專利名稱：用于治療病毒性疾病的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的和已知的吡唑衍生物、其制備方法、藥物組合物及所述化合物在醫(yī)學(xué)，特別是治療病毒性疾病中的應(yīng)用。具體地講，所述化合物是病毒復(fù)制中所涉及的人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。因此，本發(fā)明化合物可有效地用作治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療劑。
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是被獨(dú)特的逆轉(zhuǎn)錄病毒即1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)人免疫缺陷病毒感染的最終結(jié)果。病毒生命周期中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)已被確定為是可能的治療性介入的靶點(diǎn)。抑制所述的關(guān)鍵點(diǎn)之一，即抑制病毒RNA轉(zhuǎn)錄為病毒DNA(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，提供了用于治療AIDS的許多現(xiàn)行療法。用3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶提供了第一種治療HIV感染的形式。此后，又有多種抑制劑投放市場(chǎng)，它們大體形成兩類核苷類似物和非核苷類。作為后者的實(shí)例，已發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪酮例如依非韋倫(efavirenz，施多寧)可用于抑制HIV RT。然而，對(duì)現(xiàn)有RT抑制劑耐藥的病毒菌株的出現(xiàn)是一個(gè)一直存在的問(wèn)題。因此，開發(fā)可有效對(duì)抗耐藥菌株的化合物是重要的研究目標(biāo)。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了具有不同用途(如農(nóng)業(yè)化學(xué)或與緊張有關(guān)之疾病的治療)的吡唑衍生物。
EP0 627 423中描述了吡唑衍生物及其作為農(nóng)業(yè)園藝殺蟲劑的用途。
美國(guó)專利6,005,109中描述了吡唑衍生物及其在治療與緊張有關(guān)之疾病中的用途。
在所述文獻(xiàn)中尚無(wú)記載用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的吡唑衍生物。
本發(fā)明的目的是提供吡唑化合物，它是病毒復(fù)制中所涉及的人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑，并因此顯示可能是有效的抗病毒藥。
本發(fā)明描述了式I化合物在治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或在制備用于所述治療的藥物中的用途 其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8環(huán)烷基、?；1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺?；⒎蓟?、雜環(huán)基或者被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基；R2是芳基或者未取代的或取代的苯基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)Z的基團(tuán)，其中V表示OH或F，并且其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；X表示S或O。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″烷基″表示未取代的或取代的包含1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其不同的異構(gòu)體。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)″烷基″表示未取代的或取代的包含1-7個(gè)或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。最優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)″烷基″表示未取代的或取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
適宜的烷基鏈的取代基可選自一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)基、烷氧基、羥基或鹵素。術(shù)語(yǔ)″芳基″、″雜環(huán)基″、″烷氧基″和″鹵素″如下所定義。優(yōu)選的烷基的取代基是1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基，更優(yōu)選1-5個(gè)氟取代基并且最優(yōu)選1-3個(gè)氟取代基。
在有一個(gè)以上取代基與烷基連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同。
作為烷基取代基的芳基(如下定義)也可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代。更優(yōu)選地，所述芳基被1-3個(gè)選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代。
作為烷基取代基的雜環(huán)基(如下定義)也可以被1、2、3或4個(gè)(如果在化學(xué)上是可能的話)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代。更優(yōu)選地，雜環(huán)基被1-2個(gè)選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代。
優(yōu)選地，R1中的烷基是如上定義的未取代的或取代的包含1-7、1-6或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。適宜的烷基的取代基選自芳基、雜環(huán)基或鹵素。優(yōu)選的烷基的取代基是1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基，更優(yōu)選1-5個(gè)氟取代基并且最優(yōu)選1-3個(gè)氟取代基。更優(yōu)選地，R1中的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基，包括其不同的異構(gòu)體、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。最優(yōu)選地，R1中的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-仲丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基。
優(yōu)選地，R3中的烷基是未取代的包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基并且最優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基，包括其不同的異構(gòu)體。更優(yōu)選地，R3中的烷基是未取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″表示未取代的或取代的包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，它們也可以與未取代的或取代的飽和、部分不飽和的或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)如苯基稠合。
適宜的環(huán)烷基的取代基選自一個(gè)或多個(gè)關(guān)于烷基所提到的那些取代基。
R1中的環(huán)烷基如上所定義，優(yōu)選包含3-6個(gè)碳原子的未取代的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。更優(yōu)選地，R1中的環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″表示未取代的或取代的包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基，其中的″烷基″部分如上所定義。烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、1-仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其不同的異構(gòu)體。
適宜的烷氧基的取代基選自芳基、羥基、鹵素或氨基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基烷基″表示與包含1-4個(gè)碳原子(優(yōu)選1-2個(gè)碳原子)的如上定義的烷基連接的包含1-4個(gè)碳原子的如上定義的烷氧基。其實(shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基，包括其不同的異構(gòu)體。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基烷基是C1-2-烷氧基-C1-2-烷基。
優(yōu)選地，R3中的烷氧基烷基是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″?；灞硎臼紺(＝O)H、C(＝O)烷基或C(＝O)苯基的基團(tuán)，其中烷基是未取代的或取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。最優(yōu)選的?；荂(＝O)H、C(＝O)烷基或C(＝O)苯基，其中烷基是未取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
優(yōu)選地，R1中的?；舜霜?dú)立地是甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基(丙?；?、丙基羰基、丁基羰基或苯基羰基(苯甲酰基)。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；灞硎臼絊(＝O)2(烷基)的基團(tuán)，其中烷基是未取代的或取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選包含1-4個(gè)碳原子的未取代的直鏈或支鏈烴基。更優(yōu)選地，烷基磺?；羌谆酋；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、1仲丁基磺?；?、異丁基磺酰基或叔丁基磺?；?br> 優(yōu)選地，R1中的烷基磺酰基是甲基磺?；?、乙基磺酰基、正-丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺酰基、1-仲丁基磺?；惗』酋；蚴宥』酋；?。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″表示未取代的或取代的苯基和萘基，二者都可以是未稠合的或通過(guò)苯環(huán)與未取代的或取代的飽和、部分不飽和的或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)如環(huán)己基或環(huán)庚基稠合。
適宜的芳基的取代基選自1、2、3、4或5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)關(guān)于烷基所提到的那些取代基，優(yōu)選選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、硝基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基。芳基的取代基也可以選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。
在有一個(gè)以上取代基與芳基連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同。
優(yōu)選地，R1中的芳基是苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、1-氟-苯基、2-氟-苯基或3-氟-苯基。最優(yōu)選地，R1中的芳基是苯基。
優(yōu)選地，R2中的芳基是苯基或萘基。
R2中的″未取代的或取代的苯基″可以是被1-5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基和硝基。R2中的苯基的取代基也可以選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。未取代的或取代的苯基的實(shí)例是苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，6-二甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、3，6-二羥基苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基、2，3，4，5，6-五氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、3，6-二溴苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、3，6-二氰基苯基、2-硝基-苯基、3-硝基-苯基、4-硝基-苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、3，6-二硝基苯基、1-氯-2-甲氧基-苯基、1-氯-3-甲氧基-苯基、1-氯-4-甲氧基-苯基、1-氯-5-甲氧基-苯基、2-氯-1-甲氧基-苯基、2-氯-3-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氯-1-甲氧基-苯基、3-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基。更優(yōu)選地，未取代的或取代的苯基的實(shí)例是苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基或2，3，4，5，6-五氯苯基。最優(yōu)選地，未取代的或取代的苯基的實(shí)例是苯基、4-甲氧基-苯基、3-氯-苯基或3，5-二氯苯基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″未取代的或取代的苯基磺?；灞硎臼絊(＝O)2(苯基)的基團(tuán)，其中的苯基是未取代的或被1-5個(gè)取代基，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。未取代的或取代的苯基的實(shí)例如上所述，優(yōu)選苯基磺?；?br> 本文所使用的術(shù)語(yǔ)″未取代的或被芳基(優(yōu)選苯基)取代的C1-4-烷基″表示如上定義的C1-4-烷基，其被芳基(優(yōu)選苯基)或取代的芳基(優(yōu)選取代的苯基)所取代，其中所述取代的芳基被1、2、3、4或5個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基。取代的芳基(優(yōu)選苯基)的取代基也可以選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基，或者所述取代基可以任選地選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。在有一個(gè)以上取代基與芳基(優(yōu)選苯基)連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的取代的芳基(優(yōu)選苯基)的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴或者所述取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基-氨基和二-甲基-氨基。在本發(fā)明中，″被未取代的或取代的苯基取代的C1-2-烷基″是優(yōu)選的。其實(shí)例是苯基甲基(芐基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲苯基丁基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、甲氧基苯基甲基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、甲氧基苯基丁基、二甲氧基苯基甲基、二甲氧基苯基乙基、二甲氧基苯基丙基、二甲氧基苯基丁基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基、4-羥基苯基乙基、2-羥基苯基丙基、3-羥基苯基丙基、4-羥基苯基丙基、2-羥基苯基丁基、3-羥基苯基丁基、4-羥基苯基丁基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基、4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基、4-溴苯基乙基、2-氰基苯基甲基、3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2，3-二氰基苯基甲基、2，4-二氰基苯基甲基、2，5-二氰基苯基甲基、2，6-二氰基苯基甲基、3，4-二氰基苯基甲基、3，5-二氰基苯基甲基、3，6-二氰基苯基甲基、2-二甲基氨基苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、4-二甲基氨基苯基甲基、2，3-二-二甲基氨基苯基甲基、2，4-二-二甲基氨基苯基甲基、2，5-二-二甲基氨基苯基甲基、2，6-二-二甲基氨基苯基甲基、3，4-二-二甲基氨基苯基甲基、3，5-二-二甲基氨基苯基甲基或3，6-二-二甲基氨基苯基甲基。
R1中被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上所定義，優(yōu)選苯基甲基(芐基)。
取代基A中被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定義，優(yōu)選苯基甲基(芐基)、4-甲基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-硝基苯基甲基、4-氟苯基甲基、4-氯苯基甲基、4-溴苯基甲基、苯基乙基、4-甲基苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-硝基苯基乙基、4-氟苯基乙基、4-氯苯基乙基、4-溴苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-氰基苯基甲基、3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2，3-二氰基苯基甲基、2，4-二氰基苯基甲基、2，5-二氰基苯基甲基、2，6-二氰基苯基甲基、3，4-二氰基苯基甲基、3，5-二氰基苯基甲基、3，6-二氰基苯基甲基、2-二甲基氨基苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、4-二甲基氨基苯基甲基、2，3-二-二甲基氨基苯基甲基、2，4-二-二甲基氨基苯基甲基、2，5-二-二甲基氨基苯基甲基、2，6-二-二甲基氨基苯基甲基、3，4-二-二甲基氨基苯基甲基、3，5-二-二甲基氨基苯基甲基或3，6-二-二甲基氨基苯基甲基。更優(yōu)選的實(shí)例是苯基甲基(芐基)、苯基乙基、2-氰基苯基甲基、3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2-二甲基氨基苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基或4-二甲基氨基苯基甲基。
取代基A的CH(OH)-芳基中的芳基如上所定義，優(yōu)選苯基、萘基或未取代的或取代的苯基。適宜的芳基取代基可選自1、2、3、4或5個(gè)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1、2或3個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH(OH)-芳基中的芳基是苯基。
取代基A的CH(F)-芳基中的芳基如上所定義，優(yōu)選苯基、萘基或未取代的或取代的苯基。適宜的芳基的取代基可選自1、2、3、4或5個(gè)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1、2或3個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH(F)-芳基中的芳基是苯基。
取代基A的CH＝CH-芳基中的芳基如上所定義，優(yōu)選未取代的或取代的苯基。乙烯二基(-CH＝CH-)可以具有(E)或(Z)構(gòu)型。這些化合物的兩種異構(gòu)體形式都包含在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選的乙烯二基構(gòu)型是(E)構(gòu)型。適宜的芳基的取代基可選自1、2、3、4或5個(gè)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1、2或3個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH＝CH-芳基中的芳基是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-氯苯基。最優(yōu)選的取代基A的CH＝CH-芳基中的芳基是苯基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″芳基烷氧基″表示與如上定義的包含1-4個(gè)碳原子的烷氧基連接的如上定義的未取代的或取代的芳基。優(yōu)選的實(shí)例是苯基-甲基-氧基(苯基甲氧基或芐氧基)、4-甲基苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基或4-氯苯基甲氧基。最優(yōu)選的實(shí)例是苯基-甲基-氧基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″芳基烷基氨基″表示式N(R)-C1-4-烷基-芳基的基團(tuán)，其中如上定義的未取代的或取代的芳基與包含1-4個(gè)碳原子的烷基連接，該烷基又與氨基連接。氨基也可以被R取代，其中R是氫或未取代的包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。其實(shí)例是苯基-甲基-氨基(甲基)(芐基氨基甲基)。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″表示未取代的或取代的包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族或非-芳族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)。本發(fā)明也包括具有氧代(＝O)基團(tuán)的雜環(huán)基化合物。適宜的雜環(huán)基的實(shí)例是呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、1-噻吩基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-酮、3H-嘧啶-4-酮、噠嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪)、吡嗪(1，4-二嗪)、噁唑或異噁唑。
適宜的雜環(huán)基的取代基選自1、2、3或4個(gè)(如果化學(xué)上是可能的話)，更優(yōu)選1、2或3個(gè)，最優(yōu)選1或2個(gè)取代基，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基。取代的雜環(huán)基的取代基也可以選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴，或者所述取代基可任選地選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴。在有一個(gè)以上取代基與雜環(huán)基連接時(shí)，這些取代基可以彼此相同或不同。在所有所述″雜環(huán)基″的實(shí)例中，這些取代基可以存在于任何化學(xué)上可能的位置。例如，甲基吡啶基是指甲基取代基可以連接在2-吡啶基的3、4、5或6位或者在3-吡啶基的2、4、5或6位或者在4-吡啶基的2、3、5或6位。
本文所使用的關(guān)于取代基A的術(shù)語(yǔ)″被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基″表示被雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基取代的如上定義的C1-4-烷基，所述取代的雜環(huán)基被1、2、3或4個(gè)(如果化學(xué)上是可能的話)，更優(yōu)選1、2或3個(gè)，最優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基。取代的雜環(huán)基的取代基也可以選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴。在本發(fā)明內(nèi)，被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1、C1-2-和C3-4-烷基是優(yōu)選的。其實(shí)例是呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、呋喃基丁基、甲基呋喃基甲基、甲基呋喃基乙基、二甲基呋喃基甲基、乙基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基乙基、二甲氧基呋喃基甲基、羥基呋喃基甲基、羥基呋喃基乙基、二羥基呋喃基甲基、氟呋喃基甲基、二氟呋喃基甲基、氯呋喃基甲基、氯呋喃基乙基、二氯呋喃基甲基、二氯呋喃基乙基、溴呋喃基甲基、二溴呋喃基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡咯基丙基、吡咯基丁基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、二甲基吡咯基甲基、乙基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基乙基、二甲氧基吡咯基甲基、羥基吡咯基甲基、羥基吡咯基乙基、二羥基吡咯基甲基、氟吡咯基甲基、二氟吡咯基甲基、氯吡咯基甲基、氯吡咯基乙基、二氯吡咯基甲基、二氯吡咯基乙基、溴吡咯基甲基、二溴吡咯基甲基、噻吩基甲基(2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基)、噻吩基乙基、噻吩基丙基、噻吩基丁基、甲基噻吩基甲基、甲基噻吩基乙基、二甲基噻吩基甲基、乙基噻吩基甲基、甲氧基噻吩基甲基、甲氧基噻吩基乙基、二甲氧基噻吩基甲基、羥基噻吩基甲基、羥基噻吩基乙基、二羥基噻吩基甲基、氟噻吩基甲基、二氟噻吩基甲基、氯噻吩基甲基、氯噻吩基乙基、二氯噻吩基甲基、二氯噻吩基乙基、溴噻吩基甲基、二溴噻吩基甲基、吡啶基甲基(2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、3-甲基-2-吡啶基甲基、4-甲基-2-吡啶基甲基、5-甲基-2-吡啶基甲基、6-甲基-2-吡啶基甲基、2-甲基-3-吡啶基甲基、4-甲基-3-吡啶基甲基、5-甲基-3-吡啶基甲基、6-甲基-3-吡啶基甲基、2-甲基-4-吡啶基甲基、3-甲基-4-吡啶基甲基、5-甲基-4-吡啶基甲基、6-甲基-4-吡啶基甲基、3-甲氧基-2-吡啶基甲基、4-甲氧基-2-吡啶基甲基、5-甲氧基-2-吡啶基甲基、6-甲氧基-2-吡啶基甲基、2-甲氧基-3-吡啶基甲基、4-甲氧基-3-吡啶基甲基、5-甲氧基-3-吡啶基甲基、6-甲氧基-3-吡啶基甲基、2-甲氧基-4-吡啶基甲基、3-甲氧基-4-吡啶基甲基、5-甲氧基-4-吡啶基甲基、6-甲氧基-4-吡啶基甲基、3-氟-2-吡啶基甲基、4-氟-2-吡啶基甲基、5-氟-2-吡啶基甲基、6-氟-2-吡啶基甲基、2-氟-3-吡啶基甲基、4-氟-3-吡啶基甲基、5-氟-3-吡啶基甲基、6-氟-3-吡啶基甲基、2-氟-4-吡啶基甲基、3-氟-4-吡啶基甲基、5-氟-4-吡啶基甲基、6-氟-4-吡啶基甲基、3-氯-2-吡啶基甲基、4-氯-2-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基、6-氯-2-吡啶基甲基、2-氯-3-吡啶基甲基、4-氯-3-吡啶基甲基、5-氯-3-吡啶基甲基、6-氯-3-吡啶基甲基、2-氯-4-吡啶基甲基、3-氯-4-吡啶基甲基、5-氯-4-吡啶基甲基、6-氯-4-吡啶基甲基、3-溴-2-吡啶基甲基、4-溴-2-吡啶基甲基、5-溴-2-吡啶基甲基、6-溴-2-吡啶基甲基、2-溴-3-吡啶基甲基、4-溴-3-吡啶基甲基、5-溴-3-吡啶基甲基、6-溴-3-吡啶基甲基、2-溴-4-吡啶基甲基、3-溴-4-吡啶基甲基、5-溴-4-吡啶基甲基、6-溴-4-吡啶基甲基、3-氰基-2-吡啶基甲基、4-氰基-2-吡啶基甲基、5-氰基-2-吡啶基甲基、6-氰基-2-吡啶基甲基、2-氰基-3-吡啶基甲基、4-氰基-3-吡啶基甲基、5-氰基-3-吡啶基甲基、6-氰基-3-吡啶基甲基、2-氰基-4-吡啶基甲基、3-氰基-4-吡啶基甲基、5-氰基-4-吡啶基甲基、6-氰基-4-吡啶基甲基、3-(甲硫基)-2-吡啶基甲基、4-(甲硫基)-2-吡啶基甲基、5-(甲硫基)-2-吡啶基甲基、6-(甲硫基)-2-吡啶基甲基、2-(甲硫基)-3-吡啶基甲基、4-(甲硫基)-3-吡啶基甲基、5-(甲硫基)-3-吡啶基甲基、6-(甲硫基)-3-吡啶基甲基、2-(甲硫基)-4-吡啶基甲基、3-(甲硫基)-4-吡啶基甲基、5-(甲硫基)-4-吡啶基甲基、6-(甲硫基)-4-吡啶基甲基、2-氯-3-甲基-4-吡啶基甲基、2-氯-5-甲基-4-吡啶基甲基、2-氯-6-甲基-4-吡啶基甲基、3-氯-5-甲基-4-吡啶基甲基、3-氯-6-甲基-4-吡啶基甲基、5-氯-6-甲基-4-吡啶基甲基、甲基吡啶基乙基、二甲基吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基乙基、二甲氧基吡啶基甲基、羥基吡啶基甲基、羥基吡啶基乙基、二羥基吡啶基甲基、氟吡啶基甲基、二氟吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、氯吡啶基乙基、二氯吡啶基甲基、二氯吡啶基乙基、溴吡啶基甲基、二溴吡啶基甲基、吲哚基甲基、吲哚基乙基、吲哚基丙基、吲哚基丁基、甲基吲哚基甲基、甲基吲哚基乙基、二甲基吲哚基甲基、乙基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基乙基、二甲氧基吲哚基甲基、羥基吲哚基甲基、羥基吲哚基乙基、二羥基吲哚基乙基、氟吲哚基甲基、二氟吲哚基甲基、氯吲哚基甲基、氯吲哚基乙基、二氯吲哚基甲基、二氯吲哚基乙基、溴吲哚基甲基、二溴吲哚基甲基、2-溴-嘧啶-4-基、5-溴-嘧啶-4-基、6-溴-嘧啶-4-基、噁唑基甲基、3-甲基-噁唑基甲基、4-甲基-噁唑基甲基、5-甲基-噁唑基甲基、3，5-二甲基-噁唑基甲基、3，4-二甲基-噁唑基甲基、4，5-二甲基-噁唑基甲基、噁唑基甲基或異噁唑基甲基。優(yōu)選的實(shí)例是呋喃基甲基、呋喃基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、4-吡啶基甲基(2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、4-吡啶基乙基、吲哚基甲基、吲哚基乙基、2-溴-嘧啶-4-基、5-溴-嘧啶-4-基、6-溴-嘧啶-4-基、噻吩基甲基(2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基)、噻吩基乙基、6-溴-嘧啶-4-基、噁唑基甲基、3-甲基-噁唑基甲基、4-甲基-噁唑基甲基、5-甲基-噁唑基甲基、3，5-二甲基-噁唑基甲基、3，4-二甲基-噁唑基甲基、4，5-二甲基-噁唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、3-甲氧基-吡啶基甲基、2-氟-4-吡啶基甲基、2-氯-4-吡啶基甲基、3-氯-4-吡啶基甲基、5-溴-3-吡啶基甲基、3-氰基-2-吡啶基甲基、2-(甲硫基)-3-吡啶基甲基、3-氯-5-甲基-4-吡啶基甲基并且最優(yōu)選的實(shí)例是4-吡啶基甲基和4-吡啶基乙基。
本文所使用的關(guān)于取代基A的式″CH2-U-雜環(huán)基″表示與基團(tuán)″U″連接的如上定義的雜環(huán)基，其中基團(tuán)″U″表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基?！咫s環(huán)基-U″-部分與甲基連接。上述雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)，更優(yōu)選1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基。優(yōu)選的″雜環(huán)基-U″-部分的實(shí)例是4-吡啶基-氧基、3-吡啶基-氧基、2-吡啶基-氧基、2-硝基-3-吡啶基-氧基、2-氨基-3-吡啶基-氧基、4-甲基-3-吡啶基-氧基、5-氯-3-吡啶基-氧基、2-氨基-6-甲基-1，3-嘧啶-4-基-氧基、4-吡啶基-巰基、3-吡啶基-巰基、2-吡啶基-巰基、4-吡啶基-氨基、3-吡啶基-氨基或2-吡啶基-氨基。
取代基A的CH(OH)-雜環(huán)基中的雜環(huán)基如上所定義，優(yōu)選呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或者未取代的或取代的雜環(huán)基。適宜的雜環(huán)基的取代基可選自1、2、3或4個(gè)(如果化學(xué)上是可能的話)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1或2個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH(OH)-雜環(huán)基中的雜環(huán)基是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
取代基A的CH(F)-雜環(huán)基中的雜環(huán)基如上所定義，優(yōu)選呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或者未取代的或取代的雜環(huán)基。適宜的雜環(huán)基的取代基可選自1、2、3或4個(gè)(如果化學(xué)上是可能的話)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1或2個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH(F)-雜環(huán)基中的雜環(huán)基是4-吡啶基。
取代基A的CH＝CH-雜環(huán)基中的雜環(huán)基如上所定義，優(yōu)選未取代的或取代的吡啶基。乙烯二基(-CH＝CH-)可具有(E)或(Z)構(gòu)型。這些化合物的兩種異構(gòu)體形式都包含在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明中優(yōu)選的乙烯二基構(gòu)型是(E)構(gòu)型。雜環(huán)基中適宜的取代基可選自1、2、3或4個(gè)(如果化學(xué)上是可能的話)C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選1或2個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選的取代基A的CH＝CH-雜環(huán)基中的雜環(huán)基是吡啶基、4-甲基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、4-氟吡啶基或4-氯吡啶基。最優(yōu)選的取代基A的CH＝CH-雜環(huán)基中的雜環(huán)基是吡啶基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基烷氧基″表示與如上定義的包含1-4個(gè)碳原子的烷氧基連接的如上定義的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的實(shí)例是4-吡啶基-甲基-氧基(4-吡啶基甲氧基)、3-吡啶基-甲基-氧基(3-吡啶基甲氧基)、2-吡啶基-甲基-氧基(2-吡啶基甲氧基)。
術(shù)語(yǔ)鹵素表示氟、氯、溴和碘。更優(yōu)選的鹵素是氟、氯或溴并且最優(yōu)選的鹵素是氟或氯。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)″X″表示S或O，優(yōu)選S。
側(cè)鏈中的任何官能團(tuán)(即活潑的基團(tuán))都可以用已知的保護(hù)基保護(hù)，例如，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991中所描述的那些。例如氨基可用叔-丁氧基羰基(BOC)或芐氧羰基(Z)保護(hù)。
本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并因此可以以外消旋體和外消旋體混合物、單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。而且，如果本發(fā)明化合物包含烯烴雙鍵，那么該化合物可具有(E)或(Z)構(gòu)型。各手性中心也可以具有R或S構(gòu)型。這些化合物的所有異構(gòu)體形式都包含在本發(fā)明內(nèi)。
酸性的式I化合物可與堿，如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂等；有機(jī)堿如N-乙基哌啶、二芐基胺等形成可藥用鹽。堿性的式I化合物可與無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等以及有機(jī)酸如乙酸、甲酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、水楊酸、枸櫞酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸等形成可藥用鹽。所述鹽的形成和分離可按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物在治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或制備用于所述治療的藥物中的用途 其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺酰基、芳基、雜環(huán)基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基取代，并且其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；R2是未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代；R3是C1-2-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)Z的基團(tuán)，其中V表示OH或F，并且其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基，且其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物在治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或制備用于所述治療的藥物中的用途，其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)氟取代基取代，優(yōu)選地，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，更優(yōu)選地，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基或芐基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，最優(yōu)選地，其中R1是C1-7-烷基；R2是被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基，優(yōu)選地，其中R2是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基，更優(yōu)選地，其中R2是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-2-烷基、氟、氯和氰基，最優(yōu)選地，其中R2是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氯和氰基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，更優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基或C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，最優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)雜環(huán)基的基團(tuán)，其中V表示OH或F；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或被1-5個(gè)取代基取代的芳基并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴，優(yōu)選地，其中A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中雜環(huán)基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(F)雜環(huán)基的基團(tuán)，更優(yōu)選地，其中A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基；或者A表示式CH(F)Z的基團(tuán)，其中Z表示雜環(huán)基，最優(yōu)選地，其中A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基；X表示S或O。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案是如下式I化合物的用途其中R1是C1-4-烷基，優(yōu)選地，其中R1是乙基或異丙基；R2是被1-3個(gè)氯取代基取代的苯基，優(yōu)選地，其中R2是3，5-二氯苯基；R3是C1-4-烷基，優(yōu)選地，其中R3是甲基；A表示被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；優(yōu)選地，其中A表示被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；X表示S或O。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是其中X表示S的式I化合物的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物在治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或制備用于所述治療的藥物中的用途 其中R1是C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺酰基、未取代的或取代的苯基磺?；?、芳基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R2是芳基或未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；或者A表示式CH(OH)Z的基團(tuán)，其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；X表示S或O。
下表1中描述了式I化合物用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或制備用于所述治療的藥物的更優(yōu)選的實(shí)施方案
表1 本發(fā)明也涉及新的吡唑衍生物、其制備方法、藥物組合物和所述化合物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。具體地講，所述化合物是病毒復(fù)制中所涉及的人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。
本發(fā)明的新化合物是式I-A化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽， 其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺?；?、芳基、雜環(huán)基或者被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基取代，并且其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；R2’是未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A’選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是末取代的或被1-4個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)，或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)，
其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基，且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
新的吡唑衍生物的取代基中使用的術(shù)語(yǔ)定義同上。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是式I-A的新化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)氟取代基取代，優(yōu)選地，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或者被取代或未取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，更優(yōu)選地，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基或芐基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，最優(yōu)選地，其中R1是C1-7-烷基；R2’是被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基，優(yōu)選地，其中R2’是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基，更優(yōu)選地，其中R2’是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-2-烷基、氟、氯和氰基，最優(yōu)選地，其中R2’是被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氯和氰基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，更優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基或C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，最優(yōu)選地，其中R3是C1-7-烷基；A’選自CH2-(苯基-C1-4-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-4-烷氧基)、被末取代的或取代的芳基或未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或4-吡啶基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)；或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)其中W表示未取代的或被1-5個(gè)取代基取代的芳基并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴，優(yōu)選地，其中A’選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是末取代的或被1-2個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基，更優(yōu)選地，其中A’選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基，最優(yōu)選地，其中A’選自CH2-(芳基-C1-2-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基；X表示S或O。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I-A的新化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中R1是C1-4-烷基；R2’是被1-3個(gè)氯取代基取代的苯基；R3是C1-4-烷基；A’表示被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；X表示S或O。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是式I-A的新化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中R1是C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺酰基、芳基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；R2’是未取代的或取代的苯基；其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A’選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、被末取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；或者A’表示式CH(OH)Z′的基團(tuán)，其中Z′表示芳基；或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；X表示S或O。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I-A的新化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中A’是選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)；或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是新的式I-A化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中X表示S。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是表1中所列的新的式I-A化合物(如上所述)。
本發(fā)明提供的吡唑衍生物可用于治療人或動(dòng)物體的疾病，具體地講，所述化合物是人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。因此，本發(fā)明的吡唑衍生物是治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)并且可用作治療所述疾病的藥物。
它們可用作藥物，特別是用于治療病毒性疾病、免疫介導(dǎo)的病癥或疾病、細(xì)菌性疾病、寄生蟲性疾病、炎性疾病、過(guò)度增殖性血管性疾病、腫瘤和癌癥。
具體地講，本發(fā)明化合物和含有它們的藥物組合物可用作化療劑、病毒復(fù)制抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑并且可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病和其它病毒性疾病如逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(單獨(dú)使用或與其它抗病毒劑如干擾素或其衍生物，如與聚乙二醇的結(jié)合物聯(lián)合使用)。
它們可單獨(dú)使用或與其它治療活性藥物，例如免疫抑制劑、化療劑、抗病毒劑、抗生素、抗寄生物藥、抗炎藥、抗真菌藥和/抗血管過(guò)度增殖藥聯(lián)合使用。
本發(fā)明還涉及通過(guò)本發(fā)明方法制備的化合物。
本發(fā)明化合物可如下列反應(yīng)方案所述制備。該反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法進(jìn)行。制備式I化合物所需要的起始化合物可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
在本說(shuō)明書中，″包含″是指″包括″。
反應(yīng)方案1 其中R1、R2、R3和X如式I化合物所定義并且R5是芳基或雜環(huán)基。
在反應(yīng)方案1中，第一步反應(yīng)是，在適宜的溶劑中，將式II的5-羥基吡唑衍生物(通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，例如在WO9842678中或J.DeRuiter等人在J.Heterocyclic Chem.，1987，24，149中描述的方法合成)與其中R5如上所定義的R5COCl(通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley &Sons中描述的方法合成)反應(yīng)得到式III的4-取代的氧代5-羥基吡唑衍生物。反應(yīng)通常在已知的?；磻?yīng)條件下進(jìn)行，例如在惰性溶劑如醚，例如無(wú)水四氫呋喃、乙醚、丁醚、二噁烷，優(yōu)選二噁烷或所述溶劑的混合物中，在室溫至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，在催化劑如Ca(OH)2、K2CO3、AlCl3、BF3、FeCl3、SnCl4或ZnCl2，優(yōu)選Ca(OH)2存在下進(jìn)行。
在第二步反應(yīng)中，將式III化合物的5-羥基位用氯化試劑如(COCl)2、HCl、PCl5、PCl3、SOCl2或POCl3氯化，得到式IV的5-氯-吡唑衍生物。反應(yīng)通常在惰性環(huán)境下，如在氮或氬環(huán)境下，在室溫至反應(yīng)混合物沸騰溫度的溫度下反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在POCl3存在下，在大約50℃至約180℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。任選地，反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第三步反應(yīng)中，將式IV化合物與其中R2如式I化合物所定義的R2SH或R2OH(兩種試劑都可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中描述的方法合成)反應(yīng)得到式V的吡唑衍生物。反應(yīng)在適宜的溶劑中，在堿如n-BuLi、氫化鈉、三烷基胺如三甲胺或三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣，優(yōu)選碳酸鉀存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在惰性環(huán)境如氮或氬環(huán)境下，在0℃至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約10℃至大約180℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是THF或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。
在第四步反應(yīng)中，將式V的氧代基團(tuán)化合物還原得到相應(yīng)的式Ia的羥基化合物。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑，例如醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇，優(yōu)選甲醇或醚(如四氫呋喃、乙醚、丁醚、二噁烷或二甘醇二甲醚)中，在0℃至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選地在大約5℃至大約80℃的反應(yīng)溫度下，用堿如硼氫化鈉、硼氫化鋰，優(yōu)選硼氫化鈉進(jìn)行。還原反應(yīng)按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley &Sons中描述的方法進(jìn)行。
在第五步反應(yīng)中，將式Ia化合物的甲基羥基進(jìn)一步還原為相應(yīng)的亞甲基得到式Ib化合物。反應(yīng)通常在三烷基硅烷如三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丙基硅烷，優(yōu)選溶解在無(wú)機(jī)酸如三氟乙酸(TFA)或路易斯酸如SnCl4(參見(jiàn)D.L.Comins等人在Tet.Lett.，1986，27，1869中的描述)的三乙基硅烷存在下，在0℃至80℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約5℃至大約50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
還原反應(yīng)也可以在NaI、(CH3)3SiCl和HBr存在下進(jìn)行或如有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中描述的方法進(jìn)行。當(dāng)將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如甲磺酸酯或磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯時(shí)，反應(yīng)可在Zn和乙酸存在下進(jìn)行(如J.E.Lynch等人在J.Org.Chem.，1997，62，9223-9228中的描述)。
或者，將式V化合物的氧代衍生物直接還原為相應(yīng)的式Ib的亞甲基化合物。例如，所述直接還原方法是克萊門遜還原、Wolff-Kishner還原、氫解硫縮醛或利用三烷基硅烷如三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丙基硅烷，優(yōu)選溶解在無(wú)機(jī)酸如三氟乙酸(TFA)中的三乙基硅烷還原。
在第六步反應(yīng)中，將式Ia化合物的甲基羥基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟亞甲基，得到式Iz化合物。反應(yīng)可通過(guò)用適宜的氟化試劑，如式XIV的二烷基氨基硫三氟化物(R7)2NSF3處理式Ia化合物來(lái)進(jìn)行，其中R7可以是C1-4-烷基(如乙基)或者(R7)2N可以是環(huán)狀氨基(如嗎啉)。氟化試劑可通過(guò)商業(yè)途徑獲得(如二乙基氨基硫三氟化物(DAST))或者可按照本領(lǐng)域已知的方法合成。氟化反應(yīng)可按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley &Sons中所描述的方法進(jìn)行。
反應(yīng)方案2 其中R1、R2、R3、U和X如式I化合物所定義，R5、R6和R8是芳基或雜環(huán)基并且R9是CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)。
在反應(yīng)方案2中，第一步反應(yīng)是將式II的5-羥基吡唑衍生物(通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，如WO 9842678中或J.DeRuiter等人在J.Heterocyclic Chem.，1987，24，149中描述的方法合成)轉(zhuǎn)化為式VI的4-甲醛-5-氯吡唑衍生物。按照Vilsmeier反應(yīng)，包括吡唑5-位羥基/氯交換和在4-位引入C(＝O)H基團(tuán)的反應(yīng)通常在POCl3存在下，用二取代的甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基苯基甲酰胺或N，N-二苯基甲酰胺進(jìn)行。反應(yīng)在惰性環(huán)境，如氮或氬環(huán)境下，在室溫至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約50℃至大約150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。任選地，反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑，如醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二噁烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺、鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。氯化反應(yīng)也可以按照反應(yīng)方案1(步驟2)所描述的方法，用氯化試劑如(COCl)2、HCl、PCl5、PCl3或SOCl2進(jìn)行。將C(＝O)H基團(tuán)引入吡唑衍生物的反應(yīng)(甲?；磻?yīng))也可以按照有機(jī)化學(xué)教科書(J.March(1992)，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley &Sons)中已知的方法進(jìn)行。例如，所述方法包括Friedel-Crafts反應(yīng)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Gattermann-Koch反應(yīng)、Hoeben-Hoesch反應(yīng)或Reimer-Tiemann反應(yīng)。
在第二步反應(yīng)中，將式VI化合物與其中R2如式I化合物所定義的R2SH或R2OH(兩種試劑都可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanismsand Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的方法合成)反應(yīng)，得到式VII的吡唑衍生物。反應(yīng)可按照反應(yīng)方案1(步驟3)所描述的方法進(jìn)行。
在第三步反應(yīng)中，將式VII化合物的醛官能團(tuán)經(jīng)過(guò)Wittig-Horner反應(yīng)與其中n為數(shù)字1、2或3的式(EtO)2P(＝O)(CH2)nR6的二烷基磷酸酯反應(yīng)得到式Ic的烯屬化合物。反應(yīng)按照文獻(xiàn)所描述的類似的方法進(jìn)行，例如在強(qiáng)堿如n-BuLi或優(yōu)選氫化鈉的存在下，在有機(jī)溶劑，例如無(wú)水醚如乙醚、丁醚、二噁烷，優(yōu)選無(wú)水四氫呋喃中，在惰性環(huán)境如在氮或氬環(huán)境下，在0℃至80℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約5℃至大約50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，式Ic的烯屬化合物可通過(guò)其它偶聯(lián)反應(yīng)，例如Wittig反應(yīng)獲得。
在第四步反應(yīng)中，將式Ic的烯屬化合物氫化得到相應(yīng)的式Id化合物。反應(yīng)按照文獻(xiàn)所描述的類似的方法進(jìn)行，例如在氫環(huán)境下，在氫化催化劑存在下，在適宜的溶劑中，在0℃至80℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約5℃至大約50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。氫氣壓可在大約0大氣壓至大約100大氣壓，優(yōu)選在大約0大氣壓至大約50大氣壓并且最優(yōu)選在大約0大氣壓至大約20大氣壓之間。用于該反應(yīng)的氫化催化劑可以是通常已知的催化劑之一，如在載體材料如活性碳或Al2O3上的貴金屬(如Pt、Pd或Rh)，或如有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons所述。優(yōu)選的氫化催化劑是Pd/活性碳或阮內(nèi)鎳。適宜的氫化反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑如醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、醚(如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二噁烷)、酮(如丙酮、丁酮或環(huán)己酮)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺、酯(如乙酸乙酯)、鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或所述溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是酯，最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。
在第五步反應(yīng)中，將式VII的吡唑用式XV的格利雅試劑R5MgHal衍化，其中R5是如式I化合物中所定義的芳基或雜環(huán)基并且Hal表示氯、溴或碘，優(yōu)選氯(可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure”，第4版John Wiley和Sons所述合成)，得到相應(yīng)的式Ia的取代的羥基-甲基-吡唑衍生物。衍化反應(yīng)通常在惰性溶劑，例如醚如四氫呋喃、乙醚、丁醚、二噁烷、二甘醇二甲醚或所述溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃中，在大約-10℃至大約60℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約0℃至大約40℃的反應(yīng)溫度下，更優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。通常，衍化反應(yīng)也可以如有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons所述進(jìn)行。也可以用相應(yīng)的式LiR5的鋰試劑代替式XV的格利雅試劑R5MgHal。
在第六步反應(yīng)中，還原反應(yīng)如反應(yīng)方案1(步驟5)所述進(jìn)行或者也可以如EP 0627423所述，在P2I4存在下進(jìn)行。
在其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所定義并且A是CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)或CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)的式I化合物的合成中，將式VII化合物經(jīng)過(guò)還原和隨后的醚化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所定義并且A是CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)或CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)的相應(yīng)的式I化合物。兩步反應(yīng)都是有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的)。例如，將式VII化合物首先用適宜的還原劑(如在醇溶劑如甲醇中的NaBH4)還原得到相應(yīng)的醇衍生物，隨后在堿性條件(如在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中的NaH)下，與芳基-C1-4烷基-鹵化物或雜環(huán)基-C1-4烷基-鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的式I化合物，其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所定義并且A是CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)或CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)。
在步驟7-9中更詳細(xì)地描述上述反應(yīng)。
在第七步反應(yīng)中，將式VII的醛在還原劑存在下還原，得到相應(yīng)的式XVI的羥基-甲基衍生物。優(yōu)選地，反應(yīng)通常使用的還原劑是硼氫化鈉或其它還原劑如硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫/催化劑或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley and Sons中所述使用的本領(lǐng)域已知的還原劑。還原反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑，例如醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇，優(yōu)選甲醇或乙醇或醚如四氫呋喃、乙醚、丁醚、二噁烷或二甘醇二甲醚，優(yōu)選四氫呋喃或所述溶劑的混合物如甲醇和四氫呋喃或乙醇和四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)在大約-10℃至大約60℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。還原反應(yīng)也可以如有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中所述進(jìn)行。
在第八步反應(yīng)中，按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，將式XVI化合物的羥基-甲基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVII的溴-甲基衍生物。制備式XVII的溴化物衍生物的可行方法是用四溴甲烷在二氯甲烷中、在三苯基膦的存在下于室溫下進(jìn)行。
在第九步反應(yīng)中，將式XVII的溴化物與式XVIII的芳基甲醇或雜環(huán)基-甲醇化合物HOCH2R8反應(yīng)得到相應(yīng)的式Iy的吡唑衍生物。反應(yīng)通常按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley and Sons中已知的方法進(jìn)行。例如，反應(yīng)在堿如氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀或三乙基胺存在下，在適宜的有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、優(yōu)選DMF或THF中，在大約-10℃至大約60℃的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
在第十步反應(yīng)中，將溴化物，即式XVI的羥基-甲基吡唑衍生物BrCH2R8直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Iy的吡唑衍生物。反應(yīng)按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。制備式Iy的吡唑衍生物的可行方法是將式XVI的羥基-甲基吡唑衍生物與式XIX的芳基甲基溴或雜環(huán)基-甲基溴化合物在堿存在下反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑如極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氫呋喃中，在大約-10℃至大約60℃的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在室溫下利用堿如氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或有機(jī)胺如三乙基胺、嗎啉或N-烷基嗎啉如N-甲基嗎啉進(jìn)行。
在第十一步反應(yīng)中，將式XVI的羥基-甲基吡唑衍生物經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ix化合物。該反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures International，1996，28，127；O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)。反應(yīng)在三烷基膦或三芳基膦，如三苯基膦和式RC(O)N＝NC(O)R的試劑[R＝烷氧基或二烷基氨基]，如偶氮二羧酸二乙酯的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在適宜的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)或極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、優(yōu)選DMF或THF中，在大約-10℃至大約60℃的溫度下、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
通過(guò)用巰基雜環(huán)(式Het-SH的巰基雜環(huán))進(jìn)行烷基化反應(yīng)，從溴甲基中間體XVII開始合成其中U是S的式Ix化合物。反應(yīng)按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑如極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氫呋喃中，在大約-10℃至大約60℃的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在室溫下，利用堿如氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或有機(jī)胺如三乙基胺、嗎啉或N-烷基嗎啉如N-甲基嗎啉進(jìn)行。
在第十二步反應(yīng)中，將式VII化合物通過(guò)還原性胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Iw化合物，其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所定義并且R9是CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)。還原性胺化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons)中已知的。例如，將式VII化合物與芳基胺衍生物反應(yīng)得到相應(yīng)的亞胺衍生物并隨后例如用NaBH(OAc)3進(jìn)行還原反應(yīng)得到式Iw化合物，其中R1、R2、R3和X如權(quán)利要求1所定義并且R9是CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)。任選地，可將仲胺用C1-4-烷基鹵化物烷基化得到相應(yīng)的C1-4-烷基化了的式Iw化合物。烷基化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的。
反應(yīng)方案3 其中R1、R2、R3和X如式I化合物所定義并且R5是芳基或雜環(huán)基。
在反應(yīng)方案3中，第一步反應(yīng)是將對(duì)-CH3O(C6H4)CH2NHNH22HCl(按照實(shí)施例3制備)與式VIII化合物反應(yīng)得到式IX的吡唑衍生物。反應(yīng)通常在堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、N(CH3)3、N(C2H5)3、N(n-C3H7)3、N(i-C3H7)3、優(yōu)選三烷基胺的存在下，在適宜的溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)或烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)、優(yōu)選甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)在室溫至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約50℃至大約150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
在第二步反應(yīng)中，將式IX化合物與R5COCl(通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的方法合成，其中R5如上所定義)在適宜的溶劑中反應(yīng)得到式X的4-取代的氧代吡唑衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)方案1(步驟1)所描述的相同條件下進(jìn)行。
在第三步反應(yīng)中，將式X化合物的5位羥基用氯化試劑如(COCl)2、HCl、PCl5、PCl3、SOCl2或POCl3氯化得到式XI的5-氯-吡唑衍生物。反應(yīng)通?？稍诖蠹s0℃至大約反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在大約5℃至大約100℃的反應(yīng)溫度下用POCl3進(jìn)行。反應(yīng)可任選地在惰性環(huán)境如氮或氬環(huán)境下，在有機(jī)溶劑如醚(如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二噁烷)、鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第四步反應(yīng)中，將式XI化合物與R2SH或R2OH反應(yīng)(兩種試劑都可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley & Sons中已知的方法合成)，其中R2如式I化合物所定義，得到式XII的吡唑衍生物。反應(yīng)在適宜的溶劑中，在堿如n-BuLi、氫化鈉、三烷基胺如三甲胺或三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣，優(yōu)選碳酸鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)在適宜的溶劑中，在堿如氫化鈉、三烷基胺如三甲胺或三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣，優(yōu)選碳酸鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在0℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選室溫至大約180℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溶劑是THF或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。
在第五步反應(yīng)中，將式XII化合物與三氟乙酸反應(yīng)除去吡唑衍生物的4-甲氧基-芐基，得到脫保護(hù)的式XIII的吡唑化合物。反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)酸如HCl中，在適宜的溶劑如二噁烷、醚、乙酸乙酯或甲醇中進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在40℃至大約150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可任選地在惰性環(huán)境，如氮或氬環(huán)境下，在有機(jī)溶劑如醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、醚(如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二噁烷)、酮(如丙酮、丁酮或環(huán)己酮)、酯(如乙酸乙酯)、鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、十氫萘、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第六步反應(yīng)中，將式XIII化合物與式R1L的烷基化試劑反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲磺酸根或甲苯磺酸根，得到式V的N-取代的吡唑衍生物。反應(yīng)通常在適宜的溶劑中，在惰性環(huán)境如氮或氬環(huán)境下，在強(qiáng)堿如氫化鈉或氫化鋰、優(yōu)選氫化鈉的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度在0℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度之間，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度在10℃至大約150℃之間。適宜的反應(yīng)溶劑是無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如THF、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。
在第七步反應(yīng)中，將式V的氧代基團(tuán)化合物還原得到相應(yīng)的式Ia的羥基化合物。反應(yīng)在反應(yīng)方案1(步驟4)描述的相同條件下進(jìn)行。
在第八步中，將式Ia化合物的甲基羥基進(jìn)一步還原成相應(yīng)的亞甲基得到式Ib化合物。反應(yīng)在反應(yīng)方案1(步驟5)描述的相同條件下進(jìn)行。
優(yōu)選地，其中R1是?；1-4-烷基磺?；蛭慈〈幕蛉〈谋交酋；?，R2、R3和X如式I化合物所定義并且R5是芳基或雜環(huán)基的式I化合物的合成通過(guò)將式XIII化合物?；蚧酋；善渲蠷1是酰基、C1-4-烷基磺酰基或未取代的或取代的苯基磺?；南鄳?yīng)的式I化合物來(lái)進(jìn)行。?；蚧酋；磻?yīng)是有機(jī)化學(xué)教科書，如J.March(1992)，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，第4版John Wiley &Sons中已知的。其它反應(yīng)步驟按照反應(yīng)方案3中所描述的反應(yīng)進(jìn)行。
如上所述，式I化合物及其可水解的酯或醚或其可藥用鹽在體外和體內(nèi)都是人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑，并可用于控制或預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。
式I化合物治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的活性可通過(guò)下列測(cè)定方法證明。測(cè)定方法HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的測(cè)定抑制劑IC50的測(cè)定HIV-1 RT測(cè)定是在96-孔微孔過(guò)濾器NOB50板中使用總體積為50μL的純化重組酶和聚(rA)/寡(dT)16模板-引物進(jìn)行的。試驗(yàn)的組成為50mM Tris/HCl，50mM NaCl，1mM EDTA，6mM MgCl2，5μM dTTP，0.1μCi[3H]dTTP，5μg/ml預(yù)先退火到2.5μg/ml寡(dT)16上的聚(rA)和在最終濃度為10％的DMSO中的一系列抑制劑濃度。通過(guò)加入5nM HIV-1RT來(lái)引發(fā)反應(yīng)并在37℃下培養(yǎng)30分鐘后，通過(guò)加入50μl冰冷的20％TCA來(lái)終止反應(yīng)，在4℃下沉淀30分鐘。在真空下將沉淀物收集在板上，隨后用2×200μl 10％ TCA和2×200μl 70％乙醇進(jìn)行洗滌。最后將板干燥并在每孔加入15μl閃爍液后在Wallac Microbeta 1450上記錄放射性。通過(guò)將抑制百分?jǐn)?shù)對(duì)log10抑制劑濃度繪圖來(lái)計(jì)算IC50?？共《緶y(cè)定方法抗-HIV的抗病毒活性通過(guò)Pauwels等人的方法{Pauwels等人，1988，J Virol Methods 20309-321}的改進(jìn)形式來(lái)評(píng)價(jià)。該方法基于化合物保護(hù)HIV-感染的T淋巴母細(xì)胞(MT4細(xì)胞)防止其發(fā)生感染所介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力。測(cè)定的終點(diǎn)按培養(yǎng)基中細(xì)胞的生存力被保留50％時(shí)的化合物的濃度(‘50％抑制濃度’，IC50)來(lái)計(jì)算。培養(yǎng)基中細(xì)胞的生存力通過(guò)攝取可溶性黃色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5--二苯基四氮唑溴化物(MTT)并將其還原為紫色的不溶性甲鹽來(lái)確定。溶解后，用分光光度法測(cè)量甲騰產(chǎn)物的量。
準(zhǔn)備對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的MT4細(xì)胞并用HIV的HXB2-菌株以每個(gè)細(xì)胞0.0001病毒感染單位的感染復(fù)數(shù)以總體積為200-500μl感染總數(shù)為2×106個(gè)細(xì)胞。將細(xì)胞與病毒在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)，然后除去病毒。在0.01M磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.2)中洗滌細(xì)胞，然后重新懸浮在培養(yǎng)介質(zhì)中并在培養(yǎng)基中與系列稀釋的試驗(yàn)化合物一起培養(yǎng)。使用的培養(yǎng)介質(zhì)是不含酚紅但補(bǔ)充有青霉素、鏈霉素、L-谷酰胺和10％胎牛血清的RPMI1640(GM10)。
制備2mM試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜(DMSO)溶液。復(fù)制四份，在GM10中進(jìn)行系列2-倍稀釋并將50μl放置在96-孔板中使其最終的納摩爾濃度范圍為625-1.22。然后將50μl GM10和3.5×104感染的細(xì)胞加到各孔中。也制備了不含細(xì)胞(空白)、含未感染的細(xì)胞(100％生存力；重復(fù)4次)和含有被感染細(xì)胞而不含化合物(病毒介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的總數(shù)；重復(fù)4次)的對(duì)照培養(yǎng)物。然后將培養(yǎng)物在37℃、5％CO2的潮濕氣氛中培養(yǎng)5天。
在0.01M磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.2中制備5mg/mL MTT的新鮮溶液并向各個(gè)培養(yǎng)物中加入20微升。將培養(yǎng)物如上所述進(jìn)一步培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)上下吸移進(jìn)行混合并加入170微升在酸化的異丙醇中的Triton X-100(10％v/v Triton X-100在1∶250濃HCl與異丙醇的混合物中的溶液)。通過(guò)進(jìn)一步混合使甲沉淀完全溶解后，在540nm和690nm波長(zhǎng)處(690nm的讀數(shù)被用作各孔之間的空白對(duì)照值)測(cè)定培養(yǎng)物的吸光度(OD)。由下列方程式計(jì)算各個(gè)處理培養(yǎng)物的保護(hù)百分?jǐn)?shù) IC50可通過(guò)保護(hù)百分?jǐn)?shù)-log10藥物濃度繪圖獲得。
在測(cè)定中，式I化合物的活性范圍IC50為大約0.5到大約10000nM或03到大約5000nM，優(yōu)選化合物的活性范圍為大約0.5到大約750nM，更優(yōu)選大約0.5到300nM，并且最優(yōu)選約0.5到50nM。
本發(fā)明提供的吡唑衍生物可用于人或動(dòng)物體的治療，它們尤其可用作人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。因此，本發(fā)明的吡唑衍生物是治療人免疫缺陷(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)并可用作治療所述疾病的藥物。
它們可用作藥物，特別用于治療病毒性疾病、免疫介導(dǎo)的病癥或疾病、細(xì)菌性疾病、寄生蟲性疾病、炎性疾病、過(guò)度增殖性血管疾病、腫瘤和癌癥的藥物。
具體地講，本發(fā)明化合物及包含它們的藥物組合物可用作化療劑、病毒復(fù)制抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑并且可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病和其它病毒性疾病如逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(單獨(dú)或與其它抗病毒劑如干擾素或其衍生物，如與聚乙二醇的結(jié)合物聯(lián)合使用)。
它們可單獨(dú)或與其它治療活性藥物，例如免疫抑制劑、化療劑、抗病毒劑、抗生素、抗寄生物藥、抗炎藥、抗真菌藥和/抗血管增殖藥聯(lián)合使用。
例如，本發(fā)明產(chǎn)物可以以藥物制劑的形式用作藥物，其中所述藥物制劑包含本發(fā)明產(chǎn)物或其鹽和適用于非腸道或腸道給藥的藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)載體材料，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。藥物制劑可以以固體形式如片劑、糖錠劑、栓劑、膠囊劑存在，或以液體形式如溶液、懸浮液或乳劑存在。它們可以進(jìn)行滅菌和/或可包含輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、改變滲透壓的鹽、麻醉劑或緩沖劑。優(yōu)選地，式I化合物及其鹽通過(guò)口服途徑給藥并因此進(jìn)行配制。
治療病毒性疾病，特別是人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或其它病毒性疾病所需要的式I化合物的量取決于許多因素，包括疾病的嚴(yán)重性和服藥者的特性、性別和體重，并且最終由主治醫(yī)師決定。然而，通常適宜的有效劑量為每天每公斤服藥者體重0.1-100mg，優(yōu)選每天每公斤體重0.5-50mg并且最優(yōu)選每天每公斤體重1.0-30mg。最佳劑量大約為每天每公斤體重5-25mg。優(yōu)選地，所需要的每日劑量可以以適宜的間隔分一、二、三、四、五、六或多個(gè)分劑量給予，優(yōu)選分一、二、三、四或五個(gè)分劑量并且最優(yōu)選分一、二或三個(gè)分劑量。例如，這些分劑量可以以每單位劑量形式包含1-1500mg，優(yōu)選100-1400mg，最優(yōu)選400-1000mg活性成分的單位劑量形式給予。
通式I化合物及其與堿形成的可藥用鹽可在較寬的范圍內(nèi)變化并且當(dāng)然，在各具體個(gè)體情況下，應(yīng)適于各具體個(gè)體的要求和所要控制的病原體。
如前所述，包含通式I化合物或其可藥用鹽的藥物也是本發(fā)明的對(duì)象，此外還包括制備所述藥物的方法，所述方法的特征是將一種或多種通式I化合物或其可藥用鹽，需要時(shí)，與一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)一起制成蓋倫制劑給藥形式。
優(yōu)選以藥物制劑的形式給予式I化合物。本發(fā)明制劑包含至少一種式I的活性成分及一種或多種可藥用賦形劑，并任選地含有一種或多種其它治療劑。口服給藥的制劑可以是膠囊劑、扁囊劑和片劑，它們分別含有預(yù)定量的活性成分并且可以通過(guò)制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備。除了活性成分外，口服制劑還可包含粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)或分散劑?？诜弥苿┮部梢园彌_劑以便中和胃的酸性。
在下列實(shí)施例中，所使用的縮寫具有下列含意MS 質(zhì)譜ES 電子噴霧EI 電子碰撞
NMR核磁共波譜DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜rt 室溫min分鐘h 小時(shí)所有溫度都以攝氏度(℃)表示。
在探針溫度設(shè)定在300K的Bruker DRX400MHz光度計(jì)上記錄所描述的NMR譜。
在電子碰撞(EI)條件下，在離子源溫度為200℃的THERMOQUESTMAT95S上記錄用″(M+；EI)″表示的質(zhì)譜。其它質(zhì)譜在電子噴霧解離(ESI)條件下在下列儀器之一上記錄a)、THERMOQUEST SSQ7000[溶劑0.085％ TFA的90％乙腈/水溶液；流速100微升/分鐘；毛細(xì)管250℃；噴霧電壓5KV；護(hù)套氣體80psi]，或b)、LC-MS系統(tǒng)(液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用)THERMOQUEST TSQ 7000ELECTROSPRAY或MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY[溶劑0.1％ TFA的水溶液或0.085％ TFA的90％乙腈/水溶液或0.085％ TFA的乙腈溶液]。
本發(fā)明還涉及通過(guò)本發(fā)明方法制備的化合物。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例14-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑?qū)?0mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑4-基]-苯基-甲醇和64μl三乙基硅烷/2ml三氟乙酸的溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮混合物，用10ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并用10ml二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油溶劑油40℃-60℃(1∶10)洗脫得到60mg無(wú)色樹膠狀4-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑。質(zhì)譜(EI)m/z424[M]。1HNMR(DMSO-d6)2.26(s，3H)，3.88(s，2H)，6.77(d，2H)，7.13(m，3H)，7.20(m，2H)，7.32(t，1H)，7.35-7.48(m，5H)。
按照如下描述制備原料[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇(A)、將2.0g 4-苯甲?；?3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(通過(guò)商業(yè)途徑獲得如Aldrich 15，660-4)的磷酰氯(4ml)溶液在100℃及氮環(huán)境下攪拌30分鐘?；旌衔飪A入40ml飽和碳酸氫鈉溶液中并用30ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到2.0g黃色油狀的(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮，其不必進(jìn)一步純化即可使用。
(B)、將2.0g(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮、2.0g 3，5-二氯苯硫酚和1.7g碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在60℃下攪拌19小時(shí)。將混合物在100ml水和100ml二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.2g黃色油狀的[5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z439[M+H]+，480[M+H+CH3CN]+。
(C)、將100mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮和23mg硼氫化鈉的甲醇(5ml)溶液在室溫下攪拌17小時(shí)?；旌衔镉?ml水稀釋并用乙醚萃取四次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油溶劑油40°-60℃洗脫得到84mg無(wú)色樹膠狀[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇。質(zhì)譜(EI)m/z440[M]+。
實(shí)施例2-11按照實(shí)施例1描述的類似方法制備表2所示的化合物
表2 實(shí)施例125-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-4-(2-苯基乙基)-1-苯基-1H-吡唑?qū)?5mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-4-苯乙烯基-1H-吡唑和75mg 10％鈀/活性碳的乙酸乙酯(10ml)懸浮液在室溫及氫環(huán)境下(1大氣壓)攪拌40小時(shí)。在Celite上過(guò)濾懸浮液，蒸發(fā)濾液得到89mg無(wú)色樹膠狀5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-4-(2-苯基乙基)-1-苯基-1H-吡唑。質(zhì)譜(EI)m/z438[M]+。1H NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H)，2.68(t，2H)，2.77(t，2H)，6.85(d，2H)，7.09(d，2H)，7.16(t，1H)，7.24(t，2H)，7.33-7.48(m，6H)。
按照如下描述制備原料5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-4-苯乙烯基-1H-吡唑(A)、將1.0g 5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-醇(通過(guò)商業(yè)途徑獲得，如Aldrich M7，080-0)和2.1ml磷酰氯的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液在100℃及氮環(huán)境下攪拌4小時(shí)。將混合物傾入70ml飽和碳酸氫鈉溶液中并用60ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫得到177mg黃色針狀的5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。
(B)、將175mg 5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛、142mg 3，5-二氯苯硫酚和132mg碳酸鉀的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在60℃及氮環(huán)境下攪拌2小時(shí)。混合物用10ml水稀釋并用8ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫得到164mg黃色油狀的5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。質(zhì)譜(EI)m/z362[M]+。
(C)、將164mg 5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛、103mg芐基磷酸二乙酯和27mg氫化鈉(60％礦物油分散液)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液在室溫及氮環(huán)境下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油溶劑油40°-60℃(1∶10)洗脫得到162mg淡黃色固體狀5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-4-苯乙烯基-1H-吡唑。質(zhì)譜(EI)m/z436[M]+。
實(shí)施例13-17按照實(shí)施例12描述的類似方法制備表3所示的化合物表3 實(shí)施例184-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑?qū)?0mg [5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇的三氟乙酸(1ml)溶液用14μl三乙基硅烷處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，然后，將殘余物在乙醚/飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配并萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(1∶7)洗脫得到15mg無(wú)色樹膠。質(zhì)譜(ES)m/z391[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)1.27(d，6H)，2.20(s，3H)，3.79(s，2H)，4.67(m，1H)，6.82(d，2H)，7.05(d，2H)，7.09(t，1H)，7.17(t，2H)，7.38(t，1H)。
按照如下描述制備原料[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇(A)、將7.9ml肼水合物的乙醇(80ml)溶液用3.7ml 4-甲氧基芐基氯處理并在90℃下攪拌2.0小時(shí)。減壓蒸除溶劑，然后將所得到的殘余物溶解在30ml乙醇中。將溶液在0℃用30ml 5N HCl酸化，有白色沉淀析出。過(guò)濾白色固體并干燥得到2.75g(4-甲氧基芐基)肼二鹽酸鹽(PMBNHNH2·2HCl)，其不必進(jìn)一步純化即可使用。
(B)、將2.75g(4-甲氧基芐基)肼二鹽酸鹽的甲苯(50ml)溶液在室溫下用1.7ml三乙基胺處理，然后攪拌5分鐘?；旌衔镉?.32ml乙酰乙酸甲酯處理并在100℃下加熱15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物在二氯甲烷/10％枸櫞酸之間進(jìn)行分配并萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色固體。將該固體通過(guò)快速硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49)洗脫得到2.3g白色固體狀2-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇。質(zhì)譜(ES)m/z219[M+H]+。
(C)、將1.0g 2-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇的二噁烷(30ml)溶液用679mg氫氧化鈣和800μl苯甲酰氯處理，然后在110℃加熱2小時(shí)。向該混合物中加入20滴水并該混合物繼續(xù)加熱2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在二氯甲烷/10％枸櫞酸之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物。將該油狀物通過(guò)快速硅膠色譜純化兩次，開始用甲醇/二氯甲烷(1∶49)洗脫得到紅色固體，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶1-2∶1)洗脫得到400mg黃色樹膠狀[5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z323[M+H]+。
(D)、將400mg[5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮的磷酰氯(5ml)溶液在40℃下加熱30分鐘。將混合物傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(1∶3)洗脫得到170mg黃色樹膠狀[5-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z341[M+H]+。
(E)、將170mg[5-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液用83mg碳酸鉀和107mg 3，5-二氯苯硫酚處理。將混合物在100℃下加熱4小時(shí)?；旌衔镞M(jìn)一步用83mg碳酸鉀和107mg 3，5-二氯苯硫酚處理。然后，將混合物在50℃下加熱64小時(shí)?；旌衔镞M(jìn)一步用83mg碳酸鉀和107mg 3，5-二氯苯硫酚處理。然后，將混合物在100℃下加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物在二氯甲烷/水之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/石油醚(1∶4至1∶3)得到140mg無(wú)色油狀的[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z483[M+H]+。
(F)、將140mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮用4ml三氟乙酸處理。然后，將該溶液加熱回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物在二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到75mg黃色固體狀[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮，其不必進(jìn)一步純化即可使用。質(zhì)譜(ES)m/z363[M+H]+。
(G)、將75mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)溶液在室溫及氮環(huán)境下用12mg氫化鈉處理。然后將混合物攪拌2分鐘。向該混合物中加入25μl 2-碘丙烷。然后，將混合物攪拌20分鐘。向該混合物中加入2ml水，然后，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(1∶7)洗脫得到32mg無(wú)色油狀的[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z405[M+H]+。
(H)、將32mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮的甲醇(2ml)溶液在室溫及氮環(huán)境下用6mg硼氫化鈉處理。然后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向該混合物中加入2ml水，然后用乙醚萃取三次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到30mg白色固體狀[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇，其不必進(jìn)一步純化即可使用。質(zhì)譜(ES)m/z 407[M+H]+。
實(shí)施例19-22按照實(shí)施例18描述的類似方法制備表4所示的化合物表4 實(shí)施例234-芐基-1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑?qū)?4mg[1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇和28μl三乙基硅烷/2ml三氟乙酸的溶液在室溫下攪拌22小時(shí)。濃縮混合物并加入飽和碳酸氫鈉(6ml)。混合物用8ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(bp 40-60℃)(1∶4)洗脫得到33mg黃色油狀的4-芐基-1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑。質(zhì)譜(ES)m/z323[M+H]+，364[M+H+CH3CN]+。1H NMR(DMSO-d6)1.19(t，3H)，2.00(s，3H)，3.46(s，2H)，3.70(s，3H)，3.80(q，2H)，6.82-6.89(m，4H)，7.01(d，2H)，7.12(t，1H)，7.20(t，2H)。
按照如下描述制備原料[1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇(A)、將3.9g草酸乙肼和3.6ml三乙基胺/80ml甲苯的懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入2.8ml乙酰乙酸甲酯，將混合物共沸1.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫得到3.1g橙色固體狀2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-醇。
(B)、將1.4g 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-醇、1.6g氫氧化鈣和1.3ml苯甲酰氯的1，4-二噁烷(70ml)懸浮液在110℃下攪拌3.5小時(shí)。加入1ml水，將混合物在110℃下攪拌2小時(shí)。加入25ml 2N鹽酸。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并用60ml乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到3.1g黃色油狀的(1-乙基-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮，其不必進(jìn)一步純化即可使用。質(zhì)譜(ES)m/z231[M+H]+，272[M+H+CH3CN]+。
(C)、將2.6g(1-乙基-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮的磷酰氯(4ml)溶液在80℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物傾入300ml飽和碳酸氫鈉中并用70ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(bp40-60℃)(1∶4)洗脫得到1.74g淡黃色液體狀(5-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z249[M+H]+，290[M+H+CH3CN]+。
(D)、將129mg(5-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮、141mg4-甲氧基苯酚和33mg氫化鈉(60％礦物油分散液)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)懸浮液在110℃及氮環(huán)境下攪拌5小時(shí)。加入水(8ml)，混合物用3×10ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(bp 40-60℃)(1∶3)洗脫得到100mg黃色油狀的[1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮。質(zhì)譜(ES)m/z337[M]+，378[M+H+CH3CN]+。
(E)、將77mg[1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲酮和119mg硼氫化鈉的甲醇(5ml)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。加入20ml水，混合物用15ml乙醚萃取三次。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到54mg無(wú)色樹膠狀[1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇，其不必進(jìn)一步純化即可使用。質(zhì)譜(ES)m/z339[M+H]+，380[M+H+CH3CN]+。
實(shí)施例244-芐氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑?qū)?15mg[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-甲醇、54mg芐基溴和38mg氫化鈉(60％礦物油分散液)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液在100℃及氮環(huán)境下攪拌2小時(shí)。加入水(10ml)，將混合物用3×8ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化兩次，先用乙酸乙酯/石油醚(bp40-60℃)(1∶4)洗脫，然后用二氯甲烷洗脫得到35mg無(wú)色樹膠狀4-芐氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑。質(zhì)譜(ES)m/z455[M+H]+，496[M+H+CH3CN]+。1H NMR(DMSO-d6)2.36(s，3H)，4.47(s，2H)，4.49(s，2H)，6.96(d，2H)，7.24-7.47(m，11H)。
按照如下描述制備原料[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-甲醇將1.35g 5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和0.84g硼氫化鈉的甲醇(10ml)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(10ml)，混合物用15ml乙醚萃取四次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到670mg灰色糊狀的[5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇，其不必進(jìn)一步純化即可使用。質(zhì)譜(ES)m/z365[M+H]+，406[M+H+CH3CN]+。
實(shí)施例252-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶向75mg[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇的四氫呋喃(8ml)溶液中加入24mg 3-羥基吡啶、71mg三苯基膦和43μL偶氮二羧酸二乙酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。補(bǔ)加24mg 3-羥基吡啶、71mg三苯基膦和43μL偶氮二羧酸二乙酯并將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。水相用10ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化兩次，用乙醚/己烷(1∶2然后2∶1)洗脫得到100mg黃色樹膠狀2-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z408[M+H]+。
按照如下描述制備原料[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇(A)、將1.27g 5-羥基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑、3.4ml磷酰氯和5.2ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃及氮環(huán)境下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在20ml飽和碳酸氫鈉溶液和20ml二氯甲烷之間進(jìn)行分配。水相用20ml二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將黃色殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/乙醚(1∶5然后1∶4)洗脫得到213mg白色固體狀(5-氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醛。質(zhì)譜(ES)m/z228[M+H+MeCN]+。
(B)、向213mg(5-氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醛的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入245mg 3，5-二氯苯硫酚和190mg碳酸鉀。將反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時(shí)，然后補(bǔ)加125mg 3，5-二氯苯硫酚和95mg碳酸鉀。將混合物在60℃下再加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在20ml二氯甲烷和20ml水之間進(jìn)行分配。水相用10ml二氯甲烷萃取兩次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(1∶7然后1∶5)洗脫得到317mg白色固體狀[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醛。質(zhì)譜(ES)m/z 329[M+H]+。
(C)、在室溫下，向1.07g[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醛的甲醇(30ml)溶液中滴加740mg硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用5ml水終止反應(yīng)。水相用10ml乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀的[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇。質(zhì)譜(ES)m/z331[M+H]+。
實(shí)施例261-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡啶-2-酮向119mg[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇的二氯甲烷(5ml)溶液中加入43mg 2-羥基吡啶、113μL三丁基膦和78mgTMAD。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/汽油(1∶5至3∶1)洗脫得到317mg無(wú)色樹膠狀1-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡啶-2-酮。質(zhì)譜(ES)m/z329[M+H]+。
實(shí)施例274-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基甲基]-吡啶向100mg[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入24mg氫化鈉(60％礦物油分散液)。將混合物攪拌5分鐘，然后加入96mg 4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用5ml水終止反應(yīng)。水相用10ml二氯甲烷萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到紅色油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2然后1∶1)洗脫得到62mg無(wú)色樹膠狀4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基甲基]-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z422[M+H]+，463[M+H+MeCN]+。
實(shí)施例284-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-羥基-甲基]-吡啶將593mg 4-溴吡啶氫溴酸鹽用15ml 5％碳酸氫鈉水溶液處理并用20ml乙醚萃取三次，將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀物，將其溶解在3ml四氫呋喃中。在室溫及氮環(huán)境下，向該溶液中加入1.52ml 3.0M異丙基氯化鎂的乙醚溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后加入1.0g[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醛的四氫呋喃(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入20ml水。水相用10ml二氯甲烷萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2然后2∶1)洗脫得到835mg無(wú)色樹膠狀4-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-羥基-甲基]-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z 408[M+H]+，449[M+H+MeCN]+。
實(shí)施例294-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶將466mg四碘化磷的苯(15ml)溶液在80℃下加熱15分鐘。向該溶液中滴加400mg 4-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-羥基-甲基]-吡啶的苯(10ml)溶液。然后將混合物在80℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入8ml 10％亞硫酸氫鈉水溶液，將該兩相混合物攪拌1小時(shí)。水相用30ml乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色殘余物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1然后2∶1)洗脫得到238mg白色固體狀4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z392[M+H]+，433[M+H+MeCN]+。
實(shí)施例304-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-氟-甲基]-吡啶在-78℃下，向200mg 4-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-羥基-甲基]-吡啶的二氯甲烷(5ml)溶液中加入68μL二乙基氨基硫三氟化物。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。水相用10ml二氯甲烷萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到蘭色樹膠，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酮/己烷(1∶2然后1∶1)洗脫得到118mg無(wú)色油狀的4-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-氟-甲基]-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z410[M+H]+，451[M+H+MeCN]+。
實(shí)施例314-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶將278mg四碘化磷的甲苯(10ml)溶液在80℃下加熱20分鐘。向該溶液中滴加259mg 4-[[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-羥基-甲基]-吡啶的苯(5ml)溶液。將混合物在80℃下加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。然后加入10ml 10％亞硫酸氫鈉水溶液，將該兩相混合物攪拌1小時(shí)。水相用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙醚/己烷(1∶1然后2∶1)洗脫得到35mg淡黃色固體狀4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z410[M+H]+，451[M+H+MeCN]+。
按照如下描述制備原料4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-羥基甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶在-78℃下，向65μL 3-氟吡啶的無(wú)水四氫呋喃(2.5ml)溶液中加入381μL 2M二異丙基氨基鋰的庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液。混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后滴加250mg[5-(3，5-二氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醛的無(wú)水四氫呋喃(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭⒂盟K止反應(yīng)。水相用20ml乙醚萃取三次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3然后1∶1)洗脫得到259mg無(wú)色油狀的4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-羥基甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶。質(zhì)譜(ES)m/z426[M+H]+，467[M+H+MeCN]+。
實(shí)施例32[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶-3-基-胺將227mg 4-溴乙基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑、62mg3-氨基吡啶和36mg氫化鈉(60％礦物油分散液)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合物在110℃及氮環(huán)境下攪拌15分鐘。加入水(10ml)，混合物用8ml二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫得到17mg棕色樹膠狀[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶-3-基-胺。1HNMR(DMSO-d6)1.19(t，3H)，2.27(s，3H)，4.05-4.11(m，4H)，6.03(t，1H)，6.87(d，1H)，6.99(m，1H)，7.04(d，2H)，7.44(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.94(d，1H)。
按照如下描述制備原料4-溴乙基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑(A)、將23g草酸乙肼和22ml三乙基胺的甲苯(500ml)懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入17ml乙酰乙酸甲酯，將該混合物共沸1.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫得到19g橙色固體狀2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-醇。
(B)、在0℃下，向28.7ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中緩慢地加入80.7ml磷酰氯，然后加入15.6g 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-醇。將混合物在80℃及氮環(huán)境下攪拌1小時(shí)，在0℃下傾入700ml水中，然后用350ml乙醚萃取六次。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到9.3g橙色液體狀5-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，其不必進(jìn)一步純化即可使用。
(C)、將9.2g 5-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛、14.3g 3，5-二氯苯硫酚和11.8g碳酸鉀在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物在100℃及氮環(huán)境下攪拌18小時(shí)。加入水(200ml)，將混合物用100ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/石油醚(bp40-60℃)洗脫得到12.2g橙色固體狀5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。質(zhì)譜(ES)m/z 356[M+CH3CN+H]+。
(D)、將1.1g 5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和0-53g硼氫化鈉在無(wú)水甲醇(25ml)中的混合物在室溫及氮環(huán)境下攪拌15分鐘。加入水(25ml)，混合物用20ml乙醚萃取三次。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(bp40-60℃)(1∶3)洗脫得到902mg黃色油狀的[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇。質(zhì)譜(ES)m/z317[M+H]+。
(E)、將460mg[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇、481mg四溴化碳和380mg三苯基膦在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(bp 40-60℃)(1∶4)洗脫得到392mg淡黃色油狀的4-溴乙基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑。質(zhì)譜(ES)m/z 317[M-Br+H2O]+。
按照上述類似的方法制備表5所示的化合物表權(quán)利要求
1.式I化合物在治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病或在制備用于所述治療的藥物中的用途 其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺酰基、芳基、雜環(huán)基或者被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基；R2是芳基或者未取代的或取代的苯基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)Z的基團(tuán)，其中V表示OH或F，并且其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；X表示S或O。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺酰基、芳基、雜環(huán)基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基取代，并且其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；R2是未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)Z的基團(tuán)，其中V表示OH或F，并且其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基，且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物的用途，其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或者被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)氟取代；R2是被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代的苯基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(V)雜環(huán)基的基團(tuán)，其中V表示OH或F；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代或被1-5個(gè)取代基取代的芳基并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代；R2是被1-3個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代的苯基，R3是C1-7-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基；A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-2個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A表示式CH(F)雜環(huán)基的基團(tuán)；X表示S或O。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基或芐基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代；R2是被1-3個(gè)選自C1-2-烷基、氟、氯和氰基的取代基取代的苯基；R3是C1-7-烷基或C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地是氫或C1-2-烷基；或者A表示式CH(F)Z的基團(tuán)，其中Z表示雜環(huán)基；X表示S或O。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R1是C1-7-烷基；R2是被1-3個(gè)選自氯和氰基的取代基取代的苯基；R3是C1-7-烷基；A選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地是氫或C1-2-烷基；X表示S或O。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R1是C1-4-烷基；R2是被1-3個(gè)氯取代基取代的苯基；R3是C1-4-烷基；A表示被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；X表示S或O。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中R1是乙基或異丙基；R2是3，5-二氯苯基；R3是甲基；A表示被未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-2-烷基，其中雜環(huán)基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；X表示S。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I化合物的用途，其中X表示S。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，所述化合物是5-(3-氯苯硫基)-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-苯乙烯基-1H-吡唑，(E)-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-(甲氧基甲基)-1-苯基-4-苯乙烯基-1H-吡唑，5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-4-苯乙烯基-1H-吡唑，4-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑，5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-4-(2-苯基乙基)-1-苯基-1H-吡唑，5-(3，5-二氯苯硫基)-3-(甲氧基甲基)-1-苯基-4-(2-苯基乙基)-1H-吡唑，[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇，[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇，[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-乙基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-苯基-甲醇，4-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-1-乙基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑，4-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-α(RS)-苯基-1H-吡唑-4-甲醇，1，4-二芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-1-仲丁基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑，4-[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-4-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吡唑，5-(3，5-二氯苯硫基)-1-乙基-3-甲基-4-(2-苯基乙基)-1-吡唑，4-[5-(3，5-二氯苯硫基)-1-乙基-3-甲基-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吡唑，4-芐基-1-乙基-5-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-1-環(huán)戊基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-1-環(huán)己基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1H-吡唑，4-芐基-5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丁基-3-甲基-1H-吡唑，4-芐氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑，2-[4-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-吡唑-1-基]-吡啶，4-芐基-3-甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-1-苯基-1H-吡唑，3-(4-芐基-5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基氧基)-芐腈，2-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，4-芐氧基甲基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑，2-[5-(3，5-二甲基-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，2-[5-(3-氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，2-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶，3-氯-5-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶，1-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡啶-2-酮，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3H-嘧啶-4-酮，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基甲基]-吡啶，3-(4-芐基-5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基硫基)-芐腈，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基-甲醇，[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-4-基-甲醇，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基]-吡啶，4-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑，4-{[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-氟-甲基}-吡啶，5-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-2-甲基-吡啶，5-溴-4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-嘧啶，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-2-硝基-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基]-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-嘧啶，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-基胺，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶，3-氯-4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，3-氯-4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲氧基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺，3-溴-5-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶-3-基-胺，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-芐腈，2-氯-4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，2-氯-4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-6-甲基-吡啶，2-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡嗪，4-[5-(3-氯-5-甲氧基-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲氧基-吡啶，3-[[5-(3，5-二氯苯硫基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基]-2-(甲硫基)吡啶，4-[5-(3-溴-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氯-吡啶，3-氯-4-(1-異丙基-3-甲基-5-間甲苯硫基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶，3-氯-4-[5-(3，5-二甲基-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶，4-[5-(3-溴-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶，3-氟-4-(1-異丙基-3-甲基-5-間甲苯硫基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶，4-[5-(3，5-二甲基-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-氟-吡啶，5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-4-噻吩-3-基甲基-1H-吡唑，{3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-苯基}-二甲基-胺，4-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3，5-二甲基-異噁唑，或6-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-吡啶-2-甲腈。
11.權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1是C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺?；⒎蓟虮晃慈〈幕蛉〈谋交〈腃1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代；R2是芳基或未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；或者A表示式CH(OH)Z的基團(tuán)，其中Z表示芳基或雜環(huán)基；或者A表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基，且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；且X表示S或O。
12.式I-A化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽， 其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；?、C1-4-烷基磺?；?、未取代的或取代的苯基磺?；?、芳基、雜環(huán)基或者被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)選自氟、氯和溴的取代基取代，并且其中的苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；R2’是未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A’選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)，或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
13.權(quán)利要求12所述的式I-A化合物，其中R1是未取代的或取代的C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-12-烷基可以被1-5個(gè)氟取代基取代；R2’是被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A’選自CH2-(苯基-C1-4-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或4-吡啶基被1-4個(gè)取代基取代并且取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)；或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或被1-5個(gè)取代基取代的芳基并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X表示S或O。
14.權(quán)利要求12或13所述的式I-A化合物，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或被未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代；R2’是被1-3個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代基取代的苯基；R3是C1-7-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基；A’選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基取代的或被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或者4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；X是S或O。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的式I-A化合物，其中R1是未取代的或取代的C1-7-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基或芐基，其中C1-7-烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代；R2′是被1-3取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-2-烷基、氟、氯和氰基；R3是C1-7-烷基或C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；并且A’選自CH2-(苯基-C1-2-烷氧基)、CH2-(吡啶基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的苯基取代的或被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中苯基可以被1-3個(gè)取代基取代或4-吡啶基可以被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基；X是S或O。
16.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所述的式I-A化合物，其中R1是C1-7-烷基；R2’是被1-3個(gè)選自氯和氰基的取代基取代的苯基；R3是C1-7-烷基；A’選自CH2-(芳基-C1-2-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-2-烷氧基)、被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-2-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-2-烷基；并且X是S或O。
17.權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的式I-A化合物，其中R1是C1-4-烷基；R2′是被1-3個(gè)氯取代基取代的苯基；R3是C1-4-烷基；A’表示被未取代的或取代的4-吡啶基取代的甲基，其中4-吡啶基被1-2個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-2-烷基和氯；并且X是S或O。
18.權(quán)利要求12所述的式I-A化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽，其中A’選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、CH2-(雜環(huán)基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、氰基、S-C1-4-烷基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH2-U-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中U表示O、S或NR″，其中R″是氫或C1-4-烷基，并且其中的雜環(huán)基是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基和NRR′，其中R和R′彼此獨(dú)立地是氫或C1-4-烷基；或者A’表示式CH(OH)芳基的基團(tuán)；或A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或雜環(huán)基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氰基、氟、氯和溴；X是S或O。
19.式I-A化合物，其可水解的酯或醚及其可藥用鹽 其中R1是C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、?；1-4-烷基磺酰基、未取代的或取代的苯基磺?；⒎蓟虮晃慈〈幕蛉〈谋交〈腃1-4-烷基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代；R2’是取代或未取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代；R3是C1-12-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；A’選自CH2-(芳基-C1-4-烷基氨基)、CH2-(芳基-C1-4-烷氧基)、被未取代的或取代的芳基或被未取代的或取代的4-吡啶基取代的C1-4-烷基，其中芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者4-吡啶基可以被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；或者A’表示式CH(OH)Z′的基團(tuán)，其中Z′是芳基；或者A’表示式CH＝CHW的基團(tuán)，其中W表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)基；且其中的芳基可以被1-5個(gè)取代基取代或者雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代并且所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；X是S或O。
20.權(quán)利要求12-19中任一項(xiàng)所述的式I-A化合物，其中X是S。
21.權(quán)利要求10中所定義的化合物、其可水解的酯或醚及其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)所述的化合物用作藥物。
23.權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。
24.權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
25.一種藥物組合物，其含有藥物有效量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所定義的化合物或其可藥用鹽，并且，如果需要的話，還含有可藥用載體。
26.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。
27.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的和已知的吡唑衍生物、其制備方法、藥物組合物及所述化合物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。具體地講，式(I)化合物是病毒復(fù)制中所涉及的人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。因此，本發(fā)明化合物可有效地用作HIV介導(dǎo)的過(guò)程的治療劑。具體地講，本發(fā)明描述了式(I)化合物在治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病和制備用于所述治療的藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D413/06GK1469865SQ01817171
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月10日
發(fā)明者B·W·迪莫克, P·S·約內(nèi)斯, J·H·梅里特, M·J·帕拉特, B W 迪莫克, 帕拉特, 梅里特, 約內(nèi)斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司