專利名稱：用于治療肺氣腫的新的類維生素a類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的類維生素A類化合物和其合成方法。本發(fā)明也涉及這類化合物在制備用于治療或預防不同疾病的藥物中的用途，使用這些新的類維生素A類化合物的方法，和含有它們的藥物組合物。
類維生素A類化合物是維生素A的結(jié)構(gòu)類似物，并包括兩種天然和合成的化合物。類維生素A類化合物如全反式視黃酸(“ATRA”)，9-順式-視黃酸，反式3-4-二脫氫視黃酸，4-氧代視黃酸，13-順式視黃酸和視黃醇是影響大量炎性，免疫和結(jié)構(gòu)細胞的多向調(diào)節(jié)化合物。
例如，類維生素A類化合物在肺內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增生，形態(tài)發(fā)生，并經(jīng)過一系列屬于甾族/甲狀腺素受體超家族的激素核受體分化。類維生素A類化合物受體被劃分為視黃酸受體(RAR)和類維生素A類化合物X受體(RXR)，它們各自由3個不同的亞型(α，β和γ)組成。
ATRA是視黃酸的天然配體，并以相似的親和力與α，β和γ亞型結(jié)合。對于多種合成的RARα，β和γ類維生素A類化合物激動劑已經(jīng)確定了定量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，它已經(jīng)闡明了提供對于各RAR亞型的選擇性親和力的主要電子和結(jié)構(gòu)特征(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，1999)。
ATRA不與RXR結(jié)合，而9-順式-視黃酸是其天然配體。一些合成的RXRα，β和γ類維生素A類化合物激動劑已經(jīng)在文獻中描述過(參見，例如，Billoni等，美國專利5962508；klaus等，美國專利5986131)。
在肺之外的組織中，類維生素A類典型地具有抗炎作用，可以改變上皮細胞分化的進程，并可抑制基質(zhì)細胞基質(zhì)產(chǎn)生。類維生素A類的這些生物作用已經(jīng)被用于開發(fā)了許多用于皮膚病如牛皮癬，痤瘡，和超常型皮膚斑痕。類維生素A類也已經(jīng)被用于治療光和年齡引起的皮膚損傷，由例如手術(shù)和燒傷引起的創(chuàng)傷(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987；Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989)并可作為治療關(guān)節(jié)炎的抗炎劑。類維生素A類的其他藥用包括控制急性早幼粒細胞白血病，腺和鱗狀細胞癌和肝纖維化。類維生素A類也已經(jīng)廣泛地用于治療惡化前的上皮細胞損傷和上皮源噁性腫瘤(癌)(Bollag等，UnitedStates Patent No.5,248,071；Sporn等，F(xiàn)ed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and Human Cancer″in The RetinoidsBiology.Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts和D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630)。但是，在以治療有效量使用時，許多前面研究過的類維生素A類常常缺少選擇性，并造成有害的多向效果，并可引起病人死亡。因此，類維生素A類在非癌癥疾病中的治療用途受將毒副作用的限制。類維生素A類的一般綜述可以在Goodman&Gilman’s″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，9thedition(1996，McGraw-Hill)Chapters 63-64中找到。
慢性阻塞性肺病(″COPD″)指抑制正常呼吸的一大類肺病。大約11％美國人口有COPD，而可獲得的數(shù)據(jù)表明COPD的發(fā)病率正在增加。目前，COPD是美國人的第四死因。
COPD是一種其中肺由于至少一種選自哮喘，肺氣腫和慢性支氣管炎的疾病存在而梗阻的疾病。術(shù)語COPD被引入是因為這些病癥常常共存，并且在各個病歷中，要想確定哪種疾病是引起肺梗阻的成因是困難的(1987 Merck Manual)。臨床上，COPD通過在幾個月內(nèi)恒定的減少從肺的呼出氣流以及在慢性支氣管炎持續(xù)兩年或連續(xù)多年的病理中被診斷。COPD的最嚴重的表現(xiàn)一般包括肺氣腫的特征性的癥狀。
肺氣腫是其中肺部的氣體交換結(jié)構(gòu)(例如，肺泡)被毀壞，引起可能導致殘疾和死亡的不充分的供氧的疾病。在解剖學上，肺氣腫被定義為遠離末端細支氣管(例如呼吸管)的永久的氣體空間增大，其特征是降低的肺部彈性，減少的肺泡表面積和氣體交換，和肺泡破壞，引起呼吸減少。因此，肺氣腫的特征性生理異常是減少的氣體交換和呼吸氣流。
吸煙是肺氣腫的最常見的起因，盡管其他環(huán)境毒素也引起肺泡破壞。存在于這些有害試劑中的有害化合物會激活破壞性進程，包括，例如，克服正常保護機制的過度量蛋白酶的釋放日蛋白酶抑制劑存在于肺部。存在于肺部的蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間的不均衡將導致彈性蛋白基質(zhì)破壞，彈力損失，組織損傷和連續(xù)肺功能衰微。肺損傷率可以由肺部毒素量的減少(即戒煙)而降低。但是，損傷的肺泡結(jié)構(gòu)未修復，肺功能也未恢復。根據(jù)其在第二小葉中的位置，至少有四種不同類型的肺氣腫被描述全葉(panlobar)肺氣腫，小葉中心肺氣腫或遠側(cè)小葉(distal lobular)肺氣腫。
肺氣腫的主要癥狀是慢性呼吸短促。肺氣腫的其他重要癥狀包括，但不限于慢性咳嗽，由缺氧引起的皮膚著色，最小的體力活動后的呼吸短促和喘鳴。與肺氣腫有關(guān)的其他癥狀包括但不限于視覺異常，眩暈，呼吸臨時停止，焦慮，膨脹，疲勞，失眠和記憶喪失。肺氣腫典型地通過體檢診斷，它顯示出減少的和異常的呼吸音，喘鳴和延長的呼氣。肺部功能試驗，血液中降低的氧水平和胸部X一射線被用于肺氣腫的確診。
目前，在本領(lǐng)域沒有逆轉(zhuǎn)肺氣腫臨床指征的有效方法。在一些情況下，諸如支氣管擴張劑，3-激動劑，茶堿，抗膽堿能劑，利尿劑和皮質(zhì)甾素通過吸入器或噴霧器遞送到肺部可以改善由肺氣腫引起的呼吸損害。氧氣治療常用于其中肺部已經(jīng)嚴重損害以至于不能從空氣中吸收足夠的氧氣的情況。肺部減少手術(shù)可用于治療嚴重的肺氣腫患者。此時除去肺的損傷部位，允許肺的正常部位更充分膨脹，并受益于增加的通風。最后，肺部移植是對于肺氣腫個體可選擇的另一手術(shù)，它可增加生活質(zhì)量，但不能顯著增加預期壽命。
肺泡是在通過構(gòu)成未成熟肺的氣體交換元件的小囊的分裂的發(fā)育期間形成的。支配隔片和其空間形成的確切機制對于靈長類仍然是未知的。作為細胞行為的多功能調(diào)節(jié)劑的類維生素A類如ATRA，可以既改變細胞外基質(zhì)代謝，又改變正常上皮細胞的分化，在哺乳動物如大鼠體內(nèi)具有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)的作用。例如，經(jīng)與選擇性地瞬時性地和空間地表達的特異性視黃酸受體結(jié)合，ATRA調(diào)整肺部分化的臨關(guān)鍵方面。不同視黃酸受體亞型的協(xié)同活化已經(jīng)與新生大鼠的肺部分枝，肺泡化/分隔和原彈性蛋白的基因激活有關(guān)。
在肺泡分隔期間，在肺泡壁周圍的成纖維細胞間充質(zhì)中，視黃酸貯存顆粒增加(Liu等，Am.J.Physiol.1993，265，L430；McGowan等，Am.J.Physio，1995，269，L463)和肺中的視黃酸表達達到峰值(Ong等，Proc.Natl.Acad.of Sci.，1976，73，3976；Grummer等，Pediatr.Pulm.1994，17，234)。新彈性蛋白基質(zhì)和分隔的沉積與這些視黃酸貯存顆粒的消耗并行。視黃酸的出生后給藥已經(jīng)顯示在大鼠體內(nèi)增加肺泡數(shù)量，這支持ATRA和其他類維生素A類可以誘導肺泡的形成這樣一個觀念(Massaro等，Am.J.Physiol.，270，L305，1996)。新生大鼠仔用地噻米松，糖皮質(zhì)激素處理，抑制分隔并減少某些亞型的視黃酸受體的表達。追加量的ATRA已經(jīng)顯示能夠防止地噻米松對肺泡形成的抑制。而且，ATRA防止地噻米松在發(fā)育的大鼠肺部中縮小視黃酸受體表達，和隨后的肺泡分隔。
ATRA已經(jīng)被報道在肺氣腫的動物模型中誘導新的肺泡的形成，并使肺部恢復彈力至接近正常值(Massaro等，Nature Med.，1997，3，675；″Strategies to Augment Alveolization，″National Heart，Lung，and Blood Institute，RFAHL-98-011，1998；Massaro等，美國專利5,998,486)。
但是，ATRA在這些研究中的作用機制仍然不清楚，雖然Massaro報道ATRA產(chǎn)生新的肺泡。更重要地，ATRA的使用存在嚴重的毒性和負作用。
因此，非常需要可用于治療皮膚病，肺氣腫和癌癥而沒有ATRA或其它的類維生素A類的毒性問題的新的類維生素A激動劑。
本發(fā)明提供新的類維生素A激動劑，其合成方法，和這類化合物在制備用于治療或預防肺氣腫，癌癥和皮膚病的藥物中的用途，治療或預防這類疾病的方法，適合于治療或預防這類疾病的藥物組合物，和將新的類維生素A的制劑遞送到患有肺氣腫，癌癥和皮膚病的哺乳動物的肺部的方法。
一方面，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中n是0至2的整數(shù)；c是0或1；d是0或1；A是-C(＝O)-，-C(＝CH2)-，-C(＝NR4)-或-CR5R6-；R4是氫，烷基，羥基，烷氧基或氨基；和R5和R6獨立地是氫，烷基，或者與其所連接的碳原子一起是環(huán)烷基；B是-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-CR7＝CR8-，-R7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，或CH2CO-；R7和R8獨立地是氫或烷基；條件是當A是-C(＝O)-，或-C(＝NR4)-時，則B不是-OC(O)-；而當A是-C(＝CH2)-時，則B不是-OC(O)-；X是芳基或雜芳基；R1是-C(＝O)-R9；R9是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-烷基氧基，芳烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜烷硫基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；和R2是(a)-(CR10R11)m-Yp-R12；m是1至10的整數(shù)；p是0或1；R10和R11獨立地是氫，烷基，羥基或羥基烷基；Y是-O-，-S(O)q-或-NR13-；和q是0至2的整數(shù)；和R13是氫或烷基；R12是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，酰基，烷氧羰基，氨基甲?；?，取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基-烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；條件是當p＝0時，R12不是氫或烷基；(b)雜芳基；(c)-Z-L；其中Z是-CR14＝CR15-，-C≡C-，-O-，-NR16-，或-C(＝O)或-S(O)q-；R14，R15和R16獨立地是氫或烷基；而L是雜芳基，雜芳烷基或雜烷基條件是當Ac-Bd是-C(＝O)-CR7＝CR8-時，L不是雜烷基；或(d)-CR14＝CR15-L1其中L1是S(O)2R17或SO2NR18R19其中R17是烷基和R18和R19獨立地是氫或烷基；各個R3獨立地是氫，烷基，羥基或氧代基；和對于n＝1或2，t是1或2，和對于n＝0，t是1。
″酰基″指基團-C(O)R，其中R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基和芳烷基如本文定義。代表性的例子包括，但不限于甲?；阴；h(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基，等等。
″?；被逯富鶊F-NR’C(O)R，其中R’是氫或烷基，和R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基或芳烷基其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基和芳烷基如本文定義。代表性的例子包括，但不限于甲?；被?，乙?；被h(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基羰基氨基，苯甲酰氨基，芐基羰基氨基，等等。
″烷氧基″指基團-OR，其中R是如本文定義的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，等等。
″烷氧羰基″指基團-C(O)-R其中R如本文定義的烷氧基。
″烷基″指1至6個碳原子的飽和單價直鏈烴基，或3至6個碳原子的飽和單價支鏈烴基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，n-丁基，異-丁基，叔-丁基，戊基，等等。
″烷基氨基″指基團-NHR其中R代表如本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于甲基氨基，乙基氨基，1-甲基乙基氨基，環(huán)己基氨基，等等。
″亞烷基″指1至10個碳原子的飽和二價直鏈烴基或3至10個碳原子的飽和二價支鏈烴基，例如，亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基，等等。
″烷基磺?；逯富鶊F-S(O)2R其中R是如本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；』酋；h(huán)己基磺?；鹊取?br> ″烷基亞磺?；逯富鶊F-S(O)R，其中R是如本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如，甲基亞磺?；一鶃喕酋；鶃喕酋；?，丁基亞磺?；?，環(huán)己基亞磺?；鹊取?br> ″烷硫基″指基團-SR，其中R是如本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，環(huán)己硫基等等。
″芳基″指單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，它任選地被一個或多個取代基，優(yōu)選一，二或三個取代基取代，取代基優(yōu)選地選自由烷基，?；?，?；被檠豸驶榛被?，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R″(其中R’和R″獨立地是氫或烷基)，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，氨基甲?；?，氰基，二烷基氨基，鹵原子，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基，羥基烷基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，硝基和硫基(thio)組成的一組。更具體地，術(shù)語芳基包括，但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，和其衍生物。
″芳烷基″指其中烷基的一個氫原子被芳基置換的如本文定義的烷基。典型地，芳烷基包括，但不限于，芐基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘芐基，2-萘苯基乙-1-基等等。
″芳氧基″指基團-O-R，其中R是如前定義的芳基。
″芳烷氧基″指基團-O-R，其中R是如前定義的芳烷基。
″氨基甲?；逯富鶊F-C(O)N(R)2，其中各個R基團獨立地是氫，如本文定義的烷基或芳基。
″羧基″指基團-C(O)OH。
″氰基″指基團-CN。
″環(huán)烷基″指3至7個環(huán)碳原子的飽和單價環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基環(huán)己基等等。
″環(huán)烷基-烷基″指基團-RaRb，其中Ra是亞烷基而Rb是如本文定義的環(huán)烷基，例如，環(huán)己基甲基等等。
″取代的環(huán)烷基″指一，二或三個(優(yōu)選一個)氫原子被-Y-C(O)R(其中，Y不存在，或者是亞烷基，而R是氫，?；?，?；被榛?，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，鹵原子，鹵代烷基，雜烷基，羥基，羥基烷基，硝基或硫基)置換的如本文定義的環(huán)烷基。
″二烷基氨基″指基團-NRR’，其中R和R’獨立地代表如本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，(環(huán)己基)(甲基)氨基，(環(huán)己基)(乙基)氨基，(環(huán)己基)(丙基)氨基，(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基，(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基等等。
″鹵素″指氟，氯，溴，或碘，優(yōu)選氟和氯。
″鹵代烷基″指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。
″雜芳基″指含有一，二或三個選自N，O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，具有至少一個芳香環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，應(yīng)該理解為雜芳基的連接點在芳香環(huán)上。該雜芳基環(huán)任選地獨立地被一個或多個取代基，優(yōu)選地一個或兩個取代基取代，取代基選自?；?，?；被榛?，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?SO2NR’R″(其中R’和R″獨立地是氫或烷基)，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，氨基甲?；?，氰基，二烷基氨基，亞乙二氧基，鹵原子，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基，羥基烷基，亞甲二氧基，硝基和硫基。更具體地，術(shù)語雜芳基包括，但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基或苯并噻吩基，或其衍生物。
″雜芳烷基”指其中烷基的一個氫原子被雜芳基置換的如本文定義的烷基。
″雜烷基″指其中一個或多個氫原子已經(jīng)被獨立地選自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基置換的如本文定義的烷基，應(yīng)該理解雜烷基的連接點是通過碳原子，其中Ra是氫，酰基，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-烷基；Rb和Rc各自獨立地是氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-烷基；當n是0時，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-烷基，而當n是1或2時，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被煌榛被?，或二烷基氨基。代表性的例子包括，但不限于，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一?，氨基磺?；谆?，氨基磺酰基乙基，氨基磺?；谆被酋；谆?，甲基氨基磺?；一谆被酋；?，等等。
″雜烷基氨基″指基團-NHR其中R是如本文定義的雜烷基。
″雜烷氧基″指基團-O-R，其中R是如本文定義的雜烷基。
″雜烷基取代的環(huán)烷基″指其中環(huán)烷基的一，二或三個氫原子已經(jīng)獨立地被雜烷基置換的如本文定義的環(huán)烷基，應(yīng)該理解雜烷基通過碳-碳鍵連接在環(huán)烷基上。代表性的例子包括，但不限于，1-羥基甲基環(huán)戊基，2-羥基甲基環(huán)己基，等等。
″雜取代的環(huán)烷基″指其中環(huán)烷基上的一，二或三個氫原子已經(jīng)被獨立地選自羥基，烷氧基，氨基，?；被?，一烷基氨基，二烷基氨基，氧代基(C＝O)，亞氨基，羥基亞氨基(＝NOH)，NR’SO2Rd(其中R’是氫或烷基和Rd是烷基，環(huán)烷基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基)，-X-C(O)R(其中X是O或NR’，R是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任選地取代的苯基，和R’是H或烷基)或-S(O)nR(其中n是0至2的整數(shù))，使得當n是0時，R是氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-烷基，和當n是1或2時，R是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被煌榛被蚨榛被娜〈脫Q的如本文定義的環(huán)烷基。代表性的例子包括，但不限于，2-，3-或4-羥基環(huán)己基，2-，3-或4-氨基環(huán)己基，2-，3-或4-磺酰氨基環(huán)己基，等等，優(yōu)選4-羥基環(huán)己基，2-氨基環(huán)己基，4-磺酰氨基環(huán)己基。
″雜取代的環(huán)烷基-烷基″指基團RaRb-，其中Ra是雜取代的環(huán)烷基，而Rb是亞烷基。
″雜環(huán)基″指3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)基，其中一個或二個環(huán)原子是選自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C，其中一個或兩個碳原子可以任選地被羰基置換。雜環(huán)基可以任選地被一，二或三個選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵原子，硝基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中，X是O或NR’，n是0或1，R是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任選地取代的苯基和R’是H或烷基)，-亞烷基-C(O)R(其中，R是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任選地取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù)，和Rd是氫(條件是n是0)，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或羥基烷基)的取代基獨立地取代。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括，但不限于，四氫吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，和其衍生物。
″雜環(huán)基烷基″指基團-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是如上定義的雜環(huán)基，例如，四氫吡喃-2-基甲基，1，2-，或3-哌啶基甲基，1-哌嗪基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，等等。
″羥基烷基″指如本文定義，被一個或多個羥基取代的烷基，條件是同一個碳原子不帶有多于一個羥基。代表性的例子包括，但不限于，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。因此，本文所用的術(shù)語″羥基烷基″被用于定義雜烷基的子集。
″離去基″具有與其在合成有機化學中常規(guī)地相關(guān)的意義，即一個能夠被親核試劑置換的原子或基團，并包括鹵代(如氯代，溴代，和碘代)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥基氨基，等等。
″氧代基″指二價基團(C＝O)。
″藥用賦形劑″指可用于制備藥物組合物的賦形劑，一般是安全，無毒，并且既沒有生理上的副作用，也沒有其它副作用，包括獸醫(yī)用和人藥用可接受的賦形劑。用于本申請說明書和權(quán)利要求書中的″藥用賦形劑″包括一種或多種這類賦形劑。
化合物的″藥用鹽″指藥學上可接受的，并且具有母體化合物的所需的藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸.硝酸，磷酸等等形成的酸加成鹽；或與有機酸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘糠酸，等等的鹽；或者(2)當在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如，堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子置換；或者與有機堿如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，tromethamine，N-甲基葡糖胺等等配位形成的鹽。
術(shù)語″前藥″和″前-藥″在本文可以互換使用并且指當這類前藥對哺乳動物主體給藥時在體內(nèi)釋放根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I-VI1)的活性母體藥物的任何化合物。結(jié)構(gòu)式(I-VII)化合物的前藥通過以修飾物在體內(nèi)裂解釋放母體化合物的方式來修飾存在于結(jié)構(gòu)式(I-VII)化合物中的一個或多個官能團而制備。前藥包括其中在結(jié)構(gòu)式(I-VII)的化合物中的羥基，氨基，巰基連接在任何的可以在體內(nèi)裂解分別再生游離的羥基，氨基，巰基的基團上的結(jié)構(gòu)式(I-VII)化合物。前藥的例子包括，但不限于酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，在結(jié)構(gòu)式(I-VIII)化合物的羥基官能團的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能團的N-酰基衍生物(例如N-乙?；?N-Mannich堿，Schiff堿和烯胺酮，在式I-VII化合物中酮和醛官能團的肟，乙縮醛，縮酮和烯醇酯，等等，參見Bundegaard，H.″Design ofProdrugs″pl-92，Elesevier，New York-Oxford(1985).等等。
″保護基″指當連接到分子的反應(yīng)活性基團時，屏蔽，降低或防止該反應(yīng)性的基團。保護基的例子可以在T.W.Green和P.G.Futs，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，(Wiley，2thed 1991)和Harrison等，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，Vols.1-8(JohnWiley和Sons，1971-1996)中找到。代表性的氨基保護基包括，但不限于，甲酰基，乙?；阴；?，芐基，芐氧羰基(CBZ)，叔-丁氧羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基藜蘆氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羥基保護基包括，但不限于其中羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F，例如芐基，和三苯甲基醚和烷基醚，四氫吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
本文所用的術(shù)語“哺乳動物”包括人。術(shù)語“人”和“患者”在本文可以互換使用。
“治療”肺氣腫，癌癥或皮膚病包括預防疾病，(即使得疾病的至少一種臨床征狀未在可能接觸疾病或者易患有但尚未經(jīng)歷或者顯示該疾病的癥狀的哺乳動物體內(nèi)發(fā)展)，抑制疾病(即限制或減輕該疾病的發(fā)展或至少一種臨床征候)或緩解疾病(即引起疾病或至少一種臨床征候的消退)。防止或預防包括在疾病或失調(diào)表現(xiàn)之前給藥。
“治療有效量”指當對哺乳動物給藥用于治病時，足以產(chǎn)生對該疾病的治療效果的化合物的量?！爸委熡行Я俊睍鶕?jù)化合物，疾病和其嚴重程度，和被治療哺乳動物的年齡，體重等變化。
本文所用的術(shù)語“本發(fā)明化合物”指通式(I-VII)的化合物，包括但不限于在本文披露的那些式子中的特定化合物。本發(fā)明化合物在本文由其化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱確定。當化合物同時由化學結(jié)構(gòu)和化學名稱定義，而化學結(jié)構(gòu)與化學名稱矛盾時，化學結(jié)構(gòu)對于化合物的身份有決定性。本發(fā)明化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以以立體異構(gòu)體，如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)，對映體，或非對映體存在。根據(jù)本發(fā)明，本文給出的化學結(jié)構(gòu)，以及因此本發(fā)明化合物包括所有相應(yīng)化合物的對映體和立體異構(gòu)體，也就是說，立體異構(gòu)上純的形式(例如幾何異構(gòu)上純的，對映異構(gòu)上純的，或非對映異構(gòu)上純的)和對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)拆分為其組成的對映體。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是RAR激動劑，尤其是RAR-γ選擇性激動劑，并與RAR-γ受體結(jié)合，至少5倍優(yōu)于其與RAR-α受體的結(jié)合。對于RAR激動劑的結(jié)合親和力典型地低于10微摩爾，優(yōu)選地低于1微摩爾。
在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，A是-C(＝O)-。在另一個實施方案中，c是0。
優(yōu)選地，B是-NHC(O)NH-，-CR7＝CR8-，-R7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-或-CH2O-，最優(yōu)選-CR7＝CR8-，特別是R7和R8是氫，其中B是反式-CH＝CH-，即烯烴部分具有E-立體化學。
在一個實施方案中，X是苯基。在另一個實施方案中，X是噻吩基。在一個實施方案中，R3是氫。在另一個實施方案中，R3是羥基或氧代基。在一個實施方案中，R9是烷氧基，芳氧基或芳基烷氧基。在另一個實施方案中，R9是羥基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中A，B，c，d，X，R1，R3，n，R10，R11，m，Y，p和R12如前定義。優(yōu)選地，m是1至4。在一個實施方案中，p是0。在另一個實施方案中，p是1。
在優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的實施方案中，m是1，p是1，而Y是-O-。優(yōu)選地，R12是氫，酰基，烷基，氨基甲?；?，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或雜烷基。在表10中的化合物1，5和15舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是1，p是1，而Y是-S(O)q-。在一個實施方案中，R12是烷基，環(huán)烷基或雜烷基。表1中的化合物2，3，4，9，17和18舉例說明了該實施方案。在另一實施方案中，R12是雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物8，19，22，23，25，32，34和35舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是3，p是1，而Y是-O-。優(yōu)選地，R12是氫，?；榛?，氨基甲?；?，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或雜烷基。表1中的化合物10，11和12舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是3，p是1，而Y是-NR13-。優(yōu)選地，R12是?；榛?，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)基。表1中的化合物33舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是3，p是1，而Y是-S(O)q-。優(yōu)選地，R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物24和28舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是2，p是1，而Y是-O-。優(yōu)選地，R12是氫，?；?，烷基，氨基甲酰基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或雜烷基。表1中的化合物31舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是2，p是1，而Y是-S(O)q-。優(yōu)選地，R12是芳基，芳基烷基，雜芳基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物26和27舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是4，p是1，而Y是-O-。優(yōu)選地，R12是氫，?；榛?，氨基甲酰基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜烷基。表1中的化合物51舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是1，而p是0。在一個實施方案中，R12是雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物6，7，44，45，47，50，53，54，55，138，139，143，146，149和150舉例說明了該實施方案?；衔?是上述化合物組中特別優(yōu)選的成員。在另一實施方案中，R12是芳基，芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。表1中的化合物42和54舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是2，而p是0。優(yōu)選地，R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物29，37，38，40，41，132，134，140，147和152舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物實施方案中，m是3，而p是0。優(yōu)選地，R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。表1中的化合物30，36，46，52，130，131，135，141和142舉例說明了該實施方案。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中A，B，c，d，X，R1，R3和n如前定義。表1中的化合物48，49，156和157舉例說明了上述的實施方案。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中A，B，c，d，X，R1，R3，n，Z和L如前定義。在一個實施方案中，L是雜芳基或雜芳基烷基。在另一實施方案中，Z是-O-或-S(O)q-。表1中的化合物154，155，159和160舉例說明了該實施方案。
在通式(I)的另一實施方案中，c是0，d是1，而B是-CR7＝CR8-，n，R1，R2，R3和X如前定義。優(yōu)選地，R7和R8都是氫。在一個實施方案中，X是芳基。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(V)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中n，R1，R2和R3如前定義。在另一實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中n，R1，R2和R3如前定義。
在另一實施方案中，X是雜芳基。在該實施方案中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中n，R1，R2和R3如前定義。
本發(fā)明的另一實施方案由結(jié)構(gòu)式VIII的化合物表示， 其中R20是烷基；R21是(a)雜烷氧基，雜烷基氨基，或雜烷硫基；或(b)Q-R22，其中Q是-O-，-NR23-或-S-(其中R23是氫或烷基)，而R22是羧基烷基；而n是0至2的整數(shù)。
這些化合物是其中R21是羥基的式VIII化合物的前藥，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其中R21是羥基的化合物?；衔?6，57，58和59舉例說明了該實施方案。
在通式(I)的另一實施方案中，c是0，d是1，B是-CR7＝CR8-，n，R1，R2，R3，R7，R8和X如前定義。優(yōu)選地，R7和R8都是氫。
在更具體的實施方案中，X是芳基。
在到此所有的實施方案中，也優(yōu)選的是其中R1是-CO2H或CO2-烷基，尤其是-CO2H的化合物。而且，也優(yōu)選的是其中R3是氫，而n和t是1的實施方案。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括在下面表1中給出的那些。表1
本發(fā)明包括治療肺氣腫和相關(guān)疾病，癌癥和皮膚病，優(yōu)選地同時降低或避免與以治療水平使用天然和合成的類維生素A時相關(guān)的負作用。與治療水平的類維生素A相關(guān)的負作用包括，但不限于，維生素A過多癥的毒性作用，如頭痛，發(fā)燒，皮膚和膜干燥，骨痛，噁心和嘔吐，精神病學疾病和胃腸失調(diào)。
本發(fā)明也包括使用本發(fā)明化合物治療或預防哺乳動物，特別是吸煙或曾經(jīng)吸煙的人的某些慢性阻塞性氣道(airway)疾病，尤其是慢性阻塞性肺病，包括慢性支氣管炎，肺氣腫和哮喘的用途。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明包括用治療有效量的本發(fā)明化合物治療或預防哺乳動物的全葉(panlobar)肺氣腫，小葉中心肺氣腫或遠側(cè)小葉(distal lobular)肺氣腫。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括使用本發(fā)明化合物治療或預防肺氣腫的用途。進一步，本發(fā)明包括使用本發(fā)明化合物的組合物治療或預防肺氣腫的用途。而且，本發(fā)明包括使用電流體動力學(electrohydrodynamic)氣霧劑裝置，氣霧劑裝置和噴霧器將本發(fā)明化合物的制劑遞送到患有肺氣腫或有肺氣腫危險的哺乳動物肺部。
本發(fā)明包括全身性使用和局部使用本發(fā)明化合物或聯(lián)合使用。每種情況或兩種情況都可以通過口服，粘膜或腸胃外方式給藥而實現(xiàn)。如上所述，通過噴霧器，吸入器或其他已知的遞送裝置將本發(fā)明化合物直接遞送到肺部的手段都包括在本發(fā)明中。
通過使本發(fā)明化合物與一種或多種附加治療如戒煙(如果適當)支氣管擴張劑，抗生素，氧治療等聯(lián)合治療肺氣腫的方法也被本發(fā)明所涵蓋。
在另一方面，本發(fā)明包括通過施用足以預防肺氣腫量的本發(fā)明化合物，或其前-藥而預防處于患肺氣腫危險中的人的肺氣腫的方法。另一方面，本發(fā)明包括通過施用在藥用載體中的足以預防肺氣腫量的本發(fā)明化合物，或其前藥而預防處于患肺氣腫危險中的人的肺氣腫的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物在治療或預防癌癥中的用途。進一步地，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的藥物組合物在治療或預防癌癥中的用途。而且，本發(fā)明包括使用電流體動力學氣霧劑裝置，氣霧劑裝置和噴霧器將本發(fā)明化合物的制劑遞送到患有癌癥或有患癌癥的危險的哺乳動物肺部的用途。癌癥包括實體腫瘤如乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌，早幼粒細胞白血病，口腔，舌，喉，食管，膀胱，宮頸和結(jié)腸中粘膜的癌前變化。
本發(fā)明化合物與一種或多種附加治療結(jié)合治療癌癥的方法也被本發(fā)明所涵蓋。附加治療包括DNA插入劑如順鉑和免疫治療劑如γ干擾素和其他細胞因子。
另一方面，本發(fā)明包括通過施用足以預防癌癥量的本發(fā)明化合物，或其前藥而預防處于患癌癥危險中的人的癌癥的方法。另一方面，本發(fā)明包括通過施用在藥用載體中的足以預防癌癥的量的本發(fā)明化合物，或其前藥而預防處于癌癥危險中的人患癌癥的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物在治療或預防皮膚病中的用途。進一步地，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的藥物組合物在治療或預防皮膚病中的用途。皮膚病包括痤瘡，牛皮癬，光損傷的皮膚和其他伴隨角質(zhì)化的皮膚病。也包括創(chuàng)傷治療，例如切割傷，燒傷，手術(shù)傷口和其他與皮膚創(chuàng)傷有關(guān)的傷。
通過本發(fā)明化合物與一種或多種附加治療等結(jié)合治療皮膚病的方法也被本發(fā)明所涵蓋。
另一方面，本發(fā)明包括通過施用足以預防皮膚病量的本發(fā)明化合物或其前藥而預防處于皮膚病危險中的人患皮膚病的方法。最后一方面，本發(fā)明包括通過施用在藥用載體中的，足以預防皮膚病量的本發(fā)明化合物而預防處于皮膚病危險中的人患肺氣腫的藥物組合物。
本發(fā)明還有一部分是式I化合物在制備用于治療或預防肺氣腫，癌癥和皮膚病的藥物中的用途。在本發(fā)明中，只要涉及治療或預防上述疾病的方法，那么式I化合物在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途也構(gòu)成本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明另一方面包括對哺乳動物治療肺氣腫的方法，包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥。在一個實施方案中，肺氣腫是全葉肺氣腫，小葉中心肺氣腫或遠側(cè)小葉肺氣腫。
優(yōu)選地，用于治療肺氣腫的治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約0.1μg/qd和約30.0μg/qd之間，更優(yōu)選地在約1.0μg/qd和1.0μg/qd之間。在一個實施方案中，尤其是用于口服時，治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約10.0μg/qd和約30mg/qd，優(yōu)選地30.0μg/qd至約300.0μg/qd之間。在另一實施方案中，尤其是用于吸入給藥時，治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約0.1μg/qd和約100.0μg/qd，更優(yōu)選地為約10.0μg/qd和約100.0μg/qd，最優(yōu)選約1.0至約30.0μg/qd之間。
本發(fā)明的這一方面包括通過修復哺乳動物的肺泡而治療肺氣腫的方法。在優(yōu)選的實施方案中，哺乳動物是人。優(yōu)選地，這種人是煙民或曾經(jīng)是煙民。在另一優(yōu)選的實施方案中，電流體動力學氣霧劑裝置或噴霧器裝置或氣霧劑裝置被用于施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥。
本發(fā)明的另一方面包括用于治療患有肺氣腫的哺乳動物的藥物組合物，包括在藥用載體中的足以緩解肺氣腫的一種癥狀的量的本發(fā)明化合物或其前藥。在一個實施方案中，肺氣腫是全葉肺氣腫，小葉中心肺氣腫或遠側(cè)小葉肺氣腫。在優(yōu)選的實施方案中，哺乳動物是人。優(yōu)選地，這種人是煙民或曾經(jīng)是煙民。
肺氣腫的主要癥狀包括，但不限于慢性呼吸短促，慢性咳嗽，由缺氧引起的皮膚著色，最小機體活力的呼吸短促和喘氣。與肺氣腫有關(guān)的其它癥狀包括，但不限于，視力異常，頭暈，臨時性呼吸停止，焦慮，膨脹，疲勞，失眠和記憶喪失。
優(yōu)選地，在藥物組合物中，本發(fā)明化合物或其前藥的量為約0.1μg和30.0mg之間，更優(yōu)選地在約1.0μg和約1.0mg之間，最優(yōu)選地約100.0μg和約300.0μg之間。
在一個實施方案中，藥用載體是適合于電流體動力學氣霧劑裝置，噴霧器裝置或氣霧劑裝置的。在優(yōu)選的實施方案中，藥用載體是液體如水，醇，聚乙二醇或全氟烴。在該優(yōu)選的實施方案中的本發(fā)明化合物或其前藥在藥物組合物中的量為約0.1μg和約1.0mg，更優(yōu)選地約1.0μg和約100.0μg，最優(yōu)選地約50.0μg和約150.0μg。
本發(fā)明另一方面包括通過將本發(fā)明化合物或其前藥的制劑遞送到哺乳動物的肺部而治療肺氣腫和相關(guān)疾病的方法。優(yōu)選地，該哺乳動物是人，更優(yōu)選地，這種人是煙民或曾經(jīng)是煙民。在一個實施方案中，該制劑用噴霧器裝置遞送到哺乳動物的肺部。在第二個實施方案中，該制劑用氣霧劑裝置(aerosol device)遞送到哺乳動物的肺部。在第三個實施方案中，該制劑用電流體動力學氣霧劑裝置遞送到哺乳動物的肺部。
在舉例性的實施方案中，該制劑是本發(fā)明化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物，或其藥用鹽，水合物，溶劑化物，或其前藥在藥物組合物中的量在約1.0μg和10.0mg之間，更優(yōu)選地在約10.0μg和約1.0mg之間，最優(yōu)選地在約50.0μg和約150.0μg之間。在一種優(yōu)選的實施方案中，藥用載體是液體如水，醇，聚乙二醇或全氟烴。在另一優(yōu)選的實施方案中，改變制劑的氣霧劑性質(zhì)的材料被加入制劑中。優(yōu)選地，該材料是醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。
在另一方面，本發(fā)明包括聯(lián)合使用本發(fā)明化合物和一種或多種其他治療而治療肺氣腫的方法。其他治療包括，但不限于，戒煙，抗生素，支氣管擴張劑和氧治療。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物的藥物組合物與其他治療聯(lián)合使用。
在另一方面，本發(fā)明提供通過施用足以預防肺氣腫的量的本發(fā)明化合物或其前藥而預防處于肺氣腫危險中的人患肺氣腫的方法。在優(yōu)選的實施方案中，這種人是煙民或者曾經(jīng)是煙民。
在另一方面，本發(fā)明提供對于有肺氣腫危險的人預防肺氣腫的藥物組合物。該組合物包括足以預防肺氣腫量的本發(fā)明化合物或其前藥，和藥用載體。
本發(fā)明另一方面包括對哺乳動物治療癌癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明化合物或其前藥。優(yōu)選地，所述的癌癥是上皮源的，并包括，但不限于，乳腺癌，皮膚癌，結(jié)腸癌，胃腫瘤，喉癌和肺癌。
優(yōu)選地，用于治療癌癥的治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約50μg/qd和約500μg/qd之間，更優(yōu)選地在約300μg/qd和約30mg/qd之間。在一個實施方案中，尤其是用于口服時，治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約3mg/qd和約120mg/qd之間。在另一實施方案中，尤其是用于吸入給藥時，治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥為約50μg/qd和約500μg/qd，更優(yōu)選地為約50μg/qd和約150μg/qd之間。
在優(yōu)選的實施方案中，哺乳動物是人。在另一優(yōu)選的實施方案中，電流體動力學氣霧劑裝置，噴霧器裝置或氣霧劑裝置被用于施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥。
本發(fā)明另一方面包括用于治療患有癌癥的哺乳動物的藥物組合物，包括在藥用載體中的足以緩解癌癥的一種癥狀的量的本發(fā)明化合物或其前藥。優(yōu)選地，所述的癌癥是上皮源的，并包括，但不限于乳腺癌，皮膚癌，結(jié)腸癌，胃癌，喉癌和肺癌。在優(yōu)選的實施方案中，哺乳動物是人。
優(yōu)選地，在藥物組合物中，本發(fā)明化合物或其前藥的量在約250μg和約500mg之間，更優(yōu)選地在約2.5mg和約100mg之間，最優(yōu)選地在約10mg和約50mg之間。
在一個實施方案中，藥用載體是適合于電流體動力學氣霧劑裝置，噴霧器裝置或氣霧劑裝置的。在優(yōu)選的實施方案中，藥用載體是液體如水，醇，聚乙二醇或全氟烴。在該優(yōu)選的實施方案中，在藥物組合物中的本發(fā)明化合物或其前藥的量在約50μg和約1.5mg之間，更優(yōu)選地在約150μg和約1.5mg之間，最優(yōu)選地在約150μg和約300μg之間。
本發(fā)明的另一方面包括通過將本發(fā)明化合物或其前藥的制劑遞送到哺乳動物肺部而治療癌癥的方法。優(yōu)選地，該哺乳動物是人，更優(yōu)選地，該人有肺癌。在一個實施方案中，該制劑用噴霧器裝置遞送到哺乳動物的肺部。在第二個實施方案中，該制劑用氣霧劑裝置遞送到哺乳動物的肺部。在第三個實施方案中，該制劑用電流體動力學氣霧劑裝置遞送到哺乳動物的肺部。
在舉例性的實施方案中，該制劑是本發(fā)明化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物，或其前藥在藥物組合物中的量在約50μg和1.5mg之間，更優(yōu)選地在約50μg和約1.5μg之間，最優(yōu)選地在約100μg和約300μg之間。在一種優(yōu)選的實施方案中，藥用載體是液體如水，醇，聚乙二醇或全氟烴。在另一優(yōu)選的實施方案中，改變制劑的氣霧劑性質(zhì)的材料被加入制劑中。優(yōu)選地，該材料是醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。
在另一方面，本發(fā)明包括聯(lián)合使用本發(fā)明化合物和一種或多種其他治療而治療癌癥的方法。其他治療包括，但不限于，化療，放射或手術(shù)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物的藥物組合物與其他治療聯(lián)合使用。
在另一方面，本發(fā)明提供通過施用足以預防癌癥的量的本發(fā)明化合物或其前藥而預防處于癌癥危險中的人(例如，煙民，石棉工人和鈾工人)的癌癥的方法?？梢杂杀景l(fā)明化合物預防的惡化前和癌癥前損害或腫瘤包括，但不限于，粘膜的光化性和砷角化病，發(fā)育異常和乳頭狀瘤和膀胱的癌前改變。
本發(fā)明另一方面提供對于有癌癥危險的人預防癌癥的藥物組合物。該組合物包括足以預防癌癥量的本發(fā)明化合物或其前藥，和藥用載體。
本發(fā)明另一方面包括對哺乳動物治療皮膚病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明化合物或其前藥。優(yōu)選地，所述的皮膚病包括，但不限于，由光和年齡引起的皮膚損害，手術(shù)創(chuàng)傷，燒傷，由皮膚創(chuàng)傷引起的傷，痤瘡和牛皮癬。
優(yōu)選地，用于治療皮膚病的治療有效量的本發(fā)明化合物或其前藥是約5μg/qd和約50mg/qd，更優(yōu)選約50μg/qd和約5mg/qd之間。局部(皮膚)潤膚劑典型地有含有約1％至0.005％，優(yōu)選0.5％至0.01％，最優(yōu)選0.05％至0.01％的乳油，洗劑或軟膏。
具有式(I-VII)的本發(fā)明化合物可以經(jīng)路線1-7舉例說明的合成方法和現(xiàn)有技術(shù)(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，(1999)和其披露的參考文獻，引作本文參考)中所述的方法獲得。用于制備本發(fā)明化合物和其中間體的原料可以購買或者可以通過眾所周知的合成方法制備。路線1 其中n＝0，1或2，m是1而R是烷氧基，烷硫基，雜芳基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基等的式(I)化合物67可以如路線1所述制備。溴代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘62和相應(yīng)的五和七員環(huán)類似物可以通過許多本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法合成。在優(yōu)選的實施方案中，2-溴甲苯61與2，4-二氯-2，4-二甲基戊烷，2，5-二氯-2，5-二甲基己烷或2，6-二氯-2，6-二甲基庚烷60的Friedel-Crafts烷基化提供化合物62。芳基溴化物62可以通過鹵素-金屬交換(即正丁基鋰)同系化為醛64形成中間體有機鋰化合物，然后用N-甲?；哙ご銣纭溥x地，醛63可以通過溴化物62(即Cu(I)CN)的同系化為可以還原(即二異丁基氫化鋁)的氰基化合物而制備。將溴化物62轉(zhuǎn)化為醛63的其它合成方法對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的。
醛63與合適的膦酸酯的Horner-Emmons烯化可被用于提供E烯烴64。相應(yīng)的Z烯烴可以通過常規(guī)Wittig反應(yīng)制備，如果需要的話，接著分離?；衔?4的溴化(即N-溴代丁二酰亞胺，過氧化苯甲酰和光)給出芐基溴65。該溴化物可以被氮，硫或氧親核試劑置換，給出相應(yīng)的取代的酯66，它可以水解(酸或堿)提供酸67。酸67可以用已知的方法酯化提供大量酯。路線2
其中n＝0，1或2，m是2-10，而R12是烷氧基，烷硫基，雜芳基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基等的式(I)化合物78可以如路線2所述制備。羥基烷基取代的5，5，8，8-5，6，7，8-四氫萘69通過2，4-二氯-2，4-二甲基戊烷，2，5-二氯-2，5-二甲基己烷或2，6-二氯-2，6-二甲基庚烷60與羥基烷基苯68的Friedel-Crafts反應(yīng)而容易地獲得。羥基烷基-5，5，8，8-5，6，7，8-四氫萘69的溴化給出芳基溴化物70。70的羥基可以被保護(即叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑)給出化合物71。溴化物71可以用一步(即用正丁基鋰的鹵素-金屬交換，接著用N-甲?；哙ぬ幚?轉(zhuǎn)化為醛72。備選地，醛72可以通過兩步法(即Cu(I)CN提供腈，并用二異丁基氫化鋁還原)從溴化物70制造。將溴化物70轉(zhuǎn)化為醛72的其它方法在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
醛72與合適的膦酸酯的Horner-Emmons烯化可被用于提供E烯烴74?？梢詮幕衔?4除去保護基(即含水的氟化四丁基銨)提供醇76。在優(yōu)選的實施方案中，醇76可以通過Mitsunobu反應(yīng)(即烷基硫醇，三苯膦和偶氮二羧酸二異丙基酯)轉(zhuǎn)化為硫醇類似物78(R＝烷硫基)。備選地，化合物76的羥基官能團可以通過轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯(MeCl，Et3N)而活化，接著是用氮或氧親核試劑的置換反應(yīng)給出化合物78(R＝烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基等)。使醇76轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的其它方法對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的。酯水解可以被用于提供化合物78的游離酸。路線3a
對于其中m＝2的式I化合物，另一方法在路線3中給出。在路線1中所述的溴代取代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘62可以通過用N-溴代丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰的芐基溴化給出80，接著用2-硝基丙烷和氫化鈉處理而轉(zhuǎn)化為溴代醛82。溴代醛82用三甲基甲硅烷基乙炔，二氯二(三苯膦)鈀(II)，碘化亞銅和三乙胺處理給出甲硅烷基化的乙炔化合物84。用堿除去三甲基甲硅烷基給出86，接著與鹵代的雜芳香化合物，二氯二(三苯膦)鈀(II)，碘化亞銅和三乙胺反應(yīng)，給出乙炔化的雜芳香化合物中間體88。乙炔類88的催化氫化給出飽和的雜芳香中間體90。90與合適的膦酸酯的Horner-Emmons烯化給出E烯烴92。該酯然后水解給出類維生素A類似物94。路線3b
如路線3b所示，對于其中Z＝乙炔而L-雜芳基的式1化合物，中間體88可以在Horner-Emmons烯化條件下用合適的膦酸酯處理給出E烯烴，隨后水解給出類維生素A類似物81。
對于其中Z＝烯烴，而L＝雜芳基的式1化合物，中間體82可以用反式-1，2-二(三-正丁基甲錫烷基)乙烯和四(三苯膦)鈀在甲苯中于回流下處理，接著加入鹵代雜芳香化合物，給出烯烴83。83與合適的膦酸酯的Horner-Emmons烯化，接著水解給出類維生素A類似物85。備選地，對于R2＝乙烯基砜的情況，用甲基乙烯基砜，四(三苯膦)鈀和TEA在DMF中處理中間體82，給出乙烯基砜中間體87。烯化，接著水解給出類維生素A類似物89。備選地，對于R2＝乙烯基磺酰胺的情況，用叔丁基[二苯基磷?；?甲基]磺酰基氨基甲酸酯和氫化鈉在DMF中處理中間體82，給出乙烯基磺酰胺中間體91。91用三丁基甲錫烷基甲烷和四(三苯膦)鈀在二氧六環(huán)中處理，給出羥甲基中間體93。用1，1，1-三乙?；?1，1，1-1，1-二氫-1，2-beziiodoxol-3(1H)-酮氧化93，給出醛95并烯化，接著水解給出類維生素A類似物97。路線4 其中R是氮-雜芳香基(nitrogen-heteroaromatic)，氮直接連接在芳香環(huán)上或硫-雜芳香基(thio-heteroaromatic)，硫直接鄰接在芳香環(huán)上的化合物108可以通過路線4給出的方法制備。氟代取代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘98可以通過2，3-二氯-2，5-二甲基己烷與2-氟甲苯96的Friedel-Crafts反應(yīng)制備。氟代醛102可以通過98用N-溴代丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰的芐基溴化給出100，接著用2-硝基丙烷的陰離子處理溴化物100而制造。在堿性條件下(碳酸鉀)在非質(zhì)子溶劑中加熱，用氮雜芳香分子直接置換102的氟代基團，給出中間體104。104的Horner-Emmons烯化給出酯中間體106，酯水解給出芳香環(huán)被氮雜芳香基取代的產(chǎn)物108。
另外，用氫化鈉在極性非質(zhì)子溶劑中處理硫-雜芳香化合物，接著加入氟代醛102，給出硫雜芳香基直接連接在芳香環(huán)上的中間體104。如前文所述，104的Horner-Emmons烯化給出酯中間體106，接著酯水解給出芳香環(huán)被硫雜芳香基取代的產(chǎn)物108。
路線5
其中m是1，而R12是通過碳連接的雜芳基或芳基的化合物116可以根據(jù)路線5給出的方法制備。前述溴代醛中間體84可以被保護為縮醛110。用有機金屬試劑如n-Buli處理110，接著加入雜芳基醛，給出醇112。用貴金屬催化劑在氫氣存在下催化氫解，除去羥基和縮醛保護基，給出醛114。用合適的膦酸酯Horner-Emmons烯化，接著酯水解，給出化合物116。
備選地，用芳基鋅試劑在鈀催化條件下處理84，在酸性條件下除去縮醛后，給出其中R是取代的芳基的醛114。114用合適的膦酸酯Horner-Emmons烯化，接著酯水解給出化合物116。
備選地，二溴中間體80可以用NaCN處理，接著與有機金屬雜芳香試劑反應(yīng)給出111。111水解為相應(yīng)的酸，接著脫羧給出中間體113。兩次Heck反應(yīng)，首先與三甲氧基乙烯基硅烷，然后與甲基-4-溴苯甲酸酯反應(yīng)，接著水解給出類維生素A類似物116。
路線6 其中R12是直接連接在四氫萘的芳香環(huán)上的雜芳基或芳基的化合物120可以根據(jù)路線6給出的方法制備。84用合適的膦酸酯的Horner-Emmons烯化給出溴化物118。用雜芳基硼酸酯或芳基硼酸酯在鈀催化劑存在下處理118分別給出相應(yīng)的雜芳基取代的類似物或芳基取代的類似物，酯水解給出雜芳基或芳基直接連接在芳香環(huán)上的化合物120。
路線7 其中R3是羥基的式I化合物可以如路線7和8舉例說明的制備。四氫萘酮122可以通過二氫-2，2，5，5-四甲基-3(2H)呋喃酮與甲苯縮合而制備。用標準試劑還原并保護給出醋酸酯124。用4-溴-乙基-苯甲酸酯和三甲氧基乙烯基硅烷的雙鈀交叉偶合給出化合物126，通過游離基溴化轉(zhuǎn)化為溴化物128。溴化物128可以用合適的親核試劑直接置換，給出其中m＝1的化合物，或可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線8 備選地，其中R3是羥基的式I化合物可以如路線8舉例的制備。中間體醋酸酯124可以被溴化而制備166，接著用從2-硝基丙烷制備的陰離子處理，給出醛168。Horner-Emmons烯化給出化合物170，用羥甲基三丁基錫Stille偶合給出172。NBS溴化172給出溴化物174。溴化物174可以用合適的親核試劑直接置換，給出其中m＝1的化合物，或者可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線9 其中R3是氧代基的式I化合物可以如路線9和10舉例的制備。醋酸酯126在堿性條件下裂解，然后用三甲氧基甲硅烷基重氮甲烷再酯化給出176。176用Dess-Martin試劑氧化給出酮178，通過游離基溴化轉(zhuǎn)化為溴化物180。溴化物180用合適的親核試劑直接置換，給出其中m＝1的化合物，或者可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線10 備選地，其中R3是氧代基的式I化合物可以如路線10舉例的制備。醛168可以通過用乙二醇在酸性催化下處理而保護為縮醛182，并在堿性條件下醋酸酯裂解給出醇184。用Dess-Martin試劑氧化給出酮186，而縮醛在酸性條件下裂解給出醛188。用合適的膦酸酯Horner-Emmons烯化給出190，用羥甲基三丁基錫Stille偶合給出192。NBS溴化給出溴化物194，它用合適的親核試劑直接置換給出其中m＝1的化合物，或者可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線11其中R3是二醇的式I化合物可以如路線11和12舉例的制備。醋酸酯中間體124在堿性條件下皂化給出醇196，用POCl3和吡啶處理脫水給出烯烴198。198用MCPBA環(huán)氧化給出200。該環(huán)氧化物可以在酸性條件下開環(huán)，給出反式醋酸酯二醇，然后在堿性條件下水解給出反式二醇202。用2，2-二甲氧基丙烷在酸性條件下將二醇保護為二甲基縮酮(dimethylketal)204，接著用正丁基鋰和N-甲酰基哌啶處理，轉(zhuǎn)化為醛206。醛206用合適的膦酸酯Horner-Emmons烯化給出208，后者通過游離基溴化而轉(zhuǎn)化為溴化物210。溴化物210可以用合適的親核試劑直接置換，給出其中m＝1的化合物，或者可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線12 備選地，其中R3是二醇的式I化合物可以如路線12舉例的制備。烯烴198可以用四氧化鋨處理，給出順式二醇212。將212保護為縮酮214，接著通過用正丁基鋰和N-甲?；哙ひ来翁幚矶D(zhuǎn)化為醛216。用合適的膦酸酯Horner-Emmons烯化給出218，脫保護，接著用乙酸酐在吡啶中再保護為雙醋酸酯220。將220游離基溴化給出溴化物222，用合適的親核試劑直接置換給出其中m＝1的化合物，或者可以用合適的碳親核試劑同系化給出其中m大于1的化合物。
路線13 其中A＝CH2而B＝CH2O的式1化合物可以如路線13所述制備。用合適的雜芳香親核試劑在堿性條件下(例如吡唑，和叔丁醇鉀在THF中)處理中間體80給出224。用三甲氧基乙烯基硅烷，醋酸鈀，三-o-甲苯基膦(tri-o-tolulyphopsine)在NMP中處理給出乙烯基中間體226。226用9BBN在THF中氫硼化-氧化，接著用30％過氧化氫氧化，給出羥基乙基中間體228。228與甲基-4-羥基苯甲酸酯用三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯在THF中Mitsonobu偶合，接著酯皂化，給出類維生素A類似物230。
也提供制備其中n和t是1，R1是CO2H或CO2-烷基，R2是-(CR10R11)m-R12，而R3是H，R12是雜芳基的式VI化合物的方法。 包括用親核試劑R12-H處理其中G是離去基的式VII化合物 和當R是CO2-烷基時，用堿水解。
本文所披露的本發(fā)明化合物可用于促進損傷的肺泡的修復和肺泡的分隔。因此，本發(fā)明的方法可被用于治療肺部疾病如肺氣腫。用本文公開的本發(fā)明化合物治療的方法也可用于治療癌癥和皮膚病。
本發(fā)明化合物的視黃酸受體激動劑的選擇性可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的配體結(jié)合試驗測定(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1992)，89，7129；Teng等，J.Med.Chem.，(1997)，40，2445；Bryce等，美國專利5807900，引作本文參考)。用RAR激動劑，尤其是RARγ激動劑治療可以促進肺泡基質(zhì)的修復和分隔，這對于治療肺氣腫是很重要的。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是γ選擇性激動劑，以約25nm至約1000nm之間的親和力與γ受體結(jié)合，并顯示出超過與RARα受體的結(jié)合的五至十倍的選擇性。應(yīng)該注意到，不是γ選擇性的RAR激動劑在治療肺氣腫方面可以是有效的。反式激活，當基因轉(zhuǎn)錄被配體與特定的被試驗的視黃酸受體結(jié)合啟動時，它是類維生素A激活基因轉(zhuǎn)錄的能力，可以用現(xiàn)有技術(shù)所述的方法(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1992)，89，7129；Bernard等，Biochem.和Biophys.Res.Comm.，(1992)，186，977，引作本文參考)測定。
本發(fā)明化合物在治療由光或年齡和創(chuàng)傷引起的皮膚病的合適性可以通過現(xiàn)有技術(shù)(Mustoe等，Science 237，1333(1987)；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，(1987)，引作本文參考)所述的方法測定?，F(xiàn)有技術(shù)中所述的方法可被用于測定本發(fā)明化合物治療諸如痤瘡或牛皮癬的皮膚病中的適用性(Boyd，Am.J.Med.，86，568，(1989)和其參考文獻；Doran等，Methods in Enzymology，190，34，(1990)，引作本文參考)。最后，本發(fā)明化合物治療癌癥的能力也可以通過現(xiàn)有技術(shù)(Sporn等，F(xiàn)ed.Proc.(1976)，1332；Hong等，″Retinoids and HumanCancer″in The RetinoidsBiology，Chemistry和Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts and D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630，引作本文參考)所述的方法測定。
當用于治療或預防肺氣腫或相關(guān)疾病，癌癥或皮膚病時，本發(fā)明化合物可以單獨，與其它藥劑結(jié)合給藥或應(yīng)用。本發(fā)明化合物也可以單獨，與其它藥學活性藥劑，包括其它本發(fā)明化合物結(jié)合給藥或應(yīng)用。本發(fā)明化合物可以以其本身或以藥物組合物形式給藥或應(yīng)用。具體的藥物制劑依賴于所需的給藥方式，并且對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的。許多用于類維生素A激動劑的局部或全身性給藥的組合物在本領(lǐng)域是已知的。任何這些組合物都可以用本發(fā)明化合物配制。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過常規(guī)的混合，溶解，成粒，制丸，研末，乳化，膠囊化，捕獲或凍干工藝手段制造。藥物組合物可以用一種或多種促進本發(fā)明化合物加工成可被藥用的制劑的生理上可接受的載體，稀釋劑，賦形劑或輔劑按照常規(guī)的方式配制。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
對于局部給藥，本發(fā)明化合物可以配制成本領(lǐng)域眾所周知的溶液，凝膠，軟膏，乳油，懸浮劑等。
全身性制劑包括被設(shè)計成通過注射，例如皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，鞘內(nèi)或腹膜內(nèi)注射的制劑，以及被設(shè)計成經(jīng)皮，經(jīng)粘膜，口服或肺部給藥的制劑。全身制劑可以與改進氣道粘膜的粘液纖毛清除或降低粘液粘度的其它活性藥劑聯(lián)合制造。這些活性藥劑包括但不限于鈉通道阻斷劑，抗生素，N-乙?；腚装彼幔甙腚装彼岷土字?。
對于注射，本發(fā)明化合物可以在水溶液，優(yōu)選生理上可相容性的緩沖液如Hanks’溶液，Ringers’溶液，或生理鹽水緩沖液中配制。該溶液可含有配制劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
備選地，本發(fā)明化合物可以是用于在使用前用合適的載體，例如無菌無熱源的水構(gòu)建的粉末形式。
對于經(jīng)粘膜給藥，適合于被滲透障礙的滲透劑被用于制劑中。這類滲透劑是本領(lǐng)域中通常己知的。
對于口服給藥，本發(fā)明化合物通過與本領(lǐng)域中眾所周知的藥用載體組合而容易地配制。這類載體使本發(fā)明化合物能夠配制成片劑，丸劑，糖丸，膠囊，液體，凝膠，糖漿，漿狀物，懸浮液等，用于被治療的患者口服攝入。對于口服固體制劑如粉劑，膠囊和片劑，合適的賦形劑包括填料如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨醇；纖維素制劑如玉米淀粉，小麥淀粉，水稻淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基-纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；成粒劑和黏合劑。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽如藻酸鈉。如果需要，固體劑型可以用標準技術(shù)糖包衣或腸包衣。用于配制口服給藥的類維生素A激動劑的方法已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中描述(參見，例如，theformulation of Accutane；，Physicians’Desk Reference 54thEd.，p.2610，2000)。
對于口服液體制劑如懸浮液，弛劑和溶液，合適的載體，賦形劑或稀釋劑包括水，鹽水，亞烷基甘醇(例如丙二醇)，聚亞烷基甘醇(例如聚乙二醇)油，醇，pH4和pH6之間的輕度酸性緩沖劑(例如約5.0mM至約50.0mM之間的醋酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽)等。另外，矯味劑，防腐劑，著色劑，膽汁鹽，酰基肉堿等可被加入。
對于頰內(nèi)給藥，該組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑，錠劑等形式。
本發(fā)明的化合物也可以通過吸入而直接施用到肺部用于治療肺氣腫(參見例如，Tong等，PCT申請，WO97/39745；Clark等，PCT申請，WO99/47196，引入本文作為參考)。對于吸入給藥，本發(fā)明化合物可以方便地通過多種不同裝置直接遞送到肺部。例如，應(yīng)用含有合適的低沸點推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體的罐的計量的劑量吸入器(“MDI”)可被用于將本發(fā)明化合物直接遞送到肺部。MDI裝置可以從許多供應(yīng)商如3M公司，Aventis，BoehringerIngleheim，F(xiàn)orest Laboratories，Glaxo-Wellcome，Schering Plough和Vectura獲得。
備選地，干粉吸入器(DPI)裝置可被用于將本發(fā)明化合物施用到肺部(參見，例如，.Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting，(1999)，40，397，引入本文作為參考)。DPI裝置典型地使用例如氣體爆發(fā)機制以在罐內(nèi)產(chǎn)生干粉云霧，然后被患者吸入。DPI裝置也是本領(lǐng)域眾所周知的，并可以從許多銷售商，包括例如，F(xiàn)isons，Glaxo-Wellcome，Inhale Therapeutic Systems，ML Laboratories，Qdose和Vectura購買。一種流行的變化是多劑量DPI(“MDDPI”)系統(tǒng)，它可以遞送多于一個的治療劑量。MDDPI裝置可以從諸如AstraZeneca，GlaxoWellcome，IVAX，Schering Plough，SkyePharma和Vectura的公司獲得。例如，用于吸入器或吹人器的明膠膠囊和彈藥筒(cartridge)可被配制成含有本發(fā)明化合物和合適的用于這些系統(tǒng)的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可被用于將本發(fā)明化合物遞送到肺部的其它類型裝置有由例如Aradigm公司供應(yīng)的液體噴霧裝置。液體噴霧系統(tǒng)使用極小的噴嘴孔使液體藥物制劑霧化，然后被直接吸入到肺部。
在一個優(yōu)選的實施方案中，噴霧器裝置被用于將本發(fā)明化合物遞送至肺部。噴霧器通過使用例如超聲能量形成易于被吸入的細顆粒而從液體藥物制劑產(chǎn)生汽霧(參見例如，Verschoyle等，British J.Cancer，(1999)，u，Suppl.2，96，引入本文作為參考)。噴霧器的例子包括由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(參見，Armer等，美國專利5,954,047；van der Linden等，美國專利5,950,619；van derLinden等，美國專利5,970,974，引入本文作為參考)，Aventis和Batelle Pulmonary Therapeutics供應(yīng)的裝置。
在另一優(yōu)選的實施方案中，電流體動力學(″EHD″)氣霧劑裝置被用于將本發(fā)明化合物遞送到肺部。EHD氣霧劑裝置使用電能使液體藥物溶液或懸浮液氣霧劑化(參見例如，Noakes等，美國專利4,765,539；Coffee，美國專利4,962,885；Coffee，PCT申請，WO94/12285；Coffee，PCT申請，WO94/14543；Coffee，PCT申請，WO95/26234，Coffee，PCT申請，WO95/26235，Coffee，PCT申請，WO95/32807，引入本文作為參考)。當用EHD氣霧劑裝置遞送該化合物到肺部時，本發(fā)明化合物制劑的電化學性質(zhì)對于優(yōu)化是一個重要參數(shù)，這類優(yōu)化由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常規(guī)地進行。EHD氣霧劑裝置可以比現(xiàn)存的肺部遞送技術(shù)更有效地將藥物遞送到肺部。本發(fā)明化合物的肺內(nèi)遞送的其它方法對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將是已知的，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
適于使用噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣霧劑裝置使用的液體藥物制劑將典型地包括本發(fā)明化合物與藥用載體。優(yōu)選地，藥用載體是液體如醇，水，聚乙二醇或全氟烴。任選地，另一材料可被加入以改變本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液的氣霧劑性質(zhì)。優(yōu)選地，該材料是液體如醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。配制適用于氣霧劑裝置的液體藥物溶液或懸浮液的其它方法是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的(參見，例如，Biesalski，美國專利5,112,598；Biesalski，美國專利5,556,611，引入本文作為參考)。
本發(fā)明化合物也可以配制成直腸或陰道組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如含有普通栓劑基如可可脂或其它甘油酯。
除前述制劑之外，本發(fā)明化合物也可以配制成貯存制劑。這類長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，本發(fā)明化合物可以用合適的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或配制為微溶衍生物，例如微溶鹽。
備選地，其它藥物遞送系統(tǒng)可被應(yīng)用。脂質(zhì)體和乳劑是已知的可被用于遞送本發(fā)明化合物的遞送載體的例子。某些有機溶劑如二甲亞砜可以應(yīng)用，盡管常常其代價是有較大毒性。本發(fā)明化合物也可以在控釋系統(tǒng)中遞送。在一個實施方案中，可以使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，(1987)，u，201；Buchwald等，Surgery，(1980)，u，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，(1989)，321，574)。在另一實施方案中，聚合材料可被使用(參見Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，(1983)，23，61；也參見Levy等，Science(1985)，228，190；During等，Ann.Neuro.，(1989)，25，351；Howard等，(1989)，J.Neurosurg.71，105)。在再一個實施方案中，控釋系統(tǒng)可以放在本發(fā)明化合物的目標的附近，例如肺部，這樣只需要全身劑量的一部分(參見，例如，Goodson，in MedicalApplications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115(1984))。可以使用其它控釋系統(tǒng)(參見例如，Langer，Science，(1990)，249，1527)。
當本發(fā)明化合物是酸性的時，它可以以游離酸，藥用鹽，前藥，溶劑化物或水合物包括在任何上述制劑中。藥用鹽基本上保持了游離酸的活性，并可通過與堿反應(yīng)而制備。藥用鹽包括用于哺乳動物給藥的本領(lǐng)域眾所周知的視黃酸的任何已知的合適的鹽。藥用鹽比相應(yīng)的游離酸形式在水和其它質(zhì)子溶劑中更易溶。類似地，本發(fā)明化合物可以以溶劑化物，水合物或前藥包括在任何上述制劑中。優(yōu)選的前藥包括可水解的酯衍生物如芳香酯，芐基酯和低級烷基酯如乙基酯，環(huán)戊基酯等。其它前藥對于藥學專業(yè)是已知的。
本發(fā)明化合物，或其組合物一般以有效地實現(xiàn)所需的目的的量使用。當然，應(yīng)該理解所用的量將取決于給藥的方法。
在用于治療或預防肺氣腫，癌癥或皮膚病時，本發(fā)明化合物或其組合物以治療有效量被給藥或應(yīng)用。用于全身給藥時本發(fā)明化合物的治療有效量在本文提供的詳細披露中找到。
本發(fā)明化合物的藥代動力學類型是可預知的，并可用線性藥代動力學理論描述。重要的是，本發(fā)明化合物在人體內(nèi)的藥代動力學可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地測定。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以在單劑量口服給藥本發(fā)明化合物之后用現(xiàn)有技術(shù)(參見例如，Khoo等，J.Clin.Pharm，(1982)，22，395；Colburn等，J.Clin.Pharm，(1983)，23，534；Colburn等，Eur.J.Clin.Phare.，(19)，23，689)所述的方法測定標準藥代動力學參數(shù)的范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也可以在多劑量之后，按照現(xiàn)有技術(shù)所述的方法測量這些藥代動力學參數(shù)的值，以確定在這些環(huán)境下是否發(fā)生本發(fā)明化合物的進入或積累(Brazzel等，Eur.J.Clin.Pharm.，(I983)，24，695；Lucek等，Clin.Pharmacokinetics，(1985)，10，38)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以用通過上述方法測定的藥代動力學參數(shù)與動物模型劑量數(shù)據(jù)結(jié)合來估計治療哺乳動物(優(yōu)選人)的肺氣腫，癌癥或皮膚病所需要的本發(fā)明化合物合適的全身性劑量水平。
給藥劑量和間隔可以單個調(diào)節(jié)以提供足以保持治療效果的本發(fā)明化合物的血漿水平。提供注射給藥的一般患者劑量在0.1μg和約10.0mg的范圍，優(yōu)選地在約1.0μg和約1.0mg，更優(yōu)選地在約100.0μg和約300.0μg之間。治療有效的血清水平可以通過每日單劑量或每天多劑量給藥實現(xiàn)。
除了其它因素外，本發(fā)明化合物的給藥量理所當然地取決于被治療的主體，主體體重，病情，給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。例如，劑量可以以藥物組合物通過單次給藥，多次應(yīng)用或控制釋放而遞送。劑量給藥可以周期性重復，可以單獨提供或與其它藥物聯(lián)合，并持續(xù)長達有效治療肺氣腫所需的時間。
優(yōu)選地，本文所述的本發(fā)明化合物的治療有效劑量將提供治療益處而不引起實質(zhì)上的毒性。本發(fā)明化合物的毒性可以用標準的藥學方法測定，并且容易被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)。與其它類維生素A激動劑相比，本發(fā)明化合物優(yōu)選地呈現(xiàn)特別高的治療肺氣腫，癌癥或皮膚病的治療指數(shù)。本文所述的本發(fā)明化合物的劑量優(yōu)選地在包括很小或無毒性的有效劑量的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。該劑量可以根據(jù)所用的劑型和所用的給藥途徑而在該范圍內(nèi)變化。具體的制劑，給藥途徑和劑量可以由各個醫(yī)師根據(jù)患者的情況來選擇(參見，例如，F(xiàn)ingl等，1975，InThe Pharmacological Basis oftherapeutics，Ch.1，p.1)。例如，本發(fā)明的化合物的治療有效劑量可以口服或直接對肺部給藥。
本發(fā)明通過參照下列詳細描述本發(fā)明化合物和組合物的制備的實施例進一步定義。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的是，許多改進，包括對于材料和方法的改進，可以在不偏離本發(fā)明范圍的情況下進行。實施例1本發(fā)明的化合物的口服制劑表2提供了本發(fā)明的化合物的片劑的成分
表2
活性成分(即本發(fā)明化合物)與乳糖摻混直至形成均勻的混合物。其余成分與乳糖混合物密切混合，然后壓成單壓痕的片劑。實施例2本發(fā)明的化合物的口服制劑適合于治療肺氣腫的本發(fā)明化合物的膠囊可以用表3中提供的成分制備表3
上述成分密切混合并裝入硬殼明膠囊內(nèi)。實施例3本發(fā)明的化合物的懸浮劑表4
列于表4的上述成分被混合形成用于口服給藥的懸浮劑。實施例4本發(fā)明的化合物的注射制劑表5
列于表5中的成分被混合形成注射制劑。實施例5本發(fā)明的化合物的注射制劑表6
上述成分被混合形成注射制劑。實施例6本發(fā)明的化合物的鼻內(nèi)制劑表7
上述成分被混合形成鼻內(nèi)給藥的懸浮液。實施例7本發(fā)明的化合物的吸入制劑表8
將本發(fā)明化合物小心地溶于1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷，不蒸發(fā)任何溶劑，產(chǎn)生的溶液被過濾并貯存在密封的容器中。產(chǎn)生的溶液和推進劑氣體可以用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法以表8所示的百分數(shù)被引入氣霧劑施用罐內(nèi)。設(shè)計為每次噴射放出100μg和300μg之間的計量閥被用于遞送校正劑量的本發(fā)明化合物。實施例8本發(fā)明的化合物的吸入制劑表9
Cremophor RH 40可以從BASF公司購買。其它乳化劑或增溶劑是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，并可被加入含水溶劑中代替Cremophor RH40。本發(fā)明化合物，乳化劑，1，2-丙二醇和水混合在一起形成溶液。上述液體制劑可以例如以帶有合適的載體氣體(例如氮氣或二氧化碳)的加壓的氣體氣霧劑使用。實施例9本發(fā)明的化合物的EHD制劑表10
本發(fā)明化合物，乳化劑，聚乙二醇和水在一起混合形成溶液。上述液體制劑可以在本領(lǐng)域中已知的典型的EHD裝置中使用。實施例10檢測用本發(fā)明化合物在大鼠肺中的肺泡修復(alveolarrepair)可在彈性蛋白酶-誘導的肺氣腫大鼠模型中評價本發(fā)明化合物的肺泡修復效果(Massaro等，Nature，1997，Vol.3，No.6675；Massaro等，美國專利5998486)。優(yōu)選地，動物被分為大約8個治療組。通過單滴注約2U/克體重的胰腺彈性蛋白酶(豬衍生的，Calbiochem)可以在雄性Sprague Dawley大鼠體內(nèi)誘導肺炎和肺泡損傷。
動物用在Capmul中制備的本發(fā)明化合物以方便的口服劑量范圍(優(yōu)選地在約10.0mg/kg和0.0001mg/kg之間)處理，并可以在損傷21天后開始每天口服給藥一次。對照組用彈性蛋白酶攻擊，在21天后用載體(Capmul溶液)處理14天。動物在最后給藥24小時后在深度麻醉下通過放血處死。放血時收集血液用于分析。
用10％中性緩沖的福爾馬林以恒定的速率(1ml/克體重/分鐘)通過氣管內(nèi)滴注使肺部膨脹。該肺被切除并在進行試驗之前在固定液中浸泡24小時。在肺/大鼠的四個區(qū)域進行肺泡測量。平均值/治療組可以通過累加所有相對于彈性蛋白酶+載體處理組的八只大鼠的平均面積/大鼠而測定。在某些情況下，在治療組內(nèi)大鼠之間的變化太大，而該組平均是統(tǒng)計學上顯著的。標準方法可被用于制備5μm石蠟切片。切片用蘇木精和伊紅染色。進行計算機的形態(tài)分析以測定平均肺泡大小和肺泡數(shù)。
在大鼠血漿中所含的甘油三酯的定量用既定的過程進行。主要地，血漿甘油三酯可以通過連續(xù)地用脂肪酶和甘油激酶根據(jù)甘油三酯/GPO試劑盒生產(chǎn)商(Boehringer Mannheim #1488872)所述的說明處理血漿而轉(zhuǎn)化為二羥基丙酮和過氧化氫。過氧化氫可以在Hitachi 911 ChemistryAnalyzer中比色定量。在大鼠中，正常的甘油三酯水平在約75mg/dl和約175mg/dl之間。甘油三酯值是毒性的方便的指標。
下列實施例描述了本發(fā)明具體化合物，包括在表1中舉例說明的許多化合物的合成。實施例11制備(E)-甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯. 步驟A制備2，5-二氯-2，5-二甲基己烷經(jīng)氣體分散管將HCl氣體通入100g(684mmol)2，5-二甲基-2，5-己烷二醇的300mL乙醇溶液。反應(yīng)混合物在3小時內(nèi)慢慢溫熱到室溫至60℃。反應(yīng)混合物在濕的冰浴中冷卻，濾出白色固體。將固體用水和冷乙醇洗滌，然后干燥，給出65.2g(65％)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷(M+＝181)。步驟B制備2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘
往20g(117mmol)2-溴甲苯和14.4 g(97.4mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的100mL二氯甲烷溶液加入1.56g(16.9mmol)氯化鋁，混合物被加熱回流。16小時后，混合物被冷卻至室溫，用150mL己烷稀釋，加入100mL1 N HCl。分出有機層，水層用己烷萃取。合并的有機層用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。產(chǎn)物濾過硅膠墊純化，用己烷洗脫，給出23.9g(87％)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘固體。(m.p.81.1-85℃)。步驟C制備2-甲?；?3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 加入22.2mL(35.2mmol)n-丁基鋰(1.6M的己烷)。1小時后，將3.95mL(35.5mmol)N-甲?；哙と芤杭尤? g(17.8mmol)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘在50mL四氫呋喃中的溶液，在干冰/丙酮浴中冷卻。30分鐘后，將30mL飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物被溫熱至室溫，用乙酸乙酯萃取。分出有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠層析純化，梯度洗脫(己烷-10％乙酸乙酯/己烷)給出3.5g(85％)2-甲?；?3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘(m.p.82.4-84.1℃)。制備2-甲?；?3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的另一中可供選擇的方法將28.9g(322mmol)氰化銅(I)加入22.7g(80.7mmol)2-溴3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的270mL N-甲基吡咯烷溶液中。反應(yīng)混合物在175℃加熱。16小時后，混合物被冷卻至室溫，并用400mL10％氫氧化銨處理。將反應(yīng)混合物過濾除去鹽，該固體用熱的乙酸乙酯萃取。合并的有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。產(chǎn)物通過梯度洗脫經(jīng)過硅膠墊(己烷-5％乙酸乙酯/己烷)純化，給出18g(95％)2-氰基-3-甲基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(M+＝227)。
往在-78℃冷卻的18.7g(82.3mmol)2-氰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘在280mL二氯甲烷中的溶液，加入123mL(123mmol)二異丁基氫化鋁(1.0M的甲苯)。反應(yīng)混合物被攪拌，并使其逐漸溫熱至室溫。16小時后，反應(yīng)混合物通過滴加30ML乙酸處理，接著加入150ML水。分出有機層，用200ML己烷稀釋，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析(梯度洗脫5-10％乙酸乙酯/己烷)給出11.8g(63％)2-甲?；?3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟D制備甲基-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 在0℃，往3.5g(13.5mmol)二甲基-4-甲基羧基芐基膦酸酯的80mL甲苯溶液中加入7.6mL(23mmol)戊基鉀(Fluka Chemical Co.)。15分鐘后，加入2.3g(10mmol)2-甲?；?3-甲基-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫萘的20mL甲苯溶液，使反應(yīng)攪拌并溫熱至室溫。16小時后，反應(yīng)混合物被倒入50mL 2N HCI，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物與100ML己烷攪拌，過濾，將濾液減壓濃縮。殘余物與100ML甲醇攪拌，濾出產(chǎn)物，給出2.32g(64％)甲基-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝362)。步驟E制備 甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯. 1.0g(2.76mmol)[(E)-甲基-4-[2-(3-甲基-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，0.64g(3.6mmol)N-溴代丁二酰亞胺和0.033g(0.13mmol)過氧化苯甲酰在20mL四氯化碳中的混合物在高強度燈下被加熱回流。2小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，倒入10％的亞硫酸氫鈉水溶液中。分出有機層，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物與甲醇攪拌，給出0.88g甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(72％)(M+＝440)。實施例12制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(6) 2.0g(4.5mmol)[(E)-甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和0.65g(9.5mmol)吡唑在15mL N-甲基吡咯烷中的混合物在100℃加熱。2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，倒入鹽水中用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物與己烷攪拌，濾出產(chǎn)物，用己烷洗滌并干燥，給出1.6g(83％)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝429)。
27.6g(64.4mmol)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和97mL(193mmol)2N氫氧化鈉在300mL乙醇中的混合物被加熱回流。1小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并用900ML水稀釋。反應(yīng)混合物用2N HCl酸化，過濾分離產(chǎn)物，用水和戊烷洗滌，干燥給出25.9g(97％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(m.p.＝246.5-248℃)6。
如上述實施例所述進行，但用吡咯，4-甲基吡唑，1，2，4-三唑，嗎啉，2-吡咯烷酮，3，5-二甲基吡唑，8-戊內(nèi)酯，2-甲基咪唑和4-甲基咪唑代替吡唑，分別給出4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡咯-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸7，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸20，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸39，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-嗎啉-4-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸138，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸139，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3，5-二甲基吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸143，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-(2-氧代-哌啶-1-基-甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸146 4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸149和4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸150。實施例13制備4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 445mg(1mmol)甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基)苯甲酸酯，418mg(3mmol)碳酸鉀和180mg(2mmol)1-丁烷硫醇的10mL二甲基甲酰胺溶液被加熱回流。40分鐘后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，然后用水稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。袡C萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷)給出263mg(58％)甲基-4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。
上述化合物溶于10mL甲醇和5mL 1N LiOH，并加熱回流。2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，用鹽水稀釋，用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡颐演腿。袡C部分用硫酸鈉干燥。溶液被減壓濃縮，給出200mg(78％)4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M+＝456)。
如上述實施例進行，但用糠基硫醇，1-巰基-2，3-丙二醇，1-巰基-2-甲基丁烷，環(huán)戊基硫醇，異丙基硫醇，異丁基硫醇，3-甲基丁基硫醇，2-二乙基氨基乙基硫醇，2-環(huán)己基氨基乙基硫醇，2-巰基嘧啶，丙基硫醇，4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，5-巰基-1-甲基四唑，2-巰基-1-甲基咪唑，2-巰基噻唑啉和2-巰基苯并噻唑代替1-丁烷硫醇，分別給出8，9，3，4，13，14，16，17，18，19，21，22，23，25，32，34和35。實施例14制備2-氟-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基-苯甲酸 在0℃，將350mg(1.62mmol)2-甲?；?3，5，5，8，8五甲基-5，6，7，8-四氫-萘和541mg(1.78mmol)二乙基2-氟-4甲酯基芐基膦酸酯的3M四氫呋喃溶液用84mg(2.10mmol，60％wt.在礦物油中)NaH以10mg一份處理10分鐘。反應(yīng)化合物在室溫攪拌2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。有機萃取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并用甲醇研制，給出330mg(54％)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。
315mg(.828mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，147mg N-溴代丁二酰亞胺，和10mg過氧化苯甲酰在6mL四氯化碳中的漿狀物被加熱回流，并暴露在鎢絲日光燈下照射1.5小時。然后將反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過硅膠快速層析純化(2％乙酸乙酯/己烷)給出247mg(65％)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。
231mg(.503mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，120mg(1.76mmol)吡唑和1.5 mLN-甲基吡咯烷的混合物在125℃加熱6小時。產(chǎn)生的漿狀物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，給出207mg(92％)甲基2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。
199mg(.446mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，1.5mL乙醇和1mL2M氫氧化鈉水溶液的漿狀物被攪拌16小時。該混合物用氯化銨水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。產(chǎn)生的145mg殘余物在甲醇中研制，給出85mg(44％)2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸47。實施例15制備5-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基I-噻吩-2-羧酸 434mg(1.46mmol)2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘和494mg(1.61mmol)二乙基(5乙氧羰基噻吩-2-基)甲基膦酸酯的3M四氫呋喃溶液在0℃用76mg(1.91mmol，60％wt.礦物油中)NaH以一批5mg處理10分鐘。該漿狀物然后在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。然后將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。產(chǎn)生的殘余物用甲醇研制，給出45。實施例16制備4-{(E)-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸
往63mg(1.57mmol)氫化鈉的5mL四氫呋喃的混合物中加入110mg(1.47mmol)2-甲氧基乙醇，接著加入16mg(.098mmol)碘化鉀。反應(yīng)混合物被冷卻至-30℃，加入434mg(0.98mmol)甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2基)乙烯基]苯甲酸酯的5mL四氫呋喃溶液。使反應(yīng)混合物慢慢溫熱至室溫。5小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(13％乙酸乙酯/己烷)。
上述產(chǎn)物被溶于10mL甲醇和5mL1N LiOH。反應(yīng)混合物被加熱回流。4小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，用水和乙醚稀釋，然后用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。袡C萃取液用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)給出50mg(12％)4-{(E)-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(m.p.＝55.9-58.2℃)5。實施例17制備4-[(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸 步驟A制備2-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘
往14g(103mmol)3-苯基-1-丙醇和18.2g(123mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的100mL二氯甲烷溶液中加入15g(113mmol)氯化鋁。加完氯化鋁后，反應(yīng)被加熱回流。16小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并加入100mL水，接著加入100mL 1N HCl。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，濾過Celite墊并分層。水層用乙醚萃取，合并的有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)給出13.45g(53％)2-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘步驟B制備2-溴-3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5.6，7，8-四氫-萘 在0℃，往12.3g(49.8mmol)2-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫-萘的100mL四氯化碳溶液加入痕量鐵粉，接著加入8.76g(54.8mmol)溴的80mL四氯化碳溶液。在0℃4.5小時后，反應(yīng)混合物被溫熱至室溫。3小時后，反應(yīng)混合物被倒入冰水中，混合物用二氯甲烷萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)給出10.2g(63％)2-溴-3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。(M+＝324)。步驟C制備2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘. 往10.2g(31.55mmol)2-溴-3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘的80mL二甲基甲酰胺溶液加入9.46g(138.8mmol)咪唑和10.46g(69.4mmol)四-丁基二甲基甲硅烷基氯。4小時后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并用1N氯化銨水溶液和鹽水洗滌。有機部分用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(梯度洗脫1-2％乙酸乙酯/己烷)，給出9.17g(66％)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。步驟D制備2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘 往9.0g(20.5mmol)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘的70 mL N-甲基吡咯烷溶液加入7.36g(82mmol)氰化銅(I)，反應(yīng)混合物被加熱至175℃。16小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并用10％氫氧化銨水溶液稀釋。過濾采取產(chǎn)生的鹽，并用熱的乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯萃取，合并的有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(梯度洗脫325％乙酸乙酯/己烷)，給出4.8g(61％)2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。步驟E制備2-甲?；?3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘 在-78℃將4.6g(11.9mmol)2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘的40mL二氯甲烷溶液加入17.9mL(17.9mmol)二異丁基氫化鋁(1.0M的甲苯)中。反應(yīng)混合物被攪拌并慢慢溫熱至室溫。16小時后，滴加醋酸，接著加入水和二氯甲烷。發(fā)出有機部分，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(梯度洗脫4-25％乙酸乙酯/己烷)，給出2.48g(53％)2-甲?；?3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。M+＝389)。制備2-甲?；?3-(3-t-丁基二甲基-甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘的另一可供選擇的方法在-78℃，在氮氣氛下往14g(32mmol)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘的200mL干燥的四氫呋喃溶液經(jīng)注射器加入24.9mL(64mmol)n-BuLi(2.5M的己烷)。反應(yīng)混合物在此條件下攪拌1小時。然后用7mL(64mmol)N-甲酰基哌啶的10mL干燥的四氫呋喃溶液淬滅。產(chǎn)生的溶液再攪拌30分鐘，然后用100ML NH4Cl溶液淬滅。反應(yīng)混合物用3×100mL乙酸乙酯萃取。有機層被合并，硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑。殘余物通過硅膠快速層析純化(梯度洗脫30％乙酸乙酯/己烷)，給出11.1g(90％)2-甲?；?3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。(M+＝386)。步驟F制備甲基-4-[(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸酯 在0℃，往0.85g(21.3mmol)2-甲?；?3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘在20mL二甲亞砜中的懸浮液加入6.25g(21.8mmol)二甲基-4-甲基羧基芐基膦酸酯的20mL二甲亞砜溶液。2小時后，加入4g(10.4mmol)的10mL二甲亞砜。3.5小時后，反應(yīng)混合物被倒入冰中。水溶液用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過短節(jié)硅膠層析純化(4％乙酸乙酯/己烷)，給出4.22g(78％)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯(m.p.73.2-76.5℃)。步驟G制備甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸酯
往4.0g(7，7mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2基]乙烯基}苯甲酸酯的20mL四氫呋喃溶液加入8mL(8.08mmol)氟化四丁基銨(1.0M的四氫呋喃)溶液。30分鐘后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(乙酸乙酯)，給出2.67g(85％)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯(m.p.＝109-115.5℃)。步驟H制備4-[(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 往27.0g(0.66mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯的10mL甲醇溶液加入5mL 1N LiOH。反應(yīng)混合物被加熱回流。4小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，用乙醚稀釋，并用濃鹽酸酸化。分出有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過結(jié)晶純化(己烷/乙酸乙酯)，給出200mg(76％)4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(m.p.212.8-213.2℃)12。
如上述實施例進行，但用2-羥基乙基苯代替3-羥基丙基苯，給出4-{(E)-2-[3-(2-羥基乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸31。實施例18制備4-{(E)-2-[3-(3-甲氧基-丙基})5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸 往5 ML二甲基甲酰胺中的390mg(0.96mmol)甲基-4-[(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯中加入480mg(4.78mmol)甲基碘，在0℃，加入38mg(.96mmol)氫化鈉(60％油分散體)。4小時后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(6％乙酸乙酯/己烷)，給出200mg產(chǎn)物。該物質(zhì)被溶于10mL甲醇和5mL 1N LiOH，并加熱回流。2小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化。反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(40％乙酸乙酯/己烷/0.5％醋酸)，給出100mg 4-{(E)-2-[3-(3-甲氧基丙基}-5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸11。
如上述實施例進行，但用乙基碘代替甲基碘，給出4-{(E)-2-[3-(3-乙氧基丙基)-5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸10。實施例19制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基硫基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基1乙烯基}苯甲酸 將250mg(0.62mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，1mL(4.9mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯，1.3g(4.9mmol)三苯膦和550mg(4.9mmol)2-巰基嘧啶在10mL四氫呋喃中的混合物在室溫攪拌。48小時后，反應(yīng)混合物被倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)。
將純化過的物質(zhì)溶于20mL甲醇和10mL 1N LiOH，并加熱回流。1小時后，反應(yīng)混合物被冷卻，減壓除去甲醇。溶液用醋酸酸化，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(梯度洗脫10-20％乙酸乙酯/己烷)，產(chǎn)物被重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，給出160mg(55％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-1-基硫基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸24(m.p.＝177-177.5℃)。
如上述實施例進行，但用5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇代替2-巰基嘧啶，給出4-((E)-2-{5，5，8，8-四甲基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基)-丙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}乙烯基)苯甲酸28。
如上述進行，但用(E)-甲基-4-[2-(3-{2-羥基乙基}-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘2-基)乙烯基]苯甲酸酯代替(E)-甲基-4-[2-(3-{3-羥基丙基}-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基硫基甲基)-5，6，7，8四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸26和4-((E)-2-{5，5，8，8-四甲基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}乙烯基)苯甲酸27。實施例20制備4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡唑-1-基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸 在0℃，往210mg(0.54mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯的20mL二氯甲烷溶液加入0.22mL(1.62mmol)三乙胺和0.083mL(1.1mmol)甲磺酰氯。在0℃3小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。分出有機部分，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過短節(jié)硅膠層析純化。在0℃往產(chǎn)物在5ML四氫呋喃中的混合物中加入65mg(0.25mmol)18-冠-6和28mg(0.27mmol)叔丁醇鉀的5mL四氫呋喃中的混合物。反應(yīng)混合物被攪拌，并溫熱至室溫過夜。16小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機部分被分出，鹽水洗滌并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)。純化過的產(chǎn)物被溶于10ML甲醇和5mL 1N LiOH。反應(yīng)混合物被加熱回流。1.5小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，用水稀釋，并用1N鹽酸酸化。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(10％甲醇/二氯甲烷)，給出84mg(24％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡唑-1-基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸30(m.p.＝181.5-182.5℃)。
如上述實施例進行，但用吡咯，3-氨基丙烷，4-溴吡唑，3-甲基吡唑，4-甲基吡唑和四唑代替吡唑，分別給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡咯-1-基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸36，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-丙基氨基丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸33，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(4-溴吡唑-1-基)-丙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸1 30，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(3-甲基吡唑-1-基)-丙基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸131，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(4-甲基吡唑-1-基)丙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸135，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-四唑-3-基)-丙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸141，和4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-四唑-1-基)-丙基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸142。
如上述實施例進行，但用(甲基-4-{(E)-2-[3-(2-羥基乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯代替甲基-4{(E)-2-[3-(3-羥基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，用吡唑，4-甲基吡唑，4-溴吡唑，咪唑，三唑，3-甲基吡唑和3，5-二甲基吡唑分別給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吡唑-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸29，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸38，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸134，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(咪唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸132，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸136，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)乙基]5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸140和-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)乙基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸147。實施例21制備3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 步驟A往12.0g(281mmol)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘的84mL四氯化碳溶液加入7.59g(42，7mmol)N-溴代丁二酰亞胺和0.310g(1.28mmol)過氧化苯甲酰。將其加熱回流40分鐘，然后冷卻至室溫。往冷卻的溶液中加入170mL石油醚，溶液被過濾并真空濃縮，給出17.3g2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，不經(jīng)進一步純化就使用。步驟B0.981g(42.7mmol)被溶于50mL乙醇。往此溶液中加入4.94g(55.5mmol)2-硝基丙烷，接著加入在75 ML乙醇中的17.3g(42.7mmol)粗的2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。8小時后，該混合物被真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。有機層依次用1M氫氧化鈉水溶液，水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化，梯度洗脫(1-2％乙酸乙酯/己烷)，給出7.63g(61％)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(m.p.＝113.9-114.3℃)。實施例22制備3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 6.97g(23.6mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2萘甲醛，4.66g(47.4mmol)三甲基甲硅烷基乙炔，700mg(0.997mmol)二氯雙(三苯膦)鈀(In，350mg(1.84mmol)碘化亞銅，和3.60g(35.5mmol)三乙胺的95mL二甲基甲酰胺溶液被加熱至45℃共2.5小時，冷卻并分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物被濾過硅膠墊，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出7.23g(98％)3-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(m.p.＝78.4-82.0℃)。實施例23制備3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 往7.21g(23.1mmol)3-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的150mL甲醇溶液加入6.38g(46.2mmol)碳酸鉀。1小時后，反應(yīng)混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(3％乙酸乙酯/己烷)，給出4.04g(73％)3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(m.p.＝94.0-94.6℃)。實施例244-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 步驟A制備5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基乙炔基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 0.400g(1.66mmol)3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫2-萘甲醛，0.278g(1.75mmol)2-溴嘧啶，0.053g(0.075mmol)二氯雙(三苯膦)鈀(II)，0.026g(0.14mmol)碘化亞銅，和0.253g(2.50mmol)三乙胺的12mL二甲基甲酰胺溶液被加熱至45℃共3小時，冷卻至室溫并分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)給出0.372g(70％)5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基乙炔基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛。(M+＝318)。步驟B制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯 往0.057g(1.43mmol)60％NaH的1.5ml四氫呋喃懸浮液中加入0.180g(0.70mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的2.5ml THF溶液，反應(yīng)在室溫攪拌。20分鐘后，慢慢加入0.182g(0.57mmol)3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的3ml THF溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌。1小時20分鐘后，反應(yīng)用6ml 1M鹽酸淬滅，并用乙醚萃取。有機層用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。該粗物質(zhì)通過快速層析純化(洗脫劑40％乙酸乙酯/己烷)，給出0.055g(21％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝451)。步驟C制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 0.055g(0.123mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在2.5ml 1M LiOH和5ml乙醇中的溶液被加熱回流。55分鐘后，反應(yīng)被冷卻至室溫，并用1M鹽酸酸化。水層用乙醚萃取，用水，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空氣提，給出0.054g(99％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸159(M+＝436)。實施例25制備5，5，8，8-四甲基-3-(2-嘧啶-2-基乙基)-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 往0.362g(1.14mmol)3-(2-(2-嘧啶基)乙炔基)-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的20mL乙醇溶液加入0.060g 10％Pd/C，該懸浮液在40psi氫氣中振動3小時。產(chǎn)生的溶液被過濾并真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，給出0.251g(68％)3-(2-(2-嘧啶基)乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(m.p.＝78，0-84.5℃)。
用2-溴-噻唑代替2-溴-吡啶給出2-甲?；?3-[2-(噻唑-2-基)乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘。實施例26制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 步驟A制備乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}芐基酯在0℃，229mg(.699mmol)2-甲酰基-3-[2-(噻唑-2-基)乙基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘和202mg(.706mmol)二乙基4-乙氧羰基芐基膦酸酯的3M四氫呋喃溶液用30mg(.768mmol，60％wt.的礦物油中)NaH以一批5mg處理10分鐘。該溶液被溫熱至室溫并攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，產(chǎn)生的殘余物用甲醇研制，給出278mg(86％)乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。步驟B制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}芐基酸含有278mg(.604mmol)乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯和2.3mL乙醇以及1.7mL 2M氫氧化鈉水溶液的漿狀物被攪拌7小時。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液洗滌。產(chǎn)生的沉淀用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機層。用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。然后將所得的殘余物(95mg)溶于二氯甲烷，通過加入過量己烷沉淀出來，產(chǎn)生25mg(10％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸40(m.p.＝215.8-217.5℃，M+＝446)。實施例27制備2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往15g(136mmol)2-氟甲苯和24.9g(136mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的120mL二氯甲烷溶液中加入1.82g(13.6mmol)氯化鋁，溶液被加熱回流。18小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，加入5％鹽酸水溶液。將其分配在己烷和水之間。水相用己烷洗滌一次。合并的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，給出25.8g(86％)2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(m.p.＝90.0-91.8℃)。實施例28制備3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 步驟A往10.0g(45.4mmol)2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘的91mL四氯化碳溶液中加入8.48g(47.7mmol)N-溴代丁二酰亞胺和0.330g(1.36mmol)過氧化苯甲酰。溶液被加熱回流35分鐘，然后冷卻至室溫。加入200mL石油醚，將溶液過濾并真空濃縮，給出16.9g2-氟-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，不經(jīng)進一步純化直接使用。步驟B將5.26g(59.0mmol)2-硝基丙烷加入通過使1.04g(45.4mmol)鈉溶于60mL乙醇而制備的溶液中。產(chǎn)生的溶液被加入16.9g(45.4mmol)粗2-氟-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘的60mL乙醇溶液中。5小時后，反應(yīng)混合物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用1M氫氧化鈉水溶液，水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(1％乙酸乙酯/己烷)，給出6.17g(58％)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(m.p.＝119.4-120.0℃)。實施例29制備5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 0.200g(0.845mmol)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫2-萘甲醛，0.058g(0.854mmol)吡唑，和0.130g(0.939mmol)碳酸鉀的2mL二甲亞砜溶液被加熱至95℃共18小時。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并分配在乙酸乙酯和水之間。有機層與鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(5％乙酸乙酯/己烷)，給出0.101g(42％)5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基-5，6，7，8-四氫-2萘甲醛。(mp＝95.7-97.6)。
Horner-Emmons烯化，接著酯皂化給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸156(MH+＝401)。
用3-甲基吡唑代替吡唑給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3甲基吡唑-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸157(MH+＝415)。實施例30制備5，5，8，8-四甲基3-(嘧啶-2-基硫基)-5，6，7 8-四氫-2-萘甲醛
往0.479g(4.27mmol)2-巰基嘧啶的11mL二甲基甲酰胺溶液加入0.108g(4.27mmol)95％氫化鈉。20分鐘后，加入1.00g(4.27mmol)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛，產(chǎn)生的溶液被加熱回流。18小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，并分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠快速層析純化(15％乙酸乙酯/己烷)，給出0.219g(16％)5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基-硫代)-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(mp＝143.2-145.8)。Horner-Emmons烯化，接著酯皂化給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(巰基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸155(mp＝283-283.5)。用2-巰基噻唑代替2-巰基嘧啶，給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(巰基噻唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸154(MH+＝450)。實施例31制備2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往1.8g(6.3mmol)2-甲?；?3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的70mL苯溶液中加入3.5mL乙二醇(63mmol)，接著加入p-甲苯磺酸一水合物(180mg，0.9mmol)。反應(yīng)混合物被加熱回流約3小時，然后減壓濃縮。殘余物被分配在乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液之間。醚層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過用Biotage 40M硅膠柱快速層析純化(1.4％乙酸乙酯/)，給出1.5g(72％)2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘晶狀固體。實施例32制備2-甲?；?3-[(噻吩-2-基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘在-78℃往2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-溴5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(253mg，0.75mmol)的四氫呋喃(3.0ML)溶液加入n-BuLi(1.6M的己烷，0.49mL)。反應(yīng)混合物在45分鐘內(nèi)逐漸變稠。將噻吩-2-甲醛(0.09mL，0.94mmol)的四氫呋喃(0.75mL)溶液滴加到上述漿狀物中。反應(yīng)混合物迅速變均勻，并在-78℃攪拌45分鐘。加入飽和氯化銨和乙酸乙酯，分層。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮給出黃色油狀物，通過制備性薄層色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)，給出2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-[1-羥基-1-(噻吩-2-基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘蠟狀固體(190mg，67％)。
上述制備的醇被溶于7mL乙酸乙酯并加入75mg 10％ Pd/C，反應(yīng)混合物在氫氣氛中攪拌約4小時。將反應(yīng)混合物濾過Celite，并真空濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過制備性薄層色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，直接給出2-甲酰基-3-[(噻吩-2-基)甲基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘(94mg，62％)。實施例33制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-噻吩-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 2-甲?；?3[(噻吩-2-基)甲基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(94mg，0.3mmol)Horner-Emmons烯化(按照實施例的方法)，接著將乙基(E)-4-{2-[3-((噻吩-2-基)甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2基]乙烯基}苯甲酸酯(53mg，0.11mmol)酯水解(按照實施例的方法)，給出4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-噻吩-2基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(30mg，63％)白色晶狀固體44(m.p.229.1-229.6℃)。實施例34制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基-芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 在氬氣氛中往2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(250mg，0.74mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(21mg，0.018mmol)的混合物中加入4-甲基芐基氯化鋅(7.3mL，3.68mmol)的0.5M四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物被回流攪拌過夜，并分配在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過制備性薄層硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷)，給出2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-(4-甲基芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘白色晶狀固體(240mg，89％)。
上述制備的縮醛(240mg，0.66mmol)的3mL四氫呋喃溶液用2mL1M HCl處理。反應(yīng)在室溫攪拌1.5小時，然后分配在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮給出2-甲?；?3-(4-甲基芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘清亮油狀物，放置后慢慢結(jié)晶(210mg，99％)。
2-甲?；?3-(4-甲基芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(210mg，0.65mmol)進行Horner-Emmons烯化(按照實施例的方法)，接著使乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8四甲基-3-(4-甲基芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯酯水解(按照實施例的方法)，給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(185mg，64％)白色晶狀固體(m.p.216，3-217.3℃(CH2CL2/己烷)42。實施例35制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2，4-二氟芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 在氬氣氛中往2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘(250mg，0.74mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(21mg，0.018mmol)的混合物加入2，4-二氟芐基氯化鋅(7.3mL，3.68mmol)的0.5M四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物被回流攪拌過夜，并分配在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過制備性薄層硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷)，給出2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-(2，4-二氟芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘白色晶狀固體(245mg，96％)。
上述縮醛(245mg，0.71mmol)的3mL四氫呋喃溶液用2mL1 M HCl處理。反應(yīng)在室溫攪拌1.5小時，并分配在飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮，給出2-甲酰基3-(2，4-二氟芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘清亮油狀物(239mg，97％)。
將2-甲酰基-3-(4-甲基芐基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(239mg，0.69mmol)Horner-Emmons烯化(按照實施例的方法)，接著使乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8四甲基-3-(2，4-二氟芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯酯水解(按照實施例的方法)，給出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2，4-二氟芐基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(230mg，72％)白色晶狀固體(m.p.204.3-205.7℃)，從(CH2Cl2/己烷)重結(jié)晶43。實施例36制備4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 在0℃，1.832g(6.21mmol)2-甲?；?3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘和二乙基4-乙氧羰基芐基 膦酸酯的3M四氫呋喃 溶液用301mg(7.51mmol，60％wt.的礦物油中)NaH以一批30mg處理10分鐘?；旌衔锶缓笤谑覝財嚢?小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。產(chǎn)生的殘余物與甲醇研制，給出1.334g(50％)乙基4-[(E)-2-(3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。
往375mg(.825mmol)乙基4-[(E)-2-(3-溴-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和48mg(.0413mmol)四(三苯膦)鈀(O)的17mL甲苯加入在5ML乙醇中的158mg3-噻吩硼酸(Aldrich)，接著加入8.5mL飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔锉换亓?6小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮給出504mg粗殘余物。該粗混合物通過制備性硅膠薄層色譜純化(2％乙酸乙酯的己烷)，給出160mg(44％)乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。
160mg(.359mmol)乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，1.5mL乙醇，和1mL2M NaOH水溶液的漿狀物被攪拌16小時，然后用氯化銨中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮給出115mg粗殘余物。該殘余物通過制備性硅膠薄層水平純化(10％MeOH-二氯甲烷)，給出42mg4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸48。實施例37制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸 步驟A制備1，1，4，4，7-五甲基-2-四氫萘酮 在濕的冰浴冷卻下，往20g(140.6mmol)二hyrdo-2，2，5，5-四甲基-3(2H)-furanone的240mL甲苯溶液在15分鐘內(nèi)分批加入38.4g(288mmol)氯化鋁。加完后，反應(yīng)混合物被溫熱至室溫。16小時后，反應(yīng)被小心地倒入冰中，產(chǎn)生的水溶液用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(用己烷洗脫)，給出26g(86％)1，1，4，4，7-五甲基-2-四氫萘酮(M+＝216)。步驟B制備3-甲基-6-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘
在15分鐘內(nèi)往10g(46.2mmol)1，1，4，4，7-五甲基-2-四氫萘酮的100mL乙醇溶液分批加入7g(185mmol)硼氫化鈉。加完后，反應(yīng)在室溫攪拌。16小時后，反應(yīng)混合物被減壓濃縮，殘余物被分配在水和乙酸乙酯之間。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(梯度洗脫劑5-10％乙酸乙酯/己烷)，接著從己烷結(jié)晶，給出4g(40％)3-甲基-6-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。(M+＝218)。步驟C制備2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往4g(18.3mmol)3-甲基-6-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘的20mL醋酸溶液中滴加3.25g(20.15mmol)溴，反應(yīng)在室溫攪拌。16小時后，反應(yīng)混合物被倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(用己烷-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，給出6g(97％)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。(M+＝338)。步驟D制備乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 1g(3mmol)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘，0.68ml(4.42mmol)三甲氧基乙烯基甲硅烷，0.12g(0.53mmol)，0.36g三-o-甲苯基膦(1.2mmol)和0.82mL三乙胺(5.9mmol)在10mLN-甲基吡咯烷中的混合物在90℃加熱。3小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，加入0.57mL(3.5mmol)乙基-4-溴苯甲酸酯，0.82mL三乙胺(5.9mmol)和5mL(5mmol)氟化四丁基銨。反應(yīng)混合物再被加熱至90℃。2.5小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(2-5％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，給出0.2g(20％)乙基-4[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝434)。步驟E制備乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯
將0.68g(1.57mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，0.36g(2.03mmol)N-溴代丁二酰亞胺和0.019g(0.078mmol)過氧化苯甲酰的15mL四氯化碳溶液加熱回流。3小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，用10％亞硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(梯度洗脫，己烷-5％乙酸乙酯/己烷)，給出0.45g(56％)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝512)。步驟F制備乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 0.45g(0.88mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和0.24g(3.5mmol)吡唑的15mLN-甲基吡咯烷溶液被加熱至100℃。2小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速層析純化(梯度洗脫，己烷-16％乙酸乙酯/己烷)，給出32g(73％)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝500)。步驟G制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 0.32g(0.64mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在10mL1N LiOH溶液和20mL乙醇中的混合物被加熱回流。1小時后，反應(yīng)鼻冷卻至室溫，減壓濃縮，并用2N鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，給出0.22g(82％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸55(mp＝241.6-242.0℃)。實施例38制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-7-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 步驟A制備7-乙酰氧基-3-溴-2-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 含有少量2-des-溴衍生物(10g，29.5mmol)的7-乙酰氧基-3-溴-2，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘被溶于四氯化碳。加入N-溴代丁二酰亞胺(5.25g，29.5mmol，用水重結(jié)晶)，溶液被溫熱至50℃。加入過氧化苯甲酰(0.36g，1.47mmol)，在鎢絲燈照射下使溶液回流。反應(yīng)通過TLC(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)監(jiān)測，在3小時內(nèi)加入總共0.15g額外的N-溴代丁二酰亞胺。反應(yīng)被冷卻至室溫，過濾，并蒸發(fā)給出半固體殘余物。層析(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)給出由7-乙酰氧基-3溴-2-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘和相應(yīng)的3-des-溴衍生物的不可分離的混合物組成的油狀物(9.85g)，直接用于下步反應(yīng)。步驟B制備7-乙酰氧基-3-溴-2-甲酰基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往用另外的甲醇稀釋的甲醇鈉溶液(7mL，30.6mmol，25wt％的甲醇溶液)加入2-硝基丙烷(3.63mL，35.33mmol)的3mL甲醇溶液。反應(yīng)被攪拌10分鐘，在攪拌下慢慢加入前步反應(yīng)產(chǎn)物混合物(9.85g)在84mL甲醇中的溶液。反應(yīng)通過TLC(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)監(jiān)測，在5小時后判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物被濃縮并分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)給出稠的油狀物，將其通過層析純化(SiO2，2-5％乙酸乙酯/己烷)，給出7-乙酰氧基-3-溴-2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(3g，36％)清亮油狀物，放置后慢慢固化。步驟C制備7-乙酰氧基-3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 將上步反應(yīng)的7-乙酰氧基-3-溴-2-甲?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(0.3g，0.849mmol)溶于2mL苯。加入乙二醇(0.104mL，1.87mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(0.024g，0.127mmol)。將Dean-Stark裝置連接到反應(yīng)燒瓶上，反應(yīng)被加熱回流幾小時。當通過TLC(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)判斷反應(yīng)完成時，加入二氯甲烷(25mL)和碳酸氫鈉溶液(50mL)，分層。水層用二氯甲烷萃取多次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮給出7-乙酰氧基-3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘油狀殘余物，直接用于下步。步驟D制備3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-7-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘
將上步的粗縮醛溶于8mL 1∶1四氫呋喃/甲醇，慢慢加入LiOH(0.17g，4mmol)在2mL水中的溶液。反應(yīng)被攪拌2小時，然后分配在乙酸乙酯和水之間。水相用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH6。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮給出3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)--2--基)7-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(0.29g，96％)泡沫狀殘余物。步驟E制備3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 上述醇(0.29g，0.816mmol)被溶于16mL二氯甲烷。加入Dess-Martin高碘烷(0.38g，0.9mmol，Lancaster)。反應(yīng)被攪拌1小時，并通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液和1M硫代硫酸鈉而處理。該混合物用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機層用水，碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物被層析(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，給出3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(200mg，69％)清亮的油狀物。步驟F制備3-溴-2-甲酰基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘
上述酮被溶于大約5mL四氫呋喃，并加入0.75mL 3M HCl?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，接著在40℃攪拌1小時。反應(yīng)被分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮給出3-溴-2-甲?；?7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘固體，直接用于下步反應(yīng)。步驟G制備(E)-4-[2-(3-溴-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯 往上述醛(0.19g，0.612mmol)的3mL四氫呋喃溶液加入乙基4-(二乙氧基磷?；谆?苯甲酸酯(0.275g，0.919mmol)。產(chǎn)生的溶液在冰水中冷卻，加入NaH(0.029g，0.73mmol，60％油分散體)。反應(yīng)物被攪拌，同時溫熱至室溫2.5小時。通過TLC(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)判斷反應(yīng)完成，并分配在1M HCl和乙酸乙酯之間。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)為泡沫，通過硅膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，給出(E)-4-[2-(3-溴-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(230mg，82％)。步驟H制備(E)-4-[2-(3-羥基甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯 在反應(yīng)溶液用氬氣脫氣的情況下，上述溴代酯(0.23g，0.5mmol)被溶于2mL無水1，4-二氧六環(huán)，并加入羥基甲基三丁基錫(241mg，0.75mmol，ref.Seitz，D.E.等，Synth.Comm.1983，13(2)，129；Kosugi，M.等，Chem.Lett.1985，997)。加入四(三苯膦)鈀(O)(0.043g，0.038mmol)，反應(yīng)被回流攪拌過夜。反應(yīng)被冷卻至室溫，并分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。分層，水層用乙酸乙酯萃取多次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過硅膠層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)，給出(E)-4-[2-(3-羥基甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(150mg，73％)。步驟I制備4-[2-(3-溴甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯 上述羥甲基物質(zhì)(0.15g，0.368mmol)被溶于4mL二氯甲烷，并用三苯膦(0.11g，0.42mmol)和N-溴代丁二酰亞胺(0.076g，0.42mmol)處理。反應(yīng)在室溫攪拌30放置，然后濃縮給出泡沫狀殘余物，層析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)給出4-[2-(3-溴甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯(130mg，75％)油狀物。步驟J制備(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯 往18-冠-6(0.092g，0.35mmol)和叔丁醇鉀(0.04g，0.36mmol)的2mL四氫呋喃溶液中加入吡唑(0.024g，0.346mmol)。反應(yīng)混合物被攪拌10分鐘，在5分鐘內(nèi)滴加上述溴代甲基物質(zhì)(0.13g，0.277mmol)的1mL四氫呋喃溶液。反應(yīng)在室溫攪拌45分鐘，然后分配在乙酸乙酯和氯化銨溶液之間。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物被層析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，給出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(120mg，94％)。步驟K制備(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 往上述酯(0.12g，0.262mmol)的4mL乙醇溶液中慢慢加入LiOH(0.055g，1.3mmol)在0.65mL水中的溶液。渾濁的反應(yīng)混合物被加熱至50℃，此時反應(yīng)變均勻。反應(yīng)在50℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫，并用1.1mL 1M HCl處理。分出白色固體并繼續(xù)攪拌30分鐘。濾出固體，用20％乙醇/水清洗，真空干燥，給出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(71mg，63％)144白色固體M-H＝427；mp264.8-265，9℃。實施例39制備(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 如上述步驟7-11進行，只是在步驟7的開始用7-乙酰氧基-3-溴2-甲?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘代替3-溴-2-甲?；?7-氧代-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫萘，給出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(158mg，81％)137白色固體M-H＝429；mp 247.6-248.4℃。實施例40制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-酮基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 步驟A制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 從實施例37，步驟D所得的6g(13.8mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基55，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在回流溫度下與30ml 1N LiOH和30mLMeOH一起攪拌。1.5小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮，給出3.5g(70％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基-5，5，6，7，8-四氫-萘-2基)乙烯基]-苯甲酸。步驟B制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 在室溫下，往3.4g(9.3mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基5，5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸在100ml 1∶1MeOH/CH2Cl2中的混合物加入5.4ml2M(11.2mmol)三甲基甲硅烷基二重氮甲烷。0.5小時后，再加入5.4ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷。16小時后，加入0.5ml醋酸，反應(yīng)混合物被減壓濃縮。殘余物分配在水和乙酸乙酯之間，分出有機部分。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠上。通過快速層析純化(梯度洗脫，己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，給出1.8g(51％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸。(M+＝378)。步驟C制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 在室溫下，往1.6g(4.2mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸的50ml二氯甲烷溶液加入1.97g(4.65mmol)Dess-Martin高碘烷。1小時后，反應(yīng)混合物被倒入鹽水中，并用二氯甲烷萃取。有機部分用硫酸鈉干燥，吸收在硅膠上，并通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-8％乙酸乙酯/己烷)，給出1.45g(92％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(M+＝376)。步驟D制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 往1.4g(3.7mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸和0.86g(4.8mmol)N-溴代丁二酰亞胺的50ml四氯化碳溶液中加入45mg(0.19mmol)過氧化苯甲酰，反應(yīng)被加熱至回流溫度。1小時后，再加入45mg過氧化苯甲酰和25ml四氯化碳。3小時后，總共加入0.2g N-溴代丁二酰亞胺?？偣?小時后，冷卻至室溫，用10％亞硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并吸收在硅膠上?？焖賹游黾兓?己烷-8％乙酸乙酯/己烷)，給出1.0g(59％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸。步驟E制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 1.0g(2.2mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸和0.6g(8.8mmol)吡唑的15ml N-甲基吡咯烷溶液在100℃加熱。2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。有機溶液被吸收在硅膠內(nèi)，并通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-18％乙酸乙酯/己烷)，給出0.71g(73％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(MH+＝443)。
0.7g(1.58mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸在40ml MeOH和20ml 1N LiOH中的混合物被加熱至回流溫度。1小時后，反應(yīng)物被冷卻至室溫，減壓除去甲醇。水溶液用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并小時在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫10-30％乙酸乙酯/己烷，含0.2％醋酸)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，給出100mg(15％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-]-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(mp＝233-233.5)133。實施例41制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 步驟A制備2-溴-3-甲基-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘
20g(59mmol)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氫萘和177ml 1N LiOH和350ml甲醇的混合物被加熱至回流溫度。1小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，減壓濃縮，用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫5-20％乙酸乙酯/己烷)，給出15.3g(87％)2-溴-3-甲基-6-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟B制備2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氫萘 往15.3g(51.5mmol)2-溴-3-甲基-6-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的120ml吡啶溶液中加入17.9ml(192mmol)氯化氧磷。反應(yīng)混合物被加熱至100℃。6小時后，冷卻至室溫并在攪拌下小心地倒在冰上。1小時后，用乙酸乙酯萃取，并用2N鹽酸和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過重力色譜純化(梯度洗脫己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，給出12.5g(87％)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氫萘。步驟C制備4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1A，2，7，7A-四氫-1-氧雜-環(huán)丙烷并[b]萘
在0℃往10g(35.8mmol)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氫萘的300ml二氯甲烷溶液中于20分鐘內(nèi)分批加入12.4g(35.8mmol)間氯過氧苯甲酸。加完1小時后，反應(yīng)混合物用10％亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，給出9g(85％)4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1a，2，7，7a-四氫-1-氧雜-環(huán)丙烷并[b]萘。步驟D制備2-溴-3-甲基-6，7-二羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 2.0g(6.8mmol)4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1a，2，7，7a-四氫-1-氧雜環(huán)丙烷并[b]萘的20ml醋酸溶液與0.2ml硫酸加熱至回流溫度。0.5小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫并減壓濃縮。殘余物被溶于甲苯并再減壓濃縮。產(chǎn)物被溶于40ml甲醇，加入20ml 1N LiOH。反應(yīng)溶液在回流溫度加熱。1小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫并減壓濃縮。反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-20％乙酸乙酯/己烷)，給出1.2g(56％)2-溴-3-甲基-6，7-二羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟E制備6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯 往1.0g(3.2mmol)2-溴-3-甲基-6，7-二羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的30ml2，2-二甲氧基丙烷加入100mg p-甲苯磺酸。反應(yīng)在室溫攪拌。1小時后，反應(yīng)物被倒入碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，快速層析純化(梯度洗脫己烷-5％乙酸乙酯)給出1.2g(97％)6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯。步驟F制備2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-甲醛 在-78℃，往3.8g(10.8mmol)6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯的50mlTHF溶液加入13.5ml 1.6M(21.5mmol)n-BuLi。1小時后，加入2.4ml(21.5mmol)N-甲?；哙さ?0ml THF溶液。1.5小時后，加入飽和氯化銨溶液，溫熱至室溫，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠中。通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-3％乙酸乙酯/己烷)。分離出2.1g(64％)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-甲醛(M+＝302)。步驟G制備4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9.9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯 在0℃，往2.0g(6.6mmol)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-甲醛和2.2g(8.6mmol)4-(二甲氧基-磷?；谆?-苯甲酸甲基酯的50ml甲苯溶液加入甲苯中的5.6ml 1.7M(8.6mmol)叔-戊醇鉀。1.5小時后，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-2％乙酸乙酯/己烷)，給出2.5g(87％)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步驟H制備4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]苯甲酸甲基酯 將2.4g(5.5mmol)4-[2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯，1.47g(8.28mmol)N-溴代丁二酰亞胺和67mg(0.28mmol)過氧化苯甲酰的50ml CCl4溶液在回流溫度加熱。2小時后，再加入34mg(0.14mmol)過氧化苯甲酰?？偣?小時后，將反應(yīng)過濾，用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-3％乙酸乙酯/己烷)給出1.7g 4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3d][1，3]反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步驟I制備4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基I-苯甲酸甲基酯 將170mg(0.33mmol)4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯.和47mg(0.7mmol)吡唑的10mlNMP溶液在100℃加熱。2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，給出75mg(45)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步驟J制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 將75mg(0.15mmol)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-反式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯的10ml 1N HCl和10ml THF中的混合物在室溫下攪拌。1小時后，反應(yīng)混合物被減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮并在20ml甲醇和10mlLiOH中處理。反應(yīng)混合物被加熱回流。1小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫并減壓濃縮。反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，鹽酸洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮，給出60mg(90％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(MH+＝447)145。實施例42制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-順式-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 步驟A制備2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘 在氮氣氛中往9.41g(33.7mmol)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氫萘的110ml吡啶溶液加入8.65g(34.0mmol)四氧化鋨。室溫攪拌18小時后，加入17.3g(166mmol)亞硫酸鈉的110ml水溶液。2小時后，產(chǎn)生的溶液分配在乙酸乙酯和鹽酸水溶液之間。有機層用水洗滌，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗物質(zhì)通過快速層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出7.97g(75％)2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘白色固體(M+＝312)。步驟B制備2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘丙酮化合物 7.73g(24.7mmol)2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8四氫萘和445mg(2，39mmol)p-甲苯磺酸一水合物的100ml2，2-二甲氧基丙烷溶液被加熱回流90分鐘。冷卻產(chǎn)生的溶液被分配在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，無水碳酸氫鈉干燥，真空濃縮，給出9.10g 2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基5，6，7，8-四氫萘丙酮化合物(M+＝352)，不經(jīng)進一步純化直接使用。步驟C制備3-甲基-順式-6，7-二羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛丙酮化合物 在-78℃，往9.04g(25.6mmol)2-溴-順式-6，7-二羥基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘丙酮化物的110ml四氫呋喃溶液中加入32.0ml(51.1mmol)n-丁基鋰的1.6M己烷溶液。-78℃1小時后，加入5.79g(51.1mmol)1-甲酰基哌啶。-78℃下20分鐘后，產(chǎn)生的混合物用水淬滅。溫熱至室溫后，將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。該有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出5.65g(73％)3-溴-順式-6，7-二羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛丙酮化物(MH+＝303)。步驟D制備4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-順式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯 在0℃，往5.3g(17.5mmol)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-順式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-甲醛和5.9g(22.8mmol)4-(二甲氧基-磷?；谆?-苯甲酸甲基酯的50ml甲苯溶液中加入13.4ml 1.7M(22.2mmol)叔-戊基鉀。1小時后，反應(yīng)被倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，給出6.0g(79％)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氫-萘并[2，3-d][1，3]-順式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步驟E制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯 4.7g(10.8mmol)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氫萘并[2，3-d][1，3]-順式-間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-乙烯基3-苯甲酸甲基酯在50mlTHF和50ml 1N HCl中的混合物在室溫攪拌。3小時后，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物被溶于50ml吡啶，加入5ml(53mmol)乙酸酐。反應(yīng)被加熱至60℃2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機部分用2N鹽酸洗滌，硫酸鈉干燥，并通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-10％乙酸乙酯/己烷)給出5.2g(100％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酸甲基酯。步驟F制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯
5.2g(10.8mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-順式-二乙酰氧基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯和2.4g(13.3mmol)N-溴代丁二酰亞胺與124mg(0.5mmol)過氧化苯甲酰的50ml四氯化碳溶液被加熱至回流溫度。5小時后，冷卻至室溫，過濾并用10％含水的亞硫酸氫鹽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并通過快速層析純化(梯度洗脫己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，給出4.0g(66％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步驟G制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯 往730mg(2.76mmol)18-冠-6和338mg(3mmol)叔丁醇鉀的30mlTHF溶液加入205mg(3mmol)吡唑。20分鐘后，反應(yīng)被冷卻至0℃，滴加1.4g(2.5mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3溴甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯的20ml THF溶液。3小時后，反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫己烷30％乙酸乙酯/己烷)，給出1.05g(77％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-順式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯。步驟H制備4-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-甲基-6，7-順式二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 1.0g(2.2mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-順式二乙酰氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯.的20ml甲醇和10ml 1N LiOH中的混合物被加熱回流。1吸收后，冷卻至室溫，減壓濃縮，用2N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并吸收在硅膠內(nèi)。產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫20-60％乙酸乙酯/己烷有0.2％醋酸)，給出560mg4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-順式二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸。(mp238.3-241.5)148。實施例43制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 步驟A制備3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 0.874g(2，96mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛，1.886g(3.l1mmol)反式-1，2-雙(三-n-丁基錫基)乙烯和0.068g(0.059mmol)四(三苯膦)鈀的20ml甲苯溶液在氬氣中加熱回流1.75小時。反應(yīng)被輕微冷卻，加入0.518g(3.26mmol)2-溴嘧啶和0.068g(0.059mmol)四(三苯膦)鈀到3.5ml甲苯中。反應(yīng)被加熱回流3小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，用5％氟化鉀和乙酸乙酯淬滅。兩相被劇烈攪拌16小時。將混合物濾過celite，有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫劑20％乙酸乙酯/己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，給出0.254g(27％)3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(M+1＝321)。步驟B制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 往0.079g(1.98mmol)60％NaH的1.5ml四氫呋喃懸浮液中加入2.5 ML THF中的0.248g(0.96mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯，反應(yīng)在室溫攪拌1小時20分鐘。加入3 ML THF中的0.254g(0.79mmol)3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛，反應(yīng)在室溫攪拌。17小時后，反應(yīng)用5ml 1M鹽酸淬滅，并用乙醚萃取。有機層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑30％乙酸乙酯/己烷)，給出0.180g(50％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝453)。步驟C制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 0.180g(0.40mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在5ml 1M LiOH和10ml乙醇中的溶液被加熱回流。50分鐘后，反應(yīng)被冷卻至室溫，并用1N鹽酸酸化。水層用乙醚萃取，水洗，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空氣提，給出0.160g(91％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸160(M-1＝437)。實施例44制備5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 0.147g(0.498mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛，0.302g(0.498mmol)反式-1，2-雙(三-n-丁基錫基)乙烯，和0.012g(0.00996mmol)四(三苯膦)鈀(O)的5ml甲苯溶液在氬氣中加熱回流1小時。冷卻，加入0.082g(0.498mmol)2-溴噻唑和0.012g(0.00996mmol)四(三苯膦)鈀(O)?；亓鲾嚢?小時，并在室溫攪拌16小時。加入20ml5％氟化鉀水溶液和15ml乙酸乙酯。產(chǎn)生的混合物被劇烈攪拌2小時并濾過celite。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物通過快速層析純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，給出0.065g(40％)5，5，8，8，-四甲基-3-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2萘甲醛(M+H＝326)。實施例45制備(E)-4-{2-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸 2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-[(噻吩-3-基)羥基甲基]-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氫萘(1.31g，3.86mmol)[如前述制備2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-[(噻吩-2-基)羥基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘那樣從3-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘和3-噻吩甲醛制備]的13ml無水二氯甲烷溶液被冷卻至0℃，在3分鐘內(nèi)加入Des-Martin高碘烷(1.80g，4.25mmol)。反應(yīng)被溫熱至室溫并攪拌4小時。渾濁的溶液用200ml二氯甲烷稀釋，并用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物然后溶于10ML四氫呋喃，劇烈攪拌下加入10ML的1N鹽酸溶液?；旌衔锉粩嚢?小時，分配在乙酸乙酯和水之間。產(chǎn)生的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空干燥。色譜分離用硅膠柱進行，用2％乙酸乙酯/己烷至8％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，給出2-甲?；?[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(386 mg)。
按照標準的Horner-Emmons/水解方法，2-甲酰基-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘被轉(zhuǎn)化為(E)-4-{2-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙烯基}苯甲酸白色固體M+＝444 151。實施例46制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 步驟A制備3-((E)-2-甲基磺?；蚁┗?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 0.537g(1.82mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛，0.579g(5.46mmol)甲基乙烯基砜，0.191g(0.27mmol)四(三苯膦)鈀和5.23g(51.7mmol)三乙胺的12ml二甲基甲酰胺溶液在氬氣中被加熱至100℃5小時。反應(yīng)混合物被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑25％乙酸乙酯/己烷)，給出0.359g(62％)3-(2-甲基磺酰基乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛(M+1＝321)。步驟B制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺?；蚁┗?-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 往0.065g(1.63mmol)60％NaH的1.5ml四氫呋喃懸浮液中加入0.205g(0.79mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的2.5mlTHF溶液，反應(yīng)在室溫攪拌35分鐘。加入0.209g(0.65mmol)3-(2-甲基磺?；蚁┗?-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的2ml THF溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌，16小時后，反應(yīng)用4 ML 1M鹽酸淬滅，用乙醚萃取。有機層用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑30％乙酸乙酯/己烷)，給出0.085g(29％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝453)。步驟C制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基-磺?；蚁┗?-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 0.085g(0.18mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯的5ml 1MLiOH和10ml乙醇溶液被加熱回流。30分鐘后，反應(yīng)被冷卻至室溫，并用1M鹽酸酸化。水層用乙醚萃取，用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過快速層析純化(洗脫劑50％乙酸乙酯/己烷，含有0.5％醋酸)，給出0.013g(15％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M-1＝437)161。實施例47制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸 步驟A制備2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 在0℃，往0.943g(2.39mmol)t-丁基[(二苯基磷?；?甲基]磺?；被姿狨サ?ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.133g(5.25mmol)95％氫化鈉?；旌衔锉粶責嶂潦覝亍?5分鐘后，加入0.704g(2.39mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的5ml二甲基甲酰胺溶液。攪拌18小時后，產(chǎn)生的溶液被分配在5％鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間。有機層用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物被溶于10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸，并在室溫攪拌3小時。反應(yīng)被真空濃縮，并與甲苯蒸發(fā)一次。殘余物通過快速層析純化(用25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，給出0.417g(47％)2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(M+Na＝396)。步驟B制備2-羥基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 0.412g(1.11mmol)2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氫萘，0.533g(1.66mmol)三丁基錫基甲醇和0.060g四(三苯膦)鈀的10ml 1，4-二氧雜ne溶液在氬氣氛中加熱回流3.5小時。反應(yīng)被冷卻并在室溫攪拌18小時。產(chǎn)生的溶液分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑45％乙酸乙酯/己烷)，給出0.162g(45％)2-羥基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(M-H＝322)。步驟C制備3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛 往0.155g(0.479mmol)2-羥基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘在4ml二氯甲烷中的懸浮液加入0.225g(0.527mmol)1， 1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，1-benziodoxol-3-(1H)-酮。反應(yīng)在室溫攪拌，3小時后，溶液被分配在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過快速層析純化(洗脫劑30％乙酸乙酯/己烷)，給出0.117g(76％)3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛M+H＝322)。步驟D制備甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯
往0.036g(0.90mmol)60％NaH的1.5ml四氫呋喃懸浮液中加入0.114g(0.44mmol)4-(二甲氧基磷?；谆?-苯甲酸甲基酯的2.5mlTHF溶液，反應(yīng)在室溫攪拌35分鐘。加入0.117g(0.36mmol)3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲醛的2mlTHF溶液，反應(yīng)在室溫攪拌，17小時后，反應(yīng)用2ML 1M鹽酸淬滅，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH7，并用乙醚萃取。有機層用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑35％乙酸乙酯/己烷)，給出0.015g(9％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M-1＝452)。步驟E制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸 0.015g(0.034mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯的0.5ml1M LiOH和1ml乙醇中的溶液被加熱至60℃。15分鐘后，反應(yīng)被冷卻至室溫，并用1M鹽酸酸化。水層用乙醚萃取，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯并通過4微米濾紙。濾液被真空氣提，給出0.012g(82％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氫-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M-1＝438)162。實施例48制備4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸 步驟A制備2-溴-5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘 往0.955g(8.52mmol)叔丁醇鉀和1.877g(7.10mmol)18-冠-6醚的35ml四氫呋喃中的懸浮液加入0.580g(8.52mmol)吡唑。10分鐘后，加入2.557g(7.10mmol)2-溴-5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-5，6，7，8四氫萘的15ml THF溶液。17小時后，反應(yīng)被減壓濃縮，并用1M鹽酸酸化。水溶液用乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉，水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫劑己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，給出1.185g(48％)2-溴-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘(M+1＝348)。步驟B制備2-乙烯基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往2.076g(3.99mmol)2-溴-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘p-甲苯磺酸鹽，0.045g(0.20mmol)醋酸鈀，0.122g(0.40mmol)三-o-甲苯基膦)和1.22ml(7.97mmol)三甲氧基乙烯基甲硅烷的8ml N-甲基吡咯烷酮中的懸浮液加入1.80ml(12.90mmol)三乙胺。反應(yīng)瓶被放空，并用氮氣填充3次，然后加熱至90℃1.5小時。將反應(yīng)冷卻并在室溫攪拌17小時。產(chǎn)生的懸浮液用1M鹽酸淬滅，用乙醚萃取。有機層用1M鹽酸，水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過快速層析純化(洗脫劑20％乙酸乙酯/己烷)，給出0.249g(21％)2-乙烯基-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘(M+1＝295)。步驟C制備2-(2-羥基)乙基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 往0.249g(0.85mmol)2-乙烯基-5，5，8，8，-四甲基-3-(吡唑-1yl甲基)-5，6，7，8-四氫萘的3ml四氫呋喃溶液加入1.86ml(0.93mmol)9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液。反應(yīng)在室溫攪拌，7小時后，溶液用2ML水和4ML 1M氫氧化鈉淬滅。15分鐘后，加入10ML 30％過氧化氫，反應(yīng)在室溫攪拌。30分鐘后，溶液用乙酸乙酯萃取。有機相用10％亞硫酸鈉，水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過快速層析純化(洗脫劑50％乙酸乙酯/己烷)，給出0.106g(40％)2-(2-羥基)乙基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(M+1＝313)。步驟D制備甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯 往0.106g(0.34mmol)2-(2-羥基)乙基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，0.057g(0.37mmol)甲基4-羥基苯甲酸酯和0.097g(0.37mmol)三苯膦的5ml四氫呋喃溶液加入0.066g(0.38mmol)偶氮二羧酸二乙基酯，反應(yīng)在70℃加熱，2小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，并用水淬滅。水溶液用乙醚萃取，用水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(洗脫劑30％乙酸乙酯/己烷)，給出0.131g(86％)甲基-4[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯(M+1＝447)。步驟E制備4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸
0.131g(0.293mmol)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯的3ml 1M LiOH和10ml乙醇溶液被加熱回流。2小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化。水層用乙醚萃取，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(梯度洗脫劑10％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷帶有5％醋酸)，給出0.101g(79％)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸(M+1＝433)158。實施例49制備甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 步驟A制備2-溴-3-氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 14.2g(39.4mmol)2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(參考實施例5.21，步驟A制備)，6.15g(39.4mmol)氰化四乙基銨在50mlDMF中的混合物在室溫攪拌，48小時后，反應(yīng)被倒入鹽水中，加入50ML 2N鹽酸?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，干燥(MgSO4)，濃縮至干，通過快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，給出9.2g(75％)2-溴-3氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟B制備2-溴-3-[1，1(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 在濕的冰浴中，往1.5g(65.6mmol)氫化鈉在80ml DMF中的漿狀物加入9.2g(29.1mmol)2-溴-3-氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的20ml DMF溶液。反應(yīng)被溫熱至室溫。1小時后，加入10.4g(65.6mmol)2-溴嘧啶的20ml DMF溶液。12小時后，反應(yīng)混合物倒入冰水中，用2N鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層被干燥(MgSO4)，真空濃縮，產(chǎn)物通過快速層析純化(15％乙酸乙酯/己烷)，給出5.5g(47％)2-溴-3-[1，1(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟C制備2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘 5.5g(14.3mmol)2-溴-3-[1，1-(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，40ml濃鹽酸，20ml醋酸和20ml水的混合物被加熱回流。15小時后，反應(yīng)被倒入冰中，加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。有機相被干燥(MgSO4)，真空濃縮，產(chǎn)物通過快速層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，給出2.8g(54％)2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘。步驟D制備甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]苯甲酸酯 在氬氣氛中放入200mg(0.55mmol)2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，106mg(0.72mmol)of乙烯基三甲基甲硅烷和150 L(1.1mmol)的30ml NMP的混合物，加入64mg(0.22mmol)三-o-三甲苯基膦和24mg(0.11mmol)醋酸鈀。反應(yīng)被加熱至90℃，2小時后，反應(yīng)冷卻至室溫，加入64mg(0.22mmol)三-o-甲苯基膦，24mg醋酸鈀，106gel(0.66mmol)乙基4-溴苯甲酸酯和900L(0.93mmol)氟化四丁基銨。反應(yīng)混合物在100℃加熱，6小時后，反應(yīng)被冷卻至室溫，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，濃縮至干，通過快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，給出38mg(15％)甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。酯皂化給出4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]苯甲酸(MH+＝427)。實施例50制備甘油-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯 往200mg(0.48mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸的30ml苯溶液加入0.1 7ml(1.9mmol)草酰氯和1滴二異丙基胺，30分鐘后，反應(yīng)混合物被減壓濃縮，再加入苯，將混合物再濃縮。使酰氯溶于苯，加入0.3ml(2.4mmol)solketal，293mg(2.4mmol)DMAP和0.14ml(1mmol)TEA的苯溶液。反應(yīng)在室溫攪拌，8小時后，將反應(yīng)用1N鹽酸淬滅，用鹽水稀釋，分出有機層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，并通過快速層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)，給出62mg(27％)甘油基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(MH+＝489)164。實施例51制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酰胺
如上述實施例用于以相同規(guī)模制備甘油酯的酰氯的THF溶液被加入15ml濃氫氧化銨中。1小時后，反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，并通過快速層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)給出156mg(78％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酰胺(mp＝248-249)165。實施例52制備4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸哌啶酰胺 如上述實施例用于以相同規(guī)模制備甘油酯的酰氯的THF溶液被加入0.12ml(1.2mmol)哌啶的THF溶液中。0.5小時后，反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，并通過快速層析純化(60％乙酸乙酯/己烷)，給出125mg(54％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸哌啶酰胺(mp＝171.6-172.5)166。實施例53制備4-[(E)-2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸2，3-二羥基丙基酯 4-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸(100mg)被溶于苯(2.5ml)。往該溶液中加入草酰氯(44pl)和二甲基甲酰胺(5ptl)，觀察到迅速放氣。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時后，加入三乙胺(70μl)，接著加入N，N-二甲基氨基吡啶(147mg)和solketal(149μl)的苯(3ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化，用乙醚(2×20ml)萃取。合并的萃取液用水，鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析純化(硅膠，己烷/10％乙酸乙酯)給出97mg4-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸2，24-三甲基-1，3二氧戊環(huán)-4-基酯透明的玻璃體。將該酯溶于二氯甲烷(4ml)，加入p-甲苯磺酸一水合物(60mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋，乙醚萃取。有機層用水，10％碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。粗的黃色油狀物通過快速層析純化(硅膠，CH2Cl2/6％MeOH)，給出49mg(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸2，3-二羥基-丙基酯透明的玻璃體，產(chǎn)率42％。(M+492.)56。實施例54與類維生素A受體的結(jié)合親和力本發(fā)明化合物的RARα拮抗劑選擇性通過在C.Apfel等，Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，897129-7133(1992)中所述的配體結(jié)合試驗測定。從表1選定的化合物的數(shù)據(jù)在下面給出。
上述本發(fā)明的實施方案僅僅是舉例性的，并且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該認識到，或者能夠僅僅用常規(guī)的實驗確定本文所述的特定方法的許多等同替換。所有這些等同替換都被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并被權(quán)利要求書所包括。
在本申請中所引用的所有專利，專利申請和公開出版物都全體引入本發(fā)明作參考，對于所有的目的來說，正如各個專利，專利申請和公開出版物分別被引用的程度一樣。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥用鹽，溶劑化物或水合物 其中n是0至2的整數(shù)；c是0或1；d是0或1；A是-C(＝O)-，-C(＝CH2)-，-C(＝NR4)-或-CR5R6-；R4是氫，烷基，羥基，烷氧基或氨基；和R5和R6獨立地是氫，烷基，或者與其所連接的碳原子一起是環(huán)烷基；B是-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-CR7＝CR8-，-[7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，或-CH2CO-；R7和R8獨立地是氫或烷基；條件是當A是-C(＝O)-，或-C(＝NR4)-時，則B不是-OC(O)-；而當A是-C(＝CH2)-時，則B不是-OC(O)-；X是芳基或雜芳基；R1是-C(＝O)-R9；R9是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-烷基氧基，芳烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜烷硫基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；和R2是(a) -(CR10R11)m-Yp-R12；m是1至10的整數(shù)；p是0或1；R10和R11獨立地是氫，烷基，羥基或羥基烷基；Y是-O-，-S(O)q-或-NR13-；和q是0至2的整數(shù)；和R13是氫或烷基；R12是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，?；?，烷氧羰基，氨基甲酰基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基-烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；條件是當p＝0時，R12不是氫或烷基；(b) 雜芳基；(c) -Z-L；其中Z是-CR14-CR15-，-C≡C-，-O-，-NR16-，或-C(＝O)或-S(O)q-；R14，R15和R16獨立地是氫或烷基；而L是雜芳基，雜芳烷基或雜烷基；條件是當Ac-Bd是-C(＝O)-CR7＝CR8-時，L不是雜烷基；或(d)-CR14＝CR15-L1，其中L1是S(O)2R17或SO2NR18R19，其中R17是烷基和R18和R19獨立地是氫或烷基；各個R3獨立地是氫，烷基，羥基或氧代基；和對于n＝1或2，t是1或2，和對于n＝0，t是1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，而R3是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-C(＝O)-，而R3是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中c是0；R3是氫，B是-NHC(O)NH-，CR7＝CR8-，-R7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-，-CH2O-。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中B是反式-CH＝CH-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是苯基或噻吩基；c是0，而R3是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫；c是0；B是反式-CH＝CH-，而R9是羥基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R9是羥基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(CR10R11)m-Yp-R12。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R10和R11是氫。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中m是1至4。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中p是1。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中p是0。
14.權(quán)利要求9的化合物，其中m是1，p是1，而R10和R11獨立地是氫或烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Y是-O-；R12是氫，?；?，烷基，氨基甲酰基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
16.具有下式的權(quán)利要求15的化合物 或者
17.權(quán)利要求14的化合物，其中Y是-S(O)q-。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中R12是烷基，環(huán)烷基，雜烷基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
19.具有下式的權(quán)利要求17的化合物 或
20.權(quán)利要求17的化合物，其中R12是雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
21.具有下式的權(quán)利要求20的化合物 或
22.權(quán)利要求13的化合物，其中m是3，p是1，而R10和R11獨立地是氫或烷基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Y是-O-；R12是氫，?；榛?，氨基甲?；h(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
24.具有下式的權(quán)利要求23的化合物 或
25.權(quán)利要求22的化合物，其中Y是-NR13-；R12是酰基，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
26.具有下式的權(quán)利要求25的化合物
27.權(quán)利要求22的化合物，其中Y是-S(O)q-；R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
28.具有下式的權(quán)利要求27的化合物 或
29.權(quán)利要求9的化合物，其中m是2，p是1，而R10和R11獨立地是氫或烷基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Y是-O-；R12是氫，?；?，烷基，氨基甲?；h(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
31.具有下式的權(quán)利要求30的化合物
32.權(quán)利要求29的化合物，其中Y是-S(O)q-；R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
33.具有下式的權(quán)利要求32的化合物 或
34.權(quán)利要求9的化合物，其中m是4，p是1，而R10和R11獨立地是氫或烷基；Y是-O-；R12是氫，酰基，烷基，氨基甲?；h(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
35.具有下式的權(quán)利要求34的化合物
36.權(quán)利要求9的化合物，其中m是1，p是1，而R10和R11獨立地是氫或烷基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R12是雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
38.具有下式的權(quán)利要求37的化合物 或
39.具有下式的權(quán)利要求38的化合物
40.權(quán)利要求36的化合物，其中R12是芳基，芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
41.權(quán)利要求41的化合物，其中c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而X-R1是4-羧基苯基。
42.具有下式的權(quán)利要求40的化合物 或
43.權(quán)利要求9的化合物，其中m是2，p是0，而R10和R11獨立地是氫或烷基；R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
44.具有下式的權(quán)利要求43的化合物 或
45.權(quán)利要求9的化合物，其中m是3，p是0，而R10和R11獨立地是氫或烷基；R12是芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
46.具有下式的權(quán)利要求45的化合物 或
47.權(quán)利要求1的化合物，其中c是0，R2是雜芳基，而R3是氫；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
48.具有下式的權(quán)利要求47的化合物
49.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-Z-雜芳基，-Z-雜芳基烷基或-Z-雜烷基。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R2是-Z-雜芳基或-Z-雜芳基烷基；Z是-O-，-C(＝O)-或-S(O)q-；c是0，d是1，B是反式-CH＝CH-，而-X-R1是4-羧基苯基。
51.具有下式的權(quán)利要求50的化合物
52.權(quán)利要求1的化合物，其中c是0，d是1，而B是-CR7＝CR8-。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中B是反式-CH＝CH-。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中X是芳基。
55.具有結(jié)構(gòu)式(V)的權(quán)利要求84的化合物 其中R1是-CO2H，R3是氫，R2和n如權(quán)利要求1中定義。
56.具有結(jié)構(gòu)式(VI)的權(quán)利要求55的化合物 其中R1是-CO2H，R3是氫，R2和n如權(quán)利要求1中定義。
57.權(quán)利要求53的化合物，其中X是雜芳基。
58.具有結(jié)構(gòu)式(VII)的權(quán)利要求57的化合物 其中R1是-CO2H，R3是氫，R2和n如權(quán)利要求1中定義。
59.具有結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物 其中R20是烷基；R21是(a)雜烷氧基，雜烷基氨基或雜烷硫基；或(b)Q-R22，其中Q是-O-，-NR23-或-S-(其中R23是氫或烷基)，而R22是羧基烷基；而n是0至2的整數(shù)。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中R20是正戊基，R21是雜烷氧基，n是1。
61.如權(quán)利要求1的式I化合物，或其前藥，用作醫(yī)藥。
62.如權(quán)利要求1的式I化合物或其前藥在制備用于治療氣道疾病的藥物中的用途。
63.如權(quán)利要求62的用途，其中氣道疾病是COPD。
64.如權(quán)利要求63的用途，其中氣道疾病是肺氣腫。
65.如權(quán)利要求64的用途，其中醫(yī)藥通過口服給藥遞送。
66.如權(quán)利要求64的用途，其中治療包括包括一種或多種附加治療。
67.如權(quán)利要求1的式I化合物或其前藥在制備用于修復肺泡的藥物中的用途。
68.如權(quán)利要求1的式I化合物或其前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
69.如權(quán)利要求1的式I化合物或其前藥在制備用于治療皮膚病的藥物中的用途。
70.一種藥物組合物，包括藥物有效量的如權(quán)利要求1的化合物或其前藥，和，如果需要，藥學惰性的載體。
71.制備其中R1是CO2H或CO2-烷基，R2是-(CR10R11)m-R12，而R12是雜芳基的式VI化合物的方法 包括用親核試劑R12-H處理其中G是離去基的式VII化合物 并且當R是CO2-烷基時，接著用堿水解。
72.如前所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供新的類維生素A類化合物和其合成方法，這類化合物在制備用于治療或預防肺氣腫，癌癥和皮膚病的藥物中的用途，治療這類疾病的方法和適合于治療或預防肺氣腫，癌癥和皮膚病的藥物組合物。
文檔編號C07D207/26GK1468207SQ01816709
公開日2004年1月14日 申請日期2001年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月2日
發(fā)明者讓－邁爾·拉皮埃爾, 戴維·馬克·羅德施泰因, 埃里克·布里安·舍格倫, 布里安 舍格倫, 讓-邁爾 拉皮埃爾, 馬克 羅德施泰因 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司