專利名稱：制備地那普林的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備在運動疾病治療中用作多巴胺受體激動劑的地那普林(dinapsoline)及其某些衍生物的方法。
背景技術(shù)：
多巴胺已在許多神經(jīng)疾病中涉及到。通常認(rèn)識到，在中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)中功能性多巴胺能活性過量或不足可引起高血壓、發(fā)作性睡眠病和其他行為性、神經(jīng)病學(xué)、生理學(xué)和運動疾病包括帕金森氏病、以無力控制隨意運動系統(tǒng)為特征的慢性進(jìn)行性疾病。
1997年2月27日出版的國際專利WO 97/06799中描述了許多用于治療與多巴胺有關(guān)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能不良的配位體，它們具有以下所描述的四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。 尤其，國際申請中具體地描述了在本說明書中稱作“地那普林”的(±)-8，9-二羥基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉的合成和應(yīng)用。在

圖1和2以及實驗部分描述了地那普林的合成。D.Ghosh等人在J.Med.Chem.，Vol.39，pp.549-555(1996)中進(jìn)一步描述了地那普林的合成和藥理學(xué)評價。
盡管現(xiàn)有技術(shù)方法在小范圍內(nèi)使用，但整個方法是一個多達(dá)14步才能完成的長合成路線，包括保護(hù)和脫保護(hù)步驟。發(fā)現(xiàn)接近合成結(jié)束時的環(huán)化步驟是有問題的并且如果有任何產(chǎn)物生成，那么收率也是根本無法重現(xiàn)的。因此，需要一種簡單、方便、經(jīng)濟(jì)和大規(guī)模的制備地那普林及其衍生物的方法。本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)一種適宜的可避免有問題的環(huán)化步驟的方法，該方法使用異喹啉系統(tǒng)和區(qū)域選擇性碳-碳鍵形成技術(shù)通過幾個簡單的步驟來建立整個四環(huán)骨架。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療運動性疾病的下式稠合異喹啉化合物 其中R1、R2、R4、R5、R6和A如本文定義。更具體地，本發(fā)明涉及其制備方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種新的制備治療運動性疾病并且具有下式結(jié)構(gòu)的地那普林及其衍生物的方法， 其中R1和R2各自獨立地為氫或羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-；n為1-3；A為CH2、CHOR1或C＝O；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素。在反應(yīng)方案4中舉例說明該新的和改善的方法。
本發(fā)明也提供某些用于治療運動性疾病的式IX地那普林衍生物。
本文和權(quán)利要求(除非上下文另外說明)中所使用的術(shù)語“C1-4烷基”是指直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。本文和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“C1-4烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。優(yōu)選地，這些基團(tuán)包含1-2個碳原子。除非另外說明，本文和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“鹵素”包括溴、氯、碘和氟，而術(shù)語“鹵化物”包括溴化物、氯化物和碘化物的陰離子。本文和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“A”獨立地選自亞甲基(-CH2-)、羥基或羥基保護(hù)的亞甲基(-CHOR1)或羰基(C＝O)。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的、可在本發(fā)明中用于封閉或保護(hù)羥基的那些基團(tuán)。優(yōu)選地，如果需要，所述基團(tuán)可通過不導(dǎo)致所述分子其余部分任何明顯破壞的方法，例如通過化學(xué)或酶水解、在溫和條件下用化學(xué)還原劑處理、用紫外線照射或催化氫化方法除去。
適宜的羥基保護(hù)基包括?；缫阴；⒈；?、丁?；?、氯代乙?；?、二氯乙?；腿纫阴；⒈窖趸驶?、芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三苯甲氧基羰基、對硝基-芐氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基；芳?；绫郊柞；腿〈谋郊柞；缂籽趸郊柞；⑾趸郊柞；⒓谆郊柞；?；烷基如甲氧基甲基、芐氧基甲基、烷基；芳烷基如芐基、二苯甲基、三苯甲基或?qū)?硝基芐基；或三有機(jī)硅烷基如三(C1-C6)烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基或甲基二叔丁基甲硅烷基)、三芳基甲硅烷基(例如三苯基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基)或三芳烷基甲硅烷基(例如三芐基甲硅烷基)。這些和其他適宜的羥基保護(hù)基的實例及其形成和除去方法是本領(lǐng)域公知的，例如參見Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，New York，1991，第2章及其參考。
優(yōu)選的羥基保護(hù)基是?；缫阴；?、丙?；吐却；?；芳酰基如苯甲?；腿〈谋郊柞；约胺蓟缙S基和取代的芐基。最優(yōu)選地，當(dāng)R1和R2連接在一起形成亞甲基(-CH2-)時獲得的羥基保護(hù)基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，最后的脫封閉幫助將依賴于取代基R1和R2中所存在的保護(hù)基改變。脫封閉步驟如反應(yīng)方案4步驟(g)中所描述的產(chǎn)生其中R1和R2為氫的式IX化合物的脫封閉步驟通過常規(guī)方法如水解、化學(xué)還原、氫化等完成，并且包括除去其中R1和R2連接在一起形成亞甲基(-CH2-)的羥基保護(hù)基的方法。
式IX化合物可通過各種方法如本文在實施例、在反應(yīng)方案所描述的方法及其本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的改變方法制備。優(yōu)選地，式IX稠合異喹啉可通過還原方法，由式VII苯并苯并異喹啉化合物制備，然后如反應(yīng)方案4所述除去羥基保護(hù)基。優(yōu)選地，各種式VII苯并苯并異喹啉化合物可如反應(yīng)方案3所述，利用游離基碳-碳鍵形成，由式VI芳基異喹啉制備，而式V芳基異喹啉可通過反應(yīng)方案1中所描述的方法和反應(yīng)方案2中所描述的其他方法，由式I異喹啉和適當(dāng)取代的苯基衍生物制備。反應(yīng)方案1 試劑(a)Br2/AlCl3/純品；(b)n-BuLi然后DMF，(c)LDA然后III如反應(yīng)方案1所述，式V化合物可由取代的或未取代的式I異喹啉制備，通常已知，優(yōu)選地在5-位進(jìn)行親電子取代得到式II 5-溴-異喹啉。溴化反應(yīng)(a)可以純品形式和在路易斯酸催化劑如無水氯化鋁存在下進(jìn)行，或者溴化反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。在兩種情況下，總收率是彼此可比較的，并且優(yōu)選地，循環(huán)反應(yīng)以產(chǎn)品形式進(jìn)行，因為這避免了另外的溶劑蒸發(fā)步驟。是II 5-溴-異喹啉化合物可在適宜的惰性有機(jī)溶劑如THF中利用正丁基鋰進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移得到相應(yīng)的5-鋰-異喹啉并且優(yōu)選地，該反應(yīng)在低于-50℃--80℃的溫度下進(jìn)行。該通用的5-鋰-異喹啉可烷基化、?；癁楦鞣N5-取代的異喹啉。向所述5-鋰-異喹啉中加入DMF，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒂玫攘康臒o機(jī)酸中和后，該5-鋰-異喹啉產(chǎn)生收率極好的式III 5-甲?；?異喹啉。利用近期公開的由R.Mattson等人在ACS Organic Division，1998，Boston Abstract No.059中描述的方法，優(yōu)選地，式III醛可與由相應(yīng)的式IV烴前體衍生的4-溴-3-鋰-1，2-(亞甲基二氧基)苯反應(yīng)得到所需要的式V二苯基甲醇結(jié)晶。反應(yīng)方案2 試劑(a)Br2/AlCl3/純品；(b)LDA然后IVa；(c)n-BuLi然后DMF或者，所需要的式V化合物可通過類似的但與反應(yīng)方案2所描述的形成步驟不同的途徑制備。
以上所描述的和在反應(yīng)方案1中所顯示的將式II化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物的形成反應(yīng)可用4-溴-3-鋰-1，2-(亞甲基二氧基)苯進(jìn)行，得到相應(yīng)的式IVa 2-溴-5，6-(亞甲基二氧基)苯甲醛。然后IVa醛很容易與鋰化5-溴-異喹啉反應(yīng)產(chǎn)生完全相同的式V二苯基甲醇。提供這些補充的和匯集方法來適應(yīng)本發(fā)明不同對的異喹啉和4-溴-1，2-(亞甲基二氧基)苯。反應(yīng)方案3 試劑(a)MnO2/苯；(b)n-Bu3SnH/AlBN；(d)Et3SiH/THF；(e)n-Bu3SnH/AlBN式V二苯甲醇可以很容易地轉(zhuǎn)化為用作制備地那普林及其衍生物中間體的式VIa、VIb和VIc芳基異喹啉。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式V醇可以很容易地按照常規(guī)方法，用氧化劑如二氧化錳氧化為相應(yīng)的式VIa酮。式V醇可以很容易地用羥基保護(hù)基保護(hù)，得到還原后提供式VIb化合物的式VIc化合物。
將式VIa、VIb和VIc化合物環(huán)化為相應(yīng)的式VIIa、VIIb和VIIc化合物的反應(yīng)可以很容易地通過本領(lǐng)域公知的反應(yīng)條件開始。然而發(fā)現(xiàn)，最好的結(jié)果是通過自由基引發(fā)的碳-碳鍵形成反應(yīng)獲得的，因為該方法對所選擇前體的電子環(huán)境最不敏感。優(yōu)選地，碳-碳鍵反應(yīng)可在質(zhì)子源如無機(jī)酸例如硫酸和鹽酸，或有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸和對甲苯磺酸存在下，用氫自由基源如三烷基氫化錫、三芳基氫化錫、三烷基硅烷、三芳基硅烷等和自由基引發(fā)劑如2，2′-偶氮雙異丁腈、日光、可控制的電勢陰極(Pt)等進(jìn)行。在式VIb化合物向式VIIb環(huán)化化合物的轉(zhuǎn)化中，在乙酸存在下使用三丁基氫化錫和各種公知的引發(fā)劑并且特別是2，2′-偶氮雙異丁腈是有利的和優(yōu)選的。反應(yīng)方案4 試劑(f)NaBH3CN/HCl/THF；(g)BBr3/CH2Cl2；(h)Pd/C/二甲苯當(dāng)環(huán)化時，式VIIa、VIIb和VIIc中間體用作各種衍生物的起始物，所述衍生物僅在反應(yīng)方案4所述的取代基A一個位置上不同。式VIIIb化合物在帶有雜環(huán)的氮上選擇性還原得到相應(yīng)的式VIIIb四氫異喹啉，它是式IXb地那普林的直接前體。選擇性環(huán)還原可以通過許多不同的還原方法如在THF和酸性介質(zhì)中的氰基硼氫化鈉進(jìn)行，可使用氫化物還原劑如L-Selectride或Superhydride并且優(yōu)選地，在升高的壓力下催化氫化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，或者，與所述環(huán)還原相反做法可通過在升高的溫度下，在有機(jī)溶劑如沸騰的二甲苯中使用鈀催化的脫氫進(jìn)行。式VIIIb保護(hù)化合物轉(zhuǎn)化為式IXb二醇的反應(yīng)可通過在二氯甲烷中，在低溫如-60℃--80℃下使用三溴化硼完成并且終產(chǎn)物可以以氫溴酸鹽的形式分離出來，相應(yīng)的鹽酸鹽可通過用三氯化硼代替三溴化硼有利地制備。如果要制備其中R為C1-4烷基的式IXb化合物，那么利用常規(guī)方法，在除去保護(hù)基前，將式VIIIb化合物烷基化有利于得到所需要的式IXb二醇。
如反應(yīng)方案4所述，當(dāng)要制備其中A為羥基(IXc)或羰基(IXa)的式IX化合物時，可將接近的VIIIa前體轉(zhuǎn)化為所需要的式IXa化合物，而適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)的式VIIIc可有利地脫保護(hù)以便提供所需要的IXc醇化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，轉(zhuǎn)化和修飾式IX化合物中的A取代基可很容易地通過公知的常規(guī)方法，將一個化合物轉(zhuǎn)化為另一個化合物，如反應(yīng)方案4中關(guān)于式IXa、IXb和IXc化合物的描述。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體實例中，式VI化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1和R2各自獨立地為氫或羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-；n為1-3；R3為氯、溴或碘；A為CH2、CHOR1或C＝O；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素。最優(yōu)選地，R1和R2連接在一起形成-(CH2)n-，其中n為1；R3為溴；A為CH2并且R4、R5和R6為氫。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的具體實例中，式VII化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1和R2各自獨立地為氫或羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-；A為CH2、CHOR1或C＝O；n為1-3；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素。最優(yōu)選地，R1和R2連接在一起形成-(CH2)n-，其中n為1；A為CH2并且R4、R5和R6為氫。在本發(fā)明另一優(yōu)選的具體實例中，式IX化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1和R2各自獨立地為氫或羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-；n為1-3；A為CHOR1或C＝O；R為氫或C1-4烷基；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素。最優(yōu)選地，R1和R2連接在一起形成-(CH2)n-，其中n為1；A為CH2并且R4、R5和R6為氫。
另一方面，本發(fā)明提供制備式IX化合物的方法 其中R1和R2各自獨立地為氫；A為CH2、CHOH或C＝O；R為氫或C1-4烷基；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素，所述方法包括步驟(a)用還原劑還原式VII化合物 其中R1和R2各自獨立地為羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-，其中n為1-3并且R4、R5、R6和A如上定義；(b)將所得到的還原產(chǎn)物脫保護(hù)得到式IX化合物，其中R1和R2為氫和(c)將步驟(a)或(b)的產(chǎn)物烷基化或不烷基化得到式IX化合物，其中R為C1-4烷基。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法中，R1形成-(CH2)n-，其中n為1；R3為溴，A為CH2并且R4、R5和R6為氫，R2被連接在一起形成-(CH2)-，A為CH2并且R、R4、R5和R6為氫。
與多巴胺受體的結(jié)合多巴胺受體通過刺激其在細(xì)胞膜上的受體產(chǎn)生室溫下反應(yīng)。利用C.P.Manik，P.B.Monlinoff和P.McGonigle在J.ofNeurochemistry，Vol.51，pp.391-397(1988)和K.D.Burris等人在Neuropsychopharmacology，Vol.12，pp.335-345(1995)中描述的體外結(jié)合測定方法，在大鼠中進(jìn)行D1和D2受體親和力的測定。另外，使用由HEK-293細(xì)胞制備的膜，所述細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)染的人D21受體和用D2受體激動劑[125I]-7-OH-PIPAT標(biāo)記的部位，并且結(jié)果顯示本發(fā)明化合物在這些試驗中是有活性的。
在另一具體實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，所述組合物含有至少一種式IX化合物和藥物助劑、載體或稀釋劑。
再一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物運動疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式IX化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
再一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物帕金森氏病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式IX化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
為了治療使用，式IX的藥理活性化合物通常會作為藥物組合物來給藥，所述組合物包含作為必要活性組分的至少一種該化合物和固體或液體可藥用載體以及可有可無的標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)技術(shù)中采用的可藥用助劑和賦型劑。
藥物組合物包括適于口服、非胃腸道(包括皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和靜脈內(nèi))、支氣管或鼻腔給藥的劑量形式。因此，如果使用固體載體，制劑可以被壓片，以粉劑或丸劑形式放置在硬明膠膠囊中，或者是錠劑或糖錠的形式。固體載體可包含常規(guī)的賦型劑如粘合劑、填充劑、制片潤滑劑、崩解劑、濕潤劑等。如果需要，片劑可通過常規(guī)技術(shù)進(jìn)行膜包衣。如果采用液體載體，制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、注射用滅菌載體、水性或非水性液體混懸劑形式，或者可以是使用前用水或者其他合適載體重新配制的干燥產(chǎn)品。液體制劑可以包含常規(guī)添加劑如懸浮劑、乳化劑、濕潤劑、非水性載體(包括食用油)、防腐劑以及芳香劑和/或著色劑。為了非胃腸道給藥，載體通常包含滅菌水，至少占大部分，盡管鹽水溶液、葡萄糖溶液等也可以使用。也可以使用可注射混懸液，這時可以使用常規(guī)懸浮劑。常規(guī)防腐劑、緩沖劑等也可以被加到非胃腸道給藥的劑型中。特別有用的是以非胃腸道制劑形式給予式IX化合物。通過適于所需制劑的常規(guī)技術(shù)制備藥物組合物，所述制劑包含合適量的活性組分，即本發(fā)明化合物。例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，PA，17thedition，1985。
式IX化合物實現(xiàn)治療作用的劑量不僅取決于患者的年齡、體重和性別以及給藥方式等因素，也取決于所需鉀通道激活活性的程度和用于特定疾病的具體化合物的作用強(qiáng)度。也期待具體化合物的治療和劑量以單位劑量形式進(jìn)行并且該單位劑量形式由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)活性的相對水平來調(diào)節(jié)。臨床醫(yī)生可以確定所使用的特定劑量(和每天給藥的次數(shù))，并且可以隨本發(fā)明特定情況下劑量的確定而變化以產(chǎn)生所需的治療效果。
用于患有本文所述任何疾病的哺乳動物包括人的式IX化合物或其藥物組合物的合適劑量是活性組分的量從約0.1μg/kg體重到100mg/kg體重。對于非胃腸道給藥來說，靜脈給藥的劑量范圍可以是1μg/kg體重到10mg/kg體重。優(yōu)選地，每天1-4次以相等劑量給予活性組分。然而，通常先給予小劑量，然后逐漸增加劑量直到測定治療情況時使宿主達(dá)到最佳劑量。
然而，可以理解的是實際給予化合物的量是由臨床醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況來決定的，所述情況包括被治療的疾病、所給化合物的選擇、給藥途徑的選擇、患者個體的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度。
下列實施例是以舉例說明的方式給出的并且不以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限定，因為本發(fā)明的許多變化在本發(fā)明范圍之內(nèi)是可能的。
具體實施方案的描述所報道的所有新化合物都顯示與其指定結(jié)構(gòu)一致的光譜特征(IR、MS、1H和13C NMR)。NMR是利用Brucker ACP 300光譜計，在指定溶劑[氘代氯仿(CDCl3)或全氘代二甲基亞砜(DMSO-d5)]中，在300MHz下進(jìn)行的。所報道的數(shù)據(jù)包括如下以PPM表示的與四甲基硅烷(TMS)計算值相比的化學(xué)位移(δ)；多重性(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰并且br＝寬峰)；整合和偶聯(lián)常數(shù)(以Hz表示)。熔點是利用Thomas Hoover毛細(xì)管裝置獲得的并且是未經(jīng)校正的。
實施例15-溴異喹啉實驗裝置包括安裝有冷凝器的500ml三頸燒瓶、滴液漏斗和終端為剛性新月形特氟隆聚四氟乙烯漿的攪拌器。向裝有異喹啉(57.6g，447mmol)的燒瓶中加入AlCl3(123g，920mmol)。將該混合物加熱至75-85℃。利用滴液漏斗經(jīng)4小時的時間滴加溴(48.0g，300ml)。所得到的混合物在75℃下攪拌1小時。將幾乎為黑色的混合物傾入碎冰中并用手充分?jǐn)嚢?。該冷卻的混合物用氫氧化鈉水溶液(10N)處理以便將所有的鋁鹽溶解成為鋁酸鈉并用乙醚提取油層。用Na2SO4干燥并濃縮后，乙醚提取液在0.3mm下蒸餾。從大約125℃下的餾分中獲得白色固體(16.3g，78mmol)(26％收率)。產(chǎn)物進(jìn)一步通過重結(jié)晶(戊烷或己烷)純化mp80-81℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.63(d，1H，J＝9.0Hz)，8.17(d，1H，J＝7.5Hz)，8.11(d，1H，J＝6.6Hz)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，7.60(t，1H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ153.0，144.7，134.3，134.0，129.3，128.5，128.0，120.3，和118.6.C9H6BrN分析的計算值C，51.96；H，2.91；N，6.73。
實測值C，51.82；H，2.91；N，6.64。
實施例25-異喹啉甲醛(isoquinolinecarboxaldehyde)在-78℃下，向正丁基鋰(19.3ml 2.5M正己烷溶液，48mmol)的乙醚(80ml)和THF(80ml)混合物溶液中滴加溴代異喹啉(5.0g，24mmol)的THF(10ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃ 環(huán)境下加熱30分鐘。按照Pearson等人在J.Heterocycl.Chem.Vol.6(2)，pp.243-245(1969)中描述的一般方法，將DMF(3.30g，45mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃并迅速加到異喹啉鋰溶液中。混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入乙醇(20ml)，然后加入NH4Cl溶液。所懸浮液溫?zé)嶂潦覝?。與乙醚提取液合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。淡黃色固體(2.4g，15mmol，64％收率)通過層析法獲得(SiO2Type-H，50％EtOAc/己烷)并重結(jié)晶(乙醇)mp 114-116℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.44(s，1H)，8.85(d，1H，J＝6.0Hz)，8.69(d，1H，J＝6.0Hz)，8.45(m，2H)，7.90(t，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(DMSO-d6))δ194.23，153.5，146.2，140.2，135.2，132.6，130.2，128.6，127.5，和117.2.C10H7NO·0.05H2O分析的計算值C，75.99；H，4.53；N，8.86。
實測值C，75.98；H，4.66；N，8.68。
實施例34-溴-1，2-(亞甲基二氧基)-3-苯甲醛在-78℃下，向4-溴-1，2-(亞甲基二氧基)苯(24.9mmol)的THF(52ml)溶液中緩慢地加入二異丙基酰胺鋰的環(huán)己烷(1.5M，27.4mmol)溶液并將所得到的溶液攪拌15分鐘。然后滴加DMF(4.15ml)，反應(yīng)溶液在室溫下溫?zé)?小時。該溶液用飽和NH4Cl洗滌，濃縮有機(jī)層并真空干燥。黃色的固體產(chǎn)物用乙酸異丙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的黃色針狀結(jié)晶(69％收率)。mp 158-159℃；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.25Hz)，6.83(d，1H，J＝8.22.Hz)，6.17(s，2H)；13C NMR CDCl3)δ190.8，149.8，149.1，126.5，117.7，115.9，113.9，103.8.C8H5BrO3分析的計算值C，41.95；H，2.20；Br，34.89。
實測值C，41.91；H，2.09；Br，34.56。
實施例4α-(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-5-異喹啉甲醇在-78℃下，向4-溴-1，2-(亞甲基二氧基)苯(3.01g，15mmol)的THF(20ml)溶液中滴加二異丙基酰胺鋰(10.6ml 1.5M環(huán)己烷溶液，16mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃環(huán)境下攪拌20分鐘。形成棕色的溶液。滴加5-異喹啉甲醛(1.90g，12mmol)d THF(4ml)溶液。所得到的混合物在-78℃下攪拌10分鐘并溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后混合物用飽和NH4Cl溶液猝滅。產(chǎn)物用EtOAc提取并減壓除去溶劑。殘渣通過色譜層析(SiO2Type-H，35％EtOAc/己烷)純化得到黃色的固體(2.8g，7.8mmol，65％收率)mp173-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.47(d，1H，J＝6.OHz)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(d，1H，J＝7.2Hz)，7.76(d，1H，J＝6.0Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.28(d，1H，J＝5.4Hz)，5.95(s，1H)，5.80(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ153.1，147.6，147.0，142.9，136.9，132.7，128.9，128.3，127.3，126.7，125.6，124.4，116.3，114.0，109.3，101.6，和69.0.C17H12BrNO3分析的計算值C，57.01；H，3.38；N，3.91。
實測值C，57.04；H，3.51；N，3.89。
實施例5α-(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-5-異喹啉甲醇在-78℃環(huán)境下，向5-溴異喹啉(0.5g，2.4mmol)的乙醚(8ml)溶液中滴加叔丁基鋰(3.6ml 1.7M戊烷溶液，6.0mmol)?；旌衔镌?78℃ 環(huán)境下攪拌30分鐘，然后在干冰丙酮浴上，在燒瓶中繼續(xù)攪拌15分鐘。在-78℃環(huán)境下一次加入4-溴-1，2-(亞甲基二氧基)-3-苯甲醛(0.524g，2.4mmol)?；旌衔镌?78℃下攪拌5分鐘并利用水浴溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘，然后混合物用飽和NH4Cl溶液猝滅，用EtOAc提取并用Na2SO4干燥。色譜層析(SiO235％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物的黃色固體(0.18g，0.50mmol，21％收率)，它與實施例4化合物相同。
實施例65-[(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)甲基]異喹啉向仲醇α-(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-5-異喹啉甲醇(8.37mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液中加入三乙基硅烷(83.7mmol)，所得到的溶液在70-75℃下回流1小時并在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘渣溶解在乙酸乙酯中，用飽和NH4Cl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜層析進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物三氟乙酸鹽的白色結(jié)晶固體(67％收率)mp 138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.63(d，1H，J＝6.59Hz)，8.45(d，1H，J＝6.62Hz)，8.14(d，1H，J＝8.22Hz)，7.77(t，1H，J＝7.39Hz)，7.64(d，1H，J＝7.29Hz)，7.13(d，1H，J＝8.33Hz)，6.71(d，1H，J＝8.31Hz)，5.94(s，2H)，4.53(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ147.8，147.7，147.1，137.2，135.1，134.7，133.4，130.3，128.6，128.3，125.9，120.7，119.4，116.3，109.1，101.9和31.7.
C17H12BrNO2·C2HF3O2分析的計算值C，50.02；H，2.87；Br，17.51；N，3.07。
實測值C，49.91；H，3.02；Br，17.95；N，3.04。
實施例712H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉方法A將5-[(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)甲基]異喹啉(0.357g，1.0mmol)和2，2′-偶氮雙異丁腈(0.064g，0.39mmol)的苯(10ml)溶液冷卻至-78℃，用N2脫氣4次，然后在氬氣下加熱至80℃。在2小時內(nèi)加入三丁基氫化錫(1.14g，3.9mmol)的脫氫苯(10ml)溶液。分4次(每半小時加入1/4)加入TFA(0.185g，1.6mmol)。加入TFA后，反應(yīng)混合物在80℃ 環(huán)境下攪拌6小時。另外滴加三丁基氫化錫(0.228g，0.80mmol)。連續(xù)攪拌過夜(16小時)。一次加入另一部分2，2′-偶氮雙異丁腈(0.064g，0.39mmol)和TFA(0.093g，0.80mmol)。在2小時內(nèi)也加入三丁基氫化錫(1.14g，3.9mmol)的脫氫苯(10ml)溶液。分4次(每半小時加入1/4)加入更多的TFA(0.185g，1.6mmol)。再連續(xù)攪拌6小時并滴加三丁基氫化錫(0.456g，1.6mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜(16小時)。減壓除去溶劑。殘渣中加入戊烷(100ml)，所得到的混合物冷卻至-78℃。形成棕色樹膠并過濾。濾液用MeCN提取。將MeCN層與棕色樹膠合并。蒸發(fā)MeCN得到的粗品通過色譜層析(SiO2Type-H，15％EtOAc/己烷)純化。分離的化合物溶解在CH2Cl2中并用HCl(1N)提取。水層用10N NaOH溶液堿化至pH～10并再次用CH2Cl2提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物的橙色固體(0.068g，0.26mmol，25％收率)mp194-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，9.06(s，1H)，7.93(d，1H，J＝6.9Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.14(s，2H)，4.44(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ150.6，147.0，145.2，135.6，130.6，129.3，129.1，127.7，127.5，125.0，123.6，117.2，116.1，107.5，101.6，and 26.6.
C17H11NO2·0.12CH2Cl2分析的計算值C，75.75；H，4.17；N，5.16。
實測值C，75.75；H，4.03；N，4.83。
方法B將5-[(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)甲基]異喹啉(12.6g，36.8mmol)和2，2′-偶氮雙異丁腈(5.92g，36.0mmol)的苯(1500ml)溶液冷卻至-78℃，用氮氣脫氣/沖洗4次，然后在氬氣下加熱至80℃。在3小時內(nèi)滴加三丁基氫化錫(39.9g，137mmol)的脫氫苯(30ml)溶液。在加入氫化錫前一次加入乙酸(12.6g，210mmol)。反應(yīng)混合物在80℃環(huán)境下攪拌16小時。加入過量的三乙胺來中和殘留的乙酸組分。減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(250ml)來溶解半固體。然后加入己烷至該混合物剛好開始變混濁。將該溶液傾入短硅膠柱上并通過用己烷洗滌除去三正丁基乙酸錫，直至通過TLC不再能檢測到。然后用己烷和乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物得到所需要的標(biāo)題化合物(6.1g，23.4mmol，63.5％收率)，它與通過方法A制備的產(chǎn)物相同。
實施例8(±)-8，9-亞甲基二氧基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉方法A向12H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉(0.085g，0.33mmol)的THF(43ml)溶液中加入2N HCl(1.7ml，3.4mmol)，形成橙色沉淀。一次加入氰基硼氫化鈉(0.274g，4.4mmol)。所得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。加入HCl(2N，10ml)并連續(xù)攪拌5分鐘。加入飽和NaHCO3溶液(pH～7-8)。所得到的混合物用EtOAc提取，用Na2SO4干燥并減壓除去溶劑。殘渣進(jìn)行色譜層析(SiO2Type-H，5％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物的黃色樹膠(0.066g，0.25mmol，75％收率)1H NMR(CDCl3)δ7.15(m，2H)，6.97(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(br，s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，6.59(d，1H，J＝8.1Hz)，6.01(d，1H，J＝1.4Hz)，5.91(d，1H，J＝1.4Hz)，4.40-4.00(m，5H)，3.55(dd，1H，J＝17.7，3.0Hz)，3.10(t，1H，J＝12.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ146.1，144.8，136.0，132.2，130.4，128.6，127.1，127.0，124.5，118.5，116.2，106.2，101.2，45.8，35.1，34.3，和28.9.
C17H15NO2·0.52HCN·1.8H2O分析的計算值C，67.49；H，6.18；N，6.83。
實測值C，67.45；H，5.96；N，6.75。
方法B在將與1-L Parr“彈式反應(yīng)器”裝配在一起的適宜的玻璃套筒中，將12H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉(11.26g)溶解到500ml冰醋酸中。向該暗琥珀色溶液中加入480mg PtO2和磁攪拌塊。通常的沖洗周期在-78℃重復(fù)3次。最后，將氫氣充入140 PSI壓力下的鋼瓶中同時仍保持其中的組分在-78℃下。讓反應(yīng)器在2小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝赝瑫r使內(nèi)壓增至195 PSI。在室溫下大約4小時后，氣體吸收更快。24小時后，內(nèi)壓重新回到165 PSI，粗略地表明在化學(xué)計量水平攝入氫氣。解除壓力后倒出黑色懸浮液，在硅膠上過濾，用乙酸沖洗并減壓濃縮得到大約19g粘稠物。粗品用碳酸氫鈉溶液中和，然后用二氯甲烷提取得到11.6g標(biāo)題化合物，其1H NMR與通過方法A制備的上述純品物質(zhì)難以區(qū)別。
實施例95-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-(5-異喹啉基)甲酮向仲醇α-(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-5-異喹啉甲醇(1.39mmol)的苯(200ml)溶液中加入二氧化錳(28.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下充分?jǐn)嚢柽^夜。過量的MnO2通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌(×2)，合并濾液洗滌液并濃縮得到黃色產(chǎn)品固體產(chǎn)物(定量收率)。產(chǎn)物用EtOAc/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物mp193-195℃；1H NMR(CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.86(d，1H，J＝6.09Hz)，8.71(d，1H，J＝6.06Hz)，8.19(d，1H，J＝8.16Hz)，7.97(d，1H，J＝38Hz)，7.61(t，1H，J＝8.13Hz)，7.10(d，1H，J＝8.28Hz)，6.81(d，1H，J＝8.28Hz)，5.97(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ192.8，153.0，147.7，146.2，136.6，134.3，133.9，131.9，129.1，126.2，126.1，123.4，118.8，110.9，110.7，102.7.
C17H10BrNO3分析的計算值C，57.33；H，2.83；Br，22.43；N，3.93。
實測值C，57.3；H，2.76；Br，22.73；N，3.82。
實施例1012H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉-12-酮向酮(5-溴-1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基)-(5-異喹啉基)甲酮(0.56mmol)的苯(12ml)溶液中加入三丁基氫化錫(0.06mmol)和2，2′-偶氮雙異丁腈(0.035mmol)，所得到的混合物在氮氣下回流40小時。真空除去溶劑，殘渣溶解在乙腈中并用己烷洗滌(×3)。真空濃縮提取液并進(jìn)行柱色譜層析(EtOAc/己烷)。分離產(chǎn)物得到黃色熒光固體。產(chǎn)物用EtOAc/己烷重結(jié)晶(10％收率)得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/e275。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，9.47(s，1H)，8.69(dd，1H，J＝7.50，1.20Hz)，8.61(dd，1H，J＝8.10，1.20Hz)，8.26(d，1H，J＝8.40)，8.02(t，1H，J＝7.50Hz)，7.43(d，1H，J＝8.40Hz)，6.33(s，2H).
實施例11(±)-8，9-二羥基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉將BBr3(25.0ml 1M CH2Cl2溶液，25.0mmol)加到如實施例8制備的亞甲基二氧基地那普林(1.4g，5.3mmol)的CH2Cl2冷卻(-78℃)溶液中。混合物在-78℃氮環(huán)境下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至-78℃后，滴加甲醇(50ml)并減壓除去溶劑。殘渣溶解在甲醇(100ml)中，溶液在氮環(huán)境下回流2小時。除去溶劑后，殘渣進(jìn)行色譜層析(SiO2，10％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物的暗棕色固體(1.65g，4.94mmol，93％收率)。MS(ESI) m/z 254(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(br，s，2H)，9.28(s，1H)，8.54(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(t，1H，J＝8.3Hz)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝9.3Hz)，6.54(d，1H，J＝6.7Hz)，4.37(s2H)，4.30-4.23(m，2H)，3.97(m，1H)，3.45-3.31(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ143.8，142.0，136.9，132.1，127.6，127.0，126.6，124.1，123.7，114.0，112.7，48.6，44.0，32.9，和28.5.
C16H15NO2·1.28HBr·0.59H2O分析的計算值C，52.34；H，4.79；N，3.82。
實測值C，52.29；H，4.92；N，4.14。
實施例1212H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉將樣品(±)-8，9-亞甲基二氧基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉(651mg)溶解到250ml試劑級二甲苯中。向該溶液中加入40mg 5％披鈀炭催化劑，懸浮液在氮環(huán)境下溫?zé)峄亓鳌?4小時后，取出少量等份試樣并通過LC/MC分析，結(jié)果顯示完全氧化。通過在短硅膠(Type-H)床上過濾除去催化劑，橙色濾液減壓濃縮得到640mg暗橙色結(jié)晶。該標(biāo)題化合物樣品的NMR與實施例7制備的樣品難以區(qū)別。
實施例13(±)-N-甲基-8，9-二羥基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉步驟A N-甲基-12H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉向12H-苯并[d，e][1，3]苯并二氧戊烷環(huán)[4，5-h]異喹啉(0.38mmol)的溫?zé)岫纫彝?4ml)溶液中加入碘甲烷(12.8mmol)，幾分鐘后觀察到黃色懸浮液。反應(yīng)物在攪拌下溫?zé)嶂?0℃ 20分鐘。所有的起始物消失后，將氮氣吹入該系統(tǒng)中以便除去溶劑和過量Mel，然后進(jìn)一步在高真空下干燥。所得到的黃色殘渣再懸浮在THF中，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.4g)和氰基硼氫化鈉(0.12g)。幾分鐘后，該懸浮液變成橙色，繼續(xù)攪拌20分鐘。將飽和氯化銨和鹽酸(2N)加到該懸浮液中形成兩層。然后加入羥基硼氫化鈉(0.12g)并攪拌30分鐘。分離兩次，蒸發(fā)有機(jī)層并真空干燥。通過重結(jié)晶使產(chǎn)物部分分離和純化，得到標(biāo)題化合物(0.047g)，母液通過柱過濾純化得到更多的產(chǎn)物(0.04g，82％收率)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(d，1H，J＝7.35Hz)，7.28(t，1H，J＝7.47Hz)，7.13(d，1H，J＝7.29Hz)，6.86(d，1H，J＝8.04Hz)，6.72(d，1H，J＝7.95Hz)，6.09(s，1Hz)，6.02(s，1H)，4.60-4.25(m，3H)，4.20-4.03(m，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.02(s，3H)；C18H17NO2的LCMC計算值(M+)279.13。
實測值(MH+)280.13。
步驟B (±)-N-甲基-8，9-二羥基-2，3，7，11b-四氫-1H-萘[1，2，3-de]異喹啉向冷卻至-78℃下步驟A化合物(0.16mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，0.77mmol)。反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌2小時并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將該溶液冷卻至-78℃并加入無水甲醇使反應(yīng)猝滅。攪拌10分鐘后，除去溶劑并加入無水甲醇。該過程重復(fù)3次。通過用MeOH/CH2Cl2重結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(0.035g)1H NMR(MeOD-d3)δ7.37(d，1H，J＝7.26Hz)，7.29(t，1H，J＝7.35Hz)，7.11(d，1H，J＝7.32Hz)，6.72(d，1H，J＝8.19Hz)，6.59(d，1H，J＝8.49)，4.7-4.39(m，3H)，4.20-4.05(m，1H)3.70-3.40(m，2H)，3.20(s，3H)；C17H17NO2的LCMC計算值(M+)267.13。
實測值(MH+)268.16。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法 其中R1和R2各自為氫；A為CH2、CHOH或C＝O；R為氫或C1-4烷基；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素，所述方法包括步驟(a)用還原劑還原式VII化合物 其中R1和R2各自為羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-，這里n為1-3并且R4、R5、R6和A定義如上；(b)將所得到的還原產(chǎn)物脫保護(hù)得到式IX化合物，其中R1和R2為氫和(c)將步驟(a)或(b)的產(chǎn)物烷基化或不烷基化得到式IX化合物，這里R為C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A為CH2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2結(jié)合形成-(CH2)n-，這里n為1。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R4、R5和R6為氫。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑為氰基硼氫化鈉。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述脫保護(hù)劑是三溴化硼。
7.下式的化合物 其中R1和R2各自為氫或羥基保護(hù)基；或者R1和R2可以連接在一起形成-(CH2)n-；n為1-3；A為CHOR1或C＝O；R為氫或C1-4烷基；并且R4、R5和R6各自獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵素。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2為氫并且A為CHOR1，這里R1為氫。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2為氫并且A為C＝O。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R4、R5和R6為氫。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R為氫。
12.一種治療多巴胺相關(guān)疾病的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求7所定義的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
13.一種治療哺乳動物多巴胺相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求7所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(IX)化合物的新方法，其中R
文檔編號C07D491/056GK1473045SQ01816690
公開日2004年2月4日 申請日期2001年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月11日
發(fā)明者S·-Y·薛, S·E·亞庫廷－波爾特, S -Y 薛, 亞庫廷-波爾特 申請人:普渡研究基金會