專(zhuān)利名稱(chēng)：生產(chǎn)鹵代-4-苯氧基喹啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項(xiàng)發(fā)明涉及生產(chǎn)鹵代-4-苯氧基喹啉方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我們的歷史被那使人類(lèi)廣泛感染的真菌疾病的發(fā)作弄得千瘡百孔。不必看得更遠(yuǎn)，就在十九世紀(jì)五十年代的愛(ài)爾蘭馬鈴薯饑荒中，估計(jì)有1,000,000人死亡，足見(jiàn)真菌疾病的影響。
殺真菌劑是來(lái)自天然或合成化合物，其用于保護(hù)植物，使其免受真菌的毀壞。當(dāng)前的農(nóng)業(yè)方法極其依賴(lài)于殺真菌劑的使用。實(shí)際上，一些植物如果不使用殺真菌劑就不能有效地生長(zhǎng)。種植者使用殺真菌劑以增長(zhǎng)莊稼的收成并且隨之增加莊稼的價(jià)值。在多數(shù)情況下，莊稼增長(zhǎng)所帶來(lái)的價(jià)值至少是使用殺真菌劑所花費(fèi)的三倍。
然而，研究探索正在引起生產(chǎn)殺真菌劑花費(fèi)的降低，從而降低了使用殺真菌劑的花費(fèi)?；诖?，該發(fā)明人提供了本項(xiàng)發(fā)明。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)鹵代-4-苯氧基喹啉的方法。依照本項(xiàng)發(fā)明，一種方法被提供，所述的方法包括(1)將式一化合物和式二化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式三化合物；(2)反應(yīng)上述的式三化合物以生產(chǎn)式四化合物；(3)將上述的式四化合物和式五化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式六化合物；(4)將上述的式六化合物和式七化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式八化合物；并且
(5)將上述的式八化合物和式九化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式十化合物。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中的第一步是將式一化合物和式二化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式三化合物，如反應(yīng)圖解中所示。
在式一化合物(在這里也指“化合物一”或“苯胺化合物”)中，R1和R3獨(dú)立地表示鹵素并且R2和R4為H；或者R3為鹵素，R1為鹵素或H，并且R2和R4為H；或者R4為鹵素并且R1至R3為H。當(dāng)前，優(yōu)選使用3，5-二氯苯胺(在這里也指“DCA”)作為式一化合物。
在式二化合物(在這里也指“化合物二”或“烷氧基亞甲基丙二酸二烷酯化合物”)中，R5為(C1-C4)烷基并且R6和R7獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基。當(dāng)前，優(yōu)選使用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(在這里也指“EMME”)作為式二化合物。
式三化合物在這里也指“化合物三”或“苯胺-烷氧基亞甲基丙二酸二烷酯-產(chǎn)品化合物”。該R基團(tuán)與化合物一和化合物二中所定義的相同。
本反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括化合物一和化合物二的反應(yīng)混合物由大約50至大約210℃的溫度，優(yōu)選由大約160至大約210℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應(yīng)完全的時(shí)間，通常大約0.5-3小時(shí)。當(dāng)前，優(yōu)選使用的化合物二相對(duì)于化合物一摩爾比例輕微過(guò)量。
本發(fā)明的該步可以在溶劑存在下進(jìn)行，然而，溶劑并不是必需的。任何在本步驟的反應(yīng)條件下不和化合物一及化合物二反應(yīng)的溶劑是可以利用的。在反應(yīng)條件下，優(yōu)選沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的溶劑。溶劑，例如，環(huán)丁砜，四甘醇二甲醚，聚醚，長(zhǎng)鏈(C10-C40)烷基芳族，C1-6烷基化萘，萘，柴油或燃料油是適合的。當(dāng)前，優(yōu)選地，如果是烴基芳族化合物被使用，優(yōu)選(C1-C30)烷基取代的烴基芳族化合物。當(dāng)前，更優(yōu)選使用十二烷基苯，然而，在實(shí)際情況下，使用含有(C1-C30)烷基取代的芳基化合物混合物的組成物可以是比較便宜的。
該發(fā)明中的第二步是反應(yīng)式三化合物以生產(chǎn)式四化合物，如反應(yīng)圖解中所示。
在式四的化合物中(在這里也指“化合物四”或“烷氧基羰基喹啉化合物”)，R8是(C1-C4)烷基。
本反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括式三化合物的反應(yīng)混合物由大約200至大約270℃的溫度，優(yōu)選由大約220至大約250℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應(yīng)完全的時(shí)間，通常大約2-20小時(shí)。
本發(fā)明的該步優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。
選擇性地，在繼續(xù)本方法的步驟三之前，該步驟可能包括回收所說(shuō)的化合物四。該回收可以通過(guò)任何方式被完成，該離析化合物四的方法例如在美國(guó)專(zhuān)利5,973,153中所討論的(在此引用作為參考)。如果化合物四被離析，其可以通過(guò)將R8換為氫(-H)被選擇性地轉(zhuǎn)化成一種酸。
本方法中的第三步是將上述的式四化合物和式五化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式六化合物，如在反應(yīng)圖解中所示。
式五化合物(在這里也指“化合物五”或“羥基化合物”)是任何含有羥基(-OH)的化合物并且它和化合物四上的-C(＝O)-O-R8基團(tuán)相互作用以生產(chǎn)式六化合物(在這里也指“化合物六”或“羥基喹啉化合物”)。當(dāng)前，H2O是優(yōu)選作為化合物五使用的化合物。
本反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括式四化合物和式五化合物的反應(yīng)混合物由大約180至大約270℃的溫度，優(yōu)選由大約200至大約230℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應(yīng)完全的時(shí)間，通常大約2-20小時(shí)。
本發(fā)明的該步優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當(dāng)前，優(yōu)選地，如果是極性含雜原子烴基化合物被使用，優(yōu)選(C1-C10)極性含雜原子烴基化合物。當(dāng)前，優(yōu)選使用環(huán)丁砜。優(yōu)選使用的溶劑化合物四的重量比率為5∶1至20∶1。
如果必要的話(huà)，在將化合物六與化合物七在溶劑中反應(yīng)之前，可能要將化合物六離析。此外，在將化合物六與化合物七在溶劑中反應(yīng)之前，可能要將化合物六干燥。
本方法中的第四步是將式六化合物和式七化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式八化合物，如反應(yīng)圖解中所示。
式七化合物(在這里也指“化合物七”或“鹵代化合物”)是任意含有鹵素團(tuán)(-F，Cl，Br或I)的化合物并且和化合物六上的-OH團(tuán)互相作用以生產(chǎn)式八化合物(在這里也指“化合物八”或“鹵代喹啉化合物”)。當(dāng)前，SOCl2(二氯亞砜)是作為化合物七使用的優(yōu)選化合物。
本反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括化合物六和化合物七的反應(yīng)混合物由大約50至大約100℃的溫度，優(yōu)選由大約60至大約90℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應(yīng)完全的時(shí)間，通常為大約0.5-5小時(shí)。
本方法的該步優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當(dāng)前，優(yōu)選地，如果是極性含雜原子烴基化合物被使用。也優(yōu)選使用一種催化劑以提高反應(yīng)速率。當(dāng)前，優(yōu)選的催化劑有N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺。
當(dāng)前，在繼續(xù)進(jìn)行本方法的步驟五之前，優(yōu)選除去任何化合物七或其它不想要的副產(chǎn)物。
本方法的第五步是將式八化合物和式九化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式十化合物，如在反應(yīng)圖解中所示。
在式九化合物(在這里也指“化合物九”或“芳氧基化合物”)中，R9至R13分別表示H，CN，NO2，OH，鹵素，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烷?；?，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基硫代，鹵代(C1-C7)烷基硫代，苯基，被取代的苯基，苯氧基，被取代的苯氧基，苯基硫代，取代的苯基硫代，苯基(C1-C4)烷基，被取代的苯基(C1-C4)烷基，苯甲?；?，SiR20R21R22，或OSiR20R21R22，這里R20，R21和R22是H，(C1-C6)烷基團(tuán)，苯基或被取代的苯基，條件是至少R20，R21和R22中的一個(gè)不為H，或者R11和R12或R12和R13聯(lián)合形成一個(gè)碳環(huán)，并且如果除非R9至R13都為H或F，那末R9至R13中至少有兩個(gè)為H。在前面所述的定義中，術(shù)語(yǔ)被取代的苯基指苯被三個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。術(shù)語(yǔ)烷基是指直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基。術(shù)語(yǔ)鹵素在這里指氟，氯，溴，或碘。術(shù)語(yǔ)取代的苯氧基指苯氧基被三個(gè)基團(tuán)所取代，該基團(tuán)選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。術(shù)語(yǔ)被取代的苯基硫代指苯基硫代被三個(gè)基團(tuán)所取代，該基團(tuán)選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。當(dāng)前，優(yōu)選使用對(duì)氟苯酚作為化合物九。
本反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括化合物八和化合物九的反應(yīng)混合物由大約40至70℃的溫度，優(yōu)選由大約55至65℃，并且由大約0.5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應(yīng)完全的時(shí)間，通常為大約0.5-20小時(shí)。
本方法的該步優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當(dāng)前，優(yōu)選使用極性含雜原子烴基化合物。
當(dāng)前，在該反應(yīng)中優(yōu)選使用一種堿。任何促進(jìn)該偶聯(lián)反應(yīng)的堿可以被使用。當(dāng)前優(yōu)選含有-OH團(tuán)的堿。合適的堿有三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀。當(dāng)前優(yōu)選氫氧化鉀。
選擇性地，第五步可以包括回收上述的式十化合物。該回收可以通過(guò)任何使化合物十離析的方式被完成，例如，在美國(guó)專(zhuān)利5,973,153中所討論的。
當(dāng)前，優(yōu)選使用十二烷基苯作為第一步和第二步的溶劑，并且環(huán)丁砜作為第3-5步的溶劑。此外，優(yōu)選在繼續(xù)進(jìn)行第五步之前離析化合物四。
實(shí)施例這些實(shí)施例用以進(jìn)一步對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員闡明本項(xiàng)發(fā)明。其并不旨在限制本項(xiàng)發(fā)明。
實(shí)施例一氟代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉的制備化合物3，5-二氯苯胺(DAC，162.7g，1.0mol)和二乙基乙氧基亞甲基丙二酸(EMME，221.1g，1.02mol)被混合加入1.135kg再循環(huán)的十二烷基苯和83.3g新制十二烷基苯中。本反應(yīng)在配備有機(jī)械攪拌和迪安-斯達(dá)克裝置的3升的不銹鋼圓底三頸瓶中進(jìn)行。本反應(yīng)混合物被攪拌并且在液面下以200cc/min的速率沖入氮?dú)?。該反?yīng)混合物被加熱至180℃并保持超過(guò)60分鐘，然后被加熱至200℃并保持30分鐘，收集大約一等份的在迪克-斯達(dá)克裝置中上部的乙醇。然后將該混合物冷卻至室溫并且在充氮?dú)庀路胖眠^(guò)夜。
該反應(yīng)混合物然后被加熱至240℃保持大約7小時(shí)，同時(shí)在液面下以180cc/min充氮?dú)獠⒁源蠹s450RPM攪拌。在此期間，大約一等份的乙醇在迪克-斯達(dá)克裝置中的上部被收集。該混合物被冷卻至130℃并且使用布氏漏斗和Whatnan 1號(hào)濾紙熱過(guò)濾。該濾餅用150ml新制十二烷基苯洗滌并且全部的濾液(1066.3g)被回收以再循環(huán)。然后該濾餅依次用377g(500ml)再循環(huán)乙醇和377g蒸餾的乙醇洗滌。之后該濾餅用500ml熱(50℃)水洗滌。于是得到439.7g化合物四的潮料。
然后該潮料，431.4g(在移去樣品后)，被加入有1.8kg(大約1.43升)再循環(huán)環(huán)丁砜的一個(gè)5升的玻璃反應(yīng)器中。該殘余的水(來(lái)自潮濾餅)在大氣壓下，在90至215℃的溫度下被蒸餾，回收得到130.9g的水(一部分水和排出氣體丟失)。本操作不傾向于過(guò)分加熱該混合物并且以200cc/min通過(guò)反應(yīng)器沖入氮?dú)?。在反?yīng)達(dá)到200℃的溫度之后，撤去氮?dú)獠⒒旌衔锫訜嶂?20℃。然后在超過(guò)五小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，以6g/小時(shí)的速率加入水，收集在迪安-斯達(dá)克裝置中的乙醇/水56g，同時(shí)保持219℃的溫度。繼續(xù)加熱至220℃并再保持2小時(shí)以確保完全反應(yīng)。然后反應(yīng)混合物被冷卻過(guò)夜。該反應(yīng)混合物然后被加熱至120℃并且在減少的壓力(25mm Hg)下殘余的水被移去一個(gè)小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后在75℃的溫度下用3.71g(0.05mol)二甲基甲酰胺和155.7g(1.31mol)亞硫酰氯處理兩個(gè)小時(shí)。過(guò)量的亞硫酰氯然后在降低的壓力(25mmHg)下，在90℃下被移去2小時(shí)，在汽水閥中回收到25.7g亞硫酰氯和二氧化硫。該物質(zhì)在充氮?dú)庀?，在室溫下放?天(三氯喹啉化合物混合物)。
將102.1g(0.91mol)的對(duì)氟苯酚和300.7g(2.41mol)的45％氫氧化鉀加入一個(gè)5升的不銹鋼反應(yīng)器中，并且在室溫下將其混合。該三氯喹啉溶液(在玻璃容器中)被混合并且被加熱至50℃以提高該漿液的活動(dòng)性并且破壞任何形成的固體。然后三氯喹啉混合物被加至在5升不銹鋼反應(yīng)器中的該溶液中，記錄從21-51℃的放熱曲線(xiàn)。該反應(yīng)器中混合物被用81.3g新制環(huán)丁砜和用于洗滌粘在漏斗上的固體的混合物漿化，該漏斗被用于添加漿液。該反應(yīng)混合物然后在600RPM的攪拌速率下被加熱至66℃并保持四個(gè)小時(shí)。在加熱至66℃四小時(shí)后，一個(gè)加水泵被裝起并且使用4級(jí)加速速率向反應(yīng)混合物中加水。水被以5ml/min的速率被加入40分鐘。在接下來(lái)的20分鐘速率被提高至10ml/min。在接下來(lái)的10分鐘速率被提高至雙倍，即20ml/min，并且最后40ml/min(15min)，直到已經(jīng)向該反應(yīng)器中加入了1200ml的水。將反應(yīng)器中的混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)4升燒杯中，該混合物被攪拌并且被冷卻至50℃。該反應(yīng)器的輸出閥用227ml的新鮮水沖洗，其被加至該猝滅反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物然后被過(guò)濾并且用500ml熱(50℃)水洗滌并回收到3665.3g的環(huán)丁砜的過(guò)濾溶液。該潮濕濾餅然后被用500ml熱水洗滌兩次，得到342.8g含有化合物十的含水潮濕濾餅。
實(shí)施例二鹵代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉的制備該實(shí)施例闡明了本方法的第3-5步。將7018kg的潮濕(約3％wt的水)環(huán)丁砜加入一個(gè)反應(yīng)器中，隨之加入906kg 3，5-二氯-3-羧基-4-羥基喹啉以形成潮濕漿液。該漿液在大氣壓下被加熱至220℃以除去大部分的水并且在該溫度下保持5小時(shí)以生產(chǎn)3，5-二氯-4-羥基喹啉。該混合物被冷卻至105℃并且應(yīng)用全真空3小時(shí)以除去水。該混合物然后被轉(zhuǎn)移至另外一個(gè)反應(yīng)器中，并再使用750kg環(huán)丁砜來(lái)沖洗該轉(zhuǎn)移管道，并且進(jìn)一步被冷卻至70℃，然后加入522kg亞硫酰氯和13.4kg N，N-二甲基甲酰胺并且3，5-二氯-4-羥基喹啉在75℃被反應(yīng)2小時(shí)以生產(chǎn)4，5，7-三氯喹啉。該混合物然后被加熱至95℃并應(yīng)用全真空3小時(shí)以除去SO2和SOCl2，接著在轉(zhuǎn)移之前被冷卻至60℃。下一個(gè)反應(yīng)器，在被裝入4，5，7-三氯喹啉混合物和另外的600kg用于沖洗管道的環(huán)丁砜之前，被預(yù)載1077kg的45％KOH含水溶液和373kg對(duì)氟苯酚。該混合物然后在60℃下，在沒(méi)有除去水的條件下，被反應(yīng)12小時(shí)以得到氟代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉。然后加入5760kg水，加入時(shí)間超過(guò)4小時(shí)并且然后被冷至40℃以形成結(jié)晶產(chǎn)品。該混合物然后被倒入離心機(jī)以得到產(chǎn)品。該固體用水洗滌。
反應(yīng)圖解
權(quán)利要求
1.一種包括如下各項(xiàng)的方法(1)將式一化合物和式二化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式三化合物； 其中，R1和R3獨(dú)立地表示鹵素并且R2和R4為H；或者R3為鹵素，R1為鹵素或H，并且R2和R4為H；或者R4為鹵素并且R1至R3為H；R5為(C1-C4)烷基并且R6和R7獨(dú)立地表示(C1-C4)烷基；所述的反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括式一化合物和式二化合物的反應(yīng)混合物由大約50至大約210℃的溫度，并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(2)反應(yīng)式三化合物以生產(chǎn)式四化合物； 其中，R8是(C1-C4)烷基；所述反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括式三化合物的反應(yīng)混合物由大約200至大約270℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力；(3)將所述的式四化合物和式五化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式六化合物； 其中所述的反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括式四化合物和式五化合物的反應(yīng)混合物由大約180至大約270℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(4)將所述的式六化合物和式七化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式八化合物； 其中所述的反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括化合物六和化合物七的反應(yīng)混合物由大約50至大約100℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(5)將所述的式八化合物和式九化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式十化合物； 其中R9至R13分別表示H，CN，NO2，OH，鹵素，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烷?；?，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基硫代，鹵代(C1-C7)烷基硫代，苯基，被取代的苯基，苯氧基，被取代的苯氧基，苯基硫代，取代的苯基硫代，苯基(C1-C4)烷基，被取代的苯基(C1-C4)烷基，苯甲酰基，SiR20R21R22，或OSiR20R21R22，這里R20，R21和R22是H，(C1-C6)烷基團(tuán)，苯基或被取代的苯基，條件是至少R20，R21和R22中的一個(gè)不為H，或者R11和R12或R12和R13聯(lián)合形成一個(gè)碳環(huán)，并且如果R9至R13都為H或F，那末R9至R13中至少有兩個(gè)為H；所述反應(yīng)被操作，通過(guò)控制包括化合物八和化合物九的反應(yīng)混合物由大約40至70℃的溫度并且由大約0.5psia至大約50psia的壓力。
2.一種如權(quán)利要求1所述方法，其中步驟(1)至(5)反應(yīng)中的至少一個(gè)是在溶劑中進(jìn)行的。
3.一種如權(quán)利要求2所述方法，其中所述溶劑選自環(huán)丁砜，四甘醇二甲醚，聚醚，長(zhǎng)鏈(C10-C40)烷基芳族，C1-6烷基化萘，萘，柴油或燃料油及其它們的混合物。
4.一種如權(quán)利要求3所述方法，其中所述的式一化合物是3，5-二氯苯胺并且所述的式二化合物是二乙基乙氧基亞甲基丙二酸。
5.一種如權(quán)利要求4所述方法，其中在步驟(1)和(2)中十二烷基苯被用作所述溶劑，并且在步驟(3)至(5)中環(huán)丁砜被用作所述溶劑。
全文摘要
本項(xiàng)發(fā)明涉及一種鹵代－4－苯氧基喹啉(1)的制備方法。
文檔編號(hào)C07D215/22GK1541204SQ01817479
公開(kāi)日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月8日
發(fā)明者K·L·克魯梅爾, R·C·里德, T·A·奧姆斯特德, G·A·羅斯, I·R·金, D·N·布拉特薩尼, K·D·坎貝爾, J·戴維斯, K L 克魯梅爾, 坎貝爾, 奧姆斯特德, 布拉特薩尼, 羅斯, 里德, 金 申請(qǐng)人:美國(guó)陶氏益農(nóng)公司