干燥提取物進一步獲得0.65g(4.4％)產物。將合并的產物直接用于反應而無需進一步純化。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.49。MS(ESI-pos.)＝281[(M+H)+；18％]；303[(M+Na)+；100％]；583[(2M+Na)+，50％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s，9H)；1.72-2.14(m，2H)；2.97(s，3H)；3.08(m，2H)；3.97(m，1H)；6.96(d，1H)；7.17(br.s，1H)；7.34(br.s，1H).
c)(2S)-2-氨基-4-(甲磺?；?丁酰胺鹽酸鹽 將10.25g(36.56mmol)實施例II-b化合物溶解在20ml二噁烷中，室溫下與含50ml 4N HCl的二噁烷一起攪拌1小時。再加入含50ml 4N HCl的二噁烷，然后將混合物室溫下攪拌過夜直至反應完成。將沉淀的固體抽濾并用石油醚洗滌。分離獲得6.96g(理論值的62.5％)的無色固體產物。MS(ESI-pos.)＝181[(M+H)+；100％]；203[(M+Na)+；18％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝2.19(m，2H)；3.04(s，3H)；3.22(m，2H)；3.89(t，1H)；7.67(br.s，1H)；8.08(br.s，1H)；8.38(br.s，3H).
烷基化的通用方法[A]在一典型反應中，向氫化鈉(4.33mmol)的無水DMF(6ml)懸浮液中加入式(III)化合物(4.12mmol)的無水DMF(6ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并在40℃下攪拌30分鐘，然后加入式(II)化合物(4.12mmol)的無水DMF(15ml)懸浮液。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后將粗混合物加入蒸餾水(200ml)中。將乳狀液與2g氯化鈉混合并各自用40ml乙醚提取四次。將合并的有機相各自用30ml飽和氯化鈉溶液洗滌三次并用硫酸鈉干燥。做色譜(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯)后，獲得產率為60-96％的產物。
酯解的通用方法[B]在一典型反應中，將式(IV)(T＝叔丁基；24.5mmol)酯在46ml二氯甲烷中的溶液室溫下用23ml三氟乙酸處理，將混合物在室溫下攪拌16小時。減壓條件下除去溶劑并將剩余物置入150ml乙醚中，與200ml水混合并用1N氫氧化鈉水溶液(約70ml)調節(jié)至pH12。分離各相并各自用100ml乙醚洗滌水相兩次。用5N鹽酸，將混合物酸化至pH3并各自用150ml二氯甲烷提取三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，獲得產率為90-98％的產物。
酰胺形成的通用方法[C]在一典型反應中，將式(V)的酸(3.96mmol)，1-羥基苯并三唑(3.96mmol)，EDC鹽酸鹽(4.75mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.33mmol)的混合物與無水DMF(10ml)混合。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入N-甲基嗎啉(11.9mmol)和(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(4.75mmol)。將混合物在室溫下攪拌三天并做反相HPLC色譜，然后將所得產物餾分冷凍干燥。獲得產率為60-90％的目的產物。
合成實施例實施例1-1N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基}-N-苯基-4-嗎啉甲酰胺 a)N-苯基-4-嗎啉甲酰胺 將7.44g(85.4mmol)嗎啉在35ml無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。逐滴加入(5分鐘內)9.25g(77.7mmol)異氰酸苯酯的15ml無水二氯甲烷溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘并室溫下過夜。由此獲得白色結晶狀產物沉淀。濾出結晶，各自用20ml乙醚洗滌兩次并高真空干燥11.1g白色結晶(理論值的69％)。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.38MS(DCI，NH3)＝224(M+NH4)+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.46(4H，t)，3.72(4H，t)，6.39(1H，br.s)，7.05(1H，tt)，7.23-7.38(4H，m).
b)(1R，2R)-2-(4-{[(4-嗎啉基羰基)(苯基)氨基]-甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯 向173mg(礦物油中60％，4.33mmol)氫化鈉的4ml DMF懸浮液中逐滴加入850mg(4.12mmol)實施例1-1a化合物在6ml DMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后逐滴加入實施例I的1.62g(90％，4.12mmol)(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯在15ml DMF中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后將粗混合物加入200ml蒸餾水中。將乳狀乳液與2g氯化鈉混合并各自用40ml乙醚提取四次。將合并的有機相各自用30ml飽和氯化鈉溶液洗滌三次并用硫酸鈉干燥。將黃色油狀粗產物通過柱色譜(硅膠(70-230目)，環(huán)己烷至環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1的梯度)方法純化。由此獲得1.89g(理論值的96％)的無色油，高真空條件下固化。Rf(環(huán)己烷/乙酸2∶1)＝0.17。MS(ESI)＝479(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.00(9H，s)，1.20-1.53(4H，m)，1.58-1.92(4H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.04-3.16(4H，m)，3.33-3.43(4H，m)，4.78(2H，s)，6.98-7.32(9H，m).
c)(1R，2R)-2-(4-{[(4-嗎啉基羰基)(苯基)氨基]甲基}苯基)-環(huán)己烷甲酸 將11.75g(24.5mmol)實施例1-1b化合物在46ml二氯甲烷中的溶液用23ml三氟乙酸處理并在室溫下攪拌16小時。減壓蒸出溶劑并將剩余物各自重復兩次下述步驟溶解在10ml二氯甲烷中，與30ml環(huán)己烷混合并減壓濃縮。
將剩余物溶解在150ml乙醚中，與200ml水混合并用70ml 1N NaOH調至pH12。分離各相并各自用100ml乙醚洗滌水相兩次。使用5N鹽酸，將混合物酸化至pH＝3并各自用150ml二氯甲烷提取三次。將提取物用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將剩余物溶解在20ml乙醚中并再次濃縮。由此獲得10.1g(理論值的95％)的白色固體泡沫狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.39。MS(ESI)＝423(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.20-1.54(4H，m)，1.58-1.83(3H，m)，1.85-2.03(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.05-3.18(4H，m)，3.30-3.44(4H，m)，4.77(2H，s)，7.00-7.34(9H，m)，11.74(1H，br.s).
d)N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)-環(huán)己基]芐基}-N-苯基-4-嗎啉甲酰胺 向1.67g(3.96mmol)實施例1-1c化合物，535mg(3.96mmol)HOBT，910mg(4.75mmol)EDC和40mgDMAP的混合物中加入10ml無水DMF。將混合物在室溫下攪拌5分鐘直至形成澄清溶液。然后加入1.31ml(1.20g，11.88mmol)N-甲基嗎啉和0.886g(4.75mmol)L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽。將混合物在室溫下攪拌3天，然后直接通過RP-HPLC分離(C18 Gromsil，250mm×30mm，50ml/min，水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90梯度30分鐘，每次分離4.5ml粗混合物溶液)。減壓除去乙腈，得到淡粉紅色的粘稠固體產物。將其冷凍并冷凍干燥過夜。獲得1.80g(理論值的82％)的白色固體產物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝555(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.20-1.54(4H，m)，1.61-1.87(4H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.12(4H，t)，3.38(4H，t)，4.79(2H，s)，5.17(1H，d)，6.80-6.89(2H，m)，7.02-7.15(11H，m)，7.28(2H，t)，7.5g(1H，br.s)，7.96(1H，d).
實施例1-34(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺 a)(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯 首先將N-(2-吡啶基)乙酰胺(500mg)加入無水DMF(25ml)中，0℃下加入氫化鈉(116mg，油中的80％)，將混合物室溫下攪拌30分鐘并在40℃攪拌30分鐘，冷卻至0℃，分批攙入用實施例I化合物(1.36g)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后0℃下用水進行水解并用乙醚提取。用硫酸鎂干燥有機相，然后濃縮。隨后色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯1∶1-0∶1)純化，獲得無色固體(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}-苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯。MS(ESI)＝409(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.0(s，9H)，1.2-1.49(m，5H)，1.62-1.77(m，3H)，1.81-1.9(m，1H)，2.02(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，5.02(s，2H)，7.05-7.13(m，4H)，7.2-7.27(m，1H)，7.37(d，1H)，7.48(td，1H)，8.43(dd，1H).
b)(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸 將(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯(0.44g)溶解在二氯甲烷(3.4ml)和三氟乙酸(3.4ml)中，室溫下攪拌2小時，然后0℃下加入氫氧化鈉水溶液使之成為堿性。用二氯甲烷洗滌水相，用鹽酸酸化并用二氨甲烷提取。用硫酸鈉干燥有機提取物并濃縮。獲得粘性黃色油狀物，(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸(445mg)。MS(ESI)＝353(M+H)+；375(M+Na)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21-1.5(m，4H)，1.62-1.8(m，3H)，1.89-1.98(m，1H)，2.0(s，3H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.05-7.13(m，4H)，7.24-7.3(1H)，7.43(d，1H)，7.84(td，1H)，8.47(dd，1H)，11.6(寬s，1H).
c)(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺 將(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸(0.44g)懸浮于DMF(15ml)中，加入(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺(0.37g)，三乙胺(0.68ml)，1-羥基苯并三唑(0.18g)和EDC鹽酸鹽(0.27g)并將混合物在室溫下攪拌2天。用水稀釋懸浮液，用二氯甲烷提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜法(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶飽和氨水溶液＝50∶1∶0.05至20∶1∶0.05)純化獲得無色固體的(1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺(0.39g)。Rf(二氯甲烷/甲醇/飽和氨水溶液40∶2∶0.1)＝0.43。MS(ESI)＝485(M+H)+；507(M+Na)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.23-1.52(m，4H)，1.65-1.86(m，4H)，2.01(s，3H)，2.59-2.84(m，2H)，5.04(s，2H)，5.15(d，1H)，6.78(d，2H)，6.97-7.11(m，8H)，7.24-7.29(m，1H)，7.43(d，1H)，7.57(s，1H)，7.80(td，1H)，7.93(d，1H)，8.45-8.48(m，1H).
采用類似方法制備下面的表1中所列化合物
表1
表1
表1
表1
表1
表1
表1
表1
實施例2-1(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 a)N-乙基-N’-(4-氟苯基)-N-(2-羥乙基)脲 0℃下，向720mg(8.02mmol)N-乙基乙醇胺在4ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入1.00g(7.29mmol)4-氟苯基異氰酸酯。在0℃下10分鐘后，將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮溶液并將剩余物溶解在20ml二氯甲烷中，與400mg Amberlyst_15混合。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，過濾并減壓濃縮。獲得1.50g(理論值的91％)的黃色油狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.29。MS(ESI)＝227(M+H)+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.07(3H，t)，3.28-3.39(4H，m)，3.56(2H，t)，5.16(1H，t)，7.0-7.09(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，8.44(1H，br.s).
b)N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基-N’-(4-氟苯基)脲 將1.30ml(9.35mmol)三乙胺和1.03g(6.86mmol)TBDMS氯化物在5ml二氯甲烷中的溶液加入1.41g(6.23mmol)實施例2-1a化合物在10ml二氯甲烷和1.5ml無水DMF混合物中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時并用30ml二氯甲烷稀釋。將混合物各自用30ml水洗滌三次，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。獲得2.00g(理論值的94％)無色油狀物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.74。MS(ESI)＝341(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.00(6H，s)，0.81(9H，s)，1.04(3H，t)，3.27-3.41(4H，m)，3.67(2H，t)，6.94-7.09(2H，m)，7.34-7.46(2H，m)，8.15(1H，br.s).
c)(1R，2R)-2-{4-[4-乙基-2-(4-氟苯基)-8，8，9，9-四甲基-3-氧代-7-氧雜-2，4-二氮雜-8-硅雜癸-1-基]苯基}環(huán)己烷甲酸叔丁酯 將443mg(1.30mmol)實施例2-1b化合物在3ml DMF中的溶液逐滴加入54.6mg(在礦物油中的60％，1.37mmol)氫化鈉在1ml DMF中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后逐滴加入510mg(90％，1.30mmol)實施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯在3ml DMF中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后用50ml水稀釋并各自用30ml乙醚提取三次。將合并的有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將粗產物用柱色譜方法純化(硅膠(70-230目)，梯度環(huán)己烷-環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。獲得621mg(理論值的78％)無色油狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.78。MS(ESI)＝613(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.06(6H，s)，0.83(3H，t)，0.84(9H，s)，0.99(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.59-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，3.06(2H，q)，3.15(3H，t)，3.51(2H，t)，4.67(2H，s)，7.00-7.22(8H，m).
d)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯 將345μl(1.20mmol)1.1M氟化四正丁基銨在THF中的溶液加入246mg(0.40mmol)實施例2-1c化合物在20ml THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后用100ml乙醚稀釋。將混合物各自用25ml半飽和氯化鈉溶液洗滌三次并用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次。將合并的洗滌溶液用20ml乙醚提取并將合并的有機相用硫酸鈉干燥。將粗產物通過柱色譜(硅膠(70-230目)，梯度環(huán)己烷-環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)方法純化。產率201mg無色油狀物(理論值的95％)。Rf(環(huán)己烷/乙酸1∶1)＝0.29。MS(ESI)＝499(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.83(3H，t)，1.00(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，2.91-3.17(4H，m)，3.36(2H，t)，4.61(1H，t)，4.66(2H，s)，7.00-7.22(8H，m).
e)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)-氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸 將200mg(0.40mmol)實施例2-1d化合物溶解在2ml二氯甲烷中并與1ml三氟乙酸混合。將溶液貯藏在6℃下16小時，然后加入15ml 1N氫氧化鈉溶液和20ml水。將混合物各自用20ml乙醚洗滌兩次并用1N鹽酸調至pH3-4。將混合物各自用30ml二氯甲烷提取三次，將提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。將剩余物置入4ml乙醚中并再次濃縮。開始獲得的油變成白色固體泡沫。產率146mg(理論值的78％，HPLC測得的純度為94％)。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.44。MS(ESI)＝443(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.83(3H，t)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.82(3H，m)，1.88-2.02(1H，m)，2.40-2.72(2H，m)，2.99-3.20(4H，m)，3.34(2H，t)，4.64(2H，s)，7.03-7.20(8H，m)，11.70(1H，br.s).
f)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)-環(huán)己烷甲酰胺 向44.3mg(0.100mmol)實施例2-1e化合物，13.5mg(0.100mmol)HOBT，23.0mg(0.120mmol)EDC和1mg DMAP的混合物中加入0.90ml無水DMF。將混合物在室溫下攪拌5分鐘直至形成澄清溶液。然后加入22.0μl(20.2mg，0.200mmol)N-甲基嗎啉和30.7mg(0.150mmol)L-4-氟苯基甘氨酰胺鹽酸鹽。將混合物在室溫下攪拌3天，然后直接通過RP-HPLC(C18 Gromsil，50×20mm，25ml/min，梯度水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90，8分鐘)分離。減壓除去乙腈，其中沉淀出白色薄片狀產物。將產物冷凍并冷凍干燥過夜。獲得37.9mg(理論值的64％)的白色固體狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.37。MS(ESI)＝593(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.82(3H，t)，1.20-1.53(4H，m)，1.61-1.87(4H，m)，2.56-2.69(1H，m)，2.75-2.87(1H，m)，3.05(2H，q)，3.13(2H，t)，4.68(2H，dd)，5.13-5.20(1H，m)，6.79-6.87(2H，m)，6.92(2H，t)，7.02-7.18(9H，m)，7.63(1H，brs)，8.05(1H，d).
實施例2-18(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)-氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 a)N-乙基-N’-苯基-N-(2-羥乙基)脲 0℃下，向820mg(9.23mmol)N-乙基乙醇胺在4ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入1.00g(8.39mmol)異氰酸苯酯在2ml二氯甲烷中的溶液。置于0℃下10分鐘后，將混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液減壓濃縮并將固體剩余物各自用20ml乙醚洗滌三次。獲得1.71g(理論值的98％)的白色固體狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.17。MS(ESI)＝(208M)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.08(3H，t)，3.28-3.39(4H，m)，3.57(2H，q)，5.17(1H，t)，6.91(1H，t)，7.22(2H，t)，7.39(2H，d)，8.44(1H，br.s).
b)N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基-N’-苯基脲 向1.69g(8.12mmol)實施例2-18a化合物在10ml二氯甲烷和3.0ml無水二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中加入1.70ml(12.2mmol)三乙胺和1.35g(8.93mmol)TBDMS氯化物在5ml二氯甲烷中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時并用100ml乙醚稀釋。將混合物用各自30ml水洗滌三次，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。獲得2.62g(理論值的95％)無色油狀物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.67。MS(ESI)＝323(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.08(3H，t)，3.33-3.45(4H，m)，3.72(2H，t)，6.92(1H，t)，7.22(2H，t)，7.42(2H，d)，8.13(1H，br.s).
c)(1R，2R)-2-{4-[4-乙基-2-苯基-8，8，9，9-四甲基-3-氧代-7-氧雜-2，4-二氮雜-8-硅雜癸-1-基]苯基}環(huán)己烷甲酸叔丁酯 向54.6mg(在礦物油中的60％，1.37mmol)氫化鈉在1ml DMF中的懸浮液中逐滴加入419mg(1.30mmol)實施例2-18b化合物在3ml DMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后逐滴加入535mg(85.8％，1.30mmol)實施例I(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯在4ml DMF中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌20小時，然后用50ml水稀釋并用各自30ml乙醚提取三次。將合并的有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將粗產物通過柱色譜純化(硅膠(70-230目)，二氯甲烷/乙醇40∶1)。獲得757mg(理論值的91％)的無色油狀產物。Rf(石油醚/乙酸乙酯4∶1)＝0.57。MS(ESI)＝595O(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.00(6H，s)，0.80-0.85(12H，m)，0.99(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.59-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，3.06(2H，q)，3.15(3H，t)，3.51(2H，t)，4.67(2H，s)，7.00-7.27(9H，m).
d)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸叔丁酯 向724mg(1.22mmol)實施例2-18c化合物在20ml THF中的溶液中加入350μl(1.22mmol)1.1M的氟化四正丁基銨的THF溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用100ml乙醚稀釋。將混合物用各自25ml半飽和氯化鈉溶液洗滌三次并用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次。將合并的洗滌溶液用20ml乙醚提取，然后將合并的有機相用硫酸鈉干燥。產率747mg的無色油狀物(仍含有氟化叔丁基(二甲基)甲硅烷)。為進行鑒定，將少量產物通過柱色譜(硅膠(70-230目)，梯度環(huán)己烷至環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)純化。Rf(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)＝0.4。MS(ESI)＝481(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0,83(3H，t)，1.00(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.92(4H，m)，2.35-2.61(2H，m)，2.95-3.17(4H，m)，3.29-3.43(2H，m)，4.59(1H，t)，4.68(2H，s)，6.98-7.29(9H，m).
e)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酸 將724mg(1.51mmol)實施例2-18d化合物溶解在2ml二氯甲烷中，并加入1ml三氟乙酸。將溶液保持在室溫5小時，然后與15ml 1N氫氧化鈉溶液和20ml水混合。將混合物用各自20ml乙醚洗滌兩次并用1N鹽酸調至pH3-4。將混合物用各自30ml二氯甲烷提取三次，將提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。將剩余物置于4ml乙醚中，再次濃縮。開始呈油狀的產物隨后變成白色固體泡沫。產率276mg(理論值的43％，HPLC測定的純度為99％)。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.35。MS(ESI)＝425(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.83(3H，t)，1.20-1.55(4H，m)，1.59-1.82(3H，m)，1.88-2.02(1H，m)，2.40-2.72(2H，m)，2.99-3.20(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，4.68(2H，s)，7.00-7.32(9H，m)，11.74(1H，br.s)f)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 向42.5mg(0.100mmol)實施例2-18e化合物，13.5mg(0.100mmol)HOBT，23.0mg(0.120mmol)EDC和1mg DMAP的混合物中加入0.90ml無水DMF。將混合物在室溫下攪拌5分鐘直至形成澄清溶液。然后加入22.0μl(20.2mg，0.200mmol)N-甲基嗎啉和28mg(0.150mmol)L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽。將混合物在室溫下攪拌3天，然后直接通過RP-HPLC(C18Gromsil，50×20mm，25ml/min，梯度水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90，8分鐘)分離。減壓除去乙腈，其中沉淀出白色薄片狀產物。將產物冷凍并冷凍干燥過夜。獲得37.6mg(理論值的62％)的白色固體狀產物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.44。MS(ESI)＝557(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.84(3H，t)，1.19-1.58(4H，m)，1.61-1.88(4H，m)，2.56-2.90(2H，m)，3.00-3.23(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，4.65(1H，t)，4.72(2H，s)，5.17(1H，d)，6.79-6.87(2H，m)，6.95-7.30(13H，m)，7.65(1H，brs)，8.02(1H，d).
通過類似方法制備下表2中所列化合物，其中除了表中所列數(shù)據(jù)外，各化合物的光譜數(shù)據(jù)如下所示(S)-N-({(1R，2R)-2-(4-{[{[雙(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己-1-基}羰基}苯基甘氨酰胺(實施例2-3)MS(ESI)＝573(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21-1.60(4H，m)，1.61-1.96(4H，m)，2.60-2.93(2H，m)，3.19(4H，t)，3.39(4H，t)，4.76(2H，s)，5.15-5.25(1H，m)，6.82-6.93(2H，m)，6.90-7.35(13H，m)，7.66(1H，br.s)，8.04(1H，d).
(S)-N-{[(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羥乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己-1-基}羰基}苯基甘氨酰胺(實施例2-17)MS(ESI)＝551(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.20-1.55(4H，m)，1.62-1.89(4H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.12(2H，q)3.32-3.40(2H，m)，4.59(1H，t)，4.80(1H，s)，5.17(1H，d)，5.66(1H，t)，6.76-6.83(2H，m)，6.97-7.23(11H，m)，7.33(2H，t)，7.65(1H，br.s)，8.02(1H，d).表2 表2 表2 表2 實施例3-14-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-羥基-1-哌啶氨基甲酸酯 a)(1R，2R)-2-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}環(huán)己烷甲酸叔丁酯 將實施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯(3g，8.49mmol)，乙酸鉀(1.83g，18.68mmol)和18-冠醚-6(134.7mg，0.51mmol)在乙腈(15ml)中的的懸浮液在50℃下攪拌24小時并在60℃下再攪拌16小時。然后將反應混合物減壓濃縮并用水/二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相并用硫酸鈉干燥。減壓濃縮粗產物并用硅膠色譜(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝30∶1-8∶1)純化，獲得2.7g(95.6％)的無色固體產物。MS(ESI+)350.4(M+NH4)+1H-NMR(DMSO-d6)1.05(9H，s)；1.30-1.55(4H，m)；1.65-1.95(4H，m)；2.02(3H，s)；2.40-2.68(2H，m)；5.02(2H，s)；7.15-7.28(4H，m).
b)(1R，2R)-2-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}環(huán)己烷甲酸 將實施例3-1a化合物(2.7g，8.12mmol)在二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(7.5ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮并用二氯甲烷/水提取，然后用飽和氯化鈉溶液提取兩次，減壓濃縮有機相后，獲得2.2g(94％)的固化油狀產物。MS(ESI+)294.3(M+NH4)+1H-NMR(DMSO-d6)1.30-1.55(4H，m)；1.65-2.02(4H，m)；2.03(3H，s)；2.40-2.75(2H，m)；5.00(2H，s)；7.15-7.28(4H，m)；11.71(1H，s).
c)4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基乙酸酯 將1-羥基苯并三唑(1.18g，8.76mmol)和EDC(1.60g，8.36mmol)加入實施例3-1b化合物(2.2g，7.96mmol)在DMF(80ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入N-甲基嗎啉(3.50ml，31.85mmol)，(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺(1.63g，7.96mmol)和刮勺尖量(Spatelspitze)的DMAP，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(350ml)，然后將混合物在室溫下再攪拌1小時，然后用冰冷卻。然后濾出目標化合物，再用水和乙醚洗滌并干燥。減壓干燥(200mbar，50℃，16h)獲得2.70g(74.8％)無色固體產物。MS(ESI+)427.0(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.25-1.55(4H，m)；1.65-1.90(4H，m)；2.06(3H，s)；2.64-2.71(1H，m)；2.80-2.90(1H，m)；5.02(2H，s)；5.20(1H，d)；6.75-6.94(4H，m)；7.15-7.22(5H，m)；7.67(1H，s)；8.05(1H，d).
d)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-[4-(羥甲基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺
將實施例3-1c化合物(2.70g，6.61mmol)在氨溶液(2M甲醇溶液，50ml)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，然后將產物與乙醚(50ml)一起攪拌1小時，然后用冰冷卻，過濾。減壓干燥(200mbar，50℃，16h)獲得無色固體產物(2.50g，98.4％)。MS(ESI+)385.5(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.25-1.55(4H，m)；1.65-1.88(4H，m)；2.64-2.69(1H，m)；2.77-2.85(1H，m)；4.45(2H，s)；5.17(1H，d)；6.70-6.76(2H，m)；6.87-6.94(2H，m)；7.10-7.17(5H，m)；7.65(1H，s)；7.98(1H，d).
e)4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-羥基-1-哌啶氨基甲酸酯 將三乙胺(0.16ml，1.17mmol)和碳酸二琥珀酰亞胺(149.9mg，0.59mmol)加入實施例3-1d化合物(150.0mg，0.39mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌5小時。然后加入4-羥基哌啶(157.8mg，1.56mmol)，將混合物在室溫下攪拌12小時。過濾后，將溶液直接通過制備HPLC分離(柱Kromasil 100 C 18.5μm，250×40mm；流動相甲醇/水；流速25ml/min；210nm下進行UV檢測)。減壓濃縮后，獲得93.7mg(45.6％)的無色固體狀產物。MS(ESI+)534.2(M+Na)+1H-NMR(DMSO-d6)1.15-1.95(12H，m)；2.55-2.95(2H，m)；2.95-3.16(2H，m)；3.55-3.80(3H，m)；4.72(1H，d)；5.02(2H，s)；5.19(1H，d)；6.70-6.95(4H，m)；7.10-7.25(5H，m)；7.70(1H，br.s)；8.09(1H，d).
實施例3-234-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯 將三乙胺(0.06ml，0.43mmol)和碳酸二琥珀酰亞胺(73.3mg，0.29mmol)加入實施例3-1d化合物(55mg，0.14mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物與二氯甲烷(約10ml)混合并用少量飽和的氯化銨溶液洗滌3次。然后將有機相用硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。將所得粗混合物加入N-(2-羥乙基)哌嗪(74.3mg，0.57mmol)和刮勺尖量的DMAP的混合物中并在室溫下攪拌12小時。過濾后，將溶液直接通過制備HPLC分離(柱Kromasil100 C 18.5μm，250×40mm；流動相乙腈/水；流速25ml/min；210nm下進行UV檢測)。減壓濃縮后，獲得25mg(29.8％)的無色固體狀產物。MS(ESI+)541.3(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.60(4H，m)；1.65-1.90(4H，m)；2.25-2.60(8H，m)；2.60-2.90(2H，m)；3.25-3.54(4H，m)；4.38(1H，t)；5.03(2H，s)；5.19(1H，d)；6.72-6.95(4H，m)；7.08-7.24(5H，m)；7.62(1H，s)；8.02(1H，d).
實施例3-364-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯 該化合物的制備類似于實施例3-23的方法，使用(+)-(S)-苯基甘氨酰胺替代(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺。通過制備HPLC純化(柱Waters Symmetry C 18，7μm，300×19mm；流動相乙腈/水/2％乙酸，流速25ml/min；230nm下進行UV檢測)。減壓濃縮后，獲得乙酸鹽形式的產物，通過向其中加入二氯甲烷并隨后用飽和氯化鈉溶液和2摩爾碳酸鈉溶液的1∶1混合物提取，獲得無色固體狀化合物。MS(ESI+)523[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.60(4H，m)；1.65-1.92(4H，m)；2.27-2.60(8H，m)；2.60-2.95(2H，m)；3.27-3.55(4H，m)；4.41(1H，t)；5.03(2H，s)；5.19(1H，d)；6.70-6.85(2H，m)；7.0-7.26(8H，m)；7.66(1H，s)；8.02(1H，d).
根據(jù)類似方法制備下表3中所列化合物表3 實施例4-1(4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基)氨基甲酸芐酯 a)2-[4-({雙[(芐氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]環(huán)己烷甲酸叔丁酯 類似于通用方法A，存在DMF中的NaH的條件下，由實施例I的外消旋的反式-2-(4-溴甲基苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯和雙[(芐氧基)羰基]胺(U.Ragnarsson et al.，Synthesis，1988，992)制備獲得。
b)2-[4-({(芐氧基)羰基氨基)甲基)苯基]環(huán)己烷甲酸 將實施例4-1a(0.36mmol)的酯溶解在二氯甲烷(5ml)中，與三氟乙酸(5ml)混合并在室溫下攪拌2小時。為進行處理，在0℃下將混合物用2M氫氧化鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取，用硫酸鎂干燥有機相并濃縮。剩余物通過色譜法純化(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶乙酸3∶1∶0.1)，獲得91.2mg酸。
Rf(環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶乙酸3∶1∶0.2)＝0.21。
c)4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基)氨基甲酸芐酯 類似于通用方法C，由實施例4-1b的酸和(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽制備。獲得反式非對映異構體混合物。
Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.32。
實施例5-1N-{4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基}-4-氟苯甲酰胺 a)2-{4-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]苯基}環(huán)己烷甲酸叔丁酯 首先將實施例I的外消旋的反式-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯(6.3mmol)加入DMF(30ml)中并與鄰苯二甲酰亞胺鉀(6mmol)混合。置于室溫下5分鐘后，將混合物加熱至50℃20小時。加水后，用醚提取并通過硅膠閃式色譜純化(二氯甲烷∶環(huán)己烷1∶1→二氯甲烷)，獲得1.66g微黃色固體。Rf(二氯甲烷)＝0.2b)-c)類似于通用方法B和C進行酯解和隨后的酰胺形成d)(2S)-N-[2-(4-氨基甲基-苯基)-環(huán)己基-1-羰基]-苯基甘氨酰胺 向實施例5-1c的鄰苯二甲酰亞胺(0.5mmol)在乙醇(10ml)中的懸浮液中加入水合肼(7.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌3天。加入1MHCl直至達到pH＝2，然后將混合物在二氯甲烷和10％濃度的碳酸氫鈉溶液之間分配，將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氨100∶10∶1)獲得105mg(51％收率)的微黃色的固體非對映異構體混合物。Rf(二氯甲烷∶甲醇∶氨100∶10∶1)＝0.13和0.10。MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)A1.25-1.4(4H，m)；)；1.7-1.85(4H，m)；2.55-2.8(2H，m)；3.3(2H，br s)；3.7(2H，s)；5.1(1H，d)；6.85(1H，s)；6.95(1H，s)；7.1-7.3(9H，m)；8.15(1H，d)；B1.35-1.55(4H，m)；)；1.65-1.9(4H，m)；2.2(2H，brs)；2.6-2.7(1H，m)；2.8(1H，td)；3.7(2H，s)；5.2(1H，d)；6.85(2H，d)；7.05-7.2(8H，m)；7.6(1H，s)；7.95(1H，d).
e)N-{4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基}-4-氟苯甲酰胺 將實施例5-1d的胺(0.274mmol)與三乙胺(0.82mmol)一起溶解在二氯甲烷(3ml)中并與4-氟苯甲酸酐(0.3mmol)混合。將混合物在室溫下攪拌直至其粘稠度類似于凝膠狀(約5分鐘)。然后加入甲醇直至混合物完全溶解，然后將溶液吸附至硅膠上并用二氯甲烷/甲醇10∶1洗脫產物。獲得101mg的目標產物。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.24采用類似方法制備表4中所列化合物表4
實施例6-1(1R，2R)-N-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-{4-[3-(環(huán)丙基氨基)-3-氧代丙基]苯基}環(huán)己烷甲酰胺 a)2-{4-[(1R，2R)-2-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基]芐基}丙二酸二甲酯 向NaH(在礦物油中的60％，0.62g，15.57mmol)在THF(50ml)中的懸浮液中加入丙二酸二甲酯(1.86ml，16.28mmol)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將所得溶液加入實施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯(5g，14.15mmol)在THF(50ml)中的溶液中，將混合物室溫下攪拌過夜。然后將混合物與水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)混合并振蕩，將有機相用飽和氯化銨溶液和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機相。過濾，減壓濃縮并通過硅膠色譜純化(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝6∶1)，獲得5g(87％)的無色液體產物。MS(DCI)422.4(M+NH4)+1H-NMR(DMSO-d6)1.15(9H，s)；1.30-1.50(4H，m)；1.65-1.95(4H，m)；2.35-2.65(2H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，s)；3.81(1H，t)；6.95-7.15(4H，m).
b)(1R，2R)-2-{4-[3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)氧代丙基]苯基}環(huán)己烷甲酸 冰冷卻條件下，向實施例6-1a化合物(5g，12.36mmol)的二氯甲烷(130.7ml)溶液中加入三氟乙酸(57.2ml)，然后將混合物在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮混合物并通過硅膠色譜法純化(流動相二氯甲烷/甲醇＝60∶1-20∶1)獲得3.2g(74％)的無色泡沫狀產物。MS(DCI)366.1(M+NH4)+1H-NMR(DMSO-d6)1.30-1.50(4H，m)；1.65-1.70(3H，m)；1.90-2.00(1H，m)；2.45-2.55(1H，m)；2.60-2.70(1H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，2s)；3.83(1H，t)；7.10(4H，q).
c)2-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基}丙二酸二甲酯 向實施例6-1b化合物(0.89g，2.54mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.38g，2.80mmol)和EDC(0.56g，2.92mmol)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入N-甲基嗎啉(1.40ml，12.72mmol)，(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺(0.52g，2.54mmol)和刮勺尖量的DMAP，將混合物在室溫下攪拌過夜。加水(50ml)后，將混合物在室溫下再攪拌1小時。然后濾出目標化合物，再用水和乙醚洗滌并干燥。獲得1.17g(92％)的無色固體。MS(ESI+)499.3(M+H+)1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.90(8H，m)；2.55-2.90(2H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，2s)；3.81(1H，t)；5.16(1H，d)；6.80-7.20(9H，m)；7.64(1H，br.s)；8.08(1H，d).
d)3-{4-[(1R，2R)-2-({[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯基}丙酸(差向異構體或R，R，R-非對映異構體)
向實施例6-1c化合物(1.17g，2.35mmol)在甲醇(10ml)和水(40ml)中的的懸浮液中加入氫氧化鋰(0.28g，11.73mmol)，將混合物在50℃下攪拌1小時。然后蒸出甲醇，將混合物用2N鹽酸酸化至pH2。將所得剩余物用二氯甲烷/甲醇提取并減壓濃縮。然后將剩余物置于二噁烷(100ml)中并在120℃下回流過夜。減壓濃縮獲得508mg(50.5％)無色油狀產物(差向異構體混合物)。當向上述油中加入少量二氯甲烷/甲醇時，純(R，R，R)-非對映異構體(102mg，13％)從溶液中結晶出來，呈無色固體。MS(差向異構體混合物，ESI+)427.3(M+H)+1H-NMR[R，R，R-非對映異構體](DMSO-d6)1.20-1.45(4H，m)；1.60-1.90(4H，m)；2.45-2.60(被DMSO信號模糊)；2.60-2.90(4H，m)；5.12(1H，d)；6.80-7.35(10H，m)；8.18(1H，d)；12.15(1H，br.s).
e)(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-{4-[3-(環(huán)丙基氨基)-3-氧代丙基]苯基}環(huán)己烷甲酰胺(R，R，R-非對映異構體或R，R，S-非對映異構體) 將1-羥基苯并三唑(8.7mg，0.064mmol)和EDC(12.9mg，0.067mmol)加入實施例6-1d化合物(R，R，R-非對映異構體，25.0mg，0.059mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入N-甲基嗎啉(0.016ml，0.147mmol)，環(huán)丙基胺(8.4mg，0.147mmol)和刮勺尖量的DMAP并將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮混合物后，將粗產物置于二氯甲烷中，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。將粗產物減壓濃縮并通過硅膠色譜純化(流動相二氯甲烷/甲醇＝20∶1-10∶1)，獲得25.0mg(92％)的無色固體產物。MS(ESI+)466.3(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)0.30-0.65(4H，m)；1.20-1.40(4H，m)；1.65-1.80(4H，m)；2.25-2.35(2H，m)；2.45-2.80(5H，m)；5.16(1H，d)；6.90-7.35(10H，m)；7.85(1H，d)；8.15(1H，d).
對應的(R，R，S)-非對映異構體可使用實施例6-1d化合物(差向異構體混合物)作為起始物通過類似方法制備。此處，獲得的差向異構體混合物形式的產品可通過制備HPLC色譜(柱Kromasil 100 C 18，5μm，50×20mm；流動相乙腈/水；流速10ml/min；254nm下進行UV檢測)分離出純差向異構體[(R，R，S)-和(R，R，R)-非對映異構體]。
實施例6-2(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{3-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 類似于實施例6-1所述反應步驟制備(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{3-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺。
Rt時間(方法C)＝3.57在上述各實施例和表中給出的HPLC保留時間是基于下列的HPLC方法A流動相A＝1％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度0.5min98％A，4.5min 10％A，6.5min 10％A，6.7min 98％A，7.5min 98％A，Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃B流動相A＝1％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度0.5min98％A，4.5min 10％A，9.0min 10％A，9.2min 98％A，10.0min 98％A，Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃C流動相A＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸的乙腈溶液，梯度0min 90％A，4min 10％A，6.1min 90％A，對稱C18，50×2.1mm，0.5ml/min，210nm，30℃D流動相A＝0.01M磷酸水溶液，B＝乙腈，梯度1min 90％A，9min 10％A，13min 10％A，13.5min 90％A，15min，90％A，Kromasil 100 C18，125×2mm，210nm，30℃E流動相A＝0，5％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度0.5min98％A，4，5min 10％A，6.5min 10％A，6，7min 98％A，7.5min 98％A，Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃
權利要求
1.式(I)化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物 其中D代表基團 或 其中R2代表氫，鹵素，羥基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基本身可各自獨立地被羥基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10元的雜芳基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)基本身可各自獨立地被下列基團至多三取代鹵素，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R6代表氫，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中芳基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立的代表氫，(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，和R9代表(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫或氧原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多三取代鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立的代表氫或(C1-C6)-烷基。
2.權利要求1的化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物，其中D代表基團 其中R2代表氫，鹵素，羥基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基本身可各自獨立地被羥基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10元的雜芳基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中芳基，雜芳基和雜環(huán)基本身可各自獨立地被下列基團至多三取代鹵素，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R6代表氫，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中芳基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立的代表氫，(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，和R9代表(C6-C10)-芳基，金剛烷基，(C1-C8)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多三取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至10-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該基團可各自獨立地被(C1-C4)-烷基，羥基或氧至多三取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多三取代鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立的代表氫或(C1-C6)-烷基。
3.權利要求1的化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，氯或氟，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基至多二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被下列基團至多二取代鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或二-(C1-C4)-烷基氨基，R1代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基，具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被鹵素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基團，其中R7和R8各自獨立地代表氫，苯基，金剛烷基，(C1-C6)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C4)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子和該雜環(huán)可任選地被羥基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，和R9代表苯基，金剛烷基，(C1-C6)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多二取代鹵素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羥基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立地代表氫或(C1-C6)-烷基。
4.權利要求1的化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表氫，(C1-C6)-烷基，其本身可被羥基至多二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基或具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基本身可各自獨立地被下列基團至多二取代氟，氯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或二-(C1-C3)-烷基氨基，R1代表(C1-C4)-烷基或式-NR7R8的基團，其中R7和R8各自獨立地代表氫，苯基，金剛烷基，(C1-C4)-烷基，其鏈可被一或兩個氧原子間斷并且其可各自獨立地被下列基團至多二取代羥基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C3)-烷基氨基，具有至多2個選自N和/或O的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基或被具有至多3個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基取代，代表(C3-C8)-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被羥基至多二取代，或代表具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜環(huán)基，其中N被氫或(C1-C4)-烷基取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至多兩個其他選自N，O和/或S的雜原子該雜環(huán)可任選地被羥基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羥基取代，R3代表(C1-C8)-烷基，其鏈可被硫原子或S(O)-或SO2-基團間斷，代表苯基，芐基或具有至多2個選自N，O和/或S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基，芐基和雜芳基可各自獨立的被下列基團至多二取代鹵素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羥基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11各自獨立地代表氫，甲基或乙基。
5.權利要求1的化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物其中D代表基團 其中R2代表氫，A代表氧原子或式N-R5的基團，其中R5代表(C3-C7)-環(huán)烷基，苯基，其本身可被氟取代，或代表吡啶基，R1代表甲基或式-NR7R8的基團，其中R7和R8各自獨立地代表(C1-C4)-烷基，其可被羥基一或二取代，或R7和R8與它們連接的氮原子-起形成5-至6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有其他雜原子O或N，其中N被氫或(C1-C3)-烷基取代，上述(C1-C3)-烷基本身可被羥基取代，R3代表苯基，該苯基任選地在對位被氟取代，或代表吡啶基，和R4代表式-C(O)-NR10R11的基團，其中R10和R11代表氫。
6.權利要求1的化合物，其特征在于如式(Ia)-(Id)所示的下列立體化學構型之一
7.權利要求1的化合物，其特征在于式(Id)所示的立體化學構型
8.具有下列結構的權利要求1化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基](苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-[4-({環(huán)丙基[(二甲基氨基)-羰基]氨基}甲基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基](2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基}-N-苯基-4-嗎啉甲酰胺 (S)-N-{{(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羥乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 (1R，2R)-2-(4-{[乙?；?2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺 (1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羥乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺 4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯 4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]芐基-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯
9.式(I)化合物的制備方法，其特征在于[A]首先將式(II)化合物 其中D如權利要求1所述定義，T代表(C1-C4)-烷基，和V代表適合的離去基團，與式(III)化合物反應B-H(III)，其中B代表 或任選地，如果R1代表OR9，代表 和R1和A如權利要求1所述定義，轉化為式(IV)化合物 其中B和T如上定義以及D如權利要求1所述定義，下一步將上用酸或堿轉化為相應的式(V)的羧酸 其中R1，A和D如權利要求1所述定義，最后根據(jù)已知方法在惰性溶劑中與式(VI)化合物或其鹽反應 其中R3和R4如權利要求1所述定義，或[B]如果A代表氧原子或NR5，將式(VII)化合物 其中D，R3和R4如權利要求1所述定義和A代表氧原子或式N-R5基團，其中R5如權利要求1所述定義，或者與式(VIII)化合物反應 其中R1如權利要求1所述定義以及W代表適合的離去基團，或者與光氣等價物反應，然后與式(IX)化合物反應R7R8NH(IX)其中R7和R8如權利要求1所述定義，或者與式(X)的異氰酸酯反應R7NCO(X)其中R7如權利要求1所述定義。
10.式(I)化合物的制備方法，其特征在于[A]根據(jù)已知方法在惰性溶劑中將式(V)化合物 其中R1，A和D如權利要求1所述定義，與式(VI)化合物或其鹽反應 其中R3和R4如權利要求1所述定義，或者[B]如果A代表氧原子或NR5，將式(VII)化合物 其中D，R3和R4如權利要求1所述定義和A代表氧原子或式N-R5基團，其中R5如權利要求1所述定義，或者與式(VIII)化合物反應 其中R1如權利要求1所述定義和W代表適合的離去基團，或者與光氣等價物反應，然后與式(IX)化合物反應R7R8NH(IX)其中R7和R8如權利要求1所述定義，或者與式(X)的異氰酸酯反應R7NCO(X)其中R7如權利要求1所述定義。
11.式(V)的化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物 其中RI，A和D如權利要求1所述定義。
12.式(VII)化合物和它們的鹽，水合物，其鹽和溶劑合物的水合物 其中R3，R4，A和D如權利要求1所述定義。
13.用于防治疾病的前述權利要求中的任一項的化合物。
14.藥物，包含至少一種前述權利要求中任一項的式(I)化合物和至少一種其它活性化合物。
15.藥物，包含至少一種前述權利要求中任一項的式(I)化合物和至少一種其它輔助劑。
16.前述權利要求中的任一項的式(I)化合物在制備用于預防和/或治療由局部缺血引起的外周和心血管疾病的藥物方面的用途。
17.前述權利要求中的任一項的式(I)化合物在制備用于心血管系統(tǒng)如，例如冠心病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和動脈閉塞、血栓形成的血管閉塞、心肌梗塞和再充血疾病引起的局部缺血癥狀的急性和慢性治療藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)取代的苯基環(huán)己烷甲酰胺，它們的制備方法及其在藥物中的應用，特別是用于預防和/或治療心血管疾病的藥物。
文檔編號C07D521/00GK1455767SQ01815470
公開日2003年11月12日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權日2000年9月11日
發(fā)明者E·比肖夫, T·克拉恩, S·－N·米勒, H·保羅森, J·舒馬赫爾, H·施坦哈根, W·蒂勒曼 申請人:拜爾公司